CN104147044A - 一种治疗仔猪葡萄球菌性渗出性皮炎的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗仔猪葡萄球菌性渗出性皮炎的组合物，包括质量百分比为0.1％～2％的糠酸莫米松，质量百分比为79.9％～93％的头孢噻呋钠、维生素C和氧化锌的混合剂，余量为干混悬剂助悬剂。本发明所公开的外用药物组合用于猪葡萄球菌所引起的渗出性皮炎治疗，药剂中所含的头孢噻呋钠能够快速杀死葡萄球菌，糠酸莫米松能有效的抑制脱落毒素所造成的皮肤局部免疫紊乱造成的过敏、皮炎及代谢紊乱；维生素C、氧化锌能够快速诱导表皮的重新生长。本发明的制剂较常规的抗生素注射治疗效果比较，能够极显著的提高猪葡萄球菌性渗出性皮炎的治愈率，并且仔猪恢复更快，具有广阔的应用前景。

Description

一种治疗仔猪葡萄球菌性渗出性皮炎的组合物

技术领域

本发明涉及一种兽医外用药物，特别涉及一种治疗仔猪葡萄球菌性渗出性皮炎的组合物。

背景技术

猪葡萄球菌性渗出性皮炎又称“油皮病”，本病是多由猪葡萄球菌感染引起。该病多发于仔猪，特别是初产母猪的仔猪发病率高。发病率在10％～50％左右，常规的抗生素治疗效果较差，治愈率低，病死率可达50％以上。部分病猪虽然最终治愈，但是表现为持续消瘦和生长速度缓慢。该病先是仔猪吻突及眼脸出现点状红斑，后转为黑色航皮，接着全身出现油性粘粘胶样渗出，气味恶臭，渗出物干燥结块贴于皮肤上形成黑色痂皮，痂皮剥离后露出桃红色的真皮组织。患病猪体表淋巴结肿大，输尿管扩张，肾盂及输尿管积聚粘液样尿液，有的仔猪不会吮乳，有的出现四肢关节肿大，不能站立。病死的仔猪消瘦,结膜苍白,体表皮肤有大量的疱疹、破溃和化脓、结痂等,皮下呈现浆液性炎症。病猪最终出现呼吸困难、衰弱、脱水、败血死亡。

葡萄球菌感染造成猪渗出性皮炎的主要致病机理是致病葡萄球菌产生的表皮脱落毒素所致。目前已知的不同的猪葡萄球菌可以产生至少6种不同的外毒素，根据其抗原性不同，分别命名为ExhA、ExhB、ExhC、ExhD、ShetA和ShetB。脱落毒素是一类胞外蛋白，大小为30kDa左右。表皮脱落毒素先与受体GM4样糖脂类物质相结合，然后特异性地破坏桥粒芯糖蛋白1(Desmoglein 1，Dsg1；Fudaba等，2005)，当Desmoglein 1蛋白被破坏后，表皮细胞则会分离，特别是上部的棘细胞层中的细胞分离(Fudaba等，2005)。猪葡萄球菌脱落毒素可引起细胞间连接断裂，导致细胞的固缩和死亡。从而使细菌在表皮内迅速扩散并进入表皮深层，造成表皮脱落，且常伴有大量的皮脂分泌物和浆液渗出物(Andresen等，1993)。

最初的皮肤损伤为表皮棘层细胞局部破损，然后损伤蔓延到毛囊，导致化脓的毛囊炎；皮脂腺过度分泌，然后脂肪渗出堆积在损伤的皮肤上，发生严重的表皮破损和溃疡；表面的渗出物干燥后皮肤会出现深裂缝，形成龟裂，损伤扩大，然后损伤面发生联合；肾上皮细胞变性脱落，造成脱水；猪只因脱水、缺少血浆蛋白和电解质而死亡。

最近研究表明桥粒芯糖蛋白1的损伤不仅造成表皮的脱落，而且造成严重的免疫疾病，除了损害物理屏障，desmoglein 1丧失可能更直接地调控了控制免疫反应的基因表达，促成了过敏(Samuelov L等，2013)。该研究的结果表明，表皮脱落毒素造成的桥粒芯糖蛋白1破坏，不仅造成了皮肤完整性破坏和渗出，更为严重的是由于桥粒芯糖蛋白1功能缺失造成皮肤局部的免疫反应紊乱，更直接地调控了控制免疫反应的基因表达，造成严重的过敏、湿疹以及代谢紊乱。这一研究的结果为我们全面认识猪葡萄球菌造成的渗出性皮炎的致病机理提供了基础。

基于目前的研究基础，我们认为猪葡萄球菌性渗出性皮炎的发病机理可以分为3个方面：1)猪葡萄球菌感染造成机体大面积的表皮脱落，发炎，大量的渗出造成机体的水盐代谢失衡；2)皮肤完整性破坏造成其它微生物的继发感染，加重炎症反应的发生；3)脱落毒素对桥粒芯糖蛋白1的破坏，造成皮肤局部的免疫反应紊乱，造成严重的湿疹、过敏和代谢紊乱。这三个方面的致病机理共同造成了猪葡萄球菌渗出性皮炎的高致死率和治愈率。

在目前的猪渗出性皮炎的治疗中，多是依靠单纯的抗生素注射来进行治疗，临床上治疗效果很差，对于已经出现明显症状的患病猪的治愈率则更差，治愈率不到30％。分析其原因，主要是因为抗生素注射治疗虽然能够快速的杀死机体的葡萄球菌，抑制了这些细菌在机体内的进一步危害。但是从上述的研究中，我们知道，猪葡萄球菌所分泌的表皮脱落毒素还在继续发挥作用，即使表皮脱落毒素被机体清除，但是它导致的桥粒芯糖蛋白1破坏所造成的表皮脱落、免疫紊乱等其它后果还在继续发挥作用。而且由于表皮脱落所造成的局部皮肤完整性破坏，为其它微生物的继发感染提供了机会。

同时采用抗生素来进行治疗的另一弊端就是葡萄球菌感染多发生在表皮部分，采用抗生素注射时药液分布于全身，且抗生素而在真皮层药物浓度低，往往很难达到有效治疗浓度。造成抗生素治疗失败的主要原因是虽然抗生素能够快速杀死葡萄球菌，但是葡萄球菌分泌的外毒素脱落毒素并未及时的清除，并且脱落毒素造成的桥蛋白破坏所引起的免疫反应以及表皮脱落等后果并会因为葡萄球菌的清除而终止，因此单纯的依靠抗生素来杀死细菌的治疗方法只能在葡萄球菌感染前期，及机体刚感染时发挥作用。而当机体已经发生部分表皮脱落时，或出现大面积的表皮脱落时，单纯的采用抗生素来进行治疗是远远不够的。

这也是目前临场上依靠抗生素来治疗猪葡萄球菌性渗出性皮炎效果差的几种主要原因。而出现这些情况的直接原因就是目前人们对于渗出性皮炎的致病机理认识不足所致。

发明内容

为了克服现有的采用抗生素注射治疗葡萄球菌渗出性皮炎的治愈率差的问题，本发明提供了一种新的用于治疗猪葡萄球菌渗出性皮炎及皮肤快速修复用的组合物。

为了实现上述技术目的，本发明的技术方案是，一种治疗仔猪葡萄球菌性渗出性皮炎的组合物。包括质量百分比为0.1％～2％的糠酸莫米松。质量百分比为79.9％～93％的头孢噻呋钠、维生素C和氧化锌的混合剂。余量为干混悬剂助悬剂。

所述的一种治疗仔猪葡萄球菌性渗出性皮炎的组合物，所述的混合剂中头孢噻呋钠所占组合物的质量百分比为5％～50％。混合剂中维生素C所占组合物的质量百分比为5％～50％。混合剂中氧化锌所占组合物的质量百分比为5％～50％。

所述的一种治疗仔猪葡萄球菌性渗出性皮炎的组合物，糠酸莫米松所占组合物的质量百分比优选为0.5％～1％。

所述的一种治疗仔猪葡萄球菌性渗出性皮炎的组合物，头孢噻呋钠所占组合物的质量百分比优选为20％～30％。

所述的一种治疗仔猪葡萄球菌性渗出性皮炎的组合物，维生素C所占组合物的质量百分比优选为15％～25％。

所述的一种治疗仔猪葡萄球菌性渗出性皮炎的组合物，氧化锌所占组合物的质量百分比优选为35％～45％。

所述的一种治疗仔猪葡萄球菌性渗出性皮炎的组合物，所述的干混悬剂助悬剂为甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、海藻酸钠中的至少一种。

所述的一种治疗仔猪葡萄球菌性渗出性皮炎的组合物，所述的组合物为外用剂。

本发明组合物用于治疗猪葡萄球菌性渗出性皮炎时，与采用抗生素注射治疗相比，具有如下优势：

(1)本发明为外用制剂，能够在破损皮肤处直接发挥抗生素的杀灭细菌的作用，避免了抗生素分布于全身，以及难以到达病灶部位的缺点，本制剂涂抹或喷洒于皮肤表面，能够在破损处形成一层保护膜，药物活性成分能够持续的进行感染处发挥药物效果，并能防止其它细菌感染；

(2)本发明制剂不仅能够快速杀灭细菌，而且能够及时清除脱落毒素造成的皮肤局部免疫紊乱、过敏及湿疹等后果，有利于及时纠正免疫反应紊乱；

(3)本制剂能够快速促进破损表皮的修复，防止由于表皮破损造成的其它微生物的激发感染。

总之，本发明是针对猪葡萄球菌性渗出性皮炎的多个致病机理来进行优化药物组合，从杀灭细菌、抑制脱落毒素危害，加速表皮修复三个环节进行综合治疗。完全有别于传统的抗生素单纯杀灭葡萄球菌的缺陷。较传统抗生素注射治疗有极显著治愈率的提高。

具体实施方式

以下通过具体实施例进一步说明本发明内容，但本领域技术人员应该能够知晓，所述实施例并不以任何方式限度本发明。

本发明涉及用于猪葡萄球菌性皮炎的药剂，其包含头孢噻呋钠、糠酸莫米松、维生素C、氧化锌以及必要干混悬剂助悬剂干混悬剂助悬剂组合物。

为了避免传统治疗方法的不足，本发明从杀死葡萄球菌、抑制局部免疫反应，促进表皮生长三个个环节共同发挥治疗作用，可以将传统治愈率从不到25％提高到85％以上。

本组合物包含如下活性成分：

头孢噻呋是一种微黄色粉末，为头孢菌素类兽医临床专用抗生素，为广谱抗菌药。对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有较强的抗菌作用。头孢噻呋作用于转录肽酶而阻断粘肽的合成，使细菌细胞壁缺失而达到杀菌作用。头孢噻呋具有稳定的β-内酰胺环，不易被耐药菌破坏，可作用于产β-内酰胺酶的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。

糠酸莫米松为局部外用糖皮质激素，具有抗炎、抗过敏、止痒及减少渗出作用。糠酸莫米松是美国先灵葆雅公司研制生产的一种新的外用、非氟化类，但含有卤素的“强效”糖皮质类固醇激素制剂，于1987年首先在美国上市。糠酸莫米松为合成的强效的外用糖皮质激素　其发挥局部抗炎作用的剂量不会引起全身作用，是唯一在美国被批准用于儿童的糖皮质类固醇激素制剂。

氧化锌为白色至极微黄白色的无砂性细微扮末，氧化锌对皮肤有收敛、抗菌、保护和滋润作用，抑制皮损分泌液。

维生素C为无色晶体，维生素C在体内能维持毛细血管正常渗透，,局部应用V C具有解毒和抗组织胺作用，可降低伤口及周围毛细血管通透性,有利于减少组织炎性渗出和结缔组织正常代谢，促进胶原和粘多糖的生物合成，利于组织创伤口的更快愈合；

本发明还将进一步将上述药物组合制备成干混悬剂。制剂采用的干混悬剂辅料可选择：甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、海藻酸钠等助悬剂。本发明所公开的外用药物组合用于猪葡萄球菌所引起的渗出性皮炎治疗时，药剂中所含的头孢噻呋钠能够快速杀死葡萄球菌，糠酸莫米松能有效的抑制脱落毒素所造成的皮肤局部免疫紊乱造成的过敏、皮炎及代谢紊乱；维生素C、氧化锌能够快速诱导表皮的重新生长。本发明的制剂较常规的抗生素注射治疗效果比较，能够极显著的提高猪葡萄球菌性渗出性皮炎的治愈率，并且仔猪恢复更快，具有广阔的应用前景。

实施例一

将经粉碎和过筛后的糠酸莫米松0.1g、头孢噻呋钠2.5g、维生素C 2g、氧化锌3.9g、羟丙基甲基纤维素1.5g混合均匀，筛网的目数为80目，即制备成一种外用的治疗仔猪葡萄球菌性渗出性皮炎的药物干混悬剂。

实施例二

将经粉碎和过筛后的糠酸莫米松0.1g、头孢噻呋钠5g、维生素C 0.5g、氧化锌3.9g、羟甲基纤维素0.3g，海藻酸钠0.2g混合均匀，筛网的目数为80目，即制备成一种外用的治疗仔猪葡萄球菌性渗出性皮炎的药物干混悬剂。实施例三

将经粉碎和过筛后的糠酸莫米松2g、头孢噻呋钠0.5g、维生素C 5g、氧化锌0.5g、羟丙基甲基纤维素1g、阿拉伯胶1g混合均匀，筛网的目数为80目，即制备成一种外用的治疗仔猪葡萄球菌性渗出性皮炎的药物干混悬剂。实施例四

将经粉碎和过筛后的糠酸莫米松1g、头孢噻呋钠1.5g、维生素C 1.5g、氧化锌5g、羟丙基甲基纤维素0.35g、甲基纤维素0.35g、黄原胶0.3g混合均匀，筛网的目数为80目，即制备成一种外用的治疗仔猪葡萄球菌性渗出性皮炎的药物干混悬剂。

实施例五：本发明的临床疗效试验

试验材料

(1)试验动物：3日龄初产母猪所产的杜洛克×长白×大白三元杂交仔猪，在相同的温度、湿度、光照条件下舍内饲养。

(2)试验菌株：分离于渗出性皮炎仔猪的葡萄球菌，经实验室DNA核酸鉴定的猪葡萄球菌。采用PCR方法鉴定葡萄球菌脱落毒素基因。PCR引物序列(张曦,2008)如下:

ExhA up:5-ATAGAGGAGAAATCAACATG-3；

ExhA down:5-CTATAGTTACTTGACCTCTA-3。

ExhB up:5-GACCATGACTATCACTCTAT-3；

ExhB down:5-GAGAACGATTCTCGTAAAAT-3；

ExhC up:5-CGAAGTATCGCGATGTCTTT-3；

ExhC down:5-CTTTCATTTGAAAT TACCTGG-3；

ExhD up:5-ACTGTAGAGGAGCAAACATC-3；

ExhD down:5-GTTATT CAGTCTCTATACTAC-3。

经检测分离的葡萄球菌为带ExhA脱落毒素菌株。分离的菌株加甘油-80℃保存备用。

(3)实验药物：市售头孢噻呋钠，本发明实施例一所制备混悬剂。

试验方法

(1)临用前取冷藏保存的猪葡萄球菌菌液接种于营养肉汤培养12小时，小猪皮下注射1ml，密切观察小猪发病情况。

(2)将开始出现注射部位出现发病表现的猪分为三组，每组10头，第一种不采取任何治疗手段；第二组肌肉注射头孢噻呋钠0.5g；第三组采用本发明制剂10g，加水稀释成100ml，全身涂抹试，第二组和第三组连续处理三天，每天一次，观察治疗效果。包括：仔猪吸奶情况、体重、精神状况、皮肤脱落情况、死亡率等。

从试验开始到试验结束连续观察7天。实验结束后凡在试验期间经用药治疗后精神、皮肤等情况恢复正常的判断为治愈、根据治愈数量占该组试验数的比例计算治愈率，凡在试验期间出现典型症状和病理变化，分离培养出葡萄球菌的确认为感染而死，根据各组死亡猪的数量占该组试验猪数的比例计算死亡率。

实验结果

(1)发病率：实验共注射仔猪40头，其中表现发病症状的仔猪28头，将28头仔猪分为3组，第一种10头，第二组和第三组每组9头；

(2)疗效试验结果见表1。

表1本发明实施例一对人工感染雏鸡产酶大肠杆菌的疗效试验结果

由实验结果可知，本发明的制剂相对于单纯的抗生素治疗，能够极显著的提高猪葡萄球菌性渗出性皮炎的治愈率。

Claims (8)

1.一种治疗仔猪葡萄球菌性渗出性皮炎的组合物，其特征在于，包括质量百分比为0.1％～2％的糠酸莫米松，质量百分比为79.9％～93％的头孢噻呋钠、维生素C和氧化锌的混合剂，余量为干混悬剂助悬剂。

2.根据权利要求1所述的一种治疗仔猪葡萄球菌性渗出性皮炎的组合物，其特征在于，所述的混合剂中头孢噻呋钠所占组合物的质量百分比为5％～50％，混合剂中维生素C所占组合物的质量百分比为5％～50％，混合剂中氧化锌所占组合物的质量百分比为5％～50％。

3.根据权利要求1或2所述的一种治疗仔猪葡萄球菌性渗出性皮炎的组合物，其特征在于，糠酸莫米松所占组合物的质量百分比为0.5％～1％。

4.根据权利要求1或2所述的一种治疗仔猪葡萄球菌性渗出性皮炎的组合物，其特征在于，头孢噻呋钠所占组合物的质量百分比为20％～30％。

5.根据权利要求1或2所述的一种治疗仔猪葡萄球菌性渗出性皮炎的组合物，其特征在于，维生素C所占组合物的质量百分比为15％～25％。

6.根据权利要求1或2所述的一种治疗仔猪葡萄球菌性渗出性皮炎的组合物，其特征在于，氧化锌所占组合物的质量百分比为35％～45％。

7.根据权利要求1所述的一种治疗仔猪葡萄球菌性渗出性皮炎的组合物，其特征在于，所述的干混悬剂助悬剂为甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、海藻酸钠中的至少一种。

8.根据权利要求1或2所述的一种治疗仔猪葡萄球菌性渗出性皮炎的组合物，其特征在于，所述的组合物为外用剂。