JP6944399B2 - プロバイオティクス細菌 - Google Patents
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Description
regarded as safe)(GRAS)、そしてしたがって、これらの細菌は、療法的価値を有するならば、局所で潜在的に使用可能である(17)。これまでのところ、慣用的なプロバイオティクス細菌が、皮膚上で用いる際に重要な価値を有しうることは、この分野で、限定された量の研究によってのみ、示唆されている。例えば、B.ロングム・レウター(B. longum reuter)溶解物を局所適用すると、「反応性皮膚」の臨床的改善が誘導されることが示されてきている。これは、大気温度などの物理的変化に対して、そして局所適用製品で見られるような化学的変化に対して、より感受性が高い皮膚である(20)。B.ロングム溶解物のボランティア皮膚への適用は、感度を減少させ、そしてテープ剥離後の経皮水分喪失(TEWL)を減少させることが示された。さらに、ex vivo皮膚への溶解物の適用は、血管拡張、浮腫およびTNF−α放出などの炎症の徴候を減少させることが示された(20)。L.プランタルムの局所適用もまた、火傷マウスモデルにおいて組織修復を改善し、そしてヒトにおける慢性下腿潰瘍および火傷において感染を防止することが立証された(40、41、46)。しかし
、一般的に、これらの効果の根底にある機構は未知のままである。
Hoangら(Inflammation & Allergy−Drug Targets, 2010, 9, 192−196)は、アトピー性湿疹の治療における、日常的イムノバイオティクス(immunobiotic)栄養補助剤としての経口投与ラクトバチルス・ラムノサス細胞溶解物の使用を記載する。
患者において、状態の治療または軽減を生じる。
皮膚バリアの修復または再生を伴う治療法は、乾癬、魚鱗癬、皮膚炎、創傷治癒、ざ瘡(化膿性汗腺炎を含む)、火傷、おむつかぶれ、ネザートン症候群、日光角化症、皮膚真菌症、皮膚症、または外胚葉異形成症、あるいは皮膚バリアの損傷または破壊に関連する他の障害の治療において有用でありうる。他のこうした障害は、当業者には容易に認識されるであろう。好ましくは、方法は、皮膚へのプロバイオティクス細菌の投与を伴う。
動物の体の治療を伴わない。こうした美容的方法において、プロバイオティクス細菌は、好ましくは、L.ラムノサス・プロバイオティクス細菌またはその溶解物、例えばL.ラムノサスGG、あるいはL.レウテリ・プロバイオティクス細菌またはその溶解物、あるいはビフィドバクテリウム・ロングム・プロバイオティクス細菌またはその溶解物を含む。方法は、被験体の皮膚へのプロバイオティクス細菌の投与を伴うことも可能である。
1. 治療法において使用するためのプロバイオティクス細菌またはその溶解物であって、プロバイオティクス細菌がラクトバチルス・ラムノサスGGである、前記プロバイオティクス細菌またはその溶解物。
4. 感染が細菌感染を含む、段落3記載の使用のためのプロバイオティクス細菌またはその溶解物。
6. 治療法が皮膚感染のためのものである、先行する段落いずれか1つに記載の使用のためのプロバイオティクス細菌またはその溶解物。
9. プロバイオティクス細菌がL.ラムノサスGGである、段落7記載の使用のためのプロバイオティクス細菌またはその溶解物。
13. L.ラムノサスGGまたはその溶解物を含む、薬学的組成物。
17. L.ラムノサス・プロバイオティクス細菌またはその溶解物、および/またはL.レウテリ・プロバイオティクス細菌またはその溶解物を含む、美容的組成物。
19. プロバイオティクス細菌またはその溶解物を患者の皮膚に投与する、段落18記載の方法。
22. 医学的治療が、皮膚感染の治療または防止であり、そして皮膚感染が治療後に治療されるかまたは軽減される、段落18〜21のいずれか1つに記載の医学的治療法。
25. 治療法が、乾癬、魚鱗癬、皮膚炎、創傷治癒、ざ瘡(化膿性汗腺炎を含む)、火傷、おむつかぶれ、ネザートン症候群、日光角化症、皮膚真菌症、皮膚症、または外胚葉異形成症のためである、段落22または段落23記載の方法。
29. 方法が、乾癬、魚鱗癬、皮膚炎、創傷治癒、ざ瘡(化膿性汗腺炎を含む)、火傷、おむつかぶれ、ネザートン症候群、日光角化症、皮膚真菌症、皮膚症、または外胚葉異形成症の治療のためである、段落28記載の方法。
32. 皮膚への投与のために配合され、そしてL.ラムノサスGG、L.ラムノサスおよび/またはL.レウテリ、あるいは1またはそれより多くの前記細菌の溶解物を含む、組成物。
好ましい態様の説明
本発明には、組み合わせが明らかに許容されえないか、または明確に回避される場合を除き、記載する側面および好ましい特徴の組み合わせが含まれる。
本発明の側面および態様が、ここで、付随する図に言及して、例として例示されるであろう。さらなる側面および態様が、当業者には明らかであろう。本文に言及されるすべての文書は、本明細書に援用される。
して知られる複合体もまた、皮膚のバリア機能に非常に重要である。ときに、皮膚のバリアは、創傷または剥脱(abrasion)のために破損する。これらの場合、皮膚は、それ自体を修復しなければならない。しかし、ときに、修復は十分迅速には起こらず、そしてこのため、皮膚は感染に対して開放される。本発明者らは:
1)有害な病原体、黄色ブドウ球菌(メチシリン耐性株を含む)から皮膚を保護する
2)皮膚細胞の再生を刺激し、そしてそのバリア機能を改善する
能力に関して、ある範囲のプロバイオティクス細菌をスクリーニングしてきた。
のアプローチに勝る、多くの機能的および商業的利点を有する。総合すると、これらによって、生きた細菌のクリームを製造し、そして流通させるのが困難であるのとは異なり、本発明者らの技術は、療法的および美容的使用により受け入れられやすいものとなっている。
本発明の原理を例示する態様および実験が、ここで、付随する図に言及しながら論じられるであろう:
本発明は、プロバイオティクス細菌の使用に関する。プロバイオティクスは、一般的に、「適切な量で投与された際、宿主に健康上の利益を与える、生存微生物」と定義される。腸における研究によって、プロバイオティクス細菌が、宿主組織への病原体付着の排除、競合および置換を含む機構を通じて、病原体によるコロニー形成を阻害する能力が立証
されてきている。本明細書において,用語「プロバイオティクス細菌」はまた、これらの細菌が、例えば熱または放射線照射による不活性化後、もはや生存していない場合のこうした細菌も指す可能性もある。
本発明は、特に、ラクトバチルス・ラムノサス種のプロバイオティクス細菌に関する。こうした細菌は、元来、ラクトバチルス・カゼイ(Lactobacillus casei)の下位種と見なされていたが、後に、遺伝子研究によって、それ自体の種であることが見出された。多くのL.ラムノサス株が知られている。例えば株I−1720(Pasteur Collection Nationale de Cultures de Microorganismes)、AC413、GR−1(Karlssonら,
BMC microbiology 2012, 12: 15)、JB−1(Bravoら, PNAS 2011, 108(38) 16050−16055)、GGおよびLc705(Savijokら, J. Proteome Res. 2011 10(8): 3460−3473)。L.ラムノサスの他の株が容易に単離可能である。場合によって、本発明のいくつかの態様には、ラクトバチルス・ラムノサス株LB21の使用は含まれない。
本発明はまた、ラクトバチルス・レウテリ株にも関する。L.レウテリは、哺乳動物および鳥類の腸に天然に居住するグラム陽性細菌である。多くのL.レウテリ株が知られる。例えば、DSM 17938、ならびにATCC寄託物23272、53608、53609および55148および55739がある。L.レウテリ株は、例えば、US6,872,565およびUS7,517,681に記載される。L.レウテリの他の株も容易に単離可能である。
ビフィドバクテリウム・ロングム
本発明はまた、ビフィドバクテリウム・ロングム株にも関する。ビフィドバクテリウム・ロングムは、ヒト乳幼児の腸に見られるグラム陽性細菌種である。多くのビフィドバクテリウム・ロングム株が知られる。例えば、ATCC寄託物15708、55816、55818、15707、35183、および51870がある。ビフィドバクテリウム・ロングムの他の株も容易に単離可能である。
本発明記載のプロバイオティクス細菌またはその溶解物を、臨床的使用のための薬学的組成物として配合してもよいし、そしてこれらは、薬学的に許容されうるキャリアー、希釈剤またはアジュバントを含んでもよい。これらを局所投与のために配合してもよい。
本発明の化合物および組成物は、広い範囲の疾患および状態の治療に有用である。特に、本発明の化合物および組成物は、皮膚の障害、疾患および状態の治療に有用であり、そして線維症(術後線維症を含む)、組織癒着形成、および瘢痕形成の治療に適用を見出す。本発明の化合物および組成物は、ざ瘡、湿疹、魚鱗癬および乾癬の治療に有用である。本発明記載のプロバイオティクス細菌およびその溶解物は、創傷治癒に有用である。
本発明は感染の治療に関する。本発明のプロバイオティクス細菌および溶解物は、抗感染性病原体活性を示す。例えば、抗細菌活性である。したがって、これらは、細菌感染を含む感染の治療に有用である。したがって、これらは、多剤耐性細菌感染、院内細菌感染、抗生物質耐性細菌感染、グラム陰性および/またはグラム陽性細菌感染の治療に有用である。
ス・サリバリウ(Streptococcus salivariu)、ミュータンス菌(Streptococcus mutans)および肺炎球菌(Streptococcus pneumonia)による感染の治療にも有用である。
本発明のプロバイオティクス細菌および溶解物は、バリア修復、強化および/または再生活性を有する。皮膚は2つの区画、深部区画(真皮)および表面区画(表皮)で構成される。これは、外部の攻撃、特に、化学的、機械的または感染性攻撃に対するバリアを構成し、そしてしたがって、環境要因(気候、紫外線、タバコ等)および/または生体異物、例えば微生物に対する多くの防御反応がここで生じる。この特性はバリア機能と称され、そして主に、表皮の最も表在性の層、すなわち角質層と称される角層によって提供される。バリアの有害な変化は、皮膚の不快感、知覚性の現象、および特に不快な現象、またはわずかな水分喪失によって測定される皮膚の乾燥によって反映されうる。本発明記載の組成物は、バリアの減少を防止し、そして/またはバリア機能を修復するかまたは再生するのに有用である。バリア機能の減少は、以下に示すものなどの、多くの障害と関連する。例えば創傷または剥脱によって、バリアが破損されたら、皮膚は自身を修復しなければならない。しかし、ときに、修復は十分迅速には起こらず、そしてこのため、皮膚は感染に対して開放されたままになる。
湿疹(アトピー性皮膚炎)は、第一段階で、典型的には小胞(小型の疱疹様隆起領域)があり、その後、紅斑(発赤)、浮腫(膨潤)、丘疹(隆起)、および皮膚の痂皮形成が起こり、その後、最終的には、皮膚の苔癬化(肥厚)および剥離(scaling)が生
じる、皮膚の炎症性反応の特定のタイプである。湿疹は、特徴的に、皮膚のかゆみおよび灼熱感を引き起こす。
尋常性魚鱗癬は、異常な上皮分化または代謝によって引き起こされる、過剰な量の皮膚上の乾燥した表面鱗屑の存在によって特徴付けられる、遺伝性皮膚疾患である。これは、通常、脚上で最も重度であるが、いくつかの場合、腕、手、および体躯も伴いうる。また、アトピー性皮膚炎、毛孔性角化症(腕の裏側の小さい隆起)、または他の皮膚障害に関連する可能性もある。通常、成人の間は消失するが、加齢すると再発しうる。
乾癬は、厚く赤い皮膚と銀色の鱗屑のかゆいまたはひりひりする区画によって特徴付けられる、慢性の遺伝的非伝染性皮膚障害である。乾癬斑と呼ばれる、乾癬によって引き起こされる鱗状の区画は、炎症および過剰な皮膚産生の領域である。該障害は、慢性再発性状態であり、軽度の局在化した区画から、完全に全体を覆うものまで、重症度は多様である。乾癬はまた、関節の炎症も引き起こす可能性があり、これは乾癬性関節炎として知られる。多くの型の疾患がある。米国国立衛生研究所(NIH)によると、750万人もの米国人(人口のおよそ2.2パーセント)が乾癬を有し、世界では1億2500万人が罹患していると概算される。150,000〜260,000の間の乾癬の新規症例が毎年生じる。乾癬の発生は、天候および集団の遺伝的遺産によって影響を受ける傾向がある。熱帯ではそして色黒の人にはより一般的でなく、そしてコーカソイドで最も一般的である。乾癬の直接および間接的医療費の総計は、毎年112億5000万ドルと計算され、コスト負荷の40%は労働損失が占める16。乾癬患者のおよそ60%は、疾病のため、年間平均26日の労働日数を失う17。
本明細書において、創傷治癒は、傷害後、皮膚が自身を修復するプロセスを指す。正常な皮膚において、表皮(最も外部の層、主に、角化細胞で構成される)および真皮(内部のまたは深部の層)は、安定状態平衡で存在し、外部環境に対する防御バリアを形成する。防御バリアがひとたび破壊されると、すなわち創傷形成によって壊れると、創傷治癒の
正常な(生理学的)プロセスが直ちに発動する。本明細書において、用語「創傷」は、皮膚が引き裂かれるか、切断されるか、または穿刺されるか、あるいは皮膚が鈍器外傷または医学的状態後に損傷を受け、皮膚バリアの破損を生じる、傷害タイプを指す。本発明記載のプロバイオティクス細菌またはその溶解物は、組織修復、再生および/または置換を含む、in vivoの創傷治癒に有用でありうる。例えば、これらを、瘢痕組織の治癒、創傷治癒の加速に、または組織移植片、例えば皮膚移植片を用いた場合に用いてもよい。
美容的適用
いくつかの側面において、本発明は、本発明記載のプロバイオティクス細菌または溶解物の投与を含む、美容的治療に関する。「美容的」は、本明細書において、非療法的である。こうした方法は、ヒトまたは動物の体の療法による治療を伴わない。美容的治療を用いて、皮膚の外見および/または手触りを改善することも可能である。
以下は、いくつかの場合、本発明の部分を形成しない可能性もある、独立の、場合による、そして分離可能な態様を示す。
場合によって、本発明のいくつかの態様には、ラクトバチルス・ラムノサスGG(またはその溶解物)とラクトバチルス・ラムノサスLC705(またはその溶解物)の組み合わせは含まれない。
場合によって、いくつかの態様において、皮膚バリアの修復または再生を伴う治療法は、アレルギー性疾患/状態または炎症性疾患/状態の治療のためではない。例えば、こうした態様には、場合によって、1またはそれより多いアトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、アトピー性湿疹、魚鱗癬、乾癬、ざ瘡またはアレルギー性疾患、あるいは炎症性状態の治療は含まれない。
場合によって、本発明のいくつかの態様には、呼吸器感染の治療は含まれない。
本発明記載のプロバイオティクス細菌を、生存細菌、不活性化または死菌細菌として、あるいはその溶解物として、投与してもよい。本明細書において、「溶解物」は、溶解に供されたプロバイオティクス細菌の試料を指す。溶解物は、本明細書記載の方法において有用な、プロバイオティクス細菌の1またはそれより多い可溶性代謝産物を含有してもよい。溶解は、化学的または物理的破壊によって、例えば細菌への浸透物質または酵素の添加によって、あるいは例えば音波破壊を通じた物理的圧の適用によって、起こりうる。Guenicheらは、例えば、超音波によって溶解物を調製した(20)。
治療しようとする状態に応じて、組成物を単独で、あるいは他の治療と組み合わせて、
同時にまたは連続して投与してもよい。
経皮投与に適した配合物には、ジェル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、および油、ならびにパッチ、絆創膏、包帯、ドレッシング剤、デポー、セメント、接着剤および容器が含まれる。
クリームは、典型的には、プロバイオティクス細菌または溶解物および水中油クリーム基剤から調製される。望ましい場合、クリーム基剤の水性相には、例えば、少なくとも約30%w/wの多価アルコール、すなわち2またはそれより多いヒドロキシル基を有するアルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン−1,3−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコールおよびその混合物が含まれうる。局所配合物には、望ましくは、皮膚または他の関連する領域を通じた活性化合物の吸収または振盪を増進する化合物が含まれてもよい。こうした皮膚振盪増進剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が含まれる。
ましいエステルである。必要な特性に応じて、これらを単独で、または組み合わせて用いてもよい。あるいは、高融点脂質、例えば白色軟パラフィンおよび/または液体パラフィンまたは他のミネラルオイルを用いてもよい。
本発明はまた、ヒトまたは動物の体の医学的治療のためでない、洗浄製品、洗浄液、表面コーティングまたは他の組成物の形の抗細菌組成物も提供する。
本発明記載の抗細菌組成物は、バイオマテリアル、移植物および装具(ステント、バルブ、眼、補聴器、胃バンド(gastric band)、義歯、人工関節置換等が含まれる)、外科的装置または他の医療機器を、患者または被験体への投与またはその治療前に、あるいは使用とともに、処理するために有用でありうる。抗細菌組成物は、細菌のコロニー形成または曝露の傾向がある表面、例えば手すり、食品調理表面、台所表面または装置、テーブル、シンク、トイレまたは他のバスルーム機械設備を処理するために有用でありうる。
本発明はまた、組成物を調製する方法にも関する。方法は、プロバイオティクス細菌の集団を溶解に供し、そして生じた溶解物を組成物に配合する工程を含むことも可能である。方法は、例えば溶解物から、損なわれていない細菌を分配することによって、溶解物中の損なわれていない細菌を除去するかまたは不活性化するように、溶解物を処理する工程を含んでもよい。溶解物を精製または濾過工程に供して、他の構成要素、例えば細菌増殖培地または混入物質を除去してもよい。
細菌の増殖
プロバイオティクス細菌をルーチンに、ウィルキンス−チャルグレン・ブロス(WCB)(Oxoid)中、37℃で、Mark 3嫌気性ワークステーション(Don Whitley Scientific、英国シプリー)中、定常期まで増殖させた。黄色ブドウ球菌を、栄養ブロス(Oxoid)中、37℃で好気的に増殖させた。培養密度を、分光光度的に、必要な数の細菌を含有するように、培地で調整した。角化細胞を利用する実験のため、細菌を0.85%NaCl溶液中で2回洗浄し、遠心分離し、そして角化細胞培地中で再構成した。いくつかの実験において、選択寒天を用いた。これは、それぞれ、黄色ブドウ球菌またはラクトバチルス用の、マンニトール塩寒天−MSA(Oxoid)またはマン−ロゴサ・シャープ寒天(MRS)であった。熱殺菌細菌を利用する実験に関して、L.レウテリを遠心分離し、そして0.4%グルコース中で再懸濁し、そして85℃の水槽に45分間入れることによって、熱不活性化した。試料をグラム染色して、細菌細胞の溶解が起こっていないことを保証し、そして増殖培地上にプレーティングして、死滅していることを保証した。プロバイオティクス溶解物を用いた実験のため、108cfu/ml L.レウテリの10mlを遠心分離し、洗浄し、1ml角化細胞培地中で濃縮し、そしてビーズビーター(FastPrepTM FP120、Thermo Electron社)を用いて溶解した。試料を濾過滅菌して、いかなる残存全細菌も除去した。およそ100μlのこの溶解物を用いて、角化細胞を処理した。
正常ヒト上皮角化細胞(NHEK)(Promocell、ドイツ・ハイデルベルグ)を、補助剤混合物(ウシ下垂体抽出物0.004mg/ml、上皮増殖因子(組換えヒト
)0.125ng/ml、インスリン(組換えヒト)5μg/ml、ヒドロコルチゾン0.33μg/ml、エピネフリン0.39μg/mlおよびホロ(holo)(ヒト)・トランスフェリン10μg/ml)を含有する、角化細胞基本培地(Promocell、ドイツ・ハイデルベルグ)および0.06mM CaCl2(Promocell、ドイツ・ハイデルベルグ)中で維持した。培地を週2回交換して、そして細胞を5%CO2の湿った大気中、37℃で培養した。80%集密まで増殖したら、細胞をはがし、そして5x103細胞/cm2で再度植え付けた。分化した細胞を用いた実験のため、培地中の塩化カルシウムを1.8mMまで増加させて、そして細胞をこの培地中で、実験前に24時間増殖させた。
L.レウテリおよび黄色ブドウ球菌の一晩培養のアリコット(100μl)を、新鮮な10mlブロス中に接種した(一者培養としておよび共培養としての両方)。培養のpHおよび光学密度を0時間および48時間で測定した。規則的な間隔(3、6、24、30、および48時間)で、選択寒天および非選択寒天を用い、連続希釈プレートカウントによって、細菌をカウントした。48時間で、製造者の指示(Invitrogen)にしたがって、BacLiteTM生存/死亡染色を行った。
HolderおよびBoyce(23)に記載されるように、ウェル拡散アッセイを用いて、L.レウテリによる黄色ブドウ球菌の増殖の阻害を決定した。阻害研究のため、L.レウテリをマン−ロゴサ−シャープ(MRS)培地(Oxoid)またはウィルキンス−チャルグレン・ブロス(WCB)(Oxoid)のいずれかにおいて、37℃で定常期まで嫌気的に増殖させた。WCB(1g/lグルコース)またはMRS(20g/lグルコース)中で増殖させたL.レウテリの全細胞(WC)培養物を用いた。他の実験において、細胞を15,000xgで5分間、微量遠心分離装置中で沈降させ、そして細胞不含上清(CFS)を使用のために抽出した。次いで、プレートを37℃で48時間インキュベーションし、そして阻害ゾーンを計算した。L.レウテリによる有機酸の産生を測定するため、WCおよびCFSのpHを測定した。L.レウテリが任意の他の阻害物質を産生したかどうかを決定する別個の実験において、ウェル拡散アッセイにおいて使用する前に、1M NaOHを用いて、細胞不含上清を中和した。L.レウテリが細胞培養中で有機酸を産生したかどうかを決定するため、感染細胞培養のpHを測定した。
NHEK細胞を24ウェル組織培養プレート中で集密まで増殖させた。細胞培地を、示す濃度の細菌を含有する培地と交換した。プレ曝露およびポスト曝露実験のため、NHEKをL.レウテリで、黄色ブドウ球菌の添加前/添加後に、1〜4時間の間の期間、処理した。すべての実験において、細胞を、5%CO2の湿潤大気中、37℃で24時間インキュベーションした。次いで、培地を除去し、そして無菌PBSで細胞を洗浄した。トリプシン(0.4%)/EDTA(0.3%)(Promocell)を用いて細胞をはがし、そして細胞生存度をトリパンブルー排除アッセイによって決定した(45)。
L.レウテリまたはNHEKが、細胞培養中の黄色ブドウ球菌増殖を阻害可能であるかどうかを決定するため、細胞を24ウェルプレート中で集密まで増殖させた。これらを、黄色ブドウ球菌に、または黄色ブドウ球菌およびL.レウテリにともに、感染させた。平行して、いかなる細胞も伴わないウェルにもまた、これらの組み合わせを添加して、ブドウ球菌生存度に対する角化細胞自体の影響を決定した。24時間の曝露後、培地を除去し、そして遠心分離して、細胞外細菌をペレットにした。次いで、細胞をトリプシン処理し、そしてPBS中の500μlの0.25%Triton−X−100(Sigma−A
ldrich)をおよそ30分間添加して、細胞を溶解した。次いで、ウェル内容物を細胞ペレットと合わせて、そしてマンニトール塩寒天(MSA)を用いた連続希釈プレートカウントを行って、生存ブドウ球菌総数を決定した。
集密分化NHEKを、プロバイオティクスまたは黄色ブドウ球菌のいずれかに、1時間曝露した。インキュベーション後、細胞をPBS中で3回洗浄して、接着していない細菌を除去した。細胞をトリプシン処理し、そして連続希釈プレートカウントを実行して、接着細菌の数を評価した。ブドウ球菌の増殖のため、選択寒天を用いた。別個の実験において、黄色ブドウ球菌の添加前(排除)、添加と同時(競合)、または黄色ブドウ球菌感染が始まった30分後(置換)、細胞をL.レウテリに1時間曝露して、L.レウテリが、角化細胞への黄色ブドウ球菌接着を阻害可能であるかどうかを決定した。L.レウテリが、ブドウ球菌による角化細胞への侵入を阻害可能であるかどうかを決定するため、細胞を、黄色ブドウ球菌、または黄色ブドウ球菌およびL.レウテリのいずれかに1時間曝露した。細胞を無菌PBS中で3回洗浄し、非接着細菌を取り除き、そして100μg/mlゲンタマイシン(Sigma−Aldrich)を含有する培地で増殖培地を2時間置換した。次いで、細胞を無菌PBS中で3回洗浄し、そしてトリプシン処理し、そして0.25% Triton−X−100中で30分間溶解させて、内在化した細菌を放出させた。連続希釈を用いて、溶解物中の細菌をカウントした。馴化培地(CM)を利用した実験において、NHEKをL.レウテリに曝露し、そして5%CO2中、37℃で1時間インキュベーションした。曝露した細胞からCMを取り除き、そして15000xgで3分間遠心分離して、細菌細胞をペレットにし、そして0.22μm孔サイズフィルター(Millipore、米国)を通じて濾過した。黄色ブドウ球菌接着におけるα5β1インテグリンの役割を探索する実験において、NHEKを60μg/mlの抗α5β1インテグリン抗体(Millipore、米国)に、細胞感染前に1時間、あらかじめ曝露した。接着細菌の数を評価するための代替法を、L.レウテリの死んだ調製物に関して利用した。細胞をLabTekチャンバースライド(Thermo−Scientific)上で増殖させた。調整した量の細菌を用いて、通常通りに接着アッセイを実行した。細胞を細菌に曝露した後、細胞をPBS中で2回洗浄し、そしてメタノール中で20分間固定した後、グラム染色を実行した。次いで、Keyenceオールインワン型蛍光顕微鏡を用いて、100細胞あたりの接着細菌の数を評価した。
すべての実験を最低3回行い、各場合で3つの複製物を伴った。2つの処理を比較する実験に関しては、スチューデントT検定を用いた。2またはそれより多い処理を比較する実験に関しては、実験によるブロッキングを伴う一方向ANOVAおよび事後テューキー検定を利用した。それぞれ、線形回帰および2方向ANOVAを用いて、用量反応および競合アッセイを分析した。P<0.05であるならば、結果を有意と見なした。
黄色ブドウ球菌は、初代ヒト角化細胞において細胞死を誘導した
本発明者らは、まず、異なる用量の黄色ブドウ球菌とインキュベーションしたNHEKに対してトリパンブルー排除アッセイを実行することによって、角化細胞生存度に対する黄色ブドウ球菌の影響を特徴付けた。105cfu/ml黄色ブドウ球菌の濃度で、感染24時間後にはわずか49.4%の角化細胞しか生存していなかった(図1)。これは、108cfu/ml黄色ブドウ球菌濃度で、わずか3.3%の角化細胞のみが生存可能であるように、用量依存方式で減少した(図1)。およそ106の生物が、例えば皮膚創傷感染において見られうる生理学的に適切な濃度である(7)。この濃度では、24時間の感染後に、30.5%の角化細胞が生存していた。この濃度を接着アッセイにおいて用いた。
ラクトバチルスの3つの株(L.レウテリATCC 55730、L.ラムノサスAC413およびL.サリバリウスUCC118)が、黄色ブドウ球菌の影響から角化細胞を保護する能力を調べた(図2a)。黄色ブドウ球菌でのNHEKの感染は、生存度を8.8%に減少させた。黄色ブドウ球菌とは対照的に、ラクトバチルスとのNHEKのインキュベーションは、細胞生存度の有意な減少を生じなかった(図2a)。黄色ブドウ球菌およびL.ラムノサスまたはL.レウテリのいずれかとの同時感染は、それぞれ、42.7%および53.1%(P=0.0012およびP<0.0001)の、24時間での増加した角化細胞生存度を生じた。カルシウム中で24時間細胞を分化させるか、または未分化であるかいずれであっても、このレベルの保護が観察された(結果未提示)。しかし、黄色ブドウ球菌およびL.サリバリウスでの角化細胞の同時感染は、黄色ブドウ球菌に感染したNHEKに比較して、生存度の有意な上昇を生じなかった(P=0.052、図2a)。L.レウテリは、他の2つの株よりもより保護性であるため、本発明者らは、L.レウテリの保護効果が用量依存性であるかどうかを調べることによって、L.レウテリの効果をさらに調べた。しかし、105、106、107または108cfu/mlのL.レウテリを用いて、角化細胞生存度のさらなる有意な増加はなかった(P>0.05)(図2c)。本発明者らはまた、プロバイオティクスの保護効果が、生存細菌に依存するかどうかも調べた。熱殺菌L.レウテリは、黄色ブドウ球菌からNHEKを保護しなかったが、L.レウテリ溶解物は、有意な保護効果を提供した(P=0.01)(それぞれ図2dおよびe)。さらなる実験は、108cfu/mlの生存L.レウテリ(1000のMOI)を利用した。
本発明者らは、次に、黄色ブドウ球菌感染に対するL.レウテリ適用のタイミングが、プロバイオティクスの保護効果に非常に重要であるかどうかを調べた。本発明者らは、黄色ブドウ球菌に24時間感染させる前に、1時間、2時間または4時間、L.レウテリにプレまたはポスト曝露した角化細胞の生存度を評価した。プレ曝露した角化細胞は、同時感染細胞と類似の生存度を有した(P>0.05)(図3a)。しかし、黄色ブドウ球菌感染開始後、1、2または4時間、L.レウテリに曝露した細胞は、黄色ブドウ球菌に曝露した細胞と類似の生存度を有した(P>0.05)(図3b)。
本発明者らは、黄色ブドウ球菌の保護効果の根底にある機構(単数または複数)は、病原体に対するプロバイオティクスの直接の影響による可能性もあると見なした。しかし、競合アッセイは、一者培養に比較して、48時間共培養しているL.レウテリまたは黄色ブドウ球菌生存度のいずれにも、有意な減少は示さなかった(図4a)(P>0.05)。さらに、角化細胞培養アッセイにおいて、生存ブドウ球菌の総数もまた、プロバイオティクスの存在によって影響を受けなかった(図4b;表1)。48時間の共培養の生存−死亡カウントはまた、細菌細胞生存度におけるいかなる有意な減少も示さなかった(データ未提示)。さらに、本発明者らは、L.レウテリが、寒天プレート上での病原体増殖を阻害する有機酸を産生可能であることを確立したが(データ未提示)、黄色ブドウ球菌、L.レウテリおよび両方に同時感染した角化細胞培地のpHを測定した際、処理間のpHに有意な相違はなかった。
プロバイオティクスが腸上皮を保護することが知られる機構の1つは、上皮細胞への病原性接着の阻害によるものである。したがって、本発明者らは、L.レウテリが、NHEKへの黄色ブドウ球菌の接着を阻害可能であるかどうかを調べた。
本発明者らは、L.レウテリの保護効果が、NHEKへの病原体接着を阻害する能力と関連付けられうると見なした。これをさらに調べるため、本発明者らは、NHEKへの黄色ブドウ球菌結合の阻害が、その毒性の減少を生じるかどうかを調べた。黄色ブドウ球菌は、細胞外フィブロネクチンと相互作用するフィブロネクチン結合タンパク質によって、細胞に接着することが知られる(26、36)。フィブロネクチン自体は、角化細胞受容体、α5β1インテグリンに結合する。先の研究で示されたように(27)、α5β1インテグリンへのブロッキング抗体での細胞のプレ処理は、黄色ブドウ球菌接着減少を生じた。したがって、本発明者らは、NHEKをα5β1ブロッキング抗体で処理し、そして接着を阻害する能力およびNHEKに対する毒性を調べた(図7aおよびb)。ブロッキング抗体は、NHEKへの黄色ブドウ球菌接着を有意に阻害し(P=0.007)、一方、該抗体はまた、黄色ブドウ球菌がNHEKの細胞死を誘導する能力を阻害するようであった(P=0.03)。次に、本発明者らは、NHEKを保護しないL.サリバリウス(図2a)が、黄色ブドウ球菌接着を阻害する能力を調べた。L.サリバリウスおよび黄色ブドウ球菌に曝露された角化細胞は、黄色ブドウ球菌のみに曝露された角化細胞(4.9±0.2対数cfu)と比較して、同様の数の接着ブドウ球菌(4.5±0.2対数cfu)を有することが見出された(P>0.05、図8a)。さらに、L.サリバリウスは、L.レウテリ(6.7±0.1対数cfu)ほど効率的にはNHEKに接着しなかった(5.6±0.1対数cfu)(P=0.005、図8b)。
本研究において、本発明者らは、局所使用のためのプロバイオティクスの有用性を特徴付けるための予備的な工程を行った。本発明者らは、腸および口において、既知のプロバイオティクス潜在能力を持つ3つの株のラクトバチルス(9、38、44)が、一般的な皮膚病原体、黄色ブドウ球菌の影響から角化細胞を保護する能力を調べた。
.レウテリ細胞では観察されなかった(図2dおよびe)。さらに、プロバイオティクスの保護効果は、異なる種間で多様であり、これはL.レウテリによって提供される保護が、L.ラムノサスによって提供されるものより大きいためであった。対照的に、L.サリバリウスは、角化細胞に、黄色ブドウ球菌からのいかなる有意な保護も提供しなかった(図2a)。
球菌の鼻上皮細胞への結合を仲介するが、これが角化細胞にも当てはまるかどうかは知られていない(1)。しかし、インテグリンのブロッキングは、黄色ブドウ球菌のNHEKへの結合を完全には阻害せず、1より多いアドヘシンが用いられることが示唆される(図8a)。
の増殖を阻害することが可能であった(24)。
上述のように、本発明者らは、ラクトバチルス・レウテリが、皮膚病原体、黄色ブドウ球菌の影響から、初代ヒト角化細胞を部分的に保護しうることを立証した。本研究において、プロバイオティクスの潜在能力の本発明者らの理解を前進させるため、本発明者らは、角化細胞の黄色ブドウ球菌感染の阻害における、第二のプロバイオティクス、L.ラムノサスGG、ならびにラクトバチルスおよび細菌溶解物の組み合わせの役割を評価してきた。L.ラムノサスGGは、ヒト糞便から単離され(US4839281およびUS5032399を参照されたい)、そして寄託番号ATCC 53103の下に寄託されている。
正常ヒト初代角化細胞(KC)を、L.ラムノサスGG、Lレウテリの単独または組み合わせのいずれか(すべて108/ml)の存在下または非存在下で、黄色ブドウ球菌(106/ml)に曝露した。トリパンブルー排除アッセイを用いて、KCの生存度を24時間後に測定した。
黄色ブドウ球菌をL.ラムノサスGGまたはL.ラムノサスGG溶解物の存在下で増殖
させた。図12に示すように、黄色ブドウ球菌の増殖は、黄色ブドウ球菌のみよりも、生存L.ラムノサスまたは溶解物のいずれかの存在下で、より緩慢であった。
黄色ブドウ球菌に対するL.ラムノサスGGの影響をさらに解明するため、本発明者らは、黄色ブドウ球菌生存度に対するL.ラムノサスまたはその溶解物の影響を調べた。図13に示すように、生存L.ラムノサスGGの存在下では、L.ラムノサスGG(LGG)の非存在下で増殖させた黄色ブドウ球菌に比較して、より多数の死んだ黄色ブドウ球菌細胞が測定された。死んだ細胞の数は、黄色ブドウ球菌をLGG溶解物の存在下で培養した際に、劇的に増加した。
角化細胞のバリア機能を増加させ、そして修復する剤は、療法剤としてだけでなく、美容的皮膚改善剤としても大きな潜在能力を有する。バリア機能の増大は、皮膚水和レベルを増加させ、そして皮膚の外見を改善し、そしてより健康的な美容的外見を導くことが知られる。
材料および方法
プロバイオティクス溶解物の調製
すべてのプロバイオティクス株(B.ロングム・レウター、ATCC−51870、L.プランタルム、ATCC−10241、L.レウテリ、ATCC−55730、L.ラムノサス・ゴールドウィンおよびゴーバック、ATCC−53103、L.ファーメンタム、ATCC−14932)を、LGC ltd(英国)より購入し、そしてウィルキンス−チャルグレン・ブロス中でまたはウィルキンス−チャルグレン寒天上、37℃で、Mark 3嫌気性ワークステーション(Don Whitley scientific、英国)において、定常期までルーチンに増殖させた。108cfu/mlを含有するように、培養を分光光度的に調整した。10mlのこれらの培養を遠心分離し、洗浄し、そして次いで、1mlの角化細胞基本培地(Promocell、ドイツ・ハイデルベルグ)中で濃縮した。次いで、ビーズビーター(FastPrep FP120、Thermo Electron社、英国)を用いて試料を溶解し、そして次いで試料を濾過滅菌して、いかなる残存全細菌も除去した。100μlのこの溶解物を用いて、角化細胞培養を処理した。
正常ヒト上皮角化細胞(NHEK)を得て、そしてPrinceら(50)に記載されるように培養した。TJ機能を測定する実験のため、細胞を、0.4μm孔サイズの12ウェル透過性ポリカーボネートThincertTM細胞培養インサート(Greiner Bio−one Ltd、英国)上にプレーティングした。NHEKを角化細胞基礎培地(Promocell、ドイツ・ハイデルベルグ)中で集密まで増殖させた。この時点で、TJ形成を誘導するCNT−02−3DP5高カルシウム培地(CELLnTEC
Advanced cell systems、スイス)で、培地を交換した。チョップスティック電極を装備した上皮電圧計(World Precision Instruments Ltd、英国)を用いて、TJ機能を測定した。個々の実験内に3つ組ウェルを含み、すべての実験を少なくとも3回反復した。いくつかの実験では、プロバイオティクス細菌をインサートの頂端側に付加し、そして処理後の示す時間で、TEERを測定した。
3−{4,5−ジメチルチアゾール−2−イル}ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT、Sigma−Aldrich Ltd.、英国プールより購入)を、リン酸緩衝生理食塩水中、5mg/mlのストック溶液として調製した。NHEKを96ウェルプレート中、集密まで増殖させ、そして次いで、細菌溶解物で24時間処理した。次いで、培地を、10%MTTを含有する新鮮な培地と交換した。プレートを37℃で4時間インキュベーションし、そして培地をジメチルスルホキシドと交換した。次いで、プレート読み取り装置中、各ウェルの吸光度を570nmで読み取った。
Mclaughlinら(51)に記載される方法にしたがって、NHEK細胞からタンパク質を抽出した。簡潔には、単一のThincertTM由来の細胞を100μl抽出緩衝液(NaCl(120mM)、HEPES、pH7.5(25mM)、Triton X−100(1%)、EDTA(2mM)、NaF(25mM)、NaVO4(1mM)、SDS(0.2%)、アプロチニン(10μg/ml)、ロイペプチン(10μg/ml)およびペプスタチンA(10μg/ml))内に掻き取り、そして次いで、氷上で30分間インキュベーションした。微量遠心分離装置中で遠心分離した後、上清を新鮮な試験管に回収し、そしてTJタンパク質発現の分析に用いた。Laemmliら(52)の方法にしたがってSDS−PAGEを行い、そしてタンパク質を電気泳動的にPVDF膜にトランスファーした。これらを続いて洗浄し、5%(w/v)スキムミルク中でブロッキングし、そして一次抗体と一晩インキュベーションした。これらは、ウサギ抗クローディン1、4、マウス抗オクルディン、マウス抗ZO−1またはマウス抗β−アクチン
(すべてInVitrogenより購入)であった。続いて膜を洗浄し、そして西洋ワサビ(horse radish)・ペルオキシダーゼ・コンジュゲート化二次抗体とインキュベーションした。増進化学発光(Amersham、英国バックス)を用いて、イムノブロットを現像し、そしてMclaughlinら、2004(51)に記載されるように、濃度測定を行った。
TLR2の阻害のため、角化細胞を10μg/ml(Abcam、英国)の組換えヒト抗TLR2抗体と、プロバイオティクス溶解物での刺激の前に1時間プレ処理した。
すべての実験を最低3回実行し、そしてSPSSソフトウェア、バージョン20を用いて、分析した。2つの処理を比較する実験のため、独立試料T検定を用いて、すべてのデータを統計的に分析した。2またはそれより多い処理を比較する実験のため、一方向ANOVA検定を用いて、すべてのデータを統計的に分析した。結果は、p<0.05で統計的に有意と見なされた。各実験について少なくともn=3で、平均±標準誤差(SEM)としてデータを表す。
プロバイオティクス溶解物は、NHEKによく許容される。
最初に、本発明者らは、調べているプロバイオティクス溶解物のいずれかが、NHEKの生存度に影響を及ぼすかどうかを調べた。この目的に向けて、本発明者らは、細菌溶解物と24時間インキュベーションしたNHEKに対してMTTアッセイを行った。図16のデータは、L.ファーメンタムの溶解物を例外として、試験した株の溶解物がいずれも、NHEK生存度に有意には影響を及ぼさないことを例示する。L.ファーメンタム溶解物は、24時間のインキュベーション後、NHEK生存度の32%(±1.3、p=<0.01、n=3)の減少を誘導した。
正常ヒト上皮角化細胞は、低カルシウム濃度(〜0.2mM)を含有する培地から、高カルシウム(〜1.8mM)を含有する培地に移した際、TJを発展させる。この「カルシウムスイッチ」は、経時的な細胞TEERの上昇として検出可能な、TJのアセンブリを誘導する。TEERは、カルシウムスイッチの48時間後にピークに到達し、そして次いでわずかに低下して、72時間で定常状態に達する(図17a)。108CFU/mlプロバイオティクス細菌由来の溶解物100μlを、ThincertTMの頂端チャンバーに添加した際、本発明者らは、未処理および処理NHEKの間で、TEERの発展の有意な相違を観察した。これらの相違は、株依存性であった。L.ファーメンタムの溶解物が、細胞生存度を減少させるという観察とよく一致して、本発明者らは、未処理細胞に比較して、この溶解物で処理したNHEKにおけるTEERの有意な減少を観察した(図17b、p<0.005)。対照的に、L.レウテリの溶解物は、カルシウムスイッチの24時間後、最初はTEERを増加させたが、これは次に、対照の未処理細胞のものと有意に異ならないレベルまで減少した(図17c)。L.プランタルムはまた、対照細胞のものに勝るTEERの増加を生じた。この増加は、カルシウムスイッチの48時間後まで維持された。しかし、72時間で、TEERは未処理NHEKのものと有意に異ならなかった(図17d)。TEERの最大の増加は、B.ロングム・レウターおよびL.ラムノサスGG溶解物で処理したNHEKで観察された。これらの株の両方由来の溶解物は、対照細胞におけるよりも〜300オーム.cm2高いTEERの増加を生じた(図17eおよびf、p<0.05)。さらに、カルシウムスイッチの72時間後、これらの増加は維持され、そして処理細胞におけるTEERは、未処理NHEKに対して処理NHEKでなお有意により大きかった。これらの理由のため、B.ロングム・レウターおよびL.ラム
ノサスGGの溶解物をさらなる研究へと進めた。
B.ロングム・レウターおよびL.ラムノサスGGの角化細胞におけるTJ機能に対する影響をさらに定義するため、本発明者らは、106、104および102CFU/mlで細菌から作製した100μl溶解物の存在下でTEERを測定した。106CFU/mlで、両方の株由来の溶解物は、なお、未処理細胞におけるよりも有意により高いTEERを生じることが可能であった(図18aおよびb、p<0.005)。さらに、104CFU/mlから生じたL.ラムノサスGGの溶解物もまた、TEERを誘発し、そして増加させることが可能であった(図18b)。しかし、いずれかの株のより低い濃度では、対照細胞のものと有意に異なるTEERを生じることが不能な溶解物を生じた(図18aおよびb)。
TJ機能がしばしば、複合体に関与する特定のタンパク質の発現レベルに反映されることが、証拠によって示唆される。角化細胞によって発現される主なTJタンパク質には、クローディン1、クローディン4、ZO−1およびオクルディンが含まれる。したがって、本発明者らは、イムノブロッティングを用いて、未処理NHEK対プロバイオティクス溶解物で72時間処理したNHEKにおいて、これらのタンパク質の発現を調べた。
角化細胞は、toll様受容体(TLR)などのパターン認識受容体を通じて、細菌の存在を感知する。腸におけるいくつかの系統の証拠が、TJバリア機能におけるTLR活性化および変化の間の関連を指摘してきた。さらに、Yukiら(53)による最近の研究によって、ペプチドグリカンなどの細菌リガンドに反応して、角化細胞においてTLRが仲介してTJ機能が増大することが立証された。したがって、本発明者らは、自然なことに、TJ機能におけるプロバイオティクスが誘導する増加が、TLRによって仲介されるかどうかを知りたいと考えた。特に関心が持たれるのはTLR2であり、これは、TLR2がグラム陽性生物の主要な受容体であるためである(54)。
TJ機能に対する影響に関して、ラクトバチルスの5つの異なる株を試験した。これらのうち、株の1つ、L.ファーメンタムを除くすべての溶解物は、角化細胞のTEERを増加させることが可能であった。L.ファーメンタムは、実際、TEERを減少させ、これはおそらく、この株がまた、角化細胞の生存度を減少させるという本発明者らの観察に関連する。ラクトバチルスの他の4つの系統はすべて、TJ機能を増進させたが、異なる効率であった。これに関連して、L.ラムノサスGGおよびB.ロングム・レウターはL.プランタルムまたはL.レウテリよりも、TEERのより大きく、そしてより維持された増加を生じた。
これは、2つの系統の証拠によって立証される:1)TLR2の中和は、TEERにおけるB.ロングム・レウター誘導性増加を無効にし、そして2)TJタンパク質発現の増加もまた、TLR2をブロッキングすることによって無効にされる。TLR2がグラム陽性細菌に関する主なパターン認識受容体であることを考慮すれば、これはおそらく、驚くべきことではない。
割を有しうることを示唆する。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
[態様1] 治療法で使用するためのプロバイオティクス細菌またはその溶解物であって、プロバイオティクス細菌が、ラクトバチルス・ラムノサス(Lactobacillus rhamnosus)の株、ラクトバチルス・レウテリ(Lactobacillus reuteri)の株、またはビフィドバクテリウム・ロングム(Bifidobacterium longum)の株である、前記細菌またはその溶解物。
[態様2] 治療法が、皮膚バリアの修復または再生を伴う、態様1記載の治療法における使用のためのプロバイオティクス細菌またはその溶解物。
[態様3] プロバイオティクス細菌がラクトバチルス・ラムノサスGGである、態様1または2記載の治療法で使用するためのプロバイオティクス細菌またはその溶解物。
[態様4] プロバイオティクス細菌が傷害後の皮膚の修復または再生において使用するためのものである、態様1〜3のいずれか一項記載の治療法で使用するためのプロバイオティクス細菌またはその溶解物。
[態様5] 方法が、創傷治癒、火傷、乾癬、魚鱗癬、皮膚炎、ざ瘡(化膿性汗腺炎を含む)、おむつかぶれ、ネザートン症候群、日光角化症、皮膚真菌症、皮膚症、または外胚葉異形成症の治療のためである、態様1〜3のいずれか一項記載の治療法で使用するためのプロバイオティクス細菌またはその溶解物。
[態様6] 治療法が、治療されている患者の皮膚へのプロバイオティクス細菌またはその溶解物の投与を伴う、態様1〜5のいずれか一項記載の治療法で使用するためのプロバイオティクス細菌またはその溶解物。
[態様7] プロバイオティクス細菌がラクトバチルス・ラムノサスGGであり、そして治療法が感染の治療または防止を伴う、態様1記載の治療法で使用するためのプロバイオティクス細菌またはその溶解物。
[態様8] 感染が細菌感染を含む、態様7記載の治療法で使用するためのプロバイオティクス細菌またはその溶解物。
[態様9] 細菌感染がブドウ球菌属(Staphylococcus)感染、好ましくは黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)感染である、態様7または8記載の治療法で使用するためのプロバイオティクス細菌またはその溶解物。
[態様10] 感染が皮膚感染である、態様7〜9のいずれか一項記載の治療法で使用するためのプロバイオティクス細菌またはその溶解物。
[態様11] プロバイオティクス細菌を、異なる株のプロバイオティクス細菌またはその溶解物と同時投与する、先行する態様いずれか一項記載の使用のためのプロバイオティクス細菌。
[態様12] 治療法が、ラクトバチルス・ラムノサスの株またはその溶解物、ラクトバチルス・レウテリの株またはその溶解物、あるいはビフィドバクテリウム・ロングムの株またはその溶解物の1つを、前記株または溶解物の少なくとも別の1つと同時投与する工程を含む、先行する態様いずれか一項記載の治療法で使用するためのプロバイオティクス細菌またはその溶解物。
[態様13] ラクトバチルス・ラムノサス・プロバイオティクス細菌の株またはその溶解物、ならびに/あるいはラクトバチルス・レウテリ・プロバイオティクス細菌の株またはその溶解物、ならびに/あるいはビフィドバクテリウム・ロングム・プロバイオティクス細菌の株またはその溶解物を、被験体に投与する工程を含む、美容的方法。
[態様14] ラクトバチルス・ラムノサス・プロバイオティクス細菌の株がラクトバチルス・ラムノサスGGである、態様13記載の美容的方法。
[態様15] プロバイオティクス細菌またはその溶解物を、被験体の皮膚に投与する、態様13または14記載の美容的方法。
[態様16] ラクトバチルス・ラムノサス・プロバイオティクス細菌の株またはその溶解物、ならびに/あるいはラクトバチルス・レウテリ・プロバイオティクス細菌の株またはその溶解物、ならびに/あるいはビフィドバクテリウム・ロングム・プロバイオティクス細菌の株またはその溶解物を含む、美容的組成物。
[態様17] ラクトバチルス・ラムノサス・プロバイオティクス細菌の株がラクトバチルス・ラムノサスGGである、態様16記載の美容的組成物。
[態様18] ラクトバチルス・ラムノサスGGまたはその溶解物を含む、薬学的組成物。
[態様19] ラクトバチルス・ラムノサス以外の株のプロバイオティクス細菌またはその溶解物をさらに含み、好ましくはラクトバチルス・ラムノサス以外の株のプロバイオティクス細菌が、ラクトバチルス・レウテリの株である、態様18記載の薬学的組成物。
[態様20] ラクトバチルス・ラムノサスGGの溶解物。
[態様21] 皮膚に投与するために配合され、そしてラクトバチルス・ラムノサスGG、および/またはラクトバチルス・ラムノサスの株および/またはラクトバチルス・レウテリの株、および/またはビフィドバクテリウム・ロングムの株、あるいは前記細菌の1またはそれより多くの溶解物を含む、組成物。
[態様22] ラクトバチルス・ラムノサスGGまたはその溶解物を含む、抗細菌組成物。
Claims (10)
- 皮膚バリア機能の増加および/または修復のために皮膚を局所的に治療するための薬学的組成物であって、ここにおいて、組成物は、ビフィドバクテリウム・ロングム・レウター(Bifidobacterium longum reuter)の株に由来する、濾過滅菌されたプロバイオティクス細菌溶解物を含む、前記薬学的組成物。
- 溶解物が、プロバイオティクス細菌の細胞不含上清を含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 溶解物が、タンパク質溶解物を含む、請求項1または2に記載の薬学的組成物。
- 増加した皮膚バリア機能が、増加した角化細胞生存率および/またはタイトジャンクションバリアを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- プロバイオティクス細菌溶解物が、傷害後の皮膚の修復、強化または再生のためのものである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- プロバイオティクス細菌溶解物が、創傷治癒、火傷、乾癬、魚鱗癬、皮膚炎、ざ瘡(化膿性汗腺炎を含む)、おむつかぶれ、ネザートン症候群、日光角化症、皮膚真菌症、皮膚症、または外胚葉異形成症の治療のためものである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- プロバイオティクス細菌溶解物が、治療されている患者の皮膚に投与されるものである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- ラクトバチルス・ラムノサスの株の溶解物またはラクトバチルス・レウテリの株の溶解物の1つを、ビフィドバクテリウム・ロングム・レウターの株由来の溶解物と同時投与することにより、皮膚バリア機能が増加する及び/又は修復される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 皮膚バリア機能の増加および/または修復のための美容的組成物であって、ビフィドバクテリウム・ロングム・レウターの株に由来する、濾過滅菌されたプロバイオティクス細菌の株由来の溶解物を含む、前記美容的組成物。
- プロバイオティクス細菌溶解物を、被験体の皮膚に投与する、請求項9に記載の美容的組成物。
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