JP6741595B2 - プロバイオティック細菌の抗菌性溶解物 - Google Patents
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Description
本発明は、プロバイオティック細菌に関し、特に、排他的ではないが、プロバイオティック細菌に由来する抗菌組成物に関する。
プロバイオティクスが腸の健康に有益であるという概念は、長年にわたって研究されてきた。研究は、プロバイオティクスが上皮バリア機能の向上(40)及び免疫応答の調節(6、51)を含む多くのメカニズムを介して腸機能を潜在的に改善することを実証した。プロバイオティクスが病原体による腸のコロニー形成(colonisation)を防ぐことができるという証拠もある。これは、毒性因子の下方制御及び上皮への病原体付着の阻害などのメカニズムを介して行われる(2)。例えば、ラクトバチルス(lactobacillus)種は、競争的排除によって腸粘液へのエンテロバクター・サカザキ(Enterobacter sakazakii)の付着を抑制する(32)。他の研究は、いくつかのプロバイオティクスが腸ムチンの産生を増加させ、したがって腸上皮細胞への病原体付着を抑制することを実証した(31)。プロバイオティクスは抗菌性ペプチド(バクテリオシン)及び酸を産生することもできる。まとめると、病原体のコロニー形成を制限する多数のプロバイオティクス媒介メカニズムがある(33)。
プロバイオティック細菌又はそれらに由来する物質の局所適用の潜在的な利点を評価した研究はほとんどない。発明者らは、プロバイオティック細菌であるラクトバチルス・ラムノサスGG(Lactobacillus rhamnosus GG)が、培養中のヒト初代角化細胞の黄色ブドウ球菌感染を抑制できるかどうかを調査した。初代ヒト角化細胞を黄色ブドウ球菌に曝露した場合、角化細胞のわずか25%がその後24時間で生存を維持した。しかしながら、生きたL.ラムノサスGGの108CFU/mlの存在下では、感染した角化細胞の生存率は57%まで増加した(P=0.01)。興味深いことに、L.ラムノサスGGの溶解物及び使用済み培養液も、それぞれ細胞の65%(P=0.006)、及び57%(P=0.01)で角化細胞に顕著な保護を与え、24時間のインキュベーション後に生存していた。プロバイオティクスが黄色ブドウ球菌感染の2時間前又は同時(P=0.005)あるいは12時間後(P=0.01)に、生存型で、又は溶解物として適用されたか否かにかかわらず、角化細胞の生存率は顕著に強化された。しかしながら、使用済み培養液は、黄色ブドウ球菌に前又は同時に添加された場合にのみ保護的であった。メカニズムに関して、L.ラムノサスGGの溶解物又は使用済み培養液のいずれも競争的排除によって角化細胞への黄色ブドウ球菌の付着を一見抑制したが、生菌又は溶解物のみが黄色ブドウ球菌を置換する(displace)ことができた(それぞれP=0.04及び0.01)。さらに、黄色ブドウ球菌の増殖は、使用済み培養液ではなく生菌又は溶解物のいずれかによって抑制された。共に、これらのデータは、黄色ブドウ球菌に対するL.ラムノサスGGの保護効果、増殖抑制及び細菌付着の減少に関与する、少なくとも2つの別個の活性を示差する。
本発明の原理を説明する実施形態及び実験を、これより以下の添付図面を参照して論じることになる。
本発明は、記載された態様及び好ましい特徴の組み合わせが明らかに許されない又は明示的に避けられる場合を除き、そのような組み合わせを含む。
本発明は、プロバイオティック細菌の使用に関する。プロバイオティクスは一般に、「十分な量で投与された場合に宿主に健康上の利益を与える生きた微生物」として定義される。腸における研究は、宿主組織への病原体付着の排除、競争及び置換を含むメカニズムを介して、病原体によるコロニー形成を抑制するプロバイオティック細菌の能力を実証した。本明細書で用いられる、用語「プロバイオティック細菌」はまた、それらがもはや生きていない場合、例えば熱又は放射線による不活化後の、そのような細菌に言及してもよい。
本発明は特に、ラクトバチルス・ラムノサス種のプロバイオティック細菌に関する。そのような細菌は、当初はラクトバチルス・カゼイ(Lactobacillus casei)の亜種であると考えられたが、後の遺伝的研究によりその独自の種であることが分かった。多くのL.ラムノサス株が知られている。例えば、株I−1720(Pasteur collection Nationale de Cultures de Microorganismes)、AC413、GR−1(Karlsson et al.,BMC microbiology 2012、12:15)、JB−1(Bravo et al.,PNAS 2011 108(38)16050−16055)GG及びLC705(Savijok et al. ,J. Proteome Research 2011 10(8)3460−3474)。L.ラムノサスのその他の株は容易に単離され得る。
本発明に係る組成物は、プロバイオティック細菌由来の分泌物を含み、又はその分泌物からなる。
本発明の化合物及び組成物は、広範囲の疾患及び症状の治療に有用である。特にそれらは細菌感染を含む皮膚感染の治療及び予防に有用である。特に、当該化合物及び組成物は黄色ブドウ球菌感染の治療又は予防に有用である。当該化合物及び組成物は特に、軟組織の細菌感染、例えば皮膚感染の治療に有用である。本発明の化合物及び組成物は特に、黄色ブドウ球菌皮膚感染の予防又は治療に有用である。
本発明はまた、洗浄用品、洗浄剤、表面コーティング、あるいはヒト又は動物の体の治療用でない他の組成物の形態で、抗細菌組成物を提供する。
分泌物を単独で使用することは可能であるが、当該物質と担体とを含む製剤として提供することが好ましい。分泌物は、1又は複数の他の成分に溶解され、懸濁され、又は混合されてもよい。ある場合には、分泌物はリポソーム又は他の微粒子で提供される。
本発明に係るプロバイオティック製剤は、臨床使用のための医薬組成物として製剤化されてもよく、薬学的に許容される担体、希釈剤又はアジュバントを含んでもよい。それらは局所投与のために製剤化されてもよい。
哺乳動物細胞培養
サプリメントミックス(ウシ脳下垂体抽出物0.004mg/ml、上皮成長因子(組換えヒト)0.125ng/ml、インスリン(組換えヒト)5μg/ml、ヒドロコルチゾン0.33μg/ml、エピネフリン0.39μg/ml及びトランスフェリン、ホロ(ヒト)10μg/ml)ならびに0.06mMのCaCl2(プロモセル、ハイデルベルク、ドイツ)を含む角化細胞基本培地(プロモセル(Promocell)、ハイデルベルク、ドイツ)中で培養された正常ヒト表皮角化細胞(NHEK)を、モデル系として使用した。これらを、前述のようにT−75培養フラスコ中で5%CO2の湿潤雰囲気で37℃で定期的に培養した(43)。
ラクトバチルス・ラムノサス・ゴルディン及びゴルバッハ(Goldin and Gorbach)(L.ラムノサスGG)(ATCC53103、ATCC、ミドルセックス、UK)を、嫌気的キャビネット(雰囲気、10:10:80、H2−CO2−N2)中でインキュベートされた37℃でWilkins−Chalgren培養液又は寒天(オキソイド(Oxoid)、ベイジングストーク、UK)で、定期的に増殖させた。黄色ブドウ球菌を、前述のようにニュートリエントブロス(Nutrient Broth)(オキソイド、ベイジングストーク、UK)中、37℃で好気的に増殖させた(43)。
細菌(108CFU/mlのプロバイオティクス及び106CFU/mlの黄色ブドウ球菌)を15,000xgで遠心分離し、0.85%のNaClで2回洗浄し、そして角化細胞基本培地に再懸濁した。この懸濁液を、24ウェルプレートで増殖している5x103細胞/cm2のNHEKに直接添加した。プロバイオティック溶解物を使用する実験のために、LラムノサスGGの108CFU/mlの10mlを遠心分離し、洗浄し、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)pH=7.4(10mM)に再懸濁し、そしてMSE Soniprep 150を使用して溶解した。試料を0.22μm孔フィルター(ミリポア(Millipore)、ビレリカ、USA)を使用してろ過して、残りの任意の細菌全体を除去した。
L.ラムノサスGGの溶解物又は角化細胞が細胞培養物中の黄色ブドウ球菌の増殖を抑制することができたかどうかを判断するために、角化細胞を24ウェルプレートでコンフルエンスまで増殖させた。これらを黄色ブドウ球菌単独、又は黄色ブドウ球菌に加えてL.ラムノサスGGの溶解物、又は馴化培地に曝露した。別の実験では、細胞を黄色ブドウ球菌による感染後2、4、6、8及び12時間にL.ラムノサスGGの溶解物に曝露した。生存ブドウ球菌の総数を前述のようにコロニーを数えることによって測定した(43)。
コンフルエントな角化細胞を細菌に1時間曝露した。次いで細胞をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)pH=7.4(10mM)(インビトロジェン,ライフテクノロジーズ(Invitrogen,Life Technologies Ltd)、ペイズリー、UK)で3回洗浄して、非付着細菌を除去した。当該細胞をトリプシン処理し、そして連続希釈プレートカウントを行って、付着細菌の数を評価した。選択寒天をブドウ球菌の増殖のために使用した。
黄色ブドウ球菌の一晩培養物の10μlアリコートを7mlの軟寒天培地(0.7%の寒天)に接種し、寒天基材で事前に分注されたプレート上に直接加えた。L.ラムノサスGG培養物の微生物又は抽出物それぞれの100μlを黄色ブドウ球菌叢上にスポットした。
L.ラムノサスGGの溶解物及び黄色ブドウ球菌のアリコート(100μl)を10mlのWCB培養液に接種した。培養物のpH及び光学密度を0時間及び24時間で測定した。一定の間隔(本文書に示される)で、細菌を選択寒天を使用して連続希釈プレートカウントによって数えた。
すべての実験を、各実験につき3つの複製で最低3回行った。生成されたデータを、SPSS(IBM SPSS Statisticsバージョン16.0)プログラムを使用して、一元配置分散分析(one way ANOVA)及び事後Tukey検定(post hoc Tukey test)によって分析した。結果をP<0.05の場合に有意であるとみなした。データを平均値±平均値の標準誤差(SEM)として表す。
L.ラムノサスGGは黄色ブドウ球菌の病原性の影響から角化細胞を保護する。
始めに、本発明者らは、角化細胞の生存率がL.ラムノサスGGとのインキュベーションによって影響をうけたかどうかを調査した。しかしながら、24時間のインキュベーション後に、プロバイオティック細菌とインキュベートした角化細胞、対、未処理の角化細胞の対照の生存率に差は無かった(データは示さず)。次に、黄色ブドウ球菌の影響から角化細胞を保護するL.ラムノサスGGの能力を調査した。発明者らの先の知見(43)と一致して、106CFU/mlの黄色ブドウ球菌への角化細胞の24時間曝露は、顕著な角化細胞の細胞死をもたらした。しかしながら、病原体及びL.ラムノサスGGと同時にインキュベートされた角化細胞は、病原体単独に感染した単層よりも有意に高いパーセンテージの生存率を有した(57%P=0.01)(図1)。
本発明者らは、黄色ブドウ球菌感染角化細胞に対するプロバイオティック溶解物及び使用済み培養液の影響を調べることによって、生菌がL.ラムノサスGGの保護効果に必要であったかどうかを調査した。溶解物も使用済み培養液のいずれも、角化細胞の生存率に有意に影響しなかった(P>0.05)(データは示さず)。しかしながら、溶解物及び使用済み培養液のいずれも、黄色ブドウ球菌に単独で感染した角化細胞における25%と比較して、処理された角化細胞の生存率はそれぞれ65%及び57.93%であったように、黄色ブドウ球菌の毒性を減少させた(それぞれP=0.006及びP=0.01)(図2)。
本発明者らは次にL.ラムノサスGGの保護効果のタイミングを、生菌又は溶解物を、黄色ブドウ球菌による角化細胞の感染前又は感染後のいずれかで加えることによって調査した。角化細胞生存率のパーセンテージは、黄色ブドウ球菌に単独で感染した単層よりも、黄色ブドウ球菌による感染に先立って2時間、L.ラムノサスGG又は使用済み培養液に曝露した単層において有意に高かった(P=0.006)。溶解物及び使用済み培養液のいずれも同様の保護のレベルを示した(P=0.005、p=0.004)、(図3)。感染後の実験では、角化細胞を、生きたL.ラムノサスGG、溶解物、又は使用済み培養液の添加前、2時間、4時間、6時間、8時間及び12時間、黄色ブドウ球菌に曝露した。次いで角化細胞の生存率を黄色ブドウ球菌による感染後24時間で測定した。図4(A、B)におけるデータは、生きたプロバイオティクス及びその溶解物のいずれも、黄色ブドウ球菌の後に添加された場合、角化細胞を保護することができたことを示す。黄色ブドウ球菌感染後12時間であっても、L.ラムノサスGG又は溶解物は、黄色ブドウ球菌単独で曝露した場合の25%と比較して、細胞のそれぞれ58%及び55%が生存を維持したように(それぞれP=0.003、P=0.01)、依然として角化細胞への保護を示した。しかしながら、L.ラムノサスGGからの使用済み培養液は黄色ブドウ球菌の後に添加された場合、角化細胞に対する保護効果を有さなかった(図4C)。
ラムノサスGG溶解物がその保護効果を発揮するメカニズムを調査した。本発明者らは、プロバイオティック溶解物が病原体の増殖に対する直接的な影響を有するかどうかを、培養中にそれらを同時に増殖させることによって調査した。競争アッセイは、未処理の培養物と比較して、L.ラムノサスGG溶解物の存在下での角化細胞培養培地中で24時間にわたって黄色ブドウ球菌増殖の有意な減少を示した(P=0.02)(図5A)。しかしながら、L.ラムノサスGGからの使用済み培養液は黄色ブドウ球菌の増殖に影響を与えなかった(図5A)。生存ブドウ球菌の総数も、単独で増殖した黄色ブドウ球菌についての8log10cfu/mlと比較して、溶解物の存在下で5log10cfu/mlまで有意に減少した(しかし使用済み培養液では減少しなかった)(P=0.02)(図5B)。さらに、生存ブドウ球菌培養物の総数はL.ラムノサスGG溶解物によって時間とともに減少した(図5C)。乳酸菌は有機酸を産生し得るので、本発明者らは黄色ブドウ球菌、L.ラムノサスGG溶解物、又は両方に同時に、24時間感染させた角化細胞培地のpHを測定した。しかしながら、処理群間のpHに有意差は無かった(データは示さず)。本発明者らはまた、溶解物単独のpHを測定し、pH=7.2であることを見出し、したがって酸媒介性の影響の可能性を排除した。
L.ラムノサスGGの生菌、溶解物又は使用済み培養液が角化細胞を保護し得る他のメカニズムは、病原体付着の抑制によるものである。これまでに本発明者らは、付着が黄色ブドウ球菌の毒作用の必要条件であり、そして特定のプロバイオティック、例えばL.ロイテリが角化細胞の結合部位からの病原体の競争的排除によって角化細胞を保護したことを示した(43)。したがって本発明者らは、付着の抑制もL.ラムノサスGG、溶解物又は使用済み培養液の保護メカニズムの一部であると考えた。抑制が角化細胞上の結合部位からの病原体の競争、排除又は置換によるものであったかどうかを判断するために、付着アッセイを行った(図6A及びBならびに図7)。本発明者らの結果は、角化細胞を同時感染(競争、P=0.03)、事前曝露(排除、P=0.04)、又は黄色ブドウ球菌による感染を開始した12時間後に適用した場合であっても(置換、P=0.01)、生きたL.ラムノサスGG又は溶解物が病原体の付着を抑制することができたことを実証した。しかしながら、使用済み培養液は、それが病原体より前に又は同時のいずれかで角化細胞に添加された場合にのみ、病原体の付着を抑制した(図7)。
本研究は、腸溶性プロバイオティクス、L.ラムノサスGGが黄色ブドウ球菌の病原性の影響から角化細胞を保護することができたかどうかを検討した。黄色ブドウ球菌及びL.ラムノサスGGを同時に添加することの、角化細胞の生存率への影響を判断するための予備実験は、黄色ブドウ球菌に単独で感染した角化細胞と比較して、プロバイオティックの存在下における生存角化細胞の数の増加によって観察された、顕著な保護効果を示した(図1)。さらに、プロバイオティックからの溶解物及び使用済み培養液も、黄色ブドウ球菌からの角化細胞の保護を与えたので、L.ラムノサスGGの保護効果は生菌を必要としなかった。
Claims (8)
- 皮膚感染の治療及び予防に使用するための局所組成物であって、プロバイオティック細菌から分泌された物質を含有し、実質的にインタクトなプロバイオティック細菌、溶解細菌、又は細菌断片を含まず、前記プロバイオティック細菌が、ラクトバチルス・ラムノサスGG(Lactobacilllus rhamnosus GG)である、局所組成物。
- 担体中に分泌物を含有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記担体が、プロバイオティック細菌を含む培養物から得られた培地を含有する、請求項2に記載の組成物。
- クリーム、ゲル又はスプレーとしての使用のために製剤化される、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記プロバイオティック細菌が嫌気的条件下で培養された、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
- 細菌皮膚感染の治療又は予防のための、請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記細菌皮膚感染がブドウ球菌(Staphylococcus)感染である、請求項6に記載の組成物。
- 前記細菌皮膚感染が黄色ブドウ球菌(S.aureus)感染である、請求項7に記載の組成物。
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