CN104758245B

CN104758245B - 一种硫酸头孢喹肟油性混悬注射液及其制备方法

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Publication number: CN104758245B
Application number: CN201510103265.9A
Authority: CN
Inventors: 郭建军; 李凌峰; 管倩; 李会芳
Original assignee: Henan Soar Veterinary Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Henan Muxiang Biotechnology Co ltd
Priority date: 2015-03-10
Filing date: 2015-03-10
Publication date: 2017-07-21
Anticipated expiration: 2035-03-10
Also published as: CN104758245A

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种硫酸头孢喹肟油性混悬注射液及其制备方法，该100ml注射液包括以下各组分：硫酸头孢喹肟0.1~10.0g、抗氧化剂0.05~0.5g、抑菌剂1.0~3.0g、乳化剂0.5~7.0g、助悬剂0.1~5.0g、触变剂0.1~1.0g，余量为注射用油，制备方法包括以下步骤：将助悬剂分散到一部分注射用油中，再依次加入抗氧化剂、抑菌剂，搅拌，加入乳化剂搅拌，得溶液体系；将硫酸头孢喹肟加入到一部分注射用油中，研磨，得溶液体系；两种溶液体系混合，注射用油定容至100ml；灭菌即得。本发明的注射液与畜禽常用油乳疫苗配伍相容性好，可合针注射减少工作量；通针性好，缓释作用明显。

Description

一种硫酸头孢喹肟油性混悬注射液及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种硫酸头孢喹肟油性混悬注射液及其制备方法。

背景技术

头孢菌素类抗生素又名先锋霉素类，是一类广谱的抗微生物半合成抗生素，结构上都具有β-内酰胺环，属于β-内酰胺类抗生素，与同属于β-内酰胺类的青霉素类相比，具有毒性小，过敏反应少，对酸和β-内酰胺酶的稳定性增强，不易水解的特点，因而临床应用更广泛。根据本类药物发现时间的先后，将其分为一、二、三、四代头孢菌素，第一代头孢菌素主要以头孢噻吩、头孢氨苄等为主，主要针对革兰氏阳性菌，效果明显，但对肾脏有一定毒性，且抗菌谱较窄，目前临床上很少再用；第二代头孢菌素主要以头孢孟多、头孢西丁为代表，肾毒性降低，抗菌谱扩展，对部分革兰氏阴性菌也有抵抗作用；第三代头孢菌素具有抗菌谱比二代更广，稳定性更强，毒性小等特点，按化学结构可分为三小类：酰胺型头孢烯类、头霉素类、氧头素类。目前，兽药市场上的主要产品仍是头孢噻呋钠、头孢哌酮等，对于大多数种类的动物，耐受性良好，对大多数革兰氏阳性和阴性病原菌都敏感。

头孢喹肟是第一个动物专用第四代头孢菌素类抗生素，其抗菌谱更广、抗菌活性强，血浆消除半衰期长，无肾毒性，对革兰阳性菌和革兰阴性菌的MIC₅₀、MIC₉₀值比第三代降低，优于第三代头孢—头孢噻呋。

硫酸头孢喹肟作为第四代头孢类药物，具有以下特点：对细菌表面的结合靶蛋白具有高度亲和作用，高效率破坏蛋白，并抑制其合成，最终抑杀细菌；对于革兰氏阴性菌，可通过其外膜孔道迅速扩散，进入细胞液中，进而发挥药效；对β-内酰胺酶稳定，不需要配合专门的酶抑制剂就可以发挥很好的疗效。但由于硫酸头孢喹肟溶解性较差，且对水分要求较为严格，因此，临床上在注射使用时，一般将其制成混悬剂，经皮下、乳房灌注或肌肉注射治疗动物（牛、马、猪等）的各种敏感菌感染性疾病，如奶牛乳房炎、多杀性巴氏杆菌或胸膜肺炎放线杆菌引起的猪呼吸道疾病等。目前，现有技术也存在部分混悬注射液剂型，但与油乳疫苗配伍，出现易析出、分层、分散性差、含量检测不稳定等不足，不能充分发挥其药效。

发明内容

本发明的目的在于提供一种硫酸头孢喹肟油性混悬注射液，同时提供其制备方法是本发明另一发明目的。

基于上述目的，本发明采取以下技术方案：

一种硫酸头孢喹肟油性混悬注射液，该100ml注射液包括以下各组分：硫酸头孢喹肟0.1~10.0g、抗氧化剂0.05~0.5g、抑菌剂1.0~3.0g、乳化剂0.5~7.0g、助悬剂0.1~5.0g、触变剂0.1~1.0g，余量为注射用油。

优选的，所述100ml注射液包括以下各组分：硫酸头孢喹肟0.5～5.0g、抗氧化剂0.05～0.3g、抑菌剂1.0～2.0g、乳化剂0.5~4.0g、助悬剂0.1～2.0 g、触变剂0.1~0.5g ，余量为注射用油。

进一步优选的，所述100ml注射液包括以下各组分：硫酸头孢喹肟2.5 g、抗氧化剂0.1 g、抑菌剂1.0g、乳化剂4.0g、助悬剂1.0 g、触变剂0.3g，余量为注射用油。

所述抗氧化剂为维生素E或2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)，所述抑菌剂为苯甲醇。

所述乳化剂选自吐温-40和司盘-80，所述助悬剂选自氢化蓖麻油和硬脂酸铝。

所述触变剂为甘油三松香酸酯。

所述注射用油选自三乙酸甘油酯、10号白油、双醋酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯和注射用大豆油。

硫酸头孢喹肟油性混悬注射液的制备方法，该方法包括以下步骤：

1）将助悬剂分散到一部分注射用油中，再依次加入抗氧化剂、抑菌剂，搅拌；

2）将乳化剂加入到步骤1）所得溶液中，搅拌，得溶液体系；

3）将硫酸头孢喹肟加入到一部分注射用油中，研磨，得溶液体系；

4）将步骤2）和步骤3）所得溶液体系混合，搅拌，注射用油定容至100ml；

5）灭菌即得。

所述助悬剂为硬脂酸铝、抗氧化剂为2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚时，先将硬脂酸铝分散到一部分注射用油中，加热至120℃并保温30min，使硬脂酸铝充分溶解；然后冷却降温至80℃，加入2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚，搅拌溶解后降至室温。

步骤3）中采用胶体磨研磨，胶体磨定子和转子间隙调至15μm，研磨时间为10min。

用法用量：以头孢喹肟计，肌内注射：一次量，猪2～3mg /kg，一日一次，连用3日；1日龄雏鸡，1/12mg /只，一周龄雏鸡，1/6mg /只，可配合油乳疫苗注射。

本发明乳化剂选用非离子型表面活性剂吐温-40或司盘-80中的一种或两种的混合物，原因在于，首先，两者在溶液中比较稳定，不易受强电解质、无机盐类的影响，也不易受酸碱性的影响，溶血作用较小，安全性高；其次，吐温-40、司盘-80与注射用油体系相容性好，HLB分别为15.6、4.3，可以根据注射用油体系的不同，将吐温-40、司盘-80或两者复配，将HLB调至注射用油乳化需要的值，以利于注射液含量的检测。

本发明有益效果：1）本发明的注射液引入了触变剂，触变剂与筛选出的油相相容性好，融入体系，使体系成为非牛顿流动流体，具有触变流动的特性，甘油三松香酸酯在流体体系中，可以形成体系的软骨架，不仅使药物摇匀后悬浮性好，而且在和油乳疫苗配伍后，药物不容易出现分层、析出等不稳定特性，相容性好，可合针注射，减少了工作量的同时，也保证注射的药量和均匀度，安全性高、药效确切，利于疾病的整体康复和大群畜禽保健；

2）通针性好，有显著的缓释作用，延长药物在血浆的释放时间，幼龄畜禽早期使用本发明所制得的注射液，可净化体内带毒致病菌，减少后期用药，减轻后期管理强度；

3）具有治疗由多杀性巴氏杆菌、H9亚型禽流感、新城疫或胸膜肺炎放线杆菌引起的畜禽呼吸道病的作用，还可用于净化雏鸡沙门氏菌、大肠杆菌等细菌，防止亚临床感染，提高雏鸡均匀度，减少养殖后期的用药，节约养殖成本。

4）本发明的注射液的制备方法，无需引入特殊工艺设备，制备过程药物无损失和破坏，所需时间短，生产效率高，生产过后设备易清洗、车间易清场，不会造成车间内药物残留。

附图说明

图1为实施例1所制得的样品照片；

图2为不同注射液与鸡新城疫、禽流感二联灭活油乳苗混合后2h的样品照片；其中：1#为新城疫、禽流感二联灭活油乳苗的照片，2#为实施例1的注射液与新城疫、禽流感二联灭活油乳苗混合后2h的照片，3#为某竞品混悬液与新城疫、禽流感二联灭活油乳苗混合后2h的照片。

具体实施方式

本发明通过具体实施例来进一步进行详细阐述：

实施例1

一种硫酸头孢喹肟油性混悬注射液，该100ml注射液包括以下各组分：硫酸头孢喹肟2.5g、BHT 0.1g、苯甲醇1.0g、吐温-40 3.0 g、司盘-80 1.0 g、硬脂酸铝1.0 g、甘油三松香酸酯0.3g、油酸乙酯60g，余量为注射用大豆油。

其制备方法为：

1）将硬脂酸铝加入到油酸乙酯中，搅拌至分散均匀，将其加热至120℃，此时溶液体系澄清透明，维持30min后将温度冷却至80℃，加入BHT，熔融后，搅拌均匀，冷却至室温，加入苯甲醇和甘油三松香酸酯，搅拌均匀形成混合溶液体系；

2）将吐温-40、司盘-80加入到步骤1）中所得混合溶液体系中，搅拌均匀，得体系A；

3）将硫酸头孢喹肟加入一部分注射用大豆油中，将胶体磨定子和转子间隙调至15μm，研磨10min，得体系B；

4）将体系A和B加入混合罐中，搅拌混合均匀，用注射用大豆油定容至100ml；

5）钴-60照射灭菌即得。

实施例2

一种硫酸头孢喹肟油性混悬注射液，该100ml注射液包括以下各组分：硫酸头孢喹肟10g、维生素E 0.5g、苯甲醇3.0g、吐温-40 3.0 g、司盘-80 2.0 g、氢化蓖麻油5.0 g、甘油三松香酸酯0.1g、10号白油20g、油酸乙酯30g，余量为注射用大豆油。

1）将10号白油和油酸乙酯混合均匀，氢化蓖麻油加入其中，搅拌均匀，再加入维生素E油和苯甲醇，搅拌均匀，再加入甘油三松香酸酯，搅拌均匀形成溶液体系；

2）将吐温-40、司盘-80加入到步骤（a）所得物中，搅拌均匀，得体系A；

3）将硫酸头孢喹肟加入到部分注射用大豆油中，将胶体磨定子和转子间隙调至15μm，研磨10min，得体系B；

5）钴-60照射灭菌即得。

实施例3

一种硫酸头孢喹肟油性混悬注射液，该100ml注射液包括以下各组分：硫酸头孢喹肟10.0g、BHT 0.5g、苯甲醇1.0g、吐温-40 5.0 g、司盘-80 1.0 g、硬脂酸铝2.0 g、甘油三松香酸酯1.0g、油酸乙酯20g、双醋酯20g、10号白油10g，余量为注射用大豆油。

其制备方法参照实施例1。

实施例4

一种硫酸头孢喹肟油性混悬注射液，该100ml注射液包括以下各组分：硫酸头孢喹肟0.1g、BHT 0.05g、苯甲醇3.0g、吐温-40 2.0 g、司盘-80 2.0 g、硬脂酸铝1.0 g、甘油三松香酸酯0.3g、三乙酸甘油酯30g、油酸乙酯20g、肉豆蔻酸异丙酯10g，余量为注射用大豆油。

其制备方法参照实施例1。

实施例5

一种硫酸头孢喹肟油性混悬注射液，该100ml注射液包括以下各组分：硫酸头孢喹肟5.0g、BHT 0.2g、苯甲醇2.0g、吐温-40 1.0 g、司盘-80 2.0 g、硬脂酸铝2.0 g、甘油三松香酸酯0.4g、10号白油20g、肉豆蔻酸异丙酯 20g、油酸乙酯20g，余量为注射用大豆油。

其制备方法参照实施例1。

实施例6

一种硫酸头孢喹肟油性混悬注射液，该100ml注射液包括以下各组分：硫酸头孢喹肟3.0g、维生素E 0.2g、苯甲醇1.0g、吐温-40 5.0 g、司盘-80 2.0 g、氢化蓖麻油4.0 g、甘油三松香酸酯0.2g、10号白油10g、油酸乙酯30g、肉豆蔻酸异丙酯 20g，余量为注射用大豆油。

其制备方法参照实施例2。

实施例7

一种硫酸头孢喹肟油性混悬注射液，该100ml注射液包括以下各组分：硫酸头孢喹肟2.5g、维生素E 0.1g、苯甲醇1.0g、司盘-80 2.0 g、氢化蓖麻油5.0 g、甘油三松香酸酯0.2g、10号白油20g、双醋酯30g、油酸乙酯30g，余量为注射用大豆油。

其制备方法参照实施例2。

实施例8

一种硫酸头孢喹肟油性混悬注射液，该100ml注射液包括以下各组分：硫酸头孢喹肟5.0g、维生素E 0.5g、苯甲醇3.0g、吐温-40 5.0 g、氢化蓖麻油3.0 g、甘油三松香酸酯0.3g、10号白油40g、肉豆蔻酸异丙酯 30g，余量为油酸乙酯。

其制备方法参照实施例2。

实施例9

一种硫酸头孢喹肟油性混悬注射液，该100ml注射液包括以下各组分：硫酸头孢喹肟2.5g、维生素E 0.1g、苯甲醇1.0g、吐温-40 4.0 g、司盘-80 1.0 g、氢化蓖麻油3.0 g、甘油三松香酸酯0.3g、10号白油10g、油酸乙酯30g、肉豆蔻酸异丙酯 10g、三乙酸甘油酯10g，余量为注射用大豆油。

其制备方法参照实施例2。

实施例10

一种硫酸头孢喹肟油性混悬注射液，该100ml注射液包括以下各组分：硫酸头孢喹肟1.0g、维生素E 0.05g、苯甲醇3.0g、吐温-40 5.0 g、司盘-80 2.0 g、氢化蓖麻油2.0 g、甘油三松香酸酯0.5g、10号白油10g、注射用大豆油20g、油酸乙酯20g、余量为肉豆蔻酸异丙酯。

其制备方法参照实施例2。

实施例11

一种硫酸头孢喹肟油性混悬注射液，该100ml注射液包括以下各组分：硫酸头孢喹肟2.5g、BHT 0.1g、苯甲醇1.0g、司盘-80 0.5 g、硬脂酸铝1.0 g、甘油三松香酸酯0.3g，余量为注射用大豆油。

其制备方法参照实施例1。

实施例12

一种硫酸头孢喹肟油性混悬注射液，该100ml注射液包括以下各组分：硫酸头孢喹肟0.5g、维生素E 0.3g、苯甲醇1.5g、吐温-40 2.0 g、司盘-80 1.0 g、氢化蓖麻油0.1g、甘油三松香酸酯0.3g，余量为注射用大豆油。

其制备方法参照实施例2。

实施例13 产品性能测试

分别取实施例1-12所得注射液样品，对样品的稳定性、水分、细菌内毒素、无菌、分散性、悬浮性、粒度分布等样品性能进行测试。

13.1稳定性

测试方法：每个实施例所得注射液样品，分别经常温放置、高温高湿放置、4℃低温放置和-20℃冷冻放置，经0d，15d，30d，90d和180d分别取样品观察性状，具有较好的稳定性。

13.2水分

测试方法：参照《中华人民共和国兽药典》附录79页，第一法A。

经检测，实施例1-12所得注射液所含水分均在0.2%内，合格。

13.3细菌内毒素

测试方法：分别取每个实施例所得注射液样品2ml，摇匀，与细菌内毒素检查用水（购自湛江博康海洋生物有限公司）3ml混匀，每份实施例所得注射液样品均分成2等份，震摇30s，转速2000转/分下离心15分钟，吸取水层1ml，用0.06ml 1mol/L的氢氧化钠溶液调节PH值至6.5～7.5。用细菌内毒素检查用水按1:10稀释后，参照《中华人民共和国兽药典》附录130页，细菌内毒素检查法，进行检测。

经检测，每1mg头孢喹肟中含细菌内毒素的量均小于0.1EU，合格。

13.4无菌

测试方法：取上述样品，每份样品分别混合均匀后加入400ml 1g/L蛋白胨缓冲液（蛋白胨缓冲液中含6%吐温-80）灭菌，混合均匀后加入青霉素酶（按每1ml实施例所得样品，加入200万单位的青霉素酶的标准），充分振摇，倒置，置37℃保温4h，参照《中华人民共和国兽药典》附录137页直接接种法，进行检测，恒温培养14d，镜检，并分别取样接种于改良马丁培养基和硫乙醇酸盐流体培养基，分别继续培养3d和2d。

经检测，无微生物生长，符合规定。

13.5分散性

测试方法：每个实施例所得样品分别取3支，振摇30s，转移至玻璃容器中检视。

经检视，分散均匀，无结块和沉淀，合格。

13.6悬浮性

测试方法：每个实施例所得样品分别取3支，振摇30s，每支取样品10ml置于刻度管中（内径1.0～1.5cm），静置。

经观察，10min内无沉降，合格。

13.7粒度分布

测试方法：分别取上述样品，振摇后参照《中华人民共和国兽药典》附录98页，第一法，进行测定。

经测定，15μm以下颗粒大于90%，20μm以下颗粒大于95%，无超过50μm的颗粒，符合规定。

13.8组分含量

参照《兽药质量标准》规定的方法进行检验，在实施例1-12样品放置过程中，各组分含量都保持在标示量的90.0～110.0%之间，符合规定。

实施例14

以下通过药物与油乳疫苗混合配伍试验和临床药效试验考察药物与油乳疫苗的相容性和药效。

14.1硫酸头孢喹肟油性混悬注射液药物与疫苗混合试验

分别取实施例1制备的样品、市场某竞品混悬液，分别与鸡新城疫、禽流感二联灭活油乳苗以1:1的比例混合均匀后，充分震荡均匀后，静置2h，观察。

如图2所示，1#为新城疫、禽流感二联灭活油乳苗的照片，2#为实施例1的注射液与新城疫、禽流感二联灭活油乳苗混合后2h的照片，3#为某竞品混悬液与新城疫、禽流感二联灭活油乳苗混合后2h的照片，实施例1制备的样品与鸡新城疫、禽流感二联灭活油乳苗配伍后，2h之内未出现分层，变色等现象，样品与疫苗配伍相容性良好，临床上可合针注射，减少工作量，而市场某竞品出现了严重分层、变黄的不稳定现象。

14.2药效试验

某病猪场，3月龄仔猪，大群突发呼吸道疾病，症见：呼吸困难，鼻、耳、腿及体侧皮肤发绀，体温41℃，食欲废绝。剖检，肺两侧发炎，炎性区域色深，质地坚实，切面易碎，胸膜与胸腔内部有纤维素性膜，发生粘连，无菌采集病料接种于含有50%小牛血液琼脂上，并用葡萄球菌与病料交叉划线，二氧化碳培养箱中培养24h，发现葡萄球菌菌落线周围有β-溶血型的小菌落，眼观如“卫星”样，判定病原为猪传染性胸膜肺炎放线菌。

随机选取病猪40只，分为试验组和对照组，每组20只，以硫酸头孢喹肟计，试验组每只按2mg/kg颈部肌注实施例1所制得样品，一日一次，连用5日，观察结果并记录。

评价标准：

死亡：指试验期间试验动物出现死亡；

无效：用药后，试验动物未出现死亡，但发病症状和体征未有改善；

转归：用药后，试验动物取得了一定效果，处于康复期；

痊愈：用药后，试验动物完全康复，与发病前的一切行为和体征无差别。

总有效率：指用药后转归和痊愈的试验动物个数与本组试验动物总数的比值×100%。

保护率：指用药后的总有效率减去未用药的对照组的总有效率。

表1 硫酸头孢喹肟油性混悬注射液药效试验

组别	死亡/只	无效/只	转归/只	痊愈/只	转归率/%	痊愈率/%
							对照组	11	——	5	4	25	20
试验组	1	1	2	16	10	80

由表1可知，对照组不用任何药物，完全靠动物自身抵抗力的情况下，总有效率为45%；试验组在使用硫酸头孢喹肟注射液后，总有效率为90%，可使发病的猪群的保护率提高45%，这表明本发明的注射液对猪传染性胸膜肺炎有良好的治疗效果。

Claims

1.一种硫酸头孢喹肟油性混悬注射液，其特征在于，该100ml注射液包括以下各组分：硫酸头孢喹肟0.1~10.0g、抗氧化剂0.05~0.5g、抑菌剂1.0~3.0g、乳化剂0.5~7.0g、助悬剂0.1~5.0g、触变剂0.1~1.0g，余量为注射用油；所述触变剂为甘油三松香酸酯。

2.根据权利要求1所述的硫酸头孢喹肟油性混悬注射液，其特征在于，所述100ml注射液包括以下各组分：硫酸头孢喹肟0.5～5.0g、抗氧化剂0.05～0.3g、抑菌剂1.0～2.0g、乳化剂0.5~4.0g、助悬剂0.1～2.0 g、触变剂0.1~0.5g ，余量为注射用油。

3.根据权利要求2所述的硫酸头孢喹肟油性混悬注射液，其特征在于，所述100ml注射液包括以下各组分：硫酸头孢喹肟2.5 g、抗氧化剂0.1 g、抑菌剂1.0g、乳化剂4.0g、助悬剂1.0 g、触变剂0.3g，余量为注射用油。

4.根据权利要求1、2或3所述的硫酸头孢喹肟油性混悬注射液，其特征在于，所述抗氧化剂为维生素E或2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚，所述抑菌剂为苯甲醇。

5.根据权利要求1、2或3所述的硫酸头孢喹肟油性混悬注射液，其特征在于，所述乳化剂选自吐温-40和司盘-80，所述助悬剂选自氢化蓖麻油和硬脂酸铝。

6.根据权利要求1、2或3所述的硫酸头孢喹肟油性混悬注射液，其特征在于，所述注射用油选自三乙酸甘油酯、10号白油、双醋酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯和注射用大豆油。

7.权利要求1、2或3所述的硫酸头孢喹肟油性混悬注射液的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

1）将助悬剂分散到一部分注射用油中，再依次加入抗氧化剂、抑菌剂、甘油三松香酸酯，搅拌；

5）灭菌即得。

8.根据权利要求7所述的硫酸头孢喹肟油性混悬注射液的制备方法，其特征在于，所述助悬剂为硬脂酸铝、抗氧化剂为2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚时，先将硬脂酸铝分散到一部分注射用油中，加热至120℃并保温30min，然后冷却降温至80℃，加入2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚，搅拌，降至室温。

9.根据权利要求7所述的硫酸头孢喹肟油性混悬注射液的制备方法，其特征在于，步骤3）中采用胶体磨研磨，胶体磨定子和转子间隙调至15μm，研磨时间为10min。