CN104127419B - 一种稳定的硫酸头孢喹肟油混悬型注射剂 - Google Patents
一种稳定的硫酸头孢喹肟油混悬型注射剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种稳定的硫酸头孢喹肟油混悬型注射剂,每100mL该注射剂包括如下组分:硫酸头孢喹肟:1‑5g;助悬剂:0.2‑2.5g;弱碱性成分:0.2‑1.0g;润湿剂:1‑6g;抗氧剂:0.05‑0.2g;抑菌剂:0.01‑1g;注射用油或酯:至100mL。本发明的油混悬型注射剂具有粘度低,易于注射,药物混悬性及重分散性好,长期贮存药物化学稳定性好等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种稳定的抗菌药物油混悬型注射剂,特别涉及一种稳定的硫酸头孢喹肟油混悬型注射剂。
背景技术
硫酸头孢喹肟是第一个动物专用第四代头孢菌素类抗生素。与第三代头孢相比,硫酸头孢喹肟抗菌谱广、抗菌活性强、毒副作用小、残留量低。临床上主要用于猪、牛呼吸系统感染以及奶牛、母猪乳房炎、子宫内膜炎的治疗。动物体内药动学研究表明,硫酸头孢喹肟口服给药吸收差。因此,临床常通过肌肉注射或乳房灌注给药。
硫酸头孢喹肟,英文名称:Cefquinome sulfate,化学名称为:(6R,7R)-7-[(2Z)-(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-(5,6,7,8-四氢喹啉基)甲氧)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧基硫酸盐。本品为类白色或淡黄色结晶性粉末,有引湿性。本品的分子式为C23H24N6O5S2·H2SO4,分子量为626.7。硫酸头孢喹肟属于β-内酰胺类抗生素,研究发现,其水溶性较好,但在水中易降解而失去其抗菌活性,同时研究还发现,该药物对温度非常敏感、对光较敏感、在强酸强碱中极易降解。
油混悬型注射剂系指药物分散在注射用油或脂质中,供注入体内的灭菌混悬剂。混悬剂中药物以微粒状态高度分散于分散介质中。微粒分散度大,具有较高的表面自由能而使混悬粒子处于不稳定状态,容易存在物理稳定性问题。为了提高混悬剂的物理稳定性,混悬剂的制备需加入稳定剂,包括助悬剂、润湿剂、絮凝剂和反絮凝剂等。
目前市售的硫酸头孢喹肟油混悬型注射剂,普遍存在混悬效果差,长期贮存药物易降解的问题。公告号为CN 101721366B,名称为《一种β-内酰胺注射液的组成及其制备方法》的中国专利文献公开了一种β-内酰胺注射液的组成及其制备方法。包括β-内酰胺类抗生素5%~20%,助悬剂0.05%~5%,抗氧剂0.005%~0.3%,非离子表面活性剂0.1%~0.2%,注射用植物油或油酯加至100%。其中,助悬剂选自硬脂酸铝,氢化蓖麻油、羧甲基纤维素、卵黄素或聚乙烯吡咯烷酮。该专利虽然解决了制成混悬注射液的问题,但是根据其权利要求,在处方制备时,需要先将硫酸头孢喹肟、没食子酸丙酯分别制成微粉,硬脂酸铝制备成细粉,增加了处方制备的复杂性及增加了处方成本。
公开号为CN 101822637 A,名称为《一种含有β-内酰胺类抗生素的混悬注射剂》的中国专利文献公开了一种含有β-内酰胺类抗生素的混悬注射剂,由下述组分组成:β-内酰胺类抗生素、助悬剂、增稠剂、柠檬酸钠、混合甲酚、苯甲醇、抗氧化剂、油酸乙酯。助悬剂为羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、硬脂酸铝中的一种或几种。但专利中未对其处方进行药物的化学稳定性考察,未知其制剂的化学稳定性情况。
发明内容
为了克服背景技术中油混悬型注射剂物理稳定性及药物长期贮存化学稳定性的问题,本发明的目的在于提供一种稳定的硫酸头孢喹肟油混悬型注射剂。该油混悬型注射剂具有粘度低,易于注射,药物混悬性及重分散性好,长期贮存药物化学稳定性好等优点。
本发明具体技术方案如下:
一种稳定的硫酸头孢喹肟油混悬型注射液,其特征在于,每100mL该注射液组成如下:
硫酸头孢喹肟:1-5g;
助悬剂:0.2-2.5g;
弱碱性成分:0.2-1.0g;
润湿剂:1-6g;
抗氧剂:0.05-0.2g;
抑菌剂:0.01-1g;
注射用油或酯:至100mL。
所述的助悬剂为二氧化硅、素肉粉和膨润土中的一种或几种混合物。
所述的弱碱性成分为六偏磷酸钠、酒石酸钠中的一种或几种混合物。
所述的润湿剂为吐温-80、吐温-60、吐温-40、司盘-80、司盘-60、司盘-40中的一种或几种混合物。
所述抗氧剂为维生素E、没食子酸丙酯、二叔丁对甲酚、叔丁对甲氧酚、二丁基羟乙基甲苯、叔丁基对羟基茴香醚中的一种或几种混合物。
所述抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇、苯甲酚和尼泊金类中的一种或几种混合物。
所述注射用油或酯为注射级大豆油、肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯、三乙酸甘油酯中的一种或几种混合物。
本发明的注射液可用于动物细菌性感染疾病的治疗及防治,可经皮下注射、肌肉注射,也可经乳房内给药。
本发明的油混悬型注射液可以由以下方法制备:
A、将处方量注射用油或酯、助悬剂、弱碱性成分、润湿剂、抗氧剂、抑菌剂至混合罐中,搅拌成均匀的混悬液,备用;
B、往A中的混悬液加入处方量药物,置转速为3500r/min的胶体磨中分散5min,使其分散均匀;
C、将B中混悬液转移至高压均质机中进行均质,其中均质时工作压力控制范围为1500~2000bar,灌封,钴60照射灭菌5-6h,制得乳白色或浅褐色混悬液产品。
现有技术下,油混悬型注射剂的研究或专利,如CN 101721366B或CN 101822637A,其处方多采用硬脂酸铝或单硬脂酸铝作为助悬剂,需要先在高温的油或脂质分散介质中长时间搅拌,完全溶解形成溶胶后,再将其他成分分散于其中。由于硫酸头孢喹肟遇热易降解,因此必须将溶有硬脂酸铝或单硬脂酸铝的高温的油或脂质分散介质冷却至室温,才能进行下一步处方的制备,因此,现有技术下使用硬脂酸铝等作为助悬剂的生产工艺,时间过长,相对繁琐,易于对药物的化学稳定性产生影响。本发明对处方中使用不同种类的助悬剂进行了比较,研究结果见表1。(表1处方1-13中:硫酸头孢喹肟(3g),吐温-80(3g),没食子酸丙酯(0.06g),甲酚(0.02g)注射级大豆油(定容至100mL))。
表1 助悬剂的种类及用量对硫酸头孢喹肟油混悬型注射剂沉降比的影响
表1的结果可以看出,不加助悬剂的处方(处方13),3h的沉降体积比为0.13,说明油混悬型注射剂中助悬剂加入的必要性;研究使用西黄蓍胶、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、卵黄素、聚乙烯吡咯烷酮、硅藻土、黄原胶作为油混悬型注射剂中的助悬剂,结果表明,3h的沉降体积比均小于0.3,助悬效果较差,说明常规助悬剂在水性介质中虽然均可发挥较好的助悬效果,但在油性介质中助悬效果差异较大。处方10-12的油混悬型注射剂中,助悬剂选择二氧化硅、素肉粉和膨润土中的一种或几种混合物时,3h时的沉降体积比均在0.8以上,提高了油混悬型注射剂的物理稳定性。
进一步考察了助悬剂的用量,结果如表2所示。(表2处方1-9中:硫酸头孢喹肟(3g),吐温-80(3g),没食子酸丙酯(0.06g),甲酚(0.02g),注射级大豆油(定容至100mL))。结果表明,助悬剂二氧化硅、素肉粉和膨润土在0.2g-2.5g之间时,均可以实现很好的助悬效果。
表2 助悬剂的用量对硫酸头孢喹肟油混悬型注射剂沉降比的影响
此外,由于硫酸头孢喹肟在强酸强碱条件下易降解,而油相成分中大多含有脂肪酸,为了更好的解决硫酸头孢喹肟在油混悬型注射剂中化学稳定性问题,本发明加入弱碱性成分作为油相pH值调节剂,同时,弱碱性成分还有利于使混悬微粒形成疏松聚集体,从而进一步提高制剂的分散效果,提高混悬剂的沉降体积比和重分散性以及药物长期贮存的化学稳定性。为了更好的解决油混悬型注射剂化学及物理稳定性问题,申请人对弱碱性成分的种类及用量进行比较,结果如表3。(表3处方1-7中:硫酸头孢喹肟(3g),二氧化硅(1.3g),吐温-80(3g),没食子酸丙酯(0.06g),甲酚(0.02g),注射级大豆油(定容至100mL))。
表3 弱碱性成分的种类及用量对油混悬型注射剂沉降体积比及药物含量的影响
表3的结果可以看出,不加弱碱性成分的处方(处方7),6个月的加速实验表明药物含量降为原来的48%,说明硫酸头孢喹肟油混悬型注射剂中弱碱性成分加入的必要性;此外,3h的沉降体积比结果可以看出,弱碱性成分碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸钠、磷酸氢二钠的加入,确实提高了油混悬型注射剂的物理稳定性,3h的沉降体积比均大于0.9。但是,虽然这几种弱碱性成分的加入一定程度上对油的pH有调节作用,但6个月加速实验结果表明,药物含量均有一定程度的下降,药物含量均低于90%;经过大量的处方筛选,弱碱性成分仅为六偏磷酸钠、酒石酸钠中的一种或几种混合物时,6个月加速实验结果表明,制剂中药物含量均大于90%,且3h的沉降体积比均大于0.9,符合药典对混悬剂物理及化学稳定性的要求。
进一步考察了弱碱性成分的用量,结果如表4所示。(表4处方1-6中:硫酸头孢喹肟(3g),二氧化硅(1.3g),吐温-80(3g),没食子酸丙酯(0.06g),甲酚(0.02g),注射级大豆油(定容至100mL))。结果表明,弱碱性成分六偏磷酸钠或酒石酸钠的用量在0.2g-1.0g之间时,不仅可以实现很好的助悬效果,更能保证制剂物理及化学稳定性的要求。
表4 弱碱性成分对油混悬型注射剂沉降体积比及药物含量的影响
与现有技术相比,本发明的优点及创新性在于:
1、本发明中寻找到合适的助悬剂种类及适用范围,可提高制剂的助悬效果及制剂的物理稳定性;
2、本发明中寻找到合适的弱碱性成分的种类及适用范围,发挥调节油相pH值的作用,提高了药物长期贮存的化学稳定性;且能使混悬微粒形成疏松聚集体,从而进一步提高制剂中药物的分散效果,提高了混悬剂的沉降比和重分散性。
3、本发明结合新寻找到的助悬剂及弱碱性成分的使用,制得一种稳定的硫酸头孢喹肟油混悬型注射剂,制备工艺简单,流程短,利于提高生产效率,降低产品成本。
本发明的有益效果是:
本申请人经过长期大量的实验以及创新性的分析总结得到本发明配方,成功制备长期存放稳定、刺激性小的硫酸头孢喹肟油混悬型注射剂,根据农业部文件“兽药稳定性试验技术规范(试行)”的要求,对硫酸头孢喹肟油混悬型注射剂的外观性状、微粒大小、沉降体积比、重分散性、通针性试验等项目考察表明:本发明得到的油混悬型注射剂沉降体积比、微粒大小符合要求,通针性、重分散性良好。本发明有效地提高了硫酸头孢喹肟油混悬型注射剂的物理稳定性及硫酸头孢喹肟的化学稳定性,且制备工艺简单,可操作性强,易于工业化大生产。
具体实施方式
以下通过实施例说明本发明的具体步骤,但不受实施例限制。
在本发明中所使用的术语,除非另有说明,一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
下面结合具体实施例并参照数据进一步详细描述本发明。应理解,这些实施例只是为了举例说明本发明,而非以任何方式限制本发明的范围。
在以下实施例中,未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1
原料名称 | 含量 |
硫酸头孢喹肟 | 3g |
二氧化硅 | 0.2g |
司盘-80 | 3.5g |
酒石酸钠 | 1.0g |
没食子酸丙酯 | 0.05g |
三氯叔丁醇 | 0.01g |
油酸乙酯 | 定容至100mL |
制备方法:
(1)按照上述处方分别称量二氧化硅、司盘-80、酒石酸钠、没食子酸丙酯、三氯叔丁醇和油酸乙酯至混合罐中,搅拌成均匀的混悬液,备用;
(2)往(1)中的混悬液里加入处方量硫酸头孢喹肟,置胶体磨中分散;
(3)将(2)中混悬液转移至高压均质机中进行均质,粒径合格后灭菌、灌装即得硫酸头孢喹肟油混悬型注射剂。
质量评价:
本发明硫酸头孢喹肟油混悬型注射剂放置3h后沉降体积比为92%,说明混悬液沉降速度较慢;重分散性试验结果表明混悬液振摇后易分散,不结块;混悬液药物颗粒粒径5μm以下者占90%,10μm以下者占95.8%,20μm以下者占100%;符合混悬注射剂的要求。
稳定性试验:
在(4500±500)LX强光照射10d的条件下,观察到本发明硫酸头孢喹肟油混悬型注射剂的外观颜色不变,为乳白色混悬液产品;有效成分硫酸头孢喹肟的含量下降至85.48%,表明其对光较为敏感,建议遮光贮存。在温度40±2℃,相对湿度75±5%,避光的条件下进行6个月加速试验,沉降体积比为0.78,且重分散性良好,有效成分硫酸头孢喹肟的含量为92.7%,符合规定。有关物质的含量增加1.1%,也符合药典的要求。
实施例2
原料名称 | 含量 |
硫酸头孢喹肟 | 5g |
素肉粉 | 1.3g |
吐温-80 | 6g |
碳酸氢钠 | 0.6g |
维生素E | 0.2g |
苯甲酚 | 1g |
注射级大豆油 | 定容至100mL |
制备方法
(1)按照上述处方分别称量硫酸头孢喹肟、素肉粉、吐温-80、碳酸氢钠、维生素E、苯甲酚和注射级大豆油,在无菌的条件下,通过胶体磨混合均匀,粒径合格后过滤、灌装即得硫酸头孢喹肟油混悬型注射剂。
质量评价:
本发明硫酸头孢喹肟油混悬型注射剂放置3h后沉降体积比为90%,说明混悬液沉降速度较慢;重分散性试验结果表明混悬液振摇后易分散,不结块;混悬液药物颗粒粒径5μm以下者占90%,10μm以下者占97.8%,20μm以下者占100%;符合混悬注射剂的要求。
稳定性试验:
在(4500±500)LX强光照射10d的条件下,观察到本发明硫酸头孢喹肟油混悬型注射剂的外观颜色不变,为乳白色混悬液产品;有效成分硫酸头孢喹肟的含量下降至65.48%,表明其对光较为敏感,建议遮光贮存。在温度40±2℃,相对湿度75±5%,避光的条件下进行6个月加速试验,沉降体积比为0.87,且重分散性良好,有效成分硫酸头孢喹肟的含量为80.7%,不符合规定。有关物质的含量增加8.1%,不符合药典的要求。
实施例3
原料名称 | 含量 |
硫酸头孢喹肟 | 1g |
二氧化硅 | 2.5g |
司盘-60 | 1g |
酒石酸钠 | 0.2g |
叔丁对甲氧酚 | 0.15g |
苯酚 | 0.5g |
肉豆蔻酸异丙酯 | 定容至100mL |
制备方法
(1)将处方中各原辅料分别做过滤和灭菌处理;
(2)在无菌条件下,按照上述处方分别称量硫酸头孢喹肟、二氧化硅、司盘-60、酒石酸钠、叔丁对甲氧酚、苯酚和肉豆蔻酸异丙酯,并混合均匀;
(3)将上述混合物通过高压均质机反复处理,粒径合格后过滤、灌装即得硫酸头孢喹肟油混悬型注射剂。
质量评价:
本发明硫酸头孢喹肟油混悬型注射剂放置3h后沉降体积比为98%,基本不沉降,说明混悬液沉降速度较慢;重分散性试验结果表明混悬液振摇后易分散,不结块;混悬液药物颗粒粒径5μm以下者占90%,10μm以下者占95.4%,20μm以下者占100%;符合混悬注射剂的要求。
稳定性试验:
在(4500±500)LX强光照射10d的条件下,观察到本发明硫酸头孢喹肟油混悬型注射剂的外观颜色不变,为乳白色混悬液产品;有效成分硫酸头孢喹肟的含量下降至87.64%,表明其对光较为敏感,建议遮光贮存。在温度40±2℃,相对湿度75±5%,避光的条件下进行6个月加速试验,沉降体积比为0.88,且重分散性良好,有效成分硫酸头孢喹肟的含量为95.9%,符合规定。有关物质的含量增加0.8%,符合药典的要求。
实施例4:
原料名称 | 含量 |
硫酸头孢喹肟 | 1g |
膨润土 | 2.5g |
十二烷基硫酸钠 | 1g |
酒石酸钠 | 0.6g |
叔丁对甲氧酚 | 0.05g |
苯酚 | 0.5g |
三乙酸甘油酯 | 定容至100mL |
制备方法
(1)将处方中各原辅料分别做过滤和灭菌处理;
(2)在无菌条件下,按照上述处方分别称量硫酸头孢喹肟、膨润土、十二烷基硫酸钠、酒石酸钠、叔丁对甲氧酚、苯酚和三乙酸甘油酯,并混合均匀;
(3)将上述混合物通过高压均质机反复处理,粒径合格后过滤、灌装即得硫酸头孢喹肟油混悬型注射剂。
质量评价:
本发明硫酸头孢喹肟油混悬型注射剂放置3h后沉降体积比为98%,基本不沉降,说明混悬液沉降速度较慢;重分散性试验结果表明混悬液振摇后易分散,不结块;混悬液药物颗粒粒径5μm以下者占90%,10μm以下者占98.1%,20μm以下者占100%;符合混悬注射剂的要求。
稳定性试验:
在(4500±500)LX强光照射10d的条件下,观察到本发明硫酸头孢喹肟油混悬型注射剂的外观颜色不变,为乳白色混悬液产品;有效成分硫酸头孢喹肟的含量下降至87.64%,表明其对光较为敏感,建议遮光贮存。在温度40±2℃,相对湿度75±5%,避光的条件下进行6个月加速试验,沉降体积比为0.83,且重分散性良好,有效成分硫酸头孢喹肟的含量为94.7%,符合规定。有关物质的含量增加0.5%,符合药典的要求。
实施例5:本发明硫酸头孢喹肟油混悬型注射剂安全性评价
采用豚鼠和家兔分别进行硫酸头孢喹肟油混悬型注射剂的全身用药过敏性、肌肉局部刺激性及家兔红细胞体外溶血性试验研究,用改良宼氏法对小鼠的LD50进行了测定。结果显示实施例1-4对豚鼠均无全身过敏性、对家兔肌肉注射给药均无明显局部刺激性、对家兔红细胞均无体外溶血性,表明硫酸头孢喹肟油混悬型注射剂各项安全性均良好,为实际应用提供了有力技术基础。
Claims (5)
1.一种稳定的硫酸头孢喹肟油混悬型注射剂,其特征在于,每100mL该注射剂包括如下组分:
硫酸头孢喹肟:1-5g;
助悬剂:0.2-2.5g;
弱碱性成分:0.2-1.0g;
润湿剂:1-6g;
抗氧剂:0.05-0.2g;
抑菌剂:0.01-1g;
注射用油或酯:至100mL;
所述的助悬剂为二氧化硅、素肉粉和膨润土中的一种或几种混合物,所述的弱碱性成分为六偏磷酸钠、酒石酸钠中的一种或几种混合物。
2.根据权利要求 1 所述的一种稳定的硫酸头孢喹肟油混悬型注射剂,其特征在于:所述的润湿剂为十二烷基硫酸钠、吐温-80、吐温-60、吐温-40、司盘-80、司盘-60、司盘-40中的一种或几种混合物。
3.根据权利要求 1 所述的一种稳定的硫酸头孢喹肟油混悬型注射剂,其特征在于:所述抗氧剂为维生素E、没食子酸丙酯、二叔丁对甲酚、叔丁对甲氧酚、二丁基羟乙基甲苯、叔丁基对羟基茴香醚中的一种或几种混合物。
4.根据权利要求 1 所述的一种稳定的硫酸头孢喹肟油混悬型注射剂,其特征在于:所述抑菌剂为苯酚、三氯叔丁醇、苯甲酚和尼泊金类中的一种或几种混合物。
5.根据权利要求 1 所述的一种稳定的硫酸头孢喹肟油混悬型注射剂,其特征在于:所述注射用油或酯为注射级大豆油、肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯、三乙酸甘油酯中的一种或几种混合物。
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