CN102198104A

CN102198104A - 一种注射用头孢克肟冻干粉针剂及其制备方法

Info

Publication number: CN102198104A
Application number: CN2011101257103A
Authority: CN
Inventors: 黎秀玲; 张梅; 陆丽芳
Original assignee: 王万玉
Priority date: 2011-05-16
Filing date: 2011-05-16
Publication date: 2011-09-28

Abstract

本发明公开了一种注射用头孢克肟冻干粉针剂及其制备方法，所述针剂主要成份的配比为：头孢克肟原料∶增溶剂∶赋形剂为20～90∶15～40∶0～35。本发明注射用头孢克肟冻干粉针剂使用市售口服级头孢克肟为原料，大大降低了生产成本，而且比头孢克肟无菌分装粉针剂质量稳定，溶解速度快，使用方便，产品外观非常美观。

Description

一种注射用头孢克肟冻干粉针剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体涉及注射用头孢克肟冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

抗生素头孢克肟(Cefixime，C₁₆H₁₅N₅O₇S₂)是第三代口服头孢菌素类抗菌素。头孢克肟对靶酶具有很强的亲和力，同时对β-内酰氨酶具有高稳定性。头孢克肟对革兰氏阳性菌和阴性菌有广谱抗菌作用，特别是对革兰氏阳性菌中的流感菌属(如：肺炎链球菌、表皮链球菌)、肺炎球菌及革兰氏阴性菌中的流感嗜血杆菌、莫拉克氏菌属、卡他菌属、奇异变形菌、淋球菌、粘膜炎布兰汉氏球菌、大肠杆菌、克雷伯氏菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、流杆菌等显示出比其它口服头孢烯类更强的杀菌作用。它具有广谱、高效、耐酶、低毒等特点，是临床上广泛应用的抗感染口服药物。

然而，经研究发现，该药仍存在以下缺点：1、目前上市的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂，但由于该药在水中溶解度小，导致这些口服制剂的生物利用度低。同时正是由于其溶解度小的原因，致使其无法直接制成注射剂；2、该药由于口服而导致一系列不良反应，包括胃肠道功能紊乱，尤以腹泻为主，并拌有恶心、呕吐等现象；3、头孢克肟的口服制剂对那些无法吞咽及存在吞咽障碍的病人来说根本就无法使用。

中国专利200410040018.0公布了一种供注射用的头孢克肟药物复合物，是在无菌环境下，将注射级的头孢克肟精制品与助溶剂按一定的重量配比在无菌铝桶中充分混合即得头孢克肟复合物制剂，然后再分装并以丁基橡胶塞封口而得。然而目前市场并没有市售的注射级头孢克肟精制品。

中国专利200410040017.6公布了头孢克肟钠药物化合物及其制备方法和应用。该专利先将头孢克肟转变成头孢克肟钠，再精制成注射级的头孢克肟钠精粉，进而分装成为注射用的产品。该专利生产步骤多，设备投资大，成本奇高。

因而到目前为止，尚无能使用市售的头孢克肟原料直接制备注射用头孢克肟制剂的方法。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是使用市售的头孢克肟原料直接制备注射用头孢克肟冻干粉针剂。

解决上述技术问题的技术方案如下：

一种注射用的头孢克肟冻干粉针剂，该针剂主要成份的重量配比为：

头孢克肟原料∶增溶剂∶赋形剂为20～90∶15～40∶0～35，所述头孢克肟原料为市售头孢克肟原料。

优选地，所述针剂主要成份的重量配比为：头孢克肟原料∶增溶剂∶赋形剂为50∶15～30∶0～20。

优选地，所述增溶剂是碱性氨基酸、碱金属或碱土金属的无机或有机酸盐。

优选地，所述碱性氨基酸选自L-精氨酸、DL-精氨酸、组氨酸、赖氨酸。

优选地，所述碱金属或碱土金属的无机盐选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸氢钙、碳酸镁、碳酸氢镁、碳酸锌、碳酸氢锌。

优选地，所述碱金属或碱土金属的有机酸盐选自枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、草酸的钠、钾、钙、镁、锌盐。

优选地，所述赋形剂是甘露醇、山梨醇或乳糖的一种或多种。

优选地，所述pH调节剂是盐酸、氢氧化钠、枸椽酸、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠的一种或多种。

本发明的另一目的是提供一种注射用头孢克肟冻干粉针剂的制备方法。

具体的技术方案如下：

一种注射用头孢克肟冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤，所述步骤均在无菌环境下操作：

(1)将80％预配体积的注射用水加入预配罐，加增溶剂、赋形剂，搅拌溶解后再加头孢克肟原料充分溶解，并补足预配体积的注射用水；

(2)将步骤1得到的头孢克肟溶液加pH调节剂，调节pH值在4.0～9.0之间，再加入活性炭，搅拌脱色、去热原、除杂质，过滤；所述过滤的具体步骤是：先粗滤脱炭，再将粗滤后的溶液用0.2-0.25的微孔滤膜精滤；精滤后的溶液再补足预配体积的注射用水，然后分装到西林瓶或安瓿中；

(3)将步骤2分装后的溶液在冷冻干燥机内迅速降温至-40℃～-50℃，保持1～5小时，使其初步冻结；继续降温至-50℃～-60℃，保持1～5小时，使其完全冻结；或直接将步骤2分装后的溶液迅速冷冻至-50℃～-60℃，保持1～5小时，使其完全冻结；将完全冻结的头孢克肟抽真空，在1～10小时内将冻结的头孢克肟逐渐升温至-20℃～-10℃，维持-20℃～-10℃真空干燥1～10小时；继续升温，在1～5小时内升温至15℃～30℃，维持15℃～30℃真空干燥至真空度无明显变化为止。

根据实际需要，头孢克肟冻干粉针剂的每支剂量可为25mg，50mg，100mg，200mg，250mg，500mg。

本发明所述的注射用头孢克肟冻干粉针剂的优点：

本发明的注射用头孢克肟冻干粉针剂不仅解决了头孢克肟注射使用的问题，而且比头孢克肟无菌分装粉针剂质量稳定，溶解速度快，使用方便。

本发明的注射用头孢克肟冻干粉针剂组方科学，该组方能使难溶的头孢克肟完全溶解，增加头孢克肟的稳定性，产品的外观非常美观。

本发明的注射用头孢克肟冻干粉针剂的生产工艺先进，该工艺的原料使用市售的口服级头孢克肟即可，大大降低了成本。该工艺生产周期短，产品质量稳定，外形美观。注射用头孢克肟冻干粉针剂复溶性好，使用方便，大大降低医务人员工作量。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明做进一步的阐述。

以下实施例所用的头孢克肟原料购进单位为：浙江普洛德邦制药有限公司。

实施例1

工艺配方：

制备工艺过程：

按照常规方法将胶塞和西林瓶清洗、灭菌后送入分装室。

(1)在预配罐中加入约800ml的注射用水，加入配方量的碳酸钠搅拌使其充分溶解；再加入头孢克肟，充分搅拌，使其全部溶解，补加注射水至1000ml；

(2)检测溶液pH值，使其在5.0～8.0之间，如果pH值不在5.0～8.0之间则加pH调节剂适量，调节pH值在5.0～8.0之间；加入所配溶液量2％(g/m1)的活性炭，搅拌30分钟脱色、去热原、除杂质，然后粗滤脱炭；再将粗滤后的溶液用0.22um的微孔滤膜精滤；精滤后补加注射用水至1000ml；输送至分装室进行灌装，共装成一千支，半加塞，送入冻干机进行冷冻干燥；

(3)将步骤2分装后的溶液温度迅速降至-50℃，保温2小时，使其完全冻结，开始抽真空，当真空到达8～10Pa时，开始升温；在1～10小时内将冻结的头孢克肟(混合物)逐渐升温至-20～-10℃，维持-20～-10℃真空干燥1～10小时；继续升温，在1～5小时内升温至15℃～30℃，维持15℃～30℃真空干燥至真空度无明显变化为止；压塞，压盖，灯检、贴标、包装、入库。

实施例2

工艺配方：

制备工艺过程：

按照常规方法将胶塞和西林瓶清洗、灭菌后送入分装室。

(1)在预配罐中加入约800ml的注射用水，加入配方量的甘露醇、碳酸钠搅拌使其充分溶解；再加入头孢克肟，充分搅拌，使其全部溶解，补加注射水至1000ml。

(2)检测溶液pH值，使其在5.0～8.0之间，如果pH值不在5.0～8.0之间则加pH调节剂适量，调节pH值在5.0～8.0之间；加入所配溶液量2％(g/ml)的活性炭，搅拌30分钟脱色、去热原、除杂质，然后粗滤脱炭；再将粗滤后的溶液用0.22um的微孔滤膜精滤；精滤后补加注射用水至1000ml；输送至分装室进行灌装，共装成一千支，半加塞，送入冻干机进行冷冻干燥；

(3)将步骤2分装后的溶液温度迅速降至-50℃，保温2小时，使其完全冻结，开始抽真空，当真空到达8～10Pa时，开始升温。在1～10小时内将冻结的头孢克肟逐渐升温至-20～-10℃，维持-20～-10℃真空干燥1～10小时；继续升温，在1～5小时内升温至15～30℃，维持15～30℃真空干燥至真空度无明显变化为止。压塞，压盖，灯检、贴标、包装、入库。

实施例3

工艺配方：

制备工艺过程：

将实施例1中的碳酸钠换成碳酸氢钠，其余步骤相同。

实施例4

工艺配方：

制备工艺过程：

将实施例2中的碳酸钠换成精氨酸，甘露醇换成山梨醇，其余步骤相同。

实施例5

工艺配方：

制备工艺过程：

将实施例1中的碳酸钠换成酒石酸钠，其余步骤相同。

实施例6

工艺配方：

制备工艺过程：

将实施例2中的碳酸钠换成草酸钾，甘露醇换成乳糖，其余步骤相同。

检测分析实施例1-6得到的产品：

1、含量测定：使用高效液相色谱仪测定

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以四丁基氢氧化铵溶液(取10％四丁基氢氧化铵溶液25ml，加水1000ml，摇匀，用1.5mol/L磷酸溶液调节pH值至7.0)-乙腈(72：28)为流动相；检测波长为254nm，柱温为40℃。取头孢克肟对照品适量，加水溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，水浴加热45分钟，冷却，滤过。取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按E异构体、头孢克肟的顺序出峰，E异构体峰与头孢克肟峰的分离度应符合要求。

测定法：将头孢克肟冻干粉针剂样品用流动相溶解并定量稀释成每1mL约含0.2mg的溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取头孢克肟对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算即得。

2、有关物质检测

取头孢克肟适量，精密称定，用磷酸盐缓冲液(pH7.0)溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用磷酸盐缓冲液(pH7.0)定量稀释制成每1ml中约含有0.01mg的溶液，作为对照液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％，再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。根据杂质峰的面积计算有关物质的含量。

实施例检测结果：

实施例	外观	含量(mg/支)	有关物质(％)	pH	复溶性
						1	佳	98.5	1.24	7.6	很好
2	佳	97.6	1.25	7.2	好
						3	尚可	48.8	1.22	7.3	很好
4	佳	49.3	1.21	7.2	很好

5	尚可	97.8	1.34	6.2	好
						6	佳	47.7	1.39	6.1	好

以上是针对本发明的可行实施例的具体说明，但该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明技艺精神所为的等效实施或变更，均应包含于本发明的专利范围中。

Claims

1.一种注射用头孢克肟冻干粉针剂，其特征在于，该针剂主要成份的重量配比为：头孢克肟原料∶增溶剂∶赋形剂为20～90∶15～40∶0～35，所述头孢克肟原料为市售头孢克肟原料。

2.根据权利要求1所述的注射用头孢克肟冻干粉针剂，其特征在于，所述针剂主要成份的重量配比为：头孢克肟原料∶增溶剂∶赋形剂为50∶15～30∶0～20。

3.根据权利要求1所述的注射用头孢克肟冻干粉针剂，其特征在于，所述增溶剂是碱性氨基酸、碱金属或碱土金属的无机或有机酸盐。

4.根据权利要求3所述的注射用头孢克肟冻干粉针剂，其特征在于，所述碱性氨基酸选自L-精氨酸、DL-精氨酸、组氨酸、赖氨酸。

5.根据权利要求3所述的注射用头孢克肟冻干粉针剂，其特征在于，所述碱金属或碱土金属的无机盐选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸氢钙、碳酸镁、碳酸氢镁、碳酸锌、碳酸氢锌。

6.根据权利要求3所述的注射用头孢克肟冻干粉针剂，其特征在于，所述碱金属或碱土金属的有机酸盐选自枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、草酸的钠、钾、钙、镁、锌盐。

7.根据权利要求1所述的注射用的头孢克肟冻干粉针剂，其特征在于，所述赋形剂选自甘露醇、山梨醇或乳糖的一种或多种。

8.根据权利要求1所述的注射用头孢克肟冻干粉针剂，其特征在于，所述pH调节剂是盐酸、氢氧化钠、枸椽酸、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠的一种或多种。

9.一种如权利要求1所述的注射用头孢克肟冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤，所述步骤均在无菌环境下操作：

(2)将步骤1得到的头孢克肟溶液加pH调节剂，调节pH值在4.0～9.0之间，再加入活性炭，搅拌脱色、去热原、除杂质，过滤；所述过滤的具体步骤是：先粗滤脱炭，再将粗滤后的溶液用0.2-0.25um的微孔滤膜精滤；精滤后的溶液再补足预配体积的注射用水，然后分装到西林瓶或安瓿中；

(3)将步骤2分装后的溶液在冷冻干燥机内迅速降温至-40℃～-50℃，保持1～5小时，使其初步冻结；继续降温至-50℃～-60℃，保持1～5小时，使其完全冻结；或直接将步骤2分装后的溶液迅速冷冻至-50℃～-60℃，保持1～5小时，使其完全冻结；将完全冻结的头孢克肟抽真空，在1～10小时内将冻结的头孢克肟升温至-20℃～-10℃，维持-20℃～-10℃真空干燥1～10小时；在1～5小时内继续升温至15℃～30℃，维持15℃～30℃真空干燥至真空度无明显变化为止。