JP7032488B2 - グリコペプチド組成物 - Google Patents
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Description
特許文献1は、ある種のアセチル化されたジペプチド又はトリペプチドを、ペプチドとバンコマイシンとのモル比を1~2モルの狭いモル比で溶液中にてバンコマイシンと混合することによる、熱劣化からのバンコマイシンの保護について開示した。同様に誘導体化された単一アミノ酸の使用については示唆も調査もされなかった。この特許文献で研究されたアセチル化ペプチドは、in vivoでの標的物へのバンコマイシンの結合を模倣するように設計されており、発明者らは、このことがバンコマイシン骨格のアスパラギン残基からのイソアスパルタートの形成を阻止することによりバンコマイシンの不活性化を防止すると考えた。しかしながら、溶液中でのバンコマイシンの安定性は、室温及び摂氏80度で最大66時間まで測定されたにすぎない。
いくつかのグループは、in vivoでの抗生物質分子と標的との相互作用をよりよく理解するために、バンコマイシン及び類縁のグリコペプチド抗生物質の、ある種のリガンドとの相互作用について研究してきた。
さらに他のグループは、ペプチド及び単一アミノ酸リガンドのバンコマイシンとの相互作用について、そのような結合相互作用によりバンコマイシンに引き起こされる分子の剛性及び立体配座の変化という観点で研究してきた。これらのグループは、ペプチドリガンドがバンコマイシン及び類縁のグリコペプチド抗生物質の分子骨格と複数の場所で相互作用し、一方N-アセチル-D-アラニンのような単一アミノ酸リガンドはより限定された様式で相互作用することを示した。例えば、非特許文献4~8を参照されたい。非特許文献5は、溶液中でジペプチド及びトリペプチドに結合すると同時にバンコマイシン分子に伝えられた相対的な構造剛性が、バンコマイシン骨格アスパラギンの環式イミド中間体を介したイソアスパルタートへの転位を阻止したことを示唆している。これは上記に議論された特許文献1における発明者らの観察と一致している。しかしながら、N-アセチル-D-アラニンのような単一アミノ酸リガンドはある種の条件下で溶液中のグリコペプチド抗生物質の二量体化に関与するかもしれないが、そのようなリガンドがバンコマイシンのような抗生物質との複合体においてジペプチド及びトリペプチドリガンドが為すのと同様の構造剛性を付与するということは明らかではない。さらに、これらの研究では、薬学的な用途のための溶液中でのバンコマイシン及び類縁のグリコペプチド抗生物質の長期安定性について、調査又は議論は行われなかった。
本発明は、薬剤として使用するための、N-アセチル-D-アミノ酸又はN-アセチル-グリシンを含んでなるグリコペプチド抗生物質組成物を提供する。
本発明は、N-アセチル-D-アラニン又はN-アセチル-グリシンを含んでなるグリコペプチド抗生物質組成物を提供する。
本発明は、細菌感染症の治療に使用するための、N-アセチル-D-アラニン又はN-アセチル-グリシンを含んでなるグリコペプチド抗生物質組成物を提供する。
本発明の1つの実施形態では、組成物は水性でありかつ約2~7のpHを有する。
本発明の1つの実施形態では、組成物は水性でありかつ約3~6のpHを有する。
本発明の1つの実施形態では、組成物は水性でありかつ約4.5~5.5のpHを有する。
本発明の1つの実施形態では、組成物は、グリシン、アラニン、セリン、ロイシン、バリン、リジン、アルギニン及びオルニチンから選択されたアミノ酸をさらに含んでなる。
本発明は、グリコペプチド抗生物質を安定化する方法であって、グリコペプチド抗生物質を含んでなる溶液へのN-アセチル-D-アラニンの添加、又はN-アセチル-D-アラニンを含んでなる溶液へのグリコペプチド抗生物質の添加を伴う方法を提供する。
本発明は、重量体積比(w/V)で約0.1~1%のバンコマイシン及びN-アセチル-D-アラニンを含んでなる溶液であって、約4~6のpHを有する溶液を提供する。
別の実施形態では、溶液はさらにL-リジンを含んでなり、かつ約4.5~5.5のpHを有する。
別の実施形態では、溶液はさらにL-リジンを含んでなり、かつ約4.5~5.5のpHを有し、グリコペプチド抗生物質とN-アセチル-D-アラニンのモル比は約1:5~1:40、グリコペプチド抗生物質とL-リジンとのモル比は約1:5~1:30である。
本発明は、重量体積比で約0.1~1%のグリコペプチド抗生物質及びN-アセチル-D-アラニンを含んでなる溶液であって、約4~6のpHを有する溶液を提供する。
1つの実施形態では、溶液は、D-アラニン、D-セリン、D-ロイシン、D-バリン、L-リジン、D-リジン、L-オルニチン、D-オルニチン又はL-アルギニンから選択されたアミノ酸をさらに含んでなる。
別の実施形態では、溶液はさらにL-リジンを含んでなり、かつ約4.5~5.5のpHを有する。
「バンコマイシンHCl」を含んでなる水性組成物とは、バンコマイシンHClを溶解することにより、又はバンコマイシン基剤への等モル量のHClの添加により作製された溶液を対象とするように意図されているが、前記溶液に限定されるようには意図されていない。
「3~6のpH」とは、pH3を含みかつpH6を含む3~6由来の任意のpH値、及び3と6との間の任意のpH値を含むように意図されている。
本発明によるバンコマイシン組成物のpHは、それぞれの成分の濃度によって影響を受ける。本発明によるバンコマイシン溶液のpHは、任意の適切な方法で、例えば水性の塩酸溶液又は水性の水酸化ナトリウム溶液の添加によって、調整可能である。そのような溶液は希釈溶液であってもよいし高濃度溶液であってもよい。よって、適切なpH調整剤には、限定するものではないが、0.01MのHCl、0.1MのHCl、1MのHCl、2MのHCl、3MのHCl、4MのHCl、5MのHCl、6MのHCl、0.01MのNaOH、0.1MのNaOH、1MのNaOH、2MのNaOH、3MのNaOH、4MのNaOH、5MのNaOH及び6MのNaOHが挙げられる。よって、適切なpH調整剤には、限定するものではないが、0.01~6MのHCl及び0.01~6MのNaOHが挙げられる。
「水性組成物」とは、水が主要な溶媒である(体積比(V/V)で50%と同等以上である)任意の溶液を意味する。水性溶液には、限定するものではないが、体積比で約50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%、98%又は99%の水を含んでなる溶液が挙げられる。水性溶液は、エタノール、ポリエチレングリコール(PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、PEG4000など)のような薬学的に許容可能な有機溶媒を含んでなることが可能である。水性溶液は、体積比で約50%以下の、エタノール、PEG300、PEG400などのような薬学的に許容可能な有機溶媒を含んでなることが可能である。
本発明によるグリコペプチド抗生物質組成物は、このように液体状態にあること;例えば、唯一の溶媒として水を備えた水性溶液、又は有機溶媒(例えば体積比で約2~50%の有機溶媒の添加、体積比で約2~40%の有機溶媒、体積比で約5~40%の有機溶媒、体積比で約10~30%の有機溶媒などの添加)をさらに含んでなる水性溶液、であることが可能である。
本発明はこのように、安定な又は安定化されたグリコペプチド抗生物質溶液、例えばバンコマイシン溶液を提供する。本発明によるグリコペプチド抗生物質溶液の安定性は、所定期間の後の本発明の溶液中に残存しているグリコペプチド抗生物質、例えばバンコマイシンの量であって、好ましくは百分率(%)として、例えば以下により詳細に説明されるようなクロマトグラムのピーク面積の百分率として表現される量を、測定することにより決定することが可能である。例えば、本発明による安定な又は安定化された溶液は、所定期間の後にグリコペプチド抗生物質、例えばバンコマイシンが少なくとも約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%又は100%残存しているものであってよい。
本発明によって提供される数多くの製剤の中には、下記も含まれる:
* 重量体積比で約0.5~15%のグリコペプチド抗生物質及びN-アセチル-D-アラニンを約1:0.5~1:20のモル比で含んでなり、約3~6のpHを有し、アミノ酸をさらに含んでなる水性医薬組成物。
* 重量体積比で約0.5~15%のバンコマイシン及びN-アセチル-D-アラニンを約1:1~1:30のモル比で含んでなり、さらにアミノ酸を含んでなる組成物。
* 重量体積比で約0.5~15%のバンコマイシン及びN-アセチル-D-アラニンを約1:1~1:20のモル比で含んでなり、約3~6のpHを有し、さらにアミノ酸を含んでなる組成物。
以下の実施例において提示された製剤はすべて、最終バッチ体積の約50%~80%に相当する体積の超純水を出発時に用いて調製された。提示された水性バンコマイシン組成物は0.5%~10%(重量体積比)のバンコマイシンを含んでなるものであった。
バンコマイシンBの液体クロマトグラフィー(2.2.29)。溶液は調製4時間以内に使用された。
試験溶液(b):2.0mLの試験溶液(a)が移動相Aを用いて50.0mLとなるように希釈された。
基準溶液.1バイアルの塩酸バンコマイシン(CRS)の内容物が水(water R)に溶解され、同溶媒で希釈されて0.5mg/mLを含有する溶液が得られた。65℃で24時間加熱された。放置冷却された。
サイズ:l=0.25m、直径=4.6mm
固定相:クロマトグラフィー用オクタデシルシリルシリカゲル(octadecylsilyl silica gel for chromatography R)(5pm)。
移動相A:4mLのトリエチルアミン(triethylamine R)に1996mLの水(water R)が添加され、リン酸(phosphoric acid R)を用いてpH3.2に調整され;この溶液920mLに10mLのテトラヒドロフラン(tetrahydrofuran R)及び70mLのアセトニトリル(acetonitrile R)が添加された;
移動相B:4mLのトリエチルアミン(triethylamine R)に1996mLの水(water R)が添加され、リン酸(phosphoric acid R)を用いてpH3.2に調整され;この溶液700mLに10mLのテトラヒドロフラン(tetrahydrofuran R)及び290mLのアセトニトリル(acetonitrile R)が添加された;
分離度:基準溶液を用いて得られたクロマトグラム中の2つの主要ピーク間で最小5.0;
シグナル対ノイズ比:試験溶液(c)を用いて得られたクロマトグラム中の主要なピークについて最小5;
シンメトリー係数:試験溶液(b)を用いて得られたクロマトグラム中のバンコマイシンによるピークについて最大1.6。
(Ab×100)/(Ab+(At/25))
を使用してバンコマイシンB塩酸塩の含有率(%)が計算された。
At=試験溶液(a)を用いて得られたクロマトグラム中の不純物によるピークの面積の合計。
注入物:試験溶液(a)、(b)及び(c)。
((Ai/25)×100)/(Ab+(At/25))
を使用して各不純物の含有率(%)を計算した。
Ab=試験溶液(b)を用いて得られたクロマトグラム中のバンコマイシンBによるピークの面積;
At=試験溶液(a)を用いて得られたクロマトグラム中の不純物によるピークの面積の合計。
バンコマイシン基剤及び塩酸バンコマイシンの水性医薬組成物が所定の濃度及び特定の組成物(以下に示される)として調製された。溶液のpHは、希HCl溶液又は希NaOH溶液を使用してさらに調整された。バンコマイシン及びアミノ酸が以下の表1に指定されたモル比で溶液中に添加された後、該溶液は物質が溶解するまで混合された。
バンコマイシンの水性医薬組成物が様々な濃度で調製され、ある製剤については希HCl溶液及び希NaOH溶液のうち少なくともいずれか一方を使用してさらにpHが調整された。バンコマイシン及びアミノ酸が以下の表2に指定されたモル比で溶液中に添加された後、該溶液は物質が溶解するまで混合された。
塩酸バンコマイシンの水性医薬組成物が様々な濃度で調製され、ある製剤については希HCl溶液及び希NaOH溶液のうち少なくともいずれか一方を使用してさらにpHが調整された。バンコマイシン及びアミノ酸が以下の表3に指定されたモル比で溶液中に添加された後、該溶液は物質が溶解されるまで混合された。
有機溶媒(エタノール、PEG300又はPEG400)を含有する塩酸バンコマイシンの医薬組成物が様々な濃度で調製され、ある製剤については希HCl溶液及び希NaOH溶液のうち少なくともいずれか一方を使用してさらにpHが調整された。バンコマイシン及びアミノ酸が以下の表4に指定されたモル比で溶液中に添加された後、該溶液は物質が溶解するまで混合された。
抗菌物質感受性試験
試験は、臨床・検査標準協会(Clinical and Laboratory Standards Institute)(CLSI)ガイドラインM100-S23/S24;M07-A9(その開示内容は参照により本願に組み込まれる)による液体希釈法(broth dilution method)を使用して実施された。
N-アセチル-アミノ酸の代わりにN-アセチル化ジペプチド及びトリペプチドを含有する溶液が作製された。N-アセチル化ジペプチド及びトリペプチドを用いて作製された製剤のpHは、約pH3よりも上に大きくは上げられないことが分かった、というのも該溶液がそのpH値で既に濁ったように見え始めたからである。また、N-アセチル-D-アラニン-D-アラニン及びL-リジンを含有する溶液は、バンコマイシン濃度が約0.5%に近づくにつれて溶液が濁ったようになることが観察されたので、約0.2%を上回るバンコマイシン濃度では作製することはできなかった。さらに、N-アセチル-アミノ酸の代わりにN-アセチル化ジペプチド及びトリペプチドを含有する溶液中でバンコマイシンの溶解度を維持するのに必要な低いpH値は、バンコマイシンの急速な分解を引き起こすであろう。よって、これらの溶液は、臨床状況において薬剤溶液として使用するために安定又は適切であるとは考えられなかった。この実験の結果は以下の表8に示されている。
バンコマイシンの水性医薬組成物は上記の実施例1~3に記載されているように調製及び試験され、その結果は表9に示されている。表9に示されるように、本発明の溶液は、試験された条件下において3か月及び6か月の間安定であった。これらの結果、特に摂氏25度で3か月及び6か月後のバンコマイシン純度、DAMS及びCDP1についてのデータは、外挿されて、該溶液が最大約21か月~>24か月まで安定であるか又は安定化されることを示すことが可能である。
テイコプラニン、テラバンシン、ダルババンシン及びオリタバンシンの水性医薬組成物が、上記の実施例1~3及び7に記載されているようにして調製及び試験される。溶液は摂氏25度で3か月及び6か月の間安定であること、並びにこのことが、外挿されて、該溶液が最大で約24か月まで安定であるか又は安定化されていることを示すことが可能であること、が予想される。
以下に、上記実施形態から把握できる技術思想を付記として記載する。
[付記1]
グリコペプチド抗生物質と、N-アセチル-D-アラニン又はN-アセチル-グリシンから選択された添加剤とを含んでなる、薬剤として使用するための組成物。
[付記2]
付記1に記載の液体組成物。
[付記3]
付記2に記載の水性組成物。
[付記4]
約3~6のpHを有し、かつアミノ酸をさらに含んでなる、付記3に記載の組成物。
[付記5]
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約0.1~20%である、付記4に記載の組成物。
[付記6]
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約0.1~1%であり;アミノ酸は、グリシン、アラニン、セリン、ロイシン、バリン、リジン、アルギニン又はオルニチンから選択され;添加剤はN-アセチル-D-アラニンである、付記5に記載の組成物。
[付記7]
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約0.1~1%であり;アミノ酸は、リジン、アルギニン又はオルニチンから選択され;添加剤はN-アセチル-D-アラニンである、付記5に記載の組成物。
[付記8]
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約0.1~1%であり;アミノ酸は、グリシン、アラニン、セリン、ロイシン、バリン、リジン、アルギニン又はオルニチンから選択され;添加剤はN-アセチル-D-アラニンであって、グリコペプチド抗生物質、アミノ酸及びN-アセチル-D-アラニンは、約1:5:5~1:40:40のモル比で存在している、付記5に記載の組成物。
[付記9]
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約0.1~1%であり;アミノ酸は、L-リジン、D-リジン、L-オルニチン、D-オルニチン又はL-アルギニンから選択され;添加剤はN-アセチル-D-アラニンであって、グリコペプチド抗生物質、アミノ酸及びN-アセチル-D-アラニンは、約1:5:5~1:40:40のモル比で存在している、付記5に記載の組成物。
[付記10]
グリコペプチド抗生物質は、バンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、ダルババンシン又はオリタバンシンである、付記1に記載の組成物。
[付記11]
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、付記10に記載の組成物。
[付記12]
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約0.5%であり;アミノ酸はL-リジンであり;添加剤はN-アセチル-D-アラニンであって、グリコペプチド抗生物質、アミノ酸及びN-アセチル-D-アラニンは、約1:20:30のモル比で存在しており、かつ組成物は約4.5~5.5のpHを有する、付記5に記載の組成物。
[付記13]
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、付記5に記載の組成物。
[付記14]
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約1~10%であり;アミノ酸は、グリシン、アラニン、セリン、ロイシン、バリン、リジン、アルギニン又はオルニチンから選択され;添加剤はN-アセチル-D-アラニンである、付記5に記載の組成物。
[付記15]
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約1~10%であり;アミノ酸は、リジン、アルギニン又はオルニチンから選択され;添加剤はN-アセチル-D-アラニンである、付記5に記載の組成物。
[付記16]
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約1~10%であり;アミノ酸は、グリシン、アラニン、セリン、ロイシン、バリン、リジン、アルギニン又はオルニチンから選択され;添加剤はN-アセチル-D-アラニンであって、グリコペプチド抗生物質、アミノ酸及びN-アセチル-D-アラニンは、約1:1:1~1:10:10のモル比で存在している、付記5に記載の組成物。
[付記17]
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約1~10%であり;アミノ酸は、L-リジン、D-リジン、L-オルニチン、D-オルニチン又はL-アルギニンから選択され;添加剤はN-アセチル-D-アラニンであって、グリコペプチド抗生物質、アミノ酸及びN-アセチル-D-アラニンは、約1:1:1~1:10:10のモル比で存在している、付記5に記載の組成物。
[付記18]
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約5%であり;アミノ酸はL-リジンであり;添加剤はN-アセチル-D-アラニンであって、グリコペプチド抗生物質、アミノ酸及びN-アセチル-D-アラニンは、約1:2:2のモル比で存在し、かつ組成物は約4.5~5.5のpHを有する、付記5に記載の組成物。
[付記19]
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、付記18に記載の組成物。
[付記20]
薬剤溶液は所定期間の間安定である、付記5に記載の組成物。
[付記21]
薬剤溶液は、所定期間の後に薬剤溶液中に残存しているグリコペプチド抗生物質の量を決定することにより実証されるように、所定期間の間安定であり、薬剤溶液中に残存しているグリコペプチド抗生物質の量は、所定のグリコペプチド抗生物質の量と同等又はそれ以上である、付記5に記載の組成物。
[付記22]
所定のグリコペプチド抗生物質の量は約85%~100%である、付記21に記載の組成物。
[付記23]
所定期間は摂氏約25度で少なくとも約4週間である、付記5に記載の組成物。
[付記24]
所定期間は摂氏約25度で最大約24か月である、付記5に記載の組成物。
[付記25]
残存しているグリコペプチド抗生物質の量はグリコペプチド抗生物質の検出によって決定される、付記22に記載の組成物。
[付記26]
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、付記25に記載の組成物。
[付記27]
残存しているバンコマイシンの量は、1以上のバンコマイシン分解産物の検出によって決定される、付記26に記載の組成物。
[付記28]
1以上のバンコマイシン分解産物はDAMSである、付記27に記載の組成物。
[付記29]
薬剤溶液は、所定期間の後の薬剤溶液の抗生物質活性レベルを決定することにより実証されるように、所定期間の間安定であり、抗生物質活性レベルは、所定の抗生物質活性レベルと同等又はそれ以上である、付記5に記載の組成物。
[付記30]
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンであり、所定の抗生物質活性レベルは、黄色ブドウ球菌のATCC29213、エンテロコッカス・フェカーリスのATCC29212又は肺炎球菌のATCC49619に対する最小発育阻止濃度として表現される、付記29に記載の組成物。
[付記31]
抗生物質活性レベルは、臨床・検査標準協会(CLSI)ガイドラインM100-S23/S24;M07-A9に従って決定される、付記30に記載の組成物。
[付記32]
所定期間は摂氏約25度で少なくとも約4週間である、付記29に記載の組成物。
[付記33]
所定期間は摂氏約25度で最大約24か月である、付記29に記載の組成物。
[付記34]
グリコペプチド抗生物質と;N-アセチル-D-アラニン又はN-アセチル-グリシンから選択された添加剤とを含んでなる医薬組成物。
[付記35]
医薬組成物は非経口投与のために調製されている、付記34に記載の医薬組成物。
[付記36]
アミノ酸をさらに含んでなる、付記34に記載の医薬組成物。
[付記37]
付記34に記載の液体医薬組成物。
[付記38]
付記37に記載の水性医薬組成物。
[付記39]
アミノ酸は、グリシン、アラニン、セリン、ロイシン、バリン、リジン、アルギニン又はオルニチンから選択される、付記38に記載の医薬組成物。
[付記40]
アミノ酸は、D-アラニン、D-セリン、D-ロイシン、D-バリン、L-リジン、D-リジン、L-オルニチン、D-オルニチン又はL-アルギニンから選択される、付記38に記載の医薬組成物。
[付記41]
アミノ酸は、L-リジン、D-リジン、L-オルニチン、D-オルニチン又はL-アルギニンから選択される、付記40に記載の医薬組成物。
[付記42]
アミノ酸はL-リジン又はD-リジンから選択される、付記41に記載の医薬組成物。
[付記43]
約3~6のpHを有している、付記38~42のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[付記44]
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で0.1~1%であり;N-アセチル-D-アラニンは適切なモル比で存在している、付記38~42のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[付記45]
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約1~10%であり;N-アセチル-D-アラニンは適切なモル比で存在している、付記38~42のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[付記46]
グリコペプチド抗生物質は、バンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、ダルババンシン又はオリタバンシンである、付記34に記載の医薬組成物。
[付記47]
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、付記46に記載の組成物。
[付記48]
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約0.5%であり;アミノ酸はL-リジンであり;添加剤はN-アセチル-D-アラニンであって;グリコペプチド抗生物質、アミノ酸及びN-アセチル-D-アラニンは、約1:20:30のモル比で存在しており;かつ組成物は約4.5~5.5のpHを有する、付記38に記載の医薬組成物。
[付記49]
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約5%であり、アミノ酸はL-リジンであり、添加剤はN-アセチル-D-アラニンであって;グリコペプチド抗生物質、アミノ酸及びN-アセチル-D-アラニンは、約1:2:2のモル比で存在しており;かつ組成物は約4.5~5.5のpHを有する、付記38に記載の医薬組成物。
[付記50]
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、付記48又は49に記載の医薬組成物。
[付記51]
薬剤溶液は所定期間の間安定である、付記38に記載の医薬組成物。
[付記52]
薬剤溶液は、所定期間の後に薬剤溶液中に残存しているグリコペプチド抗生物質の量を決定することにより実証されるように、所定期間の間安定であり、薬剤溶液中に残存しているグリコペプチド抗生物質の量は、所定のグリコペプチド抗生物質の量と同等又はそれ以上である、付記38に記載の医薬組成物。
[付記53]
所定のグリコペプチド抗生物質の量は約85%~100%である、付記52に記載の医薬組成物。
[付記54]
所定期間は摂氏約25度で少なくとも約4週間である、付記52に記載の医薬組成物。
[付記55]
所定期間は摂氏約25度で最大約24か月である、付記52に記載の医薬組成物。
[付記56]
残存しているグリコペプチド抗生物質の量はグリコペプチド抗生物質の検出によって決定される、付記52に記載の医薬組成物。
[付記57]
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、付記56に記載の医薬組成物。
[付記58]
残存しているバンコマイシンの量は1以上のバンコマイシン分解産物の検出によって決定される、付記57に記載の医薬組成物。
[付記59]
1以上のバンコマイシン分解産物はDAMSである、付記58に記載の医薬組成物。
[付記60]
薬剤溶液は、所定期間の後の薬剤溶液の抗生物質活性レベルを決定することにより実証されるように、所定期間の間安定であり、抗生物質活性レベルは、所定の抗生物質活性レベルと同等又はそれ以上である、付記38に記載の医薬組成物。
[付記61]
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンであり、所定の抗生物質活性レベルは、黄色ブドウ球菌のATCC29213、エンテロコッカス・フェカーリスのATCC29212又は肺炎球菌のATCC49619に対する最小発育阻止濃度として表現される、付記60に記載の医薬組成物。
[付記62]
抗生物質活性レベルは、臨床・検査標準協会(CLSI)ガイドラインM100-S23/S24;M07-A9に従って決定される、付記61に記載の医薬組成物。
[付記63]
所定期間は摂氏約25度で少なくとも約4週間である、付記60に記載の医薬組成物。
[付記64]
所定期間は摂氏約25度で最大約24か月である、付記60に記載の医薬組成物。
[付記65]
対象者の細菌感染症を治療する方法であって、グリコペプチド抗生物質と、N-アセチル-D-アラニン又はN-アセチル-グリシンから選択された添加剤とを含んでなる水性医薬組成物を投与することによる方法。
[付記66]
アミノ酸をさらに含んでなる、付記65に記載の方法。
[付記67]
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約0.5%であり;アミノ酸はL-リジンであり;添加剤はN-アセチル-D-アラニンであって、グリコペプチド抗生物質、アミノ酸及びN-アセチル-D-アラニンは、約1:20:30のモル比で存在しており;かつ組成物は約4.5~5.5のpHを有する、付記66に記載の方法。
[付記68]
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約5%であり、アミノ酸はL-リジンであり、添加剤はN-アセチル-D-アラニンであって;グリコペプチド抗生物質、アミノ酸及びN-アセチル-D-アラニンは、約1:2:2のモル比で存在しており;かつ組成物は約4.5~5.5のpHを有する、付記66に記載の方法。
[付記69]
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、付記67又は68に記載の方法。
[付記70]
薬剤溶液は所定期間の間安定である、付記65に記載の方法。
[付記71]
所定期間は摂氏約25度で少なくとも約4週間である、付記70に記載の方法。
[付記72]
所定期間は摂氏約25度で最大約24か月である、付記70に記載の方法。
[付記73]
医薬組成物は非経口的に投与される、付記70に記載の方法。
[付記74]
対象者に投与される医薬組成物中のグリコペプチド抗生物質は、細菌感染症を治療するのに十分な量で存在している、付記73に記載の方法。
[付記75]
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンであり、薬剤溶液の投与は、対象者において投与後60分以内に約63マイクログラム/mLの平均血漿中バンコマイシン濃度を生じる、付記73に記載の方法。
[付記76]
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンであり、薬剤溶液の投与は、対象者において投与後約2時間で約19マイクログラム/mLの平均血漿中バンコマイシン濃度を生じる、付記73に記載の方法。
[付記77]
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンであり、薬剤溶液の投与は、対象者において投与後約6時間で約10マイクログラム/mLの平均血漿中バンコマイシン濃度を生じる、付記73に記載の方法。
[付記78]
薬剤溶液中のグリコペプチド抗生物質を安定化するための方法であって、N-アセチル-D-アラニン又はN-アセチル-グリシンとグリコペプチド抗生物質とを混合することによる方法。
[付記79]
N-アセチル-D-アラニン若しくはN-アセチル-グリシンがグリコペプチド抗生物質を含んでなる溶液に添加されるか、又はグリコペプチド抗生物質がN-アセチル-D-アラニン若しくはN-アセチル-グリシンを含んでなる溶液に添加される、付記78に記載の方法。
[付記80]
N-アセチル-D-アラニンがグリコペプチド抗生物質を含んでなる溶液に添加されるか、又はグリコペプチド抗生物質がN-アセチル-D-アラニンを含んでなる溶液に添加される、付記78に記載の方法。
[付記81]
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、付記79又は80に記載の方法。
[付記82]
薬剤溶液は非経口投与のために調製されている、付記78に記載の方法。
[付記83]
薬剤溶液は所定期間の間安定である、付記78に記載の方法。
[付記84]
薬剤溶液は、所定期間の後に薬剤溶液中に残存しているグリコペプチド抗生物質の量を決定することにより実証されるように、所定期間の間安定であり、薬剤溶液中に残存しているグリコペプチド抗生物質の量は、所定のグリコペプチド抗生物質の量と同等又はそれ以上である、付記83に記載の方法。
[付記85]
所定のグリコペプチド抗生物質の量は約85%~100%である、付記84に記載の方法。
[付記86]
所定期間は摂氏約25度で少なくとも約4週間である、付記83に記載の方法。
[付記87]
所定期間は摂氏約25度で最大約24か月である、付記83に記載の方法。
[付記88]
残存しているグリコペプチド抗生物質の量はグリコペプチド抗生物質の検出によって決定される、付記83に記載の方法。
[付記89]
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、付記88に記載の方法。
[付記90]
残存しているバンコマイシンの量は1以上のバンコマイシン分解産物の検出によって決定される、付記89に記載の方法。
[付記91]
1以上のバンコマイシン分解産物はDAMSである、付記89に記載の方法。
[付記92]
薬剤溶液は、所定期間の後の薬剤溶液の抗生物質活性レベルを決定することにより実証されるように、所定期間の間安定であり、抗生物質活性レベルは、所定の抗生物質活性レベルと同等又はそれ以上である、付記78に記載の方法。
[付記93]
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンであり、所定の抗生物質活性レベルは、黄色ブドウ球菌のATCC29213、エンテロコッカス・フェカーリスのATCC29212又は肺炎球菌のATCC49619に対する最小発育阻止濃度として表現される、付記92に記載の方法。
[付記94]
抗生物質活性レベルは、臨床・検査標準協会(CLSI)ガイドラインM100-S23/S24;M07-A9に従って決定される、付記93に記載の方法。
[付記95]
所定期間は摂氏約25度で少なくとも約4週間である、付記92に記載の方法。
[付記96]
所定期間は摂氏約25度で最大約24か月である、付記92に記載の方法。
[付記97]
グリコペプチド抗生物質を含んでなる薬剤溶液を安定化するための、N-アセチル-D-アラニン又はN-アセチル-グリシンから選択された添加剤の使用。
[付記98]
添加剤はN-アセチル-D-アラニンである、付記97に記載の使用。
[付記99]
薬剤溶液は非経口投与のために調製されている、付記97に記載の使用。
[付記100]
薬剤溶液は所定期間の間安定である、付記97に記載の使用。
[付記101]
薬剤溶液は、所定期間の後に薬剤溶液中に残存しているグリコペプチド抗生物質の量を決定することにより実証されるように、所定期間の間安定であり、薬剤溶液中に残存しているグリコペプチド抗生物質の量は、所定のグリコペプチド抗生物質の量と同等又はそれ以上である、付記100に記載の使用。
[付記102]
所定のグリコペプチド抗生物質の量は約85%~100%である、付記101に記載の使用。
[付記103]
所定期間は摂氏約25度で少なくとも約4週間である、付記100に記載の使用。
[付記104]
所定期間は摂氏約25度で最大約24か月である、付記100に記載の使用。
[付記105]
残存しているグリコペプチド抗生物質の量はグリコペプチド抗生物質の検出によって決定される、付記101に記載の使用。
[付記106]
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、付記105に記載の使用。
[付記107]
残存しているバンコマイシンの量は1以上のバンコマイシン分解産物の検出によって決定される、付記106に記載の使用。
[付記108]
1以上のバンコマイシン分解産物はDAMSである、付記107に記載の使用。
[付記109]
薬剤溶液は、所定期間の後の薬剤溶液の抗生物質活性レベルを決定することにより実証されるように、所定期間の間安定であり、抗生物質活性レベルは、所定の抗生物質活性レベルと同等又はそれ以上である、付記100に記載の使用。
[付記110]
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンであり、所定の抗生物質活性レベルは、黄色ブドウ球菌のATCC29213、エンテロコッカス・フェカーリスのATCC29212又は肺炎球菌のATCC49619に対する最小発育阻止濃度として表現される、付記109に記載の使用。
[付記111]
抗生物質活性レベルは、臨床・検査標準協会(CLSI)ガイドラインM100-S23/S24;M07-A9に従って決定される、付記110に記載の使用。
[付記112]
所定期間は摂氏約25度で少なくとも約4週間である、付記109に記載の使用。
[付記113]
所定期間は摂氏約25度で最大約24か月である、付記109に記載の使用。
[付記114]
安定な水性のバンコマイシン薬剤溶液を製造する方法であって、グリコペプチド抗生物質と、N-アセチル-D-アラニン又はN-アセチル-グリシンから選択された添加剤とを混合するステップを含んでなる方法。
[付記115]
N-アセチル-D-アラニン若しくはN-アセチル-グリシンがグリコペプチド抗生物質を含んでなる溶液に添加されるか、又はグリコペプチド抗生物質がN-アセチル-D-アラニン若しくはN-アセチル-グリシンを含んでなる溶液に添加される、付記114に記載の方法。
[付記116]
N-アセチル-D-アラニンがグリコペプチド抗生物質を含んでなる溶液に添加されるか、又はグリコペプチド抗生物質がN-アセチル-D-アラニンを含んでなる溶液に添加される、付記114に記載の方法。
[付記117]
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、付記115又は116に記載の方法。
[付記118]
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約0.1~20%である、付記114に記載の方法。
[付記119]
アミノ酸を添加するステップをさらに含んでなる、付記114に記載の方法。
[付記120]
アミノ酸は、グリシン、アラニン、セリン、ロイシン、バリン、リジン、アルギニン又はオルニチンから選択される、付記119に記載の方法。
[付記121]
添加剤はN-アセチル-D-アラニンである、付記114に記載の方法。
[付記122]
溶液のpHを約pH3~6に調整するステップをさらに含んでなる、付記114に記載の方法。
[付記123]
溶液のpHは約pH4~5.5に調整される、付記122に記載の方法。
[付記124]
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約0.5%であり;アミノ酸はL-リジンであり;添加剤はN-アセチル-D-アラニンであって、グリコペプチド抗生物質、アミノ酸及びN-アセチル-D-アラニンは約1:20:30のモル比で存在しており;かつ組成物は約4.5~5.5のpHを有する、付記114に記載の方法。
[付記125]
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約5%であり;アミノ酸はL-リジンであり;添加剤はN-アセチル-D-アラニンであって、グリコペプチド抗生物質、アミノ酸及びN-アセチル-D-アラニンは約1:2:2のモル比で存在しており;かつ組成物は約4.5~5.5のpHを有する、付記114に記載の方法。
[付記126]
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、付記124又は125に記載の方法。
[付記127]
薬剤溶液は非経口投与のために調製される、付記114に記載の方法。
[付記128]
薬剤溶液は所定期間の間安定である、付記114に記載の方法。
[付記129]
薬剤溶液は、所定期間の後に薬剤溶液中に残存しているグリコペプチド抗生物質の量を決定することにより実証されるように、所定期間の間安定であり、薬剤溶液中に残存しているグリコペプチド抗生物質の量は、所定のグリコペプチド抗生物質の量と同等又はそれ以上である、付記128に記載の方法。
[付記130]
所定のグリコペプチド抗生物質の量は約85%~100%である、付記129に記載の方法。
[付記131]
所定期間は摂氏約25度で少なくとも約4週間である、付記128に記載の方法。
[付記132]
所定期間は摂氏約25度で最大約24か月である、付記128に記載の方法。
[付記133]
残存しているグリコペプチド抗生物質の量はグリコペプチド抗生物質の検出によって決定される、付記129に記載の方法。
[付記134]
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、付記133に記載の方法。
[付記135]
残存しているバンコマイシンの量は1以上のバンコマイシン分解産物の検出によって決定される、付記134に記載の方法。
[付記136]
1以上のバンコマイシン分解産物はDAMSである、付記135に記載の方法。
[付記137]
薬剤溶液は、所定期間の後の薬剤溶液の抗生物質活性レベルを決定することにより実証されるように、所定期間の間安定であり、抗生物質活性レベルは、所定の抗生物質活性レベルと同等又はそれ以上である、付記114に記載の方法。
[付記138]
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンであり、所定の抗生物質活性レベルは、黄色ブドウ球菌のATCC29213、エンテロコッカス・フェカーリスのATCC29212又は肺炎球菌のATCC49619に対する最小発育阻止濃度として表現される、付記137に記載の方法。
[付記139]
抗生物質活性レベルは、臨床・検査標準協会(CLSI)ガイドラインM100-S23/S24;M07-A9に従って決定される、付記138に記載の方法。
[付記140]
所定期間は摂氏約25度で少なくとも約4週間である、付記137に記載の方法。
[付記141]
所定期間は摂氏約25度で最大約24か月である、付記137に記載の方法。
[付記142]
付記38~42、48又は49のいずれか1項に記載の薬剤溶液を含んでなるキット。
[付記143]
薬剤溶液の保管及び使用のための指示書をさらに含んでなる、付記142に記載のキット。
Claims (12)
- バンコマイシンと、添加剤としてのN-アセチル-グリシンとを含む、薬剤として使用するための水性の組成物であって、3~6のpHを有し、かつリジンをさらに含む、水性の組成物。
- バンコマイシンの濃度は重量体積比で0.1~1%である、請求項1に記載の組成物。
- バンコマイシン、リジン及びN-アセチル-グリシンは、1:5:5~1:40:40のモル比で存在している、請求項2に記載の組成物。
- バンコマイシンの濃度は重量体積比で1~10%である、請求項1に記載の組成物。
- バンコマイシン、リジン及びN-アセチル-グリシンは、1:1:1~1:10:10のモル比で存在している、請求項4に記載の組成物。
- リジンはL-リジンである、請求項1~5のいずれか一項に記載の組成物。
- 重量体積比で0.5~15%のバンコマイシンと、N-アセチル-グリシンと、リジンと、を含み、重量体積比で0.5~15%のバンコマイシンとN-アセチル-グリシンとは1:1~1:40のモル比である、水性の医薬組成物。
- 3~6のpHを有している、請求項7に記載の医薬組成物。
- リジンはL-リジンである、請求項7に記載の医薬組成物。
- N-アセチル-グリシンのバンコマイシンに対するモル比は、5:1~40:1であり、前記医薬組成物は、重量体積比で0.5%のバンコマイシンを含む、請求項7~9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- N-アセチル-グリシンのバンコマイシンに対するモル比は、0.5:1~10:1であり、前記医薬組成物は、重量体積比で5%のバンコマイシンを含む、請求項7~9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- リジンのバンコマイシンに対するモル比は、1:1~30:1である、請求項8に記載の医薬組成物。
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