BR112017009405B1 - Uso de uma composição e de um excipiente, composição farmacêutica,e, métodos de estabilização de um antibiótico e de fabricação de uma solução farmacêutica aquosa estável - Google Patents
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Abstract
composições antibióticas. a invenção se refere às soluções que compreendem um antibiótico de glicopeptídeo, por exemplo, a vancomicina, e um aminoácido ou derivado de aminoácido, como n-acetil-glicina ou n-acetild-alanina, são fornecidos. estas soluções são estáveis ou estabilizadas por períodos prolongados em condições normais de uso e armazenagem, e podem ser formuladas como soluções farmacêuticas para uso em indivíduos. os métodos de fabricação e uso dessas soluções são também fornecidos, por serem métodos de estabilização de um antibiótico de glicopeptídeo, por exemplo, a vancomicina, utilizando aminoácidos ou derivados de aminoácidos, como n-acetil-glicina ou n-acetil-d-alanina.
Description
[001] A vancomicina é um antibiótico glicopetídeo tricíclico derivado da Amycolatopsis orientalis (antiga Nocardia orientalis).
[002] No uso farmacêutico, ela é geralmente administrada como o sal de cloridrato, o Cloridrato de vancomicina. O sal é previamente administrado no uso oral e parenteral como um sólido seco ou uma preparação de líquido congelado. Por estas razões, as formulações líquidas do Cloridrato de vancomicina são impraticáveis como preparações farmacêuticas, em razão da estabilidade limitada do Cloridrato de vancomicina na solução aquosa apropriada ao uso parenteral. Foram observadas limitações similares nas soluções líquidas feitas de antibióticos glicopeptídeos relacionados à Vancomicina.
[003] O Cloridrato de vancomicina é indicado no tratamento de infecções severas ou graves causadas pelas cepas suscetíveis dos estafilococos resistentes à meticilina (resistentes à beta-lactamase). Ele é indicado para os pacientes alérgicos à penicilina, àqueles que não podem tomá-lo ou não reagem a outros medicamentos, incluindo as penicilinas ou cefalosporinas, e nas infecções causadas pelos organismos suscetíveis à vancomcina que são resistentes a outros medicamentos antimicrobianos. Os antibióticos relacionados ao glicopeptídeo, como a Teicoplanina e Telavancina, são também utilizados no tratamento das infecções bacterianas gram-positivas resistentes a medicamentos múltiplos.
[004] Em vista do supracitado, ocorrem diversas tentativas para estabilizar a Vancomicina e os antibióticos glicopeptídeos relacionados em preparações líquidas.
[005] O documento US4670258 apresenta a proteção da Vancomicina contra degradação térmica com a mistura de alguns dipeptídeos ou tripeptídeos acetilados com a Vancomicina em uma solução de razão molar estreita de 1 ou 2 móis de peptídeo na Vancomicina. O uso de aminoácidos únicos e derivados de forma similar não foi indicado ou pesquisado. Os peptídeos acetilados estudados na referida patente são criados para reproduzir a ligação da Vancomicina em seu alvo in vivo, e os inventores acreditavam que ela inibia a inativação da Vancomicina ao bloquear a formação de isoaspartato no resíduo da asparagina na espinha dorsal da Vancomicina. Entretanto, a estabilidade da Vancomicina na solução foi medida em até 66 horas, em temperatura ambiente, em 80 graus Celsius.
[006] O documento WO9719690 apresenta soluções estáveis da Vancomicina HC1 compreendendo 0,5-30% em vol./vol. de etanol. As soluções, particularmente, são descritas como sendo úteis em sua armazenagem no estado líquido sem precisarem ser congeladas ou liofilizadas para manter a estabilidade.
[007] O documento JP11080021 menciona as soluções de injeção da Vancomicina que mostram estabilidade na armazenagem compreendendo água, Vancomicina e 0,1 - 10 % em peso de aminoácidos (isto é, Glicina) para inibir a formação de cor.
[008] O documento US8778873 apresenta um estudo de estabilidade na combinação da Ceftriazona e Vancomicina em um pH de 8,8. A L- arginina, L-Lisina e L-Histidina são apresentadas como um "agente de compatibilidade/estabilizante".
[009] O documento WO2014026052 descreve uma mistura de D-AA que aumenta o efeito da Rifampina, Clindamicina e Vancomicina produzindo reduções significativas de CFUs bacterianas nos biofilmes.
[010] O documento US20140260098A1 menciona que são acrescentados estabilizadores e/ou solubilizantes na solução do Cloridrato de vancomicina para obter a solução de uma mistura do Cloridrato de vancomicina e excipientes. Os estabilizadores podem compreender sacarídeos e/ou poliois. A formulação com trehalose e tween confere ao produto a maior estabilidade.
[011] O documento WO2014085526 apresenta composições de Vancomicina baseadas em lipídio estabilizado em que os aminoácido ou seus derivados estabilizam a Vancomicina.
[012] Diversos grupos estudam as interações da Vancomicina e dos antibióticos glicopeptídeos relacionados com alguns ligantes visando à melhor compreensão das interações das moléculas antibióticas alvo in vivo.
[013] Por exemplo, McPhail and Cooper, J. Chem. Soc, Faraday Trans. , vol. 93. no. 13, 1997, comparam a termodinâmica na dissociação dos dímeros da Vancomicina e Ristocetina na presença e ausência dos ligantes de ligação fraca (acetato, N-acetil-D-Ala) e ligantes de ligação forte (Nα,Nε- diacetil-Lis-D-Ala-D-Ala) em diversas condições.
[014] Loll et al, Chemistry and Biology, vol. 5 no. 5, 1998, apresentam a estrutura cristal da Vancomicina no complexo com N-acetil- D-Alanina (AcDA), demonstrando que a Vancomicina forma dímeros face a face mediados por ligantes, bem como dímeros costa com costa independentes de ligantes, observados anteriormente pela ressonância magnética nuclear.
[015] Loll et al, Journal of Medicinal Chemistry, 1999, Vol. 42, No. 22 4715, 1999, descreve a forma pela qual N-acetil-D-Alanina e N-acetil- Glicina são ligadas à Vancomicina.
[016] Além disso, outros grupos estudam a interação do peptídeo e dos ligantes de aminoácidos únicos com a Vancomicina em relação à rigidez molecular e às alterações de conformação induzidas na Vancomicina pelas interações de ligação. Os grupos demonstraram que os ligantes do peptídeo interagem com a espinha dorsal molecular da Vancomicina e dos antibióticos relacionados ao glicopeptídeo em múltiplos lugares, ao mesmo tempo que os ligantes de aminoácidos únicos, como N-acetil-D-Alanina intereagem de forma mais limitada. Vide, por exemplo, Brown JP et al. (1975), Mol. Pharmacol. 11 : 126- 132; Harris CM et al. (1984), J. Antibiotics 38(1): 5157; Williams DH et al. (1993), Proc. Nat. Acad. Sci. US 90: 1172- 1178; Pearce CM et al. (1995), J. Chem. Sci. Perkins Trans. 2: 159-162; and Rao J et al. (1999), Chem. & Biol. 6: 353-359. Harris CM et al. indicam a rigidez estrutural relativa transmitida para a molécula da Vancomicina na ligação com di- e tri-peptídeos na reordenação bloqueada da solução da asparagina na espinha dorsal da Vancomicina com o isoaspartato pelo intermediário da imida cíclica. O processo está de acordo com a observação dos inventores no documento US4670258 supraindicado. Ocorre que, muito embora os ligantes de um único aminoácido, como N-acetil-D-Alanina, possam estar envolvidos na dimerização antibiótica do glicopeptídeo da solução em condições específicas, não fica claro que os ligantes conferem rigidez estrutural similar em um complexo com os antibióticos, como a Vancomicina, como os ligantes di- e tri-peptíedos. Além disso, os estudos supracitados não se analisam ou discorrem sobre a estabilidade a longo prazo da Vancomicina e dos antibióticos relacionados ao glicopeptídeo na soluções de uso farmacêutico.
[017] Em Raverdy et al (J Antimicrob Chemother 2013; 68: 1 179 1182), observa-se a estabilidade de uma solução intravenosa de 10 g/L de Vancomicina em 5% de glicose, em até 48 horas, nas condições que simularam a administração da solução em um paciente, e em até 72 horas em 50 graus Celsius. O estudo também indicou a compatibilidade da solução com várias substâncias coadministradas pelo Y-conector, por um período de contato de uma hora, em temperatura ambiente. Os inventores concluíram que, nas condições e períodos observados, a Vancomicina ficou estável e que as soluções da N-acetil-Cisteína (utilizada como um antioxidante nos casos de intoxicação com o Paracetamol) e do aminoácido (utilizadas na nutrição parenteral) não causaram alteração na Vancomicina quando coadministradas. Entretanto, as condições e os componentes necessários à estabilidade a longo prazo das soluções da Vancomicina não foram analisadas ou debatidas.
[018] Pelas razões acima, são necessárias soluções de Vancomicina e dos glicopeptíedos relacionados que apresentam estabilidade a longo prazo em condições de uso normal e armazenamento, além de sua administração ser apropriada em um paciente durante todo o período de estabilidade.
[019] A presente invenção se refere às composições farmacêuticas estabilizadas que compreendem os antibióticos glicopeptídeos. Nas modalidades preferidas, a presente invenção se refere às composições farmacêuticas estabilizadas que compreendem a Vancomicina.
[020] A presente invenção propõe composições antibióticas de glicopeptídeo que compreendem N-acetil-D-aminoácido ou N-acetil- Glicina.
[021] A presente invenção propõe composições antibióticas de glicopeptídeo que compreendem N-acetil-D-aminoácido ou N-acetil-Glicina de uso medicamentoso.
[022] A presente invenção propõe composições antibióticas de glicopeptídeo que compreendem N-acetil-D-aminoácido ou N-acetil-Glicina utilizadas no tratamento de infecções bacterianas.
[023] A presente invenção propõe composições antibióticas de glicopeptídeo que compreendem N-acetil-D-Alanina ou N-acetil-Glicina.
[024] A presente invenção propõe composições antibióticas de glicopeptídeo que compreendem N-acetil-D-Alanina ou N-acetil-Glicina de uso medicamentoso.
[025] A presente invenção propõe composições antibióticas de glicopeptídeo que compreendem N-acetil-D-Alanina ou N-acetil-Glicina utilizadas no tratamento de infecções bacterianas.
[026] Em uma modalidade da presente invenção, as composições são aquosas.
[027] Em uma modalidade da presente invenção, as composições são aquosas e têm um pH em torno de 2-7.
[028] Em uma modalidade da presente invenção, as composições são aquosas e têm um pH em torno de 3-6.
[029] Em uma modalidade da presente invenção, as composições são aquosas e têm um pH em torno de 4,0-5,5.
[030] Em uma modalidade da presente invenção, as composições são aquosas e têm um pH em torno de 4,5-5,5.
[031] Em uma modalidade da presente invenção, as composições também compreendem um aminoácido e/ou um solvente orgânico.
[032] Em uma modalidade da presente invenção, as composições também compreendem um aminoácido selecionado da Glicina, Alanina, Serina, Leucina, Valina, Lisina, Arginina e Ornitina.
[033] Em uma modalidade da presente invenção, as composições também compreendem um aminoácido selecionado da D-Alanina, D-Serina, D-Leucina, D-Valina, L-Lisina, D-Lisina, L-Ornitina, D-Ornitina ou L- Arginina.
[034] As composições de acordo com a presente invenção são apropriadas à armazenagem em estado líquido e propõem frascos, seringas e contêineres IV “prontos para uso”, conhecidos no estado da técnica, que compreendem as composições estabilizadas da Vancomicina. Ao serem administradas nos pacientes, não é necessária a etapa de reconstituição do pó de Vancomicina liofilizada; entretanto, o conteúdo dos frascos e das seringas pode ser também diluído na concentração alvo antes da administração. Os diluentes apropriados às soluções da invenção incluem qualquer diluente conhecido e aceitável de uso farmacêutico (ex.: administração intravenosa); por exemplo, água, salina fisiológica, 5% de solução de dextrose, solução lactada de Ringer ou suas combinações.
[035] A presente invenção também propõe um método para estabilizar os antibióticos de glicopeptídeo que envolve a adição de N-acetil-D- aminoácidos em uma solução compreendendo um antibiótico glicopeptídeo ou a adição de antibiótico glicopeptídeo em uma solução que compreende N-acetil-D-aminoácidos.
[036] Em uma modalidade, ao menos um aminoácido adicional também é acrescentado e/ou ao menos é adicionado um solvente orgânico farmaceuticamente aceitável.
[037] A presente invenção propõe um método para estabilizar o antibiótico de glicopeptídeo que envolve a adição de N-acetil-D-Alanina em uma solução que compreende um antibiótico glicopeptídeo ou a adição de um antibiótico glicopeptídeo em uma solução compreendendo N-acetil-D- Alanina.
[038] Em uma modalidade, ao menos um aminoácido adicional também é acrescentado e/ou ao menos é adicionado um solvente orgânico farmaceuticamente aceitável.
[039] A presente invenção propõe soluções que compreendem em torno de 0,1 - 1% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina, em que as soluções têm um pH em torno de 4-6.
[040] Em uma modalidade, as soluções também compreendem um aminoácido selecionado da D-Alanina, D-Serina, D-Leucina, D-Valina, L- Lisina, D-Lisina, L-Ornitina, D-Ornitina ou L-Arginina.
[041] Em outra modalidade, as soluções também compreendem L- Lisina.
[042] Em outra modalidade, as soluções também compreendem L- Lisina e têm um pH em torno de 4,5-5,5.
[043] Em outra modalidade, as soluções também compreendem L- Lisina e têm um pH em torno de 4,5-5,5, no qual a razão molar do antibiótico glicopeptídeo da L-Lisina é em torno de 1:5-1:30.
[044] Em outra modalidade, as soluções também compreendem L-Lisina e têm um pH em torno de 4,5-5,5, no qual a razão molar do antibiótico glicopeptídeo de N-acetil-D-Alanina é em torno de 1:5-1:40 e em que a razão molar do antibiótico glicopeptídeo da L-Lisina é em torno de 1:5-1:30.
[045] A presente invenção propõe soluções que compreendem em torno de 3-10% p/V antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina, em que as soluções têm um pH em torno de 4-6.
[046] A presente invenção propõe soluções que compreendem em torno de 0,1 -1 % p/V antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina, em que as soluções têm um pH em torno de 4-6.
[047] A presente invenção propõe soluções que compreendem em torno de 1-10 % p/V antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina, em que as soluções têm um pH em torno de 4-6.
[048] Em uma modalidade, as soluções também compreendem um aminoácido selecionado da D-Alanina, D-Serina, D-Leucina, D-Valina, L- Lisina, D-Lisina, L-Ornitina, D-Ornitina ou L-Arginina.
[049] Em outra modalidade, as soluções também compreendem L- Lisina.
[050] Em outra modalidade, as soluções também compreendem L- Lisina e têm um pH em torno de 4,5-5,5.
[051] Em outra modalidade, as soluções também compreendem L- Lisina e têm um pH em torno de 4,5-5,5, em que a razão molar do antibiótico glicopeptídeo da L-Lisina é em torno de 1:0,5-1:4.
[052] Em outra modalidade, as soluções também compreendem L-Lisina e têm um pH em torno de 4,5-5,5, em que a razão molar do antibiótico glicopeptídeo de N-acetil-D-Alanina é em torno de 1:1-1:4 e em que a razão molar do antibiótico glicopeptídeo da L-Lisina é em torno de 1:0,5-1:4.
[053] A presente invenção propõe soluções aquosas que compreendem em torno de 0,5% p/V de antibiótico glicopeptídeo e L-Lisina e N-acetil-D-Alanina em uma razão molar em torno de 1:20:30, em que as soluções têm um pH em torno de 4,5-5,5.
[054] Figura 1 é uma representação das estruturas moleculares da Vancomicina, Teicoplanina, Telavancina, Dalbavancina e Oritavancina, apresentada por Kang and Park, Journal of Bacteriology and Virology 2015 vol. 45 no. 2 páginas 67-78.
[055] A Vancomicina é um antibiótico glicopeptídeo tricíclico. Sua estrutura é representada pela Fórmula 1. Sua pureza na formulação pode ser avaliada pelo conteúdo da Vancomicina B.
[056] "Vancomicina", na forma aqui utilizada, significa o composto representado na Fórmula 1 e também seus sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, o Cloridrato de Vancomicina.
[057] As composições aquosas que compreendem a "Vancomicina HC1" visam abranger, porém de forma não limitada, as soluções feitas com a dissolução da Vancomicina HC1 ou a adição de quantidades equimolares de HC1 na base da Vancomicina.
[058] A Vancomicina é degradada nas seguintes impurezas de degradação principais: DAMS (Des-(amido)-succinimido-Vancomicina B), que é convertida em Des-(amido)-isoaspartato-Vancomicina B menor/maior (CDPl-m/M). As impurezas Des-(amido)-isoaspartato-Vancomicina B menor/maior são quantificadas como uma impureza denominada CDP1.
[059] As estruturas das duas impurezas acima são mostradas abaixo como as Fórmulas 2, 3a e 3b.
[060] Outros antibióticos glicopeptídeos relacionados à Vancomicina também integram o âmbito da invenção. Na forma aqui utilizada, o "antibiótico glicopeptídeo" significa as moléculas que contêm uma estrutura de heptapeptídeo e que conferem afinidade específica para o terminal D- alanil-D-Alanina do pentapeptídeo peptideoglicano incluindo, por exemplo, Vancomicina, Telavancina, Oritavancina, Teicoplanina e Dalbavancina (vide Parenti & Cavalleri, Journal of Antibiotics, December 1989 page 1882). As estruturas de algumas das moléculas supracitadas são mostradas na Figura 1, que é adaptada de Kang and Park, Journal of Bacteriology and Virology, 2015 vol. 45 no. 2 páginas 67-78.
[061] A "composição" é qualquer mistura que compreende mais de um composto, por exemplo, uma mistura de dois ingredientes ativos ou uma mistura de um ingrediente farmacêutico ativo e um ou mais excipientes farmacêuticos. As "composições" de acordo com a presente invenção incluem, sem serem limitativas, soluções volumosas, soluções feitas com a dissolução de um pó liofilizado e soluções farmacêuticas.
[062] A "composição farmacêutica" é qualquer composição direcionada ao uso in vivo, por exemplo, na administração de um paciente ou indivíduo. Na forma aqui utilizada, os termos "paciente" e "indivíduo" são intercambiáveis, e se referem a qualquer paciente humano ou animal que ingere a composição da invenção.
[063] A "composição farmacêutica aquosa" é uma solução direcionada ao uso in vivo, por exemplo, na administração de um paciente, diretamente ou após a diluição com um diluente apropriado.
[064] O termo "aminoácido" significa qualquer aminoácido, incluindo, sem limitação, os 20 aminoácidos que ocorrem naturalmente nos peptídeos na forma D e L, além de abranger qualquer sal seu, especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, o termo “aminoácido” inclui Alanina, Arginina, Asparagina, Ácido aspártico, Cisteína, Ácido glutâmico, Glutamina, Glicina, Histidina, Isoleucina, Leucina, Lisina, Metionina, Fenilalanina, Prolina, Serina, Treonina, Triptofano, Tirosina, Valina e Ornitina, e quaisquer conformações suas.
[065] O termo "aminoácido" inclui L-Alanina, L-Arginina, L-Asparagina, L-Ácido aspártico, L-Cisteína, L-Ácido glutâmico, L- Glutamina, L-Histidina, L-Isoleucina, L-Leucina, L-Lisina, L-Metionina, L- Fenilalanina, L-Prolina, L-Serina, L-Treonina, L-Triptofano, L-Tirosina, L- Valina e L-Ornitina.
[066] Dentre o supracitado, estão a D-Alanina, D-Arginina, D- Asparagina, D-Ácido aspártico, D-Cisteína, D-Ácido glutâmico, D- Glutamina, D-Histidina, D-Isoleucina, D-Leucina, D-Lisina, D-Metionina, D-Fenilalanina, D-Prolina, D-Serina, D-Treonine, D-Triptofano, D-Tirosina, D-Valina e D-Ornitina. "N-acetil-Glicina" é um composto representado pela seguinte estrutura:ou o composto indicado pelo CAS, com número de registro 543-24-8.
[067] O composto pode existir como um ácido ou na forma desprotonada. A expressão "N-acetil-Glicina" também contempla qualquer sal dele, especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis.
[068] "N-acetil-D-Alanina" é um composto que pode ser representado pela seguinte estrutura:ou pelo composto indicado pelo número de registro CAS: 19436-52-3.
[069] Ele pode existir como um ácido ou na forma desprotonada. A expressão "N-acetil-D-Alanina" também contempla qualquer sal dele, especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis. "N-acetil-D-amino ácidos" são os compostos representados pela seguinte estrutura:em que Rl é uma cadeia lateral de a-aminoácidos. Os exemplos das cadeias laterais incluem -CH3, -CH2OH e -CH(CH3)2, que são as cadeias laterais da Alanina, Serina e Valina, respectivamente. A expressão “N-acetil-D-amino ácidos" também abrange qualquer sal dela, especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis.
[070] Os "N-modificados-D-aminoácidos" são compostos representados pela seguinte estruturaem que Rl é selecionado de -CH3, -CH2OH, -CH(CH3)2, e R2 é selecionado de -H, -CH3, -CH2CH3.
[071] A expressão "N-modificado-D-aminoácidos" contempla seus sais (incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis).
[072] "pH" é a unidade de medição convencional da unidade da atividade do íon de hidrogênio em uma solução a 25°C, exceto por outra temperatura especificada.
[073] "pH de 3-6" contempla qualquer valor de pH entre 3-6, incluindo pH 3, além de pH 6, e qualquer valor de pH entre 3 e 6.
[074] "pH de 4-5,5" contempla qualquer valor de pH entre 4-5,5, incluindo pH 4, além de pH 5,5, e qualquer valor de pH entre 4 e 5,5.
[075] O pH das composições da Vancomicina de acordo com a presente invenção é afetado pela concentração de cada um dos ingredientes. O pH das soluções de Vancomicina de acordo com a presente invenção pode ser ajustado de forma apropriada, isto é, com a adição das soluções de ácido clorídrico aquoso ou soluções de hidróxido de sódio aquoso. As soluções podem ser diluídas ou concentradas. Por esta razão, os agentes que correspondem ao ajuste do pH incluem, sem serem limitados, 0,01 M HC1, 0,1 M HC1, 1 M HC1, 2 M HC1, 3 M HC1, 4 M HC1, 5 M HC1, 6 M HC1, 0,01 M NaOH, 0,1 M NaOH, 1 M NaOH, 2 M NaOH, 3 M NaOH, 4 M NaOH, 5 M NaOH e 6 M NaOH. Os agentes que correspondem ao ajuste do pH incluem, sem serem limitados, 0,01-6 M HC1 e 0,01-6 M NaOH.
[076] "Água ultrapura" significa, substancialmente, uma água pura, isto é, a água purificada por um processo de destilação ou purificação equivalente ou superior à destilação na remoção de substâncias químicas.
[077] "Composição aquosa" significa qualquer solução em que a água é o solvente principal (igual ou acima de 50% V/V). As soluções aquosas incluem, sem serem limitadas, as soluções que compreendem em torno de 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 99% V/V de água. As soluções aquosas podem compreender um solvente orgânico farmaceuticamente aceitável, como etanol e polietilenoglicois (PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 4000 etc.). As soluções aquosas também podem compreender em torno de 50% V/V ou menos de um solvente orgânico farmaceuticamente aceitável, como etanol, PEG 300, PEG 400, etc.
[078] "Solução de volume específico" é qualquer solução apropriada à liofilização ou para preencher frascos, seringas ou recipientes de infusão (ex.: garrafas ou IV sacos).
[079] As composições antibióticas de glicopeptídeo de acordo com a presente invenção podem ser no estado líquido; ex.: soluções aquosas com água como o único solvente ou soluções aquosas compreendendo também um solvente orgânico (ex.: adição em torno de 2-50% V/V do solvente orgânico, adição em torno de 2-40% V/V do solvente orgânico, em torno de 5-40% V/V do solvente orgânico, em torno de 10-30% V/V do solvente orgânico, etc.).
[080] Os solventes orgânicos apropriados nas composições antibióticas de glicopeptídeo estabilizado de acordo com a presente invenção incluem qualquer solvente farmaceuticamente aceitável para aumentar a solubilidade dos aminoácidos na solução antibiótica de glicopeptídeo. Eles incluem, sem serem limitados, etanol e polietilenoglicois (PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 4000 etc.)
[081] De acordo com uma modalidade preferida da invenção, as soluções antibióticas de glicopeptídeo compreendem em torno de 5-30% V/V de etanol. De acordo com outra modalidade preferida da presente invenção, as soluções antibióticas de glicopeptídeo compreendem em torno de 10% V/V de etanol.
[082] De acordo com outra modalidade preferida da presente invenção, as soluções antibióticas de glicopeptídeo compreendem em torno de 50-60% V/V de polietilenoglicol. De acordo com uma modalidade preferida da presente invenção, as soluções antibióticas de glicopeptídeo compreendem em torno de 50-60% V/V de PEG 400. De acordo com uma modalidade preferida da presente invenção, as soluções antibióticas de glicopeptídeo compreendem em torno de 50-60% V/V de PEG 300. De acordo com uma modalidade preferida da presente invenção, as soluções antibióticas de glicopeptídeo compreendem em torno de 55% V/V de PEG 400.
[083] Em uma modalidade preferida, as soluções da invenção compreendem Vancomicina.
[084] A presente invenção propõe soluções antibióticas de glicopeptídeo estável ou estabilizado, como, por exemplo, soluções de Vancomicina. A estabilidade da solução antibiótica de glicopeptídeo de acordo com a invenção pode ser determinada pela medição da quantidade de antibiótico glicopeptídeo, por exemplo, a Vancomicina, que permanece na solução da invenção, após um período predeterminado, preferivelmente expressa como uma porcentagem, por exemplo, uma porcentagem da área de pico de um cromatograma, descrita abaixo em maiores detalhes. Por exemplo, uma solução estáve ou estabilizada de acordo com a invenção pode ser a que tem ao menos 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% ou 100% de antibiotic glicopeptídeo, por exemplo, Vancomicina, que permanece após um período predeterminado.
[085] Por exemplo, o período predeterminado pode ser 18 meses, a partir da data de fabricação. A quantidade predeterminada do antibiótico ou a pureza predeterminada do antibiótico pode apresentar qualquer valor necessário de acordo com as diretrizes farmacêuticas ou as autoridades farmacêuticas, como uma pureza cromatográfica específica do ingrediente ativo medido de acordo com a Farmacopeia Europeia ou USP.
[086] Alternativamente, a quantidade de antibiótico glicopeptídeo nos produtos de ruptura do antibiótico glicopeptídeo, como, por exemplo, da Vancomicina nos produtos de ruptura da Vancomicina na solução, após um período predeterminado, podem estar relacionadas entre si para expressar a estabilidade da solução, preferivelmente como uma porcentagem do antibiótico glicopeptídeo restante ou das impurezas formadas no antibiótico glicopeptídeo. Por exemplo, uma solução estável ou estabilizada de acordo com a invenção pode ser aquela que tem ao menos em torno de 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% ou 100% de antibiótico glicopeptídeo, por exemplo, a Vancomicina restante, após um período predeterminado.
[087] A estabilidade das soluções presentes também pode ser expressa como a quantidade do antibiótico glicopeptídeo, por exemplo, a Vancomicina, nas impurezas presentes após um período predeterminado. Por exemplo, a solução estável ou estabilizada de acordo com a invenção pode ser aquela que tem até em torno de 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% ou 0,5% das impurezas presentes, após um período predeterminado.
[088] Não é necessário medir todos os tipos de produtos presentes na ruptura do antibiótico glicopeptídeo, por exemplo, como os produtos presentes na ruptura da Vancomicina. Por esta razão, a invenção propõe, em uma modalidade exemplificada, que a estabilidade das soluções presentes pode ser determinada pela medição da quantidade de DAMS (Fórmula 2) na amostra, após um período predeterminado, expressando a estabilidade, por exemplo, como uma porcentagem da Vancomicina restante ou DAMS presente. Da mesma forma, a presente invenção propõe que a estabilidade das soluções presentes pode ser determinada pela medição da quantidade de CDPl -m/M (Fórmulas 3a e 3b) na amostra, após um período predeterminado, expressando a estabilidade, por exemplo, como uma porcentagem da Vancomicina restante ou DAMS e/ou CDPl-m/M presente. A concentração do antibiótico glicopeptídeo ou das impurezas do antibiótico glicopeptídeo, por exemplo, a Vancomicina ou as impurezas da Vancomicina, nas soluções presentes pode ser medida por quaisquer técnicas correspondentes, e expressas nas unidades relacionadas (ex.: porcentagem da área de pico pelo cromatograma, milimolar, etc.). O técnico conhecedor reconhece que existem outras formas de determiner a porcentagem do glicopeptídeo ou dos produtos da ruptura do glicopeptídeo, por exemplo, por exemplo, como a Vancomicina ou os produtos de ruptura da Vancomicina nas soluções da invenção, após um período predeterminado.
[089] A estabilidade das soluções presentes também pode ser expressa em outros termos além daqueles da porcentagem do antibiótico glicopeptídeo ou dos produtos da ruptura do antibiótico glicopeptídeo, por exemplo, a Vancomicina restante ou os produtos da ruptura da Vancomicina na solução, após um ponto de tempo predeterminado. A estabilidade também pode ser expressa na concentração ou na quantidade absoluta do antibiótico glicopeptídeo (por exemplo, como a Vancomicina B) ou de qualquer antibiótico glicopeptídeo, por exemplo, o produto da ruptura da Vancomicina ou a combinação dos produtos de ruptura.
[090] A estabilidade também pode ser representada como a pureza dos ingredientes ativos na solução da invenção. Por exemplo, quando a solução contém inicialmente o antibiótico glicopeptídeo com alguma pureza, a estabilidade da solução é refletida com a diminuição da pureza cromatográfica do antibiótico glicopeptídeo durante um período. A solução estável contém o antibiótico glicopeptídeo com uma pureza cromatográfica específica, após um período predeterminado. Na Tabela 1, a pureza cromatográfica inicial da Vancomicina é aproximadamente 96% caindo para aproximadamente para 87%, durante a armazenagem, por 4 semanas, em 25°C nas soluções que não estão estabilizadas.
[091] As técnicas que correspondem à medição da concentração do antibiótico glicopeptídeo, por exemplo, a Vancomicina (geralmente medida como a Vancomicina B) ou do antibiótico glicopeptídeo, por exemplo, como a Vancomicina, apresenta os produtos de ruptura nas soluções presentes que são conhecidos no estado da técnica, incluindo HPLC e outros métodos de cromatografia líquida, apresentados no United States Pharmacopeia - National Formulary for Vancomycin Hydrochloride (USP 36 - NF 31), cujo documento é aqui incorporado por referência. Um método preferido para medir a concentração dos antibióticos glicopeptídeos e dos produtos da ruptura do antibiótico glicopeptídeo, como a Vancomicina e/ou os produtos de ruptura da Vancomicina, é apresentado nos Exemplos abaixo e descrito na European Pharmacopeia 8.0, páginas 3525-3527, cuja descrição é aqui incorporada por referência.
[092] A estabilidade das soluções presentes também pode ser medida pelo teste da atividade do antibiótico glicopeptídeo na solução ao final de um período predeterminado. Por exemplo, a capacidade da solução de inibir o crescimento bacteriano pode ser medida e comparada, por exemplo, à atividade de uma porção da solução testada no início do período predeterminado. Alternativamente, a atividade do antibiótico glicopeptídeo da solução da invenção, após um período predeterminado, pode ser comparada a da solução idêntica e recém-preparada ou a uma solução de controle do antibiótico glicopeptídeo. Em uma modalidade preferida, as soluções presentes compreendem Vancomicina. Os métodos que correspondem à determinação da atividade da Vancomicina nas soluções da invenção incluem os testes que determinam a concentração inibidora mínima da Vancomicina na solução da invenção em relação aos organismos de testes padrão, como o Staphylococcus aureus. Um método preferido para determinar a atividade da Vancomicina nas soluções presentes é mostrado abaixo no Exemplo 5.
[093] Como já foi dito, a presente invenção propõe soluções antibióticas de glicopeptídeo estáveis ou estabilizadas que podem ser transportadas, armazenadas e utilizadas sem condições especiais (isto é, em refrigeração) e formuladas em até dois anos a partir da produção. Na forma aqui utilizada, a solução estável ou estabilizada da invenção pode ser uma solução que é estável ou estabilizada (já descrita) no estado líquido, por cerca de uma semana a 24 meses. Por exemplo, a solução estável ou estabilizada da invenção pode ser uma solução que é estável ou estabilizada (já descrita) no estado líquido por cerca de ao menos uma semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas ou 12 semanas. Por exemplo, a solução estável ou estabilizada da invenção pode ser uma solução que é estável ou estabilizada (já descrita) no estado líquido por cerca de ao menos 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 21, 22, 23 ou 24 meses em condições normais de despacho e armazenamento, isto é, em temperaturas em torno 25 graus Celsius. Em uma modalidade, as soluções da invenção são estáveis ou estabilizadas em torno de 17, 18, 21 ou 24 meses em 25 graus Celsius.
[094] As soluções estáveis ou estabilizadas da invenção são apropriadas na administração de um paciente, a qualquer momento, durante seu período de estabilidade (por exemplo, em torno de uma semana e 24 meses). A expressão ‘apropriada à administração em um paciente’ significa que a solução estável ou estabilizada da invenção contém antibiótico glicopeptídeo suficiente, por exemplo, a Vancomicina, sendo suficientemente livre de impurezas (incluindo os produtos de ruptura do antibiotico glicopeptídeo), fazendo a solução produzir o efeito terapêutico visado no paciente. Pelas razões acima, a invenção propõe um método de tratamento de uma infecção bacteriana em um paciente, que compreende administrar uma solução da invenção em um paciente, sendo administrada uma quantidade terapeuticamente eficaz do antibiótico glicopeptídeo em um paciente. Em uma modalidade preferida, é administrada uma quantidade terapeuticamente eficaz de Vancomicina.
[095] Na forma aqui utilizada, a expressão "quantidade terapeuticamente eficaz do antibiótico glicopeptídeo" significa uma quantidade que é suficiente para tratar a infecção bacteriana em um paciente. A infecção bacteriana é tratada quando um ou mais sintomas da infecção permanecem substancialmente os mesmos, melhoram em certo grau ou são inibidos. O tratamento da infecção bacteriana também inclui a apresentação de efeitos bactericidas ou bacteriostáticos. O profissional da medicina pode avaliar os casos em que a infecção bacteriana é tratada com a administração das soluções da invenção.
[096] O tratamento de acordo com o método da invenção também inclui administrar em um paciente o antibiótico glicopeptídeo, cujos parâmetros farmacocinéticos são observados. Por exemplo, as soluções da invenção, quando administradas pela infusão intravenosa, podem produzir os parâmetros farmacocinéticos descritos na Tabela 2, de Van Bambeke, F (2006), Curr. Opin. Invest. Drugs 7(8): 740-749, cuja descrição é aqui incorporada por referência. Em uma modalidade preferida, as soluções da invenção compreendem a Vancomicina, quando administrada pela infusão intravenosa, produzindo os parâmetros farmacocinéticos descritos na Vancomicina HC1 na bula da Injeção, da Hospira, aqui incorporada por referência. Pelas razões acima, a administração intravenosa das soluções da invenção em um paciente pode produzir uma concentração média de plasma de 63 microgramas/mL, imediatamente após a infusão de 1 grama de Vancomicina (15 mg/kg) por 60 minutos. A dosagem múltipla de 500 mg de Vancomicina, em uma infusão de 30 minutos, pode produzir uma concentração media de plasma em torno de 49 microgramas/mL ao ser concluída a infusão, concentrações médias de plasma em torno de 19 microgramas/mL duas horas após a infusão e concentrações médias de plasma em torno de 10 microgramas/mL seis horas após a infusão.
[097] Observa-se que as soluções da invenção podem ser formuladas e administradas em sua forma correspondente, já bem conhecidas no estado da técnica. Por exemplo, as presentes soluções podem ser administradas parenteralmene; isto é, pela infusão intravenosa. As presentes soluções também podem ser administradas de modo enteral, por exemplo, por via oral.
[098] As composições do antibiótico glicopeptídeo no estado líquido de acordo com a invenção presente incluem qualquer concentração farmaceuticamente aceitável do antibiótico glicopeptídeo, por exemplo, a Vancomicina. Elas incluem também a concentração do antibiótico glicopeptídeo, que, ao ser diluído com o diluente correspondente, geram uma concentração farmaceuticamente aceitável. Isto é, a concentração do antibiótico glicopeptídeo, por exemplo, a Vancomicina, nas soluções de acordo com a presente invenção, inclui em torno de 0,1 -20% p/V, 0,5-20% p/V 3-15% p/V, 5- 15% p/V, ou 3-10% p/V. A concentração preferida do antibiótico glicopeptídeo, por exemplo, a Vancomicina, nas soluções de acordo com a presente invenção, inclui em torno de 0,5 -15% p/V. Uma concentração ainda mais preferida do antibiótico glicopeptídeo, por exemplo, nas soluções de acordo com a presente invenção, inclui em torno de 0,5 - 10% p/V. São também preferidas as soluções que compreendem em torno de 0,5% p/V, em torno de 5% p/V ou em torno de 10% p/V do antibiótico glicopeptídeo, por exemplo, a Vancomicina.
[099] De acordo com a presente invenção, a razão molar que corresponde ao N-acetilado-D-aminoácido no antibiótico glicopeptídeo, por exemplo, a Vancomicina, é em torno de 0,5: 1 a 40: 1. De acordo com a presente invenção, a razão molar preferida do N-acetilado-D-aminoácido no antibiótico glicopeptídeo, por exemplo, a Vancomicina, é em torno de 1: 1 a 20: 1. De acordo com a presente invenção, a razão molar preferida do N- acetilado-D-aminoácido no antibiótico glicopeptídeo, por exemplo, a Vancomicina, é em torno de 1 : 1 a 30: 1.
[0100] De acordo com a presente invenção, a razão molar que corresponde ao N-acetil-D-Alanina no antibiótico glicopeptídeo, por exemplo, a Vancomicina, é em torno de 0,5: 1 a 40: 1. De acordo com a presente invenção, a razão molar preferida do N-acetil-D-Alanina no antibiótico glicopeptídeo, por exemplo, a Vancomicina, é em torno de 1 : 1 a 20: 1. De acordo com a presente invenção, a razão molar preferida do N- acetil-D-Alanina no antibiótico glicopeptídeo, por exemplo, a Vancomicina, é em torno de 1 : 1 a 30: 1.
[0101] De acordo com a presente invenção, a razão molar que corresponde ao N-acetil-D-Alanina no antibiótico glicopeptídeo, por exemplo, a Vancomicina, é em torno de 5: 1 a 40: 1 na solução que compreende em torno de 0,5% p/V do antibiótico glicopeptídeo. De acordo com a presente invenção, a razão molar preferida do N-acetil-D-Alanina no antibiótico glicopeptídeo, por exemplo, a Vancomicina, é em torno de 30 : 1 em uma solução que compreende em torno de 0,5% p/V no antibiótico glicopeptídeo.
[0102] De acordo com a presente invenção, a razão molar que corresponde ao N-acetil-D-Alanina no antibiótico glicopeptídeo, por exemplo, a Vancomicina, é em torno de 0,1: 1 a 10: 1 na solução que compreende em torno de 0,5% p/V do antibiótico glicopeptídeo. De acordo com a presente invenção, a razão molar preferida do N-acetil-D-Alanina no antibiótico glicopeptídeo, por exemplo, a Vancomicina, é em torno de 2 : 1 em uma solução que compreende em torno de 0,5% p/V no antibiótico glicopeptídeo.
[0103] De acordo com a presente invenção, a razão molar que corresponde ao N-acetil-D-Alanina no antibiótico glicopeptídeo, por exemplo, a Vancomicina, é em torno de 0,5: 1 a 40: 1. De acordo com a presente invenção, a razão molar preferida do N-acetil-Glicina no antibiótico glicopeptídeo, por exemplo, a Vancomicina, é em torno de 1 : 1 a 30 : 1. De acordo com a presente invenção, a razão molar preferida do N-acetil-Glicina no antibiótico glicopeptídeo, por exemplo, a Vancomicina, é em torno de 1 : 1 a 20 : 1.
[0104] De acordo com a presente invenção, a razão molar que corresponde ao aminoácido no antibiótico glicopeptídeo, por exemplo, a Vancomicina, é em torno de 0,5: 1 a 40: 1. De acordo com a presente invenção, a razão molar preferida do aminoácido no antibiótico glicopeptídeo, por exemplo, a Vancomicina, é em torno de 1 : 1 a 30 : 1. De acordo com a presente invenção, a razão molar preferida do aminoácido no antibiótico glicopeptídeo, por exemplo, a Vancomicina, é em torno de 1: 1 a 20 : 1.
[0105] Na forma aqui utilizada, a expressão “razão molar correspondente” significa a razão molar no excipiente do antibiótico glicopeptídeo, por exemplo, a Vancomicina, nas soluções da invenção que formam uma solução estável ou estabilizada da invenção supradefinida, incluindo as razões molares descritas nos parágrafos acima.
[0106] As composições do antibiótico glicopeptídeo estáveis ou estabilizadas de acordo com a presente invenção incluem, opcionalmente, um aminoácido. Em uma modalidade preferida, as composições do antibiótico glicopeptídeo estáveis ou estabilizadas de acordo com a presente invenção compreendem a Vancomicina e incluem, opcionalmente, um aminoácido.
[0107] Os aminoácidos preferidos incluem Alanina, Serina, Leucina, Valina, Lisina, Arginina e Ornitina. Os aminoácidos mais preferidos incluem D-Alanina, D-Serina, D-Leucina, D-Valina, L-Lisina, D-Lisine, L-Ornitina, D-Ornitina ou L-Arginina.
[0108] Os aminoácidos podem ser acrescentados às composições na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Isto é, a L-Lisina pode ser acrescentada nas composições na forma do sal de cloreto; cloridrato de L- Lisina. A L-Lisina também pode ser acrescentada nas composições na forma de um sal de acetato; acetato de L-Lisina.
[0109] Os derivados mais preferidos do N-acetilado aminoácido incluem N-acetil-Glicina e N-acetil-D-Alanina.
[0110] Entre as várias formulações propostas pela presente invenção, seguem as incluídas:
[0111] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:0,5- 1:20, com um pH em torno de 3-6, além de compreender um aminoácido.
[0112] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:20, com um pH em torno de 3-6, além de compreender um aminoácido.
[0113] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:30, com um pH em torno de 3-6, além de compreender um aminoácido.
[0114] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:40, com um pH em torno de 3-6, além de compreender um aminoácido.
[0115] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:20, com um pH em torno de 3-6, além de compreender um aminoácido selecionado da Serina, Leucina, Valina, Lisina, Arginina e Ornitina.
[0116] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:30, com um pH em torno de 3-6, além de compreender um aminoácido selecionado da Serina, Leucina, Valina, Lisina, Arginina e Ornitina.
[0117] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:40, com um pH em torno de 3-6, além de compreender um aminoácido selecionado da Serina, Leucina, Valina, Lisina, Arginina e Ornitina.
[0118] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:20, com um pH em torno de 3-6, além de compreender um aminoácido selecionado da D-Serina, D-Leucina, D- Valina, L-Lisina, D-Lisina, L-Arginina, D-Ornitina ou L-Ornitina.
[0119] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:30, com um pH em torno de 3-6, além de compreender um aminoácido selecionado da D-Serina, D-Leucina, D- Valina, L-Lisina, D-Lisina, L-Arginina, D-Ornitina ou L-Ornitina.
[0120] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:40, com um pH em torno de 3-6, além de compreender um aminoácido selecionado da D-Serina, D-Leucina, D- Valina, L-Lisina, D-Lisina, L-Arginina, D-Ornitina ou L-Ornitina.
[0121] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:20, com um pH em torno de 3-6, além de compreender um aminoácido selecionado da D-Serina, D-Leucina, D- Valina, L-Lisina, D-Lisina, L-Arginina, D-Ornitina ou L-Ornitina em uma razão molar no antibiótico glicopeptídeo de 1:1-20:1.
[0122] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:20, com um pH em torno de 3-6, além de compreender um aminoácido selecionado da D-Serina, D-Leucina, D- Valina, L-Lisina, D-Lisina, L-Arginina, D-Ornitina ou L-Ornitina em uma razão molar no antibiótico glicopeptídeo de 1:1-30:1.
[0123] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:30, com um pH em torno de 3-6, além de compreender um aminoácido selecionado da D-Serina, D-Leucina, D- Valina, L-Lisina, D-Lisina, L-Arginina, D-Ornitina ou L-Ornitina em uma razão molar no antibiótico glicopeptídeo de 1:1-20:1.
[0124] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:30, com um pH em torno de 3-6, além de compreender um aminoácido selecionado da D-Serina, D-Leucina, D- Valina, L-Lisina, D-Lisina, L-Arginina, D-Ornitina ou L-Ornitina em uma razão molar no antibiótico glicopeptídeo de 1:1-30:1.
[0125] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:40, com um pH em torno de 3-6, além de compreender um aminoácido selecionado da D-Serina, D-Leucina, D- Valina, L-Lisina, D-Lisina, L-Arginina, D-Ornitina ou L-Ornitina em uma razão molar no antibiótico glicopeptídeo de 1:1-20:1.
[0126] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:40, com um pH em torno de 3-6, além de compreender um aminoácido selecionado da D-Serina, D-Leucina, D- Valina, L-Lisina, D-Lisina, L-Arginina, D-Ornitina ou L-Ornitina em uma razão molar no antibiótico glicopeptídeo de 1:1-30:1.
[0127] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:40, com um pH em torno de 3-6, além de compreender um aminoácido selecionado da D-Serina, D-Leucina, D- Valina, L-Lisina, D-Lisina, L-Arginina, D-Ornitina ou L-Ornitina em uma razão molar no antibiótico glicopeptídeo de 1:1-30:1; além de compreender em torno de 5-30% V/V de um solvente orgânico farmaceuticamente aceitável.
[0128] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:40, com um pH que compreende também um aminoácido selecionado da D-Serina, D-Leucina, D-Valina, L-Lisina, D- Lisina, L-Arginina, D-Ornitina ou L-Ornitina em uma razão molar no antibiótico glicopeptídeo de 1:1-30:1; além de compreender em torno de 550% V/V de um solvente orgânico farmaceuticamente aceitável.
[0129] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:40 com um pH em torno de 3-6, que compreende também um aminoácido selecionado da D-Serina, D-Leucina, D-Valina, L-Lisina, D-Lisina, L-Arginina, D-Ornitina ou L-Ornitina em uma razão molar no antibiótico glicopeptídeo de 1:1-30:1; além de compreender em torno de 10% v/v de etanol.
[0130] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:40 com um pH em torno de 3-6, que compreende também um aminoácido selecionado da D-Serina, D-Leucina, D-Valina, L-Lisina, D-Lisina, L-Arginina, D-Ornitina ou L-Ornitina em uma razão molar no antibiótico glicopeptídeo de 1:1-30:1; além de compreender em torno de 5-50% v/v de polietilenoglicol.
[0131] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:20 com um pH em torno de 3-6, que compreende também um aminoácido selecionado da L-Lisina, D-Lisina, L- Arginina, L-Ornitina ou D-Ornitina em uma razão molar no antibiótico glicopeptídeo de 1:1-20:1.
[0132] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:30 com um pH em torno de 3-6, que compreende também um aminoácido selecionado da L-Lisina, D-Lisina, L- Arginina, L-Ornitina ou D-Ornitina em uma razão molar no antibiótico glicopeptídeo de 1:1-30:1.
[0133] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:40 com um pH em torno de 3-6, que compreende também um aminoácido selecionado da L-Lisina, D-Lisina, L- Arginina, L-Ornitina ou D-Ornitina em uma razão molar no antibiótico glicopeptídeo de 1:1-30:1.
[0134] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:30 com um pH em torno de 3-6, que compreende também L-Lisina em uma razão molar no antibiótico glicopeptídeo de 1:1-30:1.
[0135] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:40 com um pH em torno de 3-6, que compreende também L-Lisina em uma razão molar no antibiótico glicopeptídeo de 1:1-30:1.
[0136] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,1-1% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:5- 1:40 com um pH em torno de 3-6, que compreende também L-Lisina em uma razão molar no antibiótico glicopeptídeo de 1:1-30:1.
[0137] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:30 com um pH em torno de 4,5-6,5, que compreende também L-Lisina em uma razão molar no antibiótico glicopeptídeo de 1:20.
[0138] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:30 com um pH em torno de 4-6, que compreende também L-Lisina em uma razão molar no antibiótico glicopeptídeo de 1:20.
[0139] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:30 com um pH em torno de 4,5-5,5, que compreende também L-Lisina em uma razão molar no antibiótico glicopeptídeo de 1:20.
[0140] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V do antibiótico glicopeptídeo e um D-aminoácido- modificado-N na razão molar em torno de 1:1-1:30 com um pH em torno de 3-6, que também compreende, opcionalmente, um aminoácido.
[0141] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V do antibiótico glicopeptídeo e um D-aminoácido- modificado-N na razão molar em torno de 1:1-1:40 com um pH em torno de 3-6, que também compreende, opcionalmente, um aminoácido.
[0142] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V do antibiótico glicopeptídeo e um D-aminoácido- modificado-N na razão molar em torno de 1:1-1:40 com um pH em torno de 3-6, que também compreende um aminoácido.
[0143] • Composições que compreendem em torno de 0,5-15% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:20 com um pH em torno de 3-6, que compreende também um aminoácido selecionado da D-Serina, D-Leucina, D-Valina, L-Lisina, D- Lisina, L-Arginina, D-Ornitina ou L-Ornitina em uma razão molar no antibiótico glicopeptídeo de 1:1-20:1; além de compreender em torno de 10% v/v de etanol.
[0144] • Composições que compreendem em torno de 0,5-15% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:30 com um pH em torno de 3-6, que compreende também um aminoácido selecionado da D-Serina, D-Leucina, D-Valina, L-Lisina, D- Lisina, L-Arginina, D-Ornitina ou L-Ornitina em uma razão molar no antibiótico glicopeptídeo de 1:1-20:1; além de compreender em torno de 10% V/V de etanol.
[0145] • Composições que compreendem em torno de 0,5-15% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:40 com um pH em torno de 3-6, que compreende também um aminoácido selecionado da D-Serina, D-Leucina, D-Valina, L-Lisina, D- Lisina, L-Arginina, D-Ornitina ou L-Ornitina em uma razão molar no antibiótico glicopeptídeo de 1:1-30:1; além de compreender em torno de 10% V/V de etanol.
[0146] • Composições que compreendem em torno de 0,5-15% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:20, que compreende também um aminoácido.
[0147] • Composições que compreendem em torno de 0,5-15% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:30, que compreende também um aminoácido.
[0148] • Composições que compreendem em torno de 0,5-15% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:40, que compreende também um aminoácido.
[0149] • Composições que compreendem em torno de 0,5-15% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:20, com um pH em torno de 3-6, que compreende também um aminoácido.
[0150] • Composições que compreendem em torno de 0,5-15% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:30, com um pH em torno de 3-6, que compreende também um aminoácido.
[0151] • Composições que compreendem em torno de 0,5-15% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:40, com um pH em torno de 3-6, que compreende também um aminoácido.
[0152] • Composições que compreendem em torno de 0,5-15% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:40, com um pH em torno 1:1-1:30, que compreende também 50-60% V/V de polietileno glicol e água q.s.
[0153] • Composições que compreendem em torno de 0,5-15% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:40, com um pH em torno 5-6, que compreende também L-Lisina na razão molar em torno de 1:1-1:30, e também em torno de 50-60% V/V PEG 400 ou PEG 300 e água q.s.
[0154] • Composições que compreendem em torno de 5% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:2, com um pH em torno 4-6, que compreende também L-Lisina na razão molar em torno de 1:2, e também em torno de 55% V/V PEG 400 e água q.s.
[0155] • Composições que compreendem em torno de 5% p/V do antibiótico glicopeptídeo e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:2, com um pH em torno 4,5-5,5, que compreende também L-Lisina na razão molar em torno de 1:2, e também em torno de 55% V/V PEG 400 e água q.s.
[0156] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:0,5-1:20 com um pH em torno de 3-6, que também compreende um aminoácido.
[0157] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1-1:20 com um pH em torno de 3-6, que também compreende um aminoácido.
[0158] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1-1:30 com um pH em torno de 3-6, que também compreende um aminoácido.
[0159] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1-1:40 com um pH em torno de 3-6, que também compreende um aminoácido.
[0160] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1-1:20 com um pH em torno de 3-6, que também compreende um aminoácido selecionado da Serina, Leucina, Valina, Lisina, Arginina e Ornitina.
[0161] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1-1:30 com um pH em torno de 3-6, que também compreende um aminoácido selecionado da Serina, Leucina, Valina, Lisina, Arginina e Ornitina.
[0162] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1-1:40 com um pH em torno de 3-6, que também compreende um aminoácido selecionado da Serina, Leucina, Valina, Lisina, Arginina e Ornitina.
[0163] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1-1:20 com um pH em torno de 3-6, que também compreende um aminoácido selecionado da D-Serina, D-Leucina, D-Valina, L-Lisina, D- Lisina, L-Arginina, D-Ornitina ou L-Ornitina.
[0164] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1-1:30 com um pH em torno de 3-6, que também compreende um aminoácido selecionado da D-Serina, D-Leucina, D-Valina, L-Lisina, D- Lisina, L-Arginina, D-Ornitina ou L-Ornitina.
[0165] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1-1:20 com um pH em torno de 3-6, que também compreende um aminoácido selecionado da D-Serina, D-Leucina, D-Valina, L-Lisina, D- Lisina, L-Arginina, D-Ornitina ou L-Ornitina, na razão molar da Vancomicina de 1:1-20:1.
[0166] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1-1:20 com um pH em torno de 3-6, que também compreende um aminoácido selecionado da D-Serina, D-Leucina, D-Valina, L-Lisina, D- Lisina, L-Arginina, D-Ornitina ou L-Ornitina, na razão molar da Vancomicina de 1:1-30:1.
[0167] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1-1:30 com um pH em torno de 3-6, que também compreende um aminoácido selecionado da D-Serina, D-Leucina, D-Valina, L-Lisina, D- Lisina, L-Arginina, D-Ornitina ou L-Ornitina, na razão molar da Vancomicina de 1:1-20:1.
[0168] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1-1:30 com um pH em torno de 3-6, que também compreende um aminoácido selecionado da D-Serina, D-Leucina, D-Valina, L-Lisina, D- Lisina, L-Arginina, D-Ornitina ou L-Ornitina, na razão molar da Vancomicina de 1:1-30:1.
[0169] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1-1:40 com um pH em torno de 3-6, que também compreende um aminoácido selecionado da D-Serina, D-Leucina, D-Valina, L-Lisina, D- Lisina, L-Arginina, D-Ornitina ou L-Ornitina, na razão molar da Vancomicina de 1:1-20:1.
[0170] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1-1:40 com um pH em torno de 3-6, que também compreende um aminoácido selecionado da D-Serina, D-Leucina, D-Valina, L-Lisina, D- Lisina, L-Arginina, D-Ornitina ou L-Ornitina, na razão molar da Vancomicina de 1:1-30:1.
[0171] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1-1:40 com um pH em torno de 3-6, que também compreende um aminoácido selecionado da D-Serina, D-Leucina, D-Valina, L-Lisina, D- Lisina, L-Arginina, D-Ornitina ou L-Ornitina, na razão molar da Vancomicina de 1:1-30:1; compreendendo também em torno de 30% V/V de um solvente orgânico aceitável farmaceuticamente.
[0172] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1-1:40 com um pH em torno de 3-6, que também compreende um aminoácido selecionado da D-Serina, D-Leucina, D-Valina, L-Lisina, D- Lisina, L-Arginina, D-Ornitina ou L-Ornitina, na razão molar da Vancomicina de 1:1-30:1; compreendendo também em torno de 5-50% V/V de um solvente orgânico aceitável farmaceuticamente.
[0173] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1-1:40 com um pH em torno de 3-6, que também compreende um aminoácido selecionado da D-Serina, D-Leucina, D-Valina, L-Lisina, D- Lisina, L-Arginina, D-Ornitina ou L-Ornitina, na razão molar da Vancomicina de 1:1-30:1; compreendendo também em torno de 10% v/v de etanol.
[0174] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:40 com um pH em torno de 3-6, que compreende também um aminoácido selecionado da D-Serina, D-Leucina, D-Valina, L-Lisina, D- Lisina, L-Arginina, D-Ornitina ou L-Ornitina em uma razão molar na Vancomicina de 1:1-30:1; além de compreender em torno de 5-50% v/v de polietilenoglicol.
[0175] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:20 com um pH em torno de 3-6, que compreende também um aminoácido selecionado da L-Lisina, D-Lisina, L-Arginina, L-Ornitina ou D-Ornitina em uma razão molar na Vancomicina de 1:1-20:1.
[0176] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1-1:30 com um pH em torno de 3-6, que também compreende um aminoácido selecionado da L-Lisina, D-Lisina, L-Arginina, L-Ornitina ou D-Ornitina, na razão molar da Vancomicina de 1:1-30:1.
[0177] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1-1:40 com um pH em torno de 3-6, que também compreende um aminoácido selecionado da L-Lisina, D-Lisina, L-Arginina, L-Ornitina ou D-Ornitina, na razão molar da Vancomicina de 1:1-30:1.
[0178] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1-1:30 com um pH em torno de 3-6, que também compreende L-Lisina na razão molar da Vancomicina de 1:1-30:1.
[0179] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1-1:40 com um pH em torno de 3-6, que também compreende L-Lisina na razão molar da Vancomicina de 1:1-30:1.
[0180] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,1-1% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:5-1:40 com um pH em torno de 3-6, que também compreende L-Lisina na razão molar da Vancomicina de 1:1-30:1.
[0181] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:30 com um pH em torno de 4,5-6,5, que compreende também L- Lisina em uma razão molar da Vancomicina em torno de 1:1-30:1.
[0182] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:30 com um pH em torno de 4,5-6,5 que compreende também L- Lisina em uma razão molar da Vancomicina em torno de 1:20.
[0183] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:30 com um pH em torno de 4-6 que compreende também L-Lisina em uma razão molar da Vancomicina em torno de 1:20.
[0184] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:30 com um pH em torno de 4,5-5,5 que compreende também L- Lisina em uma razão molar da Vancomicina em torno de 1:20.
[0185] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V de Vancomicina e D-aminoácido-N-modificado na razão molar em torno de 1:1-1:20 com um pH em torno de 3-6, que também compreende opcionalmente um aminoácido.
[0186] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V de Vancomicina e D-aminoácido-N-modificado na razão molar em torno de 1:1-1:30 com um pH em torno de 3-6, que também compreende opcionalmente um aminoácido.
[0187] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V de Vancomicina e D-aminoácido-N-modificado na razão molar em torno de 1:1-1:40 com um pH em torno de 3-6, que também compreende opcionalmente um aminoácido.
[0188] • Composições farmacêuticas aquosas que compreendem em torno de 0,5-15% p/V de Vancomicina e D-aminoácido-N-modificado na razão molar em torno de 1:1-1:40 com um pH em torno de 3-6, que também compreende opcionalmente um aminoácido.
[0189] • Composições que compreendem em torno de 0,5-15% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:20 com um pH em torno de 3-6, que compreende também um aminoácido selecionado da D-Serina, D-Leucina, D-Valina, L-Lisina, D-Lisina, L- Arginina, D-Ornitina ou L-Ornitina em uma razão molar na Vancomicina em torno de 1:1-20:1; além de compreender em torno de 10% v/v de etanol.
[0190] • Composições que compreendem em torno de 0,5-15% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:30 com um pH em torno de 3-6, que compreende também um aminoácido selecionado da D-Serina, D-Leucina, D-Valina, L-Lisina, D-Lisina, L- Arginina, D-Ornitina ou L-Ornitina em uma razão molar na Vancomicina em torno de 1:1-20:1; além de compreender em torno de 10% v/v de etanol.
[0191] • Composições que compreendem em torno de 0,5-15% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:40 com um pH em torno de 3-6, que compreende também um aminoácido selecionado da D-Serina, D-Leucina, D-Valina, L-Lisina, D-Lisina, L-Arginina, D-Ornitina ou L-Ornitina em uma razão molar na Vancomicina em torno de 1:1-30:1; além de compreender em torno de 10% v/v de etanol.
[0192] • Composições que compreendem em torno de 0,5-15% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1-1:20 que também compreende um aminoácido.
[0193] • Composições que compreendem em torno de 0,5-15% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1-1:30 que também compreende um aminoácido.
[0194] • Composições que compreendem em torno de 0,5-15% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1-1:40 que também compreende um aminoácido.
[0195] • Composições que compreendem em torno de 0,5-15% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1-1:20 com um pH em torno de 3-6, que também compreende um aminoácido.
[0196] • Composições que compreendem em torno de 0,5-15% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1-1:30 com um pH em torno de 3-6, que também compreende um aminoácido.
[0197] • Composições que compreendem em torno de 0,5-15% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1-1:40 com um pH em torno de 3-6, que também compreende um aminoácido.
[0198] • Composições que compreendem em torno de 0,5-15% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:40, com um pH em torno de 4-6, que compreende também L-Lisina na razão molar em torno de 1:1-1:30, que também compreende em torno de 50-60% V/V polietilenoglicol e água q.s.
[0199] • Composições que compreendem em torno de 0,5-15% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:1- 1:40, com um pH em torno 5-6, que compreende também L-Lisina na razão molar em torno de 1:1-1:30, e também em torno de 50-60% V/V PEG 400 ou PEG 300 e água q.s.
[0200] • Composições que compreendem em torno de 5% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:2, com um pH em torno 4-6, que compreende também L-Lisina na razão molar em torno de 1:2, e também em torno de 55% V/V PEG 400 e água q.s.
[0201] • Composições que compreendem em torno de 5% p/V de Vancomicina e N-acetil-D-Alanina na razão molar em torno de 1:2, com um pH em torno 4,5-5,5, que compreende também L-Lisina na razão molar em torno de 1:2, e também em torno de 55% V/V PEG 400 e água q.s.
[0202] A invenção também propõe métodos de estabilização do antibiótico glicopeptídeo, por exemplo, a Vancomicina, em uma solução farmacêutica da invenção, que compreende a mistura de N-acetil-D-Alanina ou N-acetil Glicina e Vancomicina. A ordem em que os componentes são misturados não é preponderante. Por esta razão, N-acetil-D-Alanina ou N- acetil Glicina pode ser acrescentado na solução que compreende o antibiótico glicopeptídeo, ou o antibiótico glicopeptídeo pode ser acrescentado na solução que compreende N-acetil-D-Alanina ou N-acetil-Glicina. Em uma modalidade preferida, o N-acetil-D-Alanina é acrescentado na solução que compreende o antibiótico glicopeptídeo ou o antibiótico glicopeptídeo é acrescentado na solução que compreende N-acetil-D-Alanina. A invenção também propõe métodos de fabricação de um antibiótico glicopeptídeo aquoso estável, por exemplo, a Vancomicina, a solução farmacêutica compreende as etapas da mistura do antibiótico glicopeptídeo e um excipiente selecionado de N-acetil-D-Alanina ou N-acetil-Glicina. Como já foi dito, a ordem em que os componentes são misturados não é preponderante. Em uma modalidade preferida, os componentes são misturados na ordem Vancomicina base + HC1 diluído em uma quantidade estequiométrica + N-Acetil-D-Alanina, produzindo a conversão completa da Vancomicina base no cloridrato de Vancomicina. Os exemplos não limitados dos métodos que estabilizam a Vancomicina ou na fabricação das soluções de acordo com a invenção são apresentados nos Exemplos abaixo.
[0203] As soluções estabilizadas ou fabricadas de acordo com a invenção podem ser utilizadas em pacientes humanos ou animais com as técnicas já conhecidas, por exemplo, ao esterilizar a solução por quaisquer meios apropriados e embalá-las em contêineres vedados dos quais a solução pode posteriormente ser administrada no paciente.
[0204] A invenção também propõe kits que compreendem as soluções da invenção. Os kits podem compreender um ou mais contêineres que guardam as soluções da invenção, preferivelmente de uso imediato no tratamento de uma infecção bacteriana em um paciente. Entretanto, observa- se também que as soluções em um ou mais contêineres podem ser diluídas com um diluente aceitável farmaceuticamente antes de ser administrado em um paciente. Os kits também podem compreender materiais, um ou mais dispositivos ou um ou mais equipamentos para administrar ou aplicar as soluções da invenção em um paciente, ou para diluírem as soluções presentes. Os kits também podem compreender instruções de armazenagem e/ou de uso das soluções da invenção.
[0205] A invenção é ilustrada com os seguintes exemplos não limitativos:
[0206] Foram avaliados no efeito estabilizante de diferentes fatores, como o uso de aminoácidos nas composições aquosas da Vancomicina, a concentração da Vancomicina e o pH da composição farmacêutica aquosa, a razão molar da Vancomicina nos aminoácidos e o uso de solventes orgânicos (como etanol, PEG 300 e PEG 400) em condições de testes de estabilidade padronizados.
[0207] Todas as formulações apresentadas nos exemplos abaixo foram preparadas com o volume inicial de água ultrapura igual ou em torno de 50% - 80% no volume final do lote.
[0208] As composições apresentadas da Vancomicina aquosa compreendem entre 0,5% - 10% (p/V) de Vancomicina.
[0209] Algumas composições farmacêuticas aquosas compreendem um agente de ajustamento do pH. Quando necessário, o pH foi ajustado utilizando HC1 diluído e/ou soluções de NaOH.
[0210] As formulações da "Vancomicina Básica" (5% e 10% da Vancomicina, p/V) e as formulações sem N-acetil-D-Alanina ou N-acetil- Glicina são mostradas para fins de comparação. Todas as soluções foram testadas utilizando métodos de HPLC validados para quantificar a pureza da Vancomicina (conteúdo da Vancomicina B) e duas impurezas de degradação principais de DAMS e CDPl. As soluções foram analisadas imediatamente após a preparação (início da análise), colocadas em frascos, vedadas e armazenadas, por 4 semanas, em 25±2°C/60±5% RH ou 30±2°C e testadas novamente, após a expiração de um período predeterminado.
[0211] As condições de HPLC utilizadas foram apresentadas na Farmacopeia Europeia 8,0, páginas 3.525-3.527, apresentando variações aceitáveis de algumas amostras nas condições já conhecidas no estado da técnica utilizando as seguintes condições:
[0212] Cromatografia líquida da Vancomicina B (2.2.29). As soluções foram usadas em 4 horas de preparação.
[0213] Solução do teste (a). Foram dissolvidos 10,0 mg da substância a ser examinada na fase A móvel e dissolvida em 5,0 mL na fase A móvel.
[0214] Solução do Teste (b). Foram diluídos 2,0 mL da solução do teste (a) em 50,0 mL na fase A móvel.
[0215] Solução do teste (c). Foram diluídos 0,5 mL da solução do teste (b) em 20,0 mL na fase A móvel.
[0216] Solução de referência. Foi dissolvido o conteúdo de um frasco de Cloridrato de Vancomicina CRS em água R e diluído com o mesmo solvente para obter uma solução contendo 0,5 mg/mL. Ele foi aquecido em 65°C por 24 horas. O conteúdo foi esfriado.Coluna:
[0217] Tamanho: 1 = 0,25 m, 0 = 4,6 mm
[0218] Fase estacionária: gel de sílica octadesilcilano na cromatografia R (5 pm).Fase móvel:
[0219] Fase A móvel: foram acrescentados 4 mL de trietilamina R em b.996 mL de água R ajustada com pH 3,2 com ácido fosfórico R; em 920 mL da solução foram acrescentados 10 mL. de tetrahidrofurano R e 70 mL de acetonitrila R;
[0220] Fase B móvel: foram acrescentados 4 mL de trietilamina R em b.997 mL de água R ajustada com pH 3,2 com ácido fosfórico R; em 700 mL da solução foram acrescentados 10 mL de tetrahidrofurano R e 290 mL de acetonitrila R;
Adequabilidade do sistema:
[0221] resolução: mínimo de 5,0 entre os 2 picos principais no cromatograma obtida com a solução de referência;
[0222] relação sinal-ruído: mínimo de 5 no pico principal no cromatograma obtido com a solução do teste (c);
[0223] fator de simetria: máximo de 1,6 no pico devido à Vancomicina no cromatograma obtido com a solução do teste (b).
[0224] cálculo do teor percentual do cloridrato de Vancomicina B utilizando a seguinte expressão:
[0225] (Abxl00)/(Ab+(At/25) )
[0226] Ab = área do pico, em razão da Vancomicina B no cromatograma obtida com a solução do teste (b);
[0227] At = soma das áreas dos picos, em razão das impurezas no cromatograma obtidas na solução do teste (a).
[0228] Substâncias relacionadas. A cromatografia do líquido (2.2.29) foi realizada na forma descrita no teste da Vancomicina B com as seguintes modificações:
[0229] Injeção: solução do teste (a), (b) e (c).
[0230] Cálculo do teor percentual de cada impureza utilizando a seguinte expressão:
[0231] ((Ai/25)xl00)/(Ab+( At/25) )
[0232] Ai = área do pico, em razão de uma impureza no cromatograma obtida com a solução do teste (a);
[0233] Ab = área do pico, em razão da Vancomicina B no cromatograma obtida com a solução do teste (b);
[0234] At = soma das áreas dos picos, em razão das impurezas no cromatograma obtida com a solução do teste (a).
[0235] As composições farmacêuticas aquosas da Vancomicina base e do cloridrato de Vancomicina foram preparadas em concentrações predeterminadas e em algumas composições (mostradas abaixo). O pH da solução também foi ajustado utilizando uma solução de HCl diluída ou solução de NaOH diluída. Após a Vancomicina e os aminoácidos serem acrescentados à solução nas razões molares especificadas na Tabela 1 abaixo, a solução foi misturada até as substâncias serem dissolvidas.Tabela 1
[0236] As composições farmacêuticas aquosas da Vancomicina foram preparadas em concentrações variadas e em algumas composições o pH também foi ajustado utilizando uma solução de HCl diluída e/ou solução de NaOH diluída. Após a Vancomicina e os aminoácidos serem acrescentados à solução nas razões molares especificadas na Tabela 2 abaixo, a solução foi misturada até as substâncias serem dissolvidas. Tabela 2
[0237] As composições farmacêuticas aquosas do cloridrato de Vancomicina foram preparadas em concentrações variadas e em algumas composições o pH também foi ajustado utilizando uma solução de HCl diluída e/ou solução de NaOH diluída. Após a Vancomicina e os aminoácidos serem acrescentados à solução nas razões molares especificadas na Tabela 3 abaixo, a solução foi misturada até as substâncias serem dissolvidas. Tabela 3
[0238] As composições farmacêuticas do cloridrato de Vancomicina que contêm um solvente orgânico (etanol, PEG 300 ou PEG 400) foram preparadas em várias concentrações, e, em algumas formulações, o pH também foi ajustado utilizando uma solução de HCl diluída e/ou solução de NaOH diluída. Após a Vancomicina e os aminoácidos serem acrescentados à solução nas razões molares especificadas na Tabela 4 abaixo, a solução foi misturada até as substâncias serem dissolvidas. Tabela 4
[0239] O teste foi realizado utilizando o método de diluição em caldo de acordo com as diretrizes do Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) M100-S23/S24; M07-A9, cuja descrição é aqui incorporada por referência.
[0240] A atividade antibiótica de oito composições farmacêuticas aquosas foi determinada e comparada à atividade do produto acabado de referência injetável, a Vancomicina, fabricada pela Flynn Pharma Ltd. A atividade antibiótica foi determinada com base nas cepas do controle de qualidade: Staphylococcus aureus ATCC 29213, Enterococcus faecalis ATCC 29212 e Streptococcus pnemoniae ATCC 49619. As soluções foram armazenadas em 25 graus Celsius, durante o período indicado, e os resultados são apresentados na Tabela 5 abaixo.
[0241] Outras soluções 13 foram armazenadas nas mesmas condições, como mostra a Tabela 5, durante os períodos indicados, e testadas utilizando o mesmo protocolo CLSI com base nos dois padrões diferentes da solução de Vancomicina e no padrão da amoxicilina. Os resultados são apresentados na Tabela 6 abaixo. A Tabela 7 mostra escalas que correspondem à concentração inibitória mínima (MIC) na avaliação da atividade da solução da Vancomicina testada com base nas cepas do controle de qualidade testado de acordo com o protocolo CLSI. Como mostram as Tabelas 5 e 6, todas as soluções testadas da invenção demonstraram uma atividade antibiótica comparável à solução de referência do controle, e as MICs medidas estavam por inteiro nas escalas da MIC referente ao CLSI, demonstrando que as soluções testadas eram estáveis.Tabela 5 Tabela 6
[0242] Foram elaboradas soluções que contêm N-acetilado di- e tri-peptídeos no lugar de N-acetil-amino ácidos. Observou-se que o pH das formulações feito com o N-acetilado di- e tri-peptídeos não deveria ser muito acima do pH 3, visto que as soluções já eram opacas com o referido valor de pH. Além disso, a solução que contém N- acetil-D-Alanina-D-Alanina e L-Lisina não poderia ser elaborada com concentrações de Vancomycin acima de 0,2%, pois se observou que a soluções ficaram opacas quando as concentrações da Vancomicina atingiram em torno de 0,5%. Ademais, os valores de pH baixo, necessários para manter a solubilidade da Vancomicina nas soluções que contêm N-acetilado di- e tri-peptídeos no lugar de N- acetil-amino ácidos levam à rápida degradação da Vancomicina. Por essas razões, as soluções não foram consideradas estáveis para uso farmacêutico como uma solução farmacêutica em um cenário clínico. Os resultados do experimento são apresentados na Tabela 8 abaixo.As soluções foram elaboradas com a dissolução de N-acetil-D-Alanina-D-Alanina ou Di-acetil-L-Lisina-D-Alanina-D-Alanina em água ou 0,9% de cloreto de sódio. Em uma formulação, foi acrescentada a L-Lisina. Em seguida, a Vancomicina foi acrescentada, e, em algumas formulações, o pH foi ajustado utilizando ácido clorídrico diluído em torno de pH 3. Onde foi utilizado o sal da Vancomicina HC1, não foi feito ajuste de pH. Na formulação que contém L-Lisina, a formulação deveria apresentar 0,5% p/V na concentração da Vancomicina, porém, após o ajuste do pH em torno de 2,5, a solução continuava opaca. Em seguida, a solução foi diluída para ficar menos opaca, sendo obtida uma concentração de 0,2% p/V na Vancomicina. A concentração da Vancomicina B, DAMS e CDP1 foi medida pelo HPLC supradescrito nos seguintes Exemplos: Técnicas Gerais. As soluções foram armazenadas em frascos de vidro e mantidas em 25 graus Celsius por quatro semanas, com exceção da solução que contém Di-acetil-L-Lisina-D-Alanina-D-Alanina + Vancomicina HC1 + 4M HC1, que apresentou somente dados de estabilidade de duas semanas.Tabela 8
[0243] As composições farmacêuticas aquosas da Vancomicina foram preparadas e testadas, descritas nos Exemplos 1-3 acima, e os resultados são apresentados na Tabela 9. Como mostra a Tabela 9, as soluções da invenção ficaram estáveis por 3 a 6 meses nas condições testadas. Os resultados, em particular os dados de Pureza da Vancomicina, DAMS e CDP1, após 3 e 6 meses, em 25 graus Celsius, podem ser extrapolados para indicar que as soluções estão estáveis ou estabilizadas em torno de até 21 a >24 meses. Tabela 9
[0244] As composições farmacêuticas aquosas da Teicoplanina,Telavancina, Dalbavancina e Oritavancina foram preparadas e testadas, descritas nos Exemplos 1-3 e 7 acima. Espera-se que as soluções permanecem estáveis por 3 e 6 meses, em 25 graus Celsius, e elas podem ser extrapoladas para indicar que as soluções estão estáveis ou estabilizadas em torno de até 24 meses.
Claims (19)
1. Composição farmacêutica caracterizada por compreender Vancomicina e um excipiente selecionado de N-acetil-D- Alanina ou N-acetil-Glicina, em que a composição é uma composição aquosa.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a composição farmacêutica ser preparada para administração parenteral.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender também um aminoácido.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por o aminoácido ser selecionado da Glicina, Alanina, Serina, Leucina, Valina, Lisina, Arginina ou Ornitina.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o aminoácido ser selecionado da D-Alanina, D-Serina, D-Leucina, D-Valina, L-Lisina, D-Lisina, L-Ornitina, D-Ornitina ou L- Arginina.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por o aminoácido ser selecionado da L-Lisina, D-Lisina, L-Ornitina, D-Ornitina ou L-Arginina.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por o aminoácido ser selecionado da L-Lisina ou D-Lisina.
8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, caracterizada por apresentar um pH de 3-6.
9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 7, caracterizada por a concentração de Vancomicina ser 0,1-1% p/V; e pela N-acetil-D-Alanina estar presente em uma razão molar para Vancomicina de 1:5 - 1:40.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1-7, caracterizada por a concentração de Vancomicina ser 1-10% p/V; e pela N-acetil-D-Alanina estar presente em uma razão molar para Vancomicina de 1:1 - 20:1.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a concentração de Vancomicina ser de 0,5% p/V; e pelo aminoácido ser L-Lisina; e pelo excipiente ser N-acetil-D-Alanina, em que a Vancomicina, aminoácido e N-acetil-D-Alanina estão presentes em uma razão molar de 1:20:30; e pela composição ter um pH de 4,5-5,5.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a concentração Vancomicina ser de 5% p / V e o aminoácido é L-lisina e o excipiente é N-acetil-D-Alanina; e em que a Vancomicina, aminoácido e N-acetil-D-Alanina estão presentes em uma razão molar de 1: 2: 2; e em que a composição tem um pH de 4,5-5,5.
13. Uso de uma composição farmacêutica aquosa de acordo com as reivindicações 1-12, caracterizado por ser para preparar um medicamento para tratar infecções bacterianas em um sujeito.
14. Método de estabilização da Vancomicina em uma solução farmacêutica, caracterizado por a mistura de N-acetil-D-Alanina ou N-acetil-Glicina e do antibiótico de glicopeptídeo.
15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por o excipiente ser N-acetil-D-Alanina.
16. Uso de um excipiente selecionado de N-acetil-D-Alanina ou N-acetil-Glicina caracterizado por ser na estabilização de uma solução farmacêutica compreendendo Vancomicina.
17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por o excipiente ser N-acetil-D-Alanina.
18. Método de fabricação de uma solução farmacêutica aquosa estável, caracterizado por compreender as etapas da mistura de Vancomicina e um excipiente selecionado de N-acetil-D-Alanina ou N- acetil-Glicina.
19. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por o excipiente ser N-acetil-D-Alanina.
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