KR20230096142A - 글리코펩티드 조성물 - Google Patents
글리코펩티드 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230096142A KR20230096142A KR1020237020985A KR20237020985A KR20230096142A KR 20230096142 A KR20230096142 A KR 20230096142A KR 1020237020985 A KR1020237020985 A KR 1020237020985A KR 20237020985 A KR20237020985 A KR 20237020985A KR 20230096142 A KR20230096142 A KR 20230096142A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- glycopeptide antibiotic
- acetyl
- vancomycin
- alanine
- composition
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 285
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 title description 8
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 title description 8
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 title description 6
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 claims abstract description 449
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 claims abstract description 283
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 claims abstract description 236
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 claims abstract description 231
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 223
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 197
- KTHDTJVBEPMMGL-GSVOUGTGSA-N n-acetylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC(C)=O KTHDTJVBEPMMGL-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims abstract description 170
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 144
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 113
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 61
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 claims abstract description 46
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 143
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 113
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 110
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 66
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 65
- KGPGQDLTDHGEGT-JCIKCJKQSA-N zeven Chemical compound C=1C([C@@H]2C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=C4)C(=O)NCCCN(C)C)=O)[C@H](O)C5=CC=C(C(=C5)Cl)OC=5C=C6C=C(C=5O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O5)C(O)=O)NC(=O)CCCCCCCCC(C)C)OC5=CC=C(C=C5)C[C@@H]5C(=O)N[C@H](C(N[C@H]6C(=O)N2)=O)C=2C(Cl)=C(O)C=C(C=2)OC=2C(O)=CC=C(C=2)[C@H](C(N5)=O)NC)=CC=C(O)C=1C3=C4O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O KGPGQDLTDHGEGT-JCIKCJKQSA-N 0.000 claims description 53
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 49
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 49
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 49
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 49
- AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N D-Ornithine Chemical compound NCCC[C@@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 48
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 claims description 47
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 claims description 43
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 39
- 229930182831 D-valine Natural products 0.000 claims description 39
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 35
- 229930182819 D-leucine Natural products 0.000 claims description 35
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 35
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 35
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 30
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 claims description 28
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 27
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 claims description 27
- MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N chembl3301825 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)C(O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 27
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 claims description 24
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 claims description 23
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 21
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 claims description 19
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 18
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 17
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 17
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims description 17
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 16
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 claims description 16
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 11
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 11
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 10
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 10
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 10
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 9
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 7
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- 241000943303 Enterococcus faecalis ATCC 29212 Species 0.000 claims description 6
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 claims description 6
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 claims description 6
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 claims description 6
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 claims description 6
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 claims description 6
- ONUMZHGUFYIKPM-MXNFEBESSA-N telavancin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@@H](O)[C@](NCCNCCCCCCCCCC)(C)C[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC=2C3=CC=4[C@H](C(N[C@H]5C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C6=CC(O)=C(CNCP(O)(O)=O)C(O)=C6C=6C(O)=CC=C5C=6)C(O)=O)=O)[C@H](O)C5=CC=C(C(=C5)Cl)O3)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H](O)C3=CC=C(C(=C3)Cl)OC=2C=4)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ONUMZHGUFYIKPM-MXNFEBESSA-N 0.000 claims description 6
- 229960005240 telavancin Drugs 0.000 claims description 6
- 108010089019 telavancin Proteins 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 229960001607 oritavancin Drugs 0.000 claims description 4
- 108010006945 oritavancin Proteins 0.000 claims description 4
- VHFGEBVPHAGQPI-MYYQHNLBSA-N oritavancin Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=C(C(=C2)Cl)OC=2C=C3C=C(C=2O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@](C)(NCC=4C=CC(=CC=4)C=4C=CC(Cl)=CC=4)C2)OC2=CC=C(C=C2Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C(N[C@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 VHFGEBVPHAGQPI-MYYQHNLBSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229960002488 dalbavancin Drugs 0.000 claims description 2
- 108700009376 dalbavancin Proteins 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 8
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 107
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- -1 cyclic imide Chemical class 0.000 description 27
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 15
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 15
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 14
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- 229960001572 vancomycin hydrochloride Drugs 0.000 description 13
- LCTORFDMHNKUSG-XTTLPDOESA-N vancomycin monohydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 LCTORFDMHNKUSG-XTTLPDOESA-N 0.000 description 13
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 11
- 108010032807 vancomycin B Proteins 0.000 description 10
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 9
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 101000689342 Homo sapiens SMAD5 antisense gene protein 1 Proteins 0.000 description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000726740 Homo sapiens Homeobox protein cut-like 1 Proteins 0.000 description 6
- 101000761460 Homo sapiens Protein CASP Proteins 0.000 description 6
- 102100024933 Protein CASP Human genes 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 3
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- QVIJJBGIPUJPQE-XEEXFCCDSA-N (2r)-2-acetamidopropanoic acid;(2r)-2-aminopropanoic acid Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](C)NC(C)=O QVIJJBGIPUJPQE-XEEXFCCDSA-N 0.000 description 2
- 241001430312 Amycolatopsis orientalis Species 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 2
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 2
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008364 bulk solution Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 2
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 2
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N D-Asparagine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N D-Cysteine Chemical compound SC[C@@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N D-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- DEFJQIDDEAULHB-QWWZWVQMSA-N D-alanyl-D-alanine Chemical compound C[C@@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C)C([O-])=O DEFJQIDDEAULHB-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930028154 D-arginine Natural products 0.000 description 1
- 229930182846 D-asparagine Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229930182847 D-glutamic acid Natural products 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N D-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229930195715 D-glutamine Natural products 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229930195721 D-histidine Natural products 0.000 description 1
- 229930182845 D-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182818 D-methionine Natural products 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 description 1
- 229930182820 D-proline Natural products 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N D-threonine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- 229930182822 D-threonine Natural products 0.000 description 1
- 229930182827 D-tryptophan Natural products 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930195709 D-tyrosine Natural products 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 229930195710 D‐cysteine Natural products 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical class Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFJQIDDEAULHB-UHFFFAOYSA-N N-D-alanyl-D-alanine Natural products CC(N)C(=O)NC(C)C(O)=O DEFJQIDDEAULHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- RRNJROHIFSLGRA-JEDNCBNOSA-N acetic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical class CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O RRNJROHIFSLGRA-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 108010056243 alanylalanine Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002829 antibacterial sensitivity test Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- BGTFCAQCKWKTRL-YDEUACAXSA-N chembl1095986 Chemical class C1[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(C(=C(O)C=4)C)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](C(=O)N3)[C@H](O)C=3C=CC(O4)=CC=3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=C(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]5[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O5)O)O3)O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C4=CC2=C1 BGTFCAQCKWKTRL-YDEUACAXSA-N 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N chembl1523493 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2C=NN1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 208000027136 gram-positive bacterial infections Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 208000012237 paracetamol poisoning Diseases 0.000 description 1
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N sodium 2-[[2-[[hydroxy-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyphosphoryl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound [Na+].C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NP(O)(=O)OC1OC(C)C(O)C(O)C1O IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072335 vancocin Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
글리코펩티드 항생제, 예를 들어, 반코마이신, 및 아미노산 또는 아미노산 유도체 예컨대, N-아세틸-글리신 또는 N-아세틸-D-알라닌을 포함하는 용액이 제공된다. 이들 용액은 정상적인 사용 및 보관 조건에서 장기간 안정적이거나 안정화되며, 대상체에서 사용하기 위한 약학적 용액으로서 제형화될 수 있다. 아미노산 또는 아미노산 유도체 예컨대, N-아세틸-글리신 또는 N-아세틸-D-알라닌을 사용하여 글리코펩티드 항생제, 예를 들어, 반코마이신을 안정화시키는 방법으로서, 이들 용액을 제조하고 사용하는 방법이 또한, 제공된다.
Description
반코마이신(Vancomycin)은 아미콜라톱시스 오리엔탈리스 (Amycolatopsis orientalis) (이전에는 노카르디아 오리엔탈리스 (Nocardia orientalis))로부터 유래된 트리시클릭 글리코펩티드 항생제이다.
약학적 용도에서, 하이드로클로라이드 염으로서 반코마이신 하이드로클로라이드가 일반적으로 투여된다. 이러한 염은 이전에는 경구용 및 비경구용으로서 건조 고체 또는 냉동 액체 제제로서 제공되었다. 지금까지, 반코마이신 하이드로클로라이드의 액체 제형은 비경구용에 적합한 수용액에서의 반코마이신 하이드로클로라이드의 제한된 안정성으로 인해 약학적 제제로서 비실용적이었다. 반코마이신과 관련된 글리코펩티드 항생제로 만든 액체 용액에서도 비슷한 한계가 관찰되었다.
반코마이신 하이드로클로라이드는 메티실린-내성 (베타-락탐-내성) 스타필로코커스의 감수성 균주에 의해 초래된 중증 또는 심각한 감염의 치료용으로 지시된다. 이는 페니실린-알레르기 환자, 페니실린 또는 세팔로스포린을 비롯한 다른 약물을 수용할 수 없거나 반응하지 못하는 환자, 및 다른 항미생물 약물에 내성인 반코마이신-감수성 유기체에 의해 초래된 감염에 대해 지시된다. 테이코플라닌(Teicoplanin) 및 텔라반신(Telavancin)과 같은 관련 글리코펩티드 항생제가 또한 다중-약물 내성 그람-양성 박테리아 감염의 치료에 사용된다.
액체 제제에서 반코마이신 및 관련 글리코펩티드 항생제를 안정화시키기 위한 많은 시도가 수행되었다.
US4670258은 특정 아세틸화 디펩티드 또는 트리펩티드를, 1 내지 2 몰의 펩티드 대 반코마이신의 좁은 몰비로 용액 중에서 혼합함으로써 열 분해에 대한 반코마이신의 보호를 기술하였다. 유사하게 유도체화된 단일 아미노산의 사용은 제안되거나 조사되지 않았다. 이 특허에서 연구된 아세틸화된 펩티드는 반코마이신의 생체 내 이의 표적에 대한 결합을 모방하도록 고안되었으며, 본 발명자들은 이것이 반코마이신 백본 아스파라긴 잔기로부터 이소아스파르테이트의 형성을 차단함으로써 반코마이신의 불활성화를 방지한다고 믿었다. 그러나, 용액 중의 반코마이신의 안정성은 실온 및 섭씨 80도에서 최대 66 시간까지만 측정되었다.
WO9719690은 0.5-30% vol/vol 에탄올을 포함하는 반코마이신 HCl의 안정한 용액을 기술하였다. 이러한 용액은 안정성을 유지하기 위해 동결 또는 동결 건조가 필요 없는 액체 상태에서의 저장에 특히 유용하다고 주장된다.
JP11080021은 색 형성을 억제하기 위해 물, 반코마이신 및 0.1-10 중량%의 아미노산 (즉, 글리신)을 포함하는 저장 안정성을 나타내는 반코마이신 주사 용액을 언급하였다.
US8778873은 pH 8.8에서 세프트리아존 (Ceftriaxone)과 반코마이신의 조합물에 대한 안정성 연구를 기술한다. L-아르기닌, L-리신 및 L-히스티딘이 "상용성 작용제/안정화제"로서 주장된다.
WO2014026052는 D-AA 혼합물이 리팜핀(Rifampin), 클린다마이신(Clindamycin) 및 반코마이신의 효과를 증진시켜 생물막 내에서 박테리아 CFU의 현저한 감소를 유도함을 기재한다.
US20140260098A1은 안정화제 및/또는 용해제를 반코마이신 하이드로클로라이드 용액에 첨가하여 반코마이신 하이드로클로라이드와 부형제의 혼합 용액을 얻었다고 언급했다. 안정화제는 사카라이드 및/또는 폴리올을 포함할 수 있다. 트레할로스 및 트윈을 갖는 제형은 가장 우수한 제품 안정성을 갖는다.
WO2014085526은 아미노산 또는 이의 유도체가 반코마이신을 안정화시키는 안정화된 지질-기반 반코마이신 조성물을 기재한다.
몇몇 그룹은 생체 내에서 항생제 분자 표적의 상호작용을 더 잘 이해하기 위해 특정 리간드와 반코마이신 및 관련 글리코펩티드 항생제의 상호작용을 연구하였다.
예를 들어, 문헌 [McPhail and Cooper, J. Chem. Soc, Faraday Trans., vol 93. no 13, 1997]은 다양한 조건에 걸쳐 약한 결합 (아세테이트, N-아세틸-D-Ala) 및 강한 결합 (Nα, Nε-디아세틸-Lys-D-Ala-D-Ala) 리간드의 존재 및 부재하에 반코마이신과 리스토세틴 다이머의 해리 열역학을 비교하였다.
문헌 [Loll et al, Chemistry and Biology, vol. 5 no. 5, 1998 ]은 N-아세틸-D-알라닌 (AcDA)과 복합된 반코마이신의 결정 구조를 기재하였으며, 이는 반코마이신이 핵 자기 공명에 의해 이전에 관찰된 리간드-독립적 백-투-백 다이머 뿐만 아니라 리간드-매개된 페이스-투-페이스 다이머를 형성함을 입증한다.
문헌 [Loll et al, Journal of Medicinal Chemistry, 1999, Vol. 42, No. 22 4715, 1999]은 N-아세틸-D-알라닌 및 N-아세틸-글리신이 반코마이신에 어떻게 결합하는 지를 보여주었다.
또 다른 그룹은 그러한 결합 상호작용에 의해 반코마이신에서 유도된 분자 강성 및 형태 변화에 있어서 펩티드와 단일 아미노산 리간드의 반코마이신에 대한 상호작용을 연구하였다. 이들 그룹은 N-아세틸-D-알라닌과 같은 단일 아미노산 리간드가 보다 제한된 방식으로 상호 작용하는 반면, 펩티드 리간드는 반코마이신 및 관련 글리코펩티드 항생제의 분자 골격과 여러 곳에서 상호 작용함을 보여 주었다. 예를 들어, 문헌 [Brown JP et al. (1975), Mol. Pharmacol. 11:126-132; Harris CM et al. (1984), J. Antibiotics 38(1): 51-57; Williams DH et al. (1993), Proc. Nat. Acad. Sci. US 90:1172-1178; Pearce CM et al. (1995), J. Chem. Sci. Perkins Trans. 2: 159-162; and Rao J et al. (1999), Chem. & Biol. 6: 353-359] 참조. 해리스 CM (Harris CM) 등은 용액 중 디- 및 트리-펩티드와의 결합시 반코마이신 분자로 전달된 상대적인 구조적 강성이 시클릭 이미드 중간체를 통해 반코마이신 백본 아스파라긴을 이소아스파르테이트로의 재구성을 차단하였음을 암시하였다. 이는 앞서 논의된 US4670258에서 발명자의 관찰과 일치한다. 그러나, N-아세틸-D-알라닌과 같은 단일 아미노산 리간드가 특정 조건 하에서 용액 중 글리코펩티드 항생제 다이머화에 관여할 수 있지만, 그러한 리간드가 디- 및 트리-펩티드가 그랬던 바와 같이 반코마이신과 같은 항생제와의 복합체에서 유사한 구조적 강성을 부여하는 지는 분명하지 않다. 게다가, 이들 연구는 약학적 용도를 위한 용액 중의 반코마이신 및 관련 글리코펩티드 항생제의 장기 안정성에 대해서는 조사하거나 논의하지 않았다.
라버디(Raverdy) 등 (J Antimicrob Chemother 2013; 68 : 1179-1182)은 환자에게 용액의 전달을 모의한 조건 하에서 최대 48시간 동안 및 섭씨 50도에서 최대 72시간 동안 5% 글루코스 중 10 g/L 반코마이신의 정맥 내 용액의 안정성을 관찰하였다. 이 연구는 또한, 실온에서 1시간의 접촉 시간 동안 Y-커넥터를 통해 공동-투여된 다양한 물질과의 용액의 상용성을 시험하였다. 저자들은 관찰된 조건 및 시간하에 반코마이신이 안정적이며 N-아세틸-시스테인 (파라세타몰(Paracetamol) 중독의 경우 항산화제로 사용됨)과 아미노산 용액 (비경구 영양 사용)이 공동-투여될 때 반코마이신의 변형을 일으키지 않는다고 결론지었다. 그러나, 반코마이신 용액의 장기 안정성에 필요한 조건과 구성요소는 조사되거나 논의되지 않았다.
따라서, 정상적인 사용 및 저장 조건 하에서 장기 안정성을 갖고, 이들의 안정성 기간 동안 대상체에게 투여하기에 적합한채 유지되는 반코마이신 및 관련 글리코펩티드의 용액에 대한 필요성이 여전히 남아있다.
본 발명은 글리코펩티드 항생제를 포함하는 안정화된 약학적 조성물에 관한 것이다. 바람직한 구체예에서, 본 발명은 반코마이신을 포함하는 안정화된 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 N-아세틸-D-아미노산 또는 N-아세틸-글리신을 포함하는 글리코펩티드 항생제 조성물을 제공한다.
본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 N-아세틸-D-아미노산 또는 N-아세틸-글리신을 포함하는 글리코펩티드 항생제 조성물을 제공한다.
본 발명은 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 N-아세틸-D-아미노산 또는 N-아세틸-글리신을 포함하는 글리코펩티드 항생제 조성물을 제공한다.
본 발명은 N-아세틸-D-알라닌 또는 N-아세틸-글리신을 포함하는 글리코펩티드 항생제 조성물을 제공한다.
본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 N-아세틸-D-알라닌 또는 N-아세틸-글리신을 포함하는 글리코펩티드 항생제 조성물을 제공한다.
본 발명은 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 N-아세틸-D-알라닌 또는 N-아세틸-글리신을 포함하는 글리코펩티드 항생제 조성물을 제공한다.
본 발명의 한 구체예에서, 조성물은 수성이다.
본 발명의 한 구체예에서, 조성물은 수성이며 약 2-7의 pH를 갖는다.
본 발명의 한 구체예에서, 조성물은 수성이며 약 3-6의 pH를 갖는다.
본 발명의 한 구체예에서, 조성물은 수성이며 약 4.0-5.5의 pH를 갖는다.
본 발명의 한 구체예에서, 조성물은 수성이며 약 4.5-5.5의 pH를 갖는다.
본 발명의 한 구체예에서, 조성물은 아미노산 및/또는 유기 용매를 추가로 포함한다.
본 발명의 한 구체예에서, 조성물은 글리신, 알라닌, 세린, 류신, 발린, 리신, 아르기닌 및 오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 추가로 포함한다.
본 발명의 한 구체예에서, 조성물은 D-알라닌, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-오르니틴, D-오르니틴 또는 L-아르기닌으로부터 선택된 아미노산을 추가로 포함한다.
본 발명의 한 구체예에서, 조성물은 D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-오르니틴, D-오르니틴 또는 L-아르기닌으로부터 선택된 아미노산을 추가로 포함한다.
본 발명에 따른 조성물은 액체 상태로 저장하기에 적합하며, 따라서 안정화된 반코마이신 조성물을 포함하는 당업계에 공지된 것으로서, 바이알, 주사기 및 "사용 준비된" IV 컨테이너를 제공한다. 이들을 환자에게 투여할 때, 동결 건조된 반코마이신 분말을 재구성하는 단계는 필요하지 않다; 그러나, 바이알과 주사기의 내용물은 투여 전에 목표 농도로 추가로 희석될 수 있다. 본 발명의 용액에 적합한 희석제는 약학적 용도 (예를 들어, 정맥 내 투여)에 적합한 임의의 공지된 희석제; 예를 들어, 물, 생리 염수, 5% 덱스트로스 용액, 락테이트화된 링거 용액 또는 이들의 조합물을 포함한다.
본 발명은 글리코펩티드 항생제를 포함하는 용액에 N-아세틸-D-아미노산을 첨가하거나 N-아세틸-D-아미노산을 포함하는 용액에 글리코펩티드 항생제를 첨가하는 것을 포함하는, 글리코펩티드 항생제를 안정화시키는 방법을 추가로 제공한다.
한 구체예에서, 적어도 하나의 추가의 아미노산이 또한 첨가되고/거나 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 유기 용매가 첨가된다.
본 발명은 글리코펩티드 항생제를 포함하는 용액에 N-아세틸-D-알라닌을 첨가하거나 N-아세틸-D-알라닌을 포함하는 용액에 글리코펩티드 항생제를 첨가하는 것을 포함하는, 글리코펩티드 항생제를 안정화시키는 방법을 제공한다.
한 구체예에서, 적어도 하나의 추가의 아미노산이 또한 첨가되고/거나 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 유기 용매가 첨가된다.
본 발명은 약 0.1-1% w/V의 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하는 용액을 제공하며, 용액은 약 4-6의 pH를 갖는다.
한 구체예에서, 용액은 D-알라닌, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-오르니틴, D-오르니틴 또는 L-아르기닌으로부터 선택된 아미노산을 추가로 포함한다.
또 다른 구체예에서, 용액은 L-리신을 추가로 포함한다.
또 다른 구체예에서, 용액은 L-리신을 추가로 포함하며, 약 4.5-5.5의 pH를 갖는다.
또 다른 구체예에서, 용액은 L-리신을 추가로 포함하며, 약 4.5-5.5의 pH를 가지며, 여기에서 글리코펩티드 항생제 대 L-리신의 몰비가 약 1:5-1:30이다.
또 다른 구체예에서, 용액은 L-리신을 추가로 포함하며, 약 4.5-5.5의 pH를 가지며, 여기에서 글리코펩티드 항생제 대 N-아세틸-D-알라닌의 몰비는 약 1:5-1:40이며, 글리코펩티드 항생제 대 L-리신의 몰비는 약 1:5-1:30다.
본 발명은 약 3-10% w/V의 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하는 용액을 제공하며, 여기에서 용액은 약 4-6의 pH를 갖는다.
본 발명은 약 0.1-1% w/V의 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하는 용액을 제공하며, 여기에서 용액은 약 4-6의 pH를 갖는다.
본 발명은 약 1-10% w/V의 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하는 용액을 제공하며, 여기에서 용액은 약 4-6의 pH를 갖는다.
한 구체예에서, 용액은 D-알라닌, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-오르니틴, D-오르니틴 또는 L-아르기닌으로부터 선택된 아미노산을 추가로 포함한다.
또 다른 구체예에서, 용액은 L-리신을 추가로 포함한다.
또 다른 구체예에서, 용액은 L-리신을 추가로 포함하며, 약 4.5-5.5의 pH를 갖는다.
또 다른 구체예에서, 용액은 L-리신을 추가로 포함하며, 약 4.5-5.5의 pH를 가지며, 여기에서 글리코펩티드 항생제 대 L-리신의 몰비가 약 1:0.5-1:4이다.
또 다른 구체예에서, 용액은 L-리신을 추가로 포함하며, 약 4.5-5.5의 pH를 가지며, 여기에서 글리코펩티드 항생제 대 N-아세틸-D-알라닌의 몰비는 약 1:1-1:4이며, 글리코펩티드 항생제 대 L-리신의 몰비는 약 1:0.5-1:4이다.
본 발명은 약 0.5% w/V의 글리코펩티드 항생제 및 L-리신 및 N-아세틸-D- 알라닌을 약 1:20:30의 몰비로 포함하는 수용액을 제공하며, 상기 용액은 약 4.5-5.5의 pH를 갖는다.
본 발명은 약 5% w/V의 글리코펩티드 항생제 및 L-리신 및 N-아세틸-D-알라닌을 약 1:2:2의 몰비로 포함하는 수용액을 제공하며, 상기 용액은 약 4.5-5.5의 pH를 갖는다.
도 1은 문헌 [Kang and Park, Journal of Bacteriology and Virology 2015 vol. 45 no. 2 pages 67-78]에 기재된 바와 같은 반코마이신, 테이코플라닌(Teicoplanin), 텔라반신(Telavancin), 달바반신(Dalbavancin) 및 오리타반신(Oritavancin)의 분자 구조의 대표도이다.
반코마이신은 트리시클릭 글리코펩티드 항생제이다. 이의 구조는 화학식 1로 표현된다. 제형에서 이의 순도는 반코마이신 B의 함량으로 평가될 수 있다.
화학식 1.
본원에서 사용된 바와 같은 "반코마이신"은 화학식 1로 표시되는 화합물 및 또한, 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 반코마이신 하이드로클로라이드를 의미한다.
"반코마이신 HCl"을 포함하는 수성 조성물은 반코마이신 HCl을 용해시키거나 등몰량의 HCl을 반코마이신 염기에 첨가함으로써 제조된 용액을 포함하지만 이에 제한됨을 의미하지 않는다.
반코마이신은 하기 주요 분해 불순물로 분해된다: DAMS (데스-(아미도)-석신이미도-반코마이신 B)로서, 이어서 데스-(아미도)-이소아스파르테이트-반코마이신 B 마이너/메이저 (CDP1-m/M)으로 전환된다. 불순물 데스-(아미도)-이소아스파르테이트-반코마이신 B 마이너/메이저는 CDP1로 명명된 하나의 불순물로서 정량화된다.
이들 두 불순물의 구조는 화학식 2, 3a 및 3b로서 하기 도시된다
화학식 2. DAmS (데스-(아미도)-석신이미도-반코마이신B)
화학식 3a. CDP1 마이너
화학식 3b. CDP1 메이저
반코마이신과 관련된 기타 글리코펩티드 항생제 또한 본 발명의 범위에 속한다. 본원에서 사용된 바와 같은 "글리코펩티드 항생제"는 예를 들어, 반코마이신, 텔라반신, 오리타반신, 테이코플라닌 및 달바반신을 포함하는 펩티도글리칸 펜타펩티드의 D-알라닐-D-알라닌 말단에 대한 특이적 친화성을 제공하는 헵타펩티드 구조를 함유하는 분자를 의미한다 (문헌 [Cavalleri, Journal of Antibiotics, December 1989, page 1882] 참조). 이 분자 중 일부의 구조가 도 1에 나와 있으며, 문헌 [Kang and Park, Journal of Bacteriology and Virology, 2015 vol. 45 no. 2 pages 67-78]으로부터 응용된 것이다.
"조성물"은 하나 초과의 화합물을 포함하는 임의의 혼합물 예를 들어, 2개의 활성 성분의 혼합물 또는 약학적 활성 성분과 하나 이상의 약학적 부형제의 혼합물이다. 본 발명에 따른 "조성물"은 비제한적으로, 벌크 용액, 동결 건조된 분말을 용해시킴으로써 제조된 용액 및 약학적 용액을 포함한다.
"약학적 조성물"은 생체 내 사용, 예를 들어, 환자 또는 대상체로의 투여에 적합하고 이로 의도된 임의의 조성물이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "환자" 및 "대상체"는 상호교환 가능하며, 본 발명의 조성물을 수용하는 임의의 인간 또는 동물 개체를 지칭한다.
"약학적 수성 조성물"은 생체 내 사용, 예를 들어, 환자로의 직접 또는 적합한 희석제로의 희석 후 투여에 적합하고 이로 의도된 용액이다.
용어 "아미노산"은 D 및 L-형태 둘 모두의 펩티드에서 자연적으로 발생하는 20개의 아미노산을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 아미노산을 의미하며, 또한 이의 임의의 염, 특히 약학적으로 허용되는 염을 포함함을 의미한다. 예를 들어, 용어 "아미노산"은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린 및 오르니틴, 및 이들의 임의의 형태를 포함한다.
따라서, 용어 "아미노산"은 L-알라닌, L-아르기닌, L-아스파라긴, L-아스파르트산, L-시스테인, L-글루탐산, L-글루타민, L-히스티딘, L-이소류신, L-류신, L-리신, L-메티오닌, L-페닐알라닌, L-프롤린, L-세린, L-트레오닌, L-트립토판, L-티로신, L-발린 및 L-오르니틴을 포함한다.
따라서, D-알라닌, D-아르기닌, D-아스파라긴, D-아스파르트산, D-시스테인, D-글루탐산, D-글루타민, D-히스티딘, D-이소류신, D-류신, D-리신, D-메티오닌, D-페닐알라닌, D-프롤린, D-세린, D-트레오닌, D-트립토판, D-티로신, D-발린 및 D-오르니틴을 포함한다.
"N-아세틸-글리신"은 하기 구조로 표시되는 화합물 또는 CAS 등록 번호 543-24-8에 명시된 화합물이다:
이는 산 또는 탈양성자 형태로 존재할 수 있다. 용어 "N-아세틸-글리신"은 또한 이의 임의의 염, 특히 약학적으로 허용되는 염을 포함함을 의미한다.
"N-아세틸-D-알라닌"은 하기 구조로 표시될 수 있는 화합물 또는 CAS 등록 번호 19436-52-3에 명시된 화합물이다;
이는 산 또는 탈양성자 형태로 존재할 수 있다. 용어 "N-아세틸-D-알라닌"은 또한 이의 임의의 염, 특히 약학적으로 허용되는 염을 포함함을 의미한다.
"N-아세틸-D-아미노산"은 하기 구조로 나타내는 화합물이다;
화학식 4
상기 식에서, R1은 α-아미노산의 측쇄이다. 그러한 측쇄의 예는 각각 알라닌, 세린 및 발린의 측쇄인 -CH3, -CH2OH 및 -CH(CH3)2를 포함한다. 용어 "N-아세틸-D-아미노산"은 또한 이의 임의의 염, 특히 약학적으로 허용되는 염을 포함함을 의미한다.
"N-변형된-D-아미노산"은 하기 구조로 나타내는 화합물이다;
화학식 5
상기 식에서, R1은 -CH3, -CH2OH, -CH(CH3)2로부터 선택되며,
R2는 -H, -CH3, -CH2CH3로부터 선택된다.
용어 "N-변형된-D-아미노산"은 이의 염 (약학적으로 허용되는 염을 포함)을 포함함을 의미한다.
"pH"는 다른 온도가 명시되지 않는 한 25℃에서 용액 중의 수소 이온 활성의 통상적인 측정 단위이다.
"pH 3-6"은 pH 3을 포함하며, pH 6을 포함하AU, 3 내지 6 사이의 임의의 pH 값을 포함하는 3 내지 6의 임의의 pH 값을 포함함을 의미한다.
"pH 4-5.5"는 pH 4을 포함하며, pH 5.5을 포함하며, 4-5.5 사이의 임의의 pH 값을 포함하는 4-5.5의 임의의 pH 값을 포함함을 의미한다.
본 발명에 따른 반코마이신 조성물의 pH는 각 성분의 농도에 의해 영향을 받는다. 본 발명에 따른 반코마이신 용액의 pH는 임의의 적합한 방식, 예를 들어, 수성 염산 용액 또는 수성 수산화나트륨 용액의 첨가에 의해 조절될 수 있다. 이러한 용액은 희석되거나 농축될 수 있다. 따라서, 적합한 pH 조절제는 0.01 M HCl, 0.1 M HCl, 1M HCl, 2 M HCl, 3 M HCl, 4 M HCl, 5 M HCl, 6 M HCl, 0.01 M NaOH, 0.1 M NaOH, 1 M NaOH, 2 M NaOH, 3 M NaOH, 4 M NaOH, 5 M NaOH 및 6 M NaOH를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 따라서, 적합한 pH 조절제는 0.01-6 M HCl 및 0.01-6 M NaOH를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"초순수(ultrapure water)"는 실질적으로 순수한 물 예를 들어, 증류로 정제된 물 또는 화학 물질의 제거에서 증류와 동등하거나 그 보다 우수한 정제 공정에 의해 정제된 물을 의미한다.
"수성 조성물"은 물이 주 용매인 임의의 용액 (50% V/V 또는 그 초과)을 의미한다. 수용액은 약 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% V/V 물을 포함하는 용액을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 수용액은 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 4000 등)과 같은 약학적으로 허용되는 유기 용매를 포함할 수 있다. 수용액은 약 50% V/V 또는 그 미만의 약학적으로 허용되는 유기 용매 예컨대, 에탄올, PEG 300, PEG 400 등을 포함할 수 있다.
"벌크 용액"은 동결건조 또는 바이알, 주사기 또는 주입 용기 (예컨대, 병 또는 IV 백)를 충전하기에 적합한 임의의 용액이다.
따라서, 본 발명에 따른 글리코펩티드 항생제 조성물은 액체 상태로 존재할 수 있다; 예를 들어, 단지 용매로서 또는 수용액으로서 물을 갖는 수용액은 유기 용매를 추가로 포함함 (예를 들어, 약 2-50% V/V 유기 용매의 첨가, 약 2-40% V/V 유기 용매, 약 5-40% V/V의 유기 용매, 약 10-30% V/V의 유기 용매 등의 첨가).
본 발명에 따른 안정화된 글리코펩티드 항생제 조성물에 적합한 유기 용매는 글리코펩티드 항생제 용액에서 아미노산의 용해도를 증가시킬 수 있는 임의의 약학적으로 허용되는 용매를 포함한다. 이들은 비제한적으로, 에탄올 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 4000 등)을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 글리코펩티드 항생제 용액은 약 5-30% V/V의 에탄올을 포함한다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 따르면, 글리코펩티드 항생제 용액은 약 10% V/V의 에탄올을 포함한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 따르면, 글리코펩티드 항생제 용액은 약 50-60% V/V의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 글리코펩티드 항생제 용액은 약 50-60% V/V의 PEG 400을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 글리코펩티드 항생제 용액은 약 50-60% V/V의 PEG 300을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 글리코펩티드 항생제 용액은 약 55% V/V의 PEG 400을 포함한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 용액은 반코마이신을 포함한다.
따라서, 본 발명은 안정한 또는 안정화된 글리코펩티드 항생제 용액, 예를 들어, 반코마이신 용액을 제공한다. 본 발명에 따른 글리코펩티드 항생제 용액의 안정성은 바람직하게는, 백분율로서 표현된, 예를 들어, 하기 상세히 기술된 바와 같이 크로마토그램의 피크-영역 백분율로서 표현된, 소정 기간 후에 본 발명의 용액 중에 잔류하는 글리코펩티드 항생제, 예를 들어, 반코마이신의 양을 결정함으로써 측정될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 안정한 또는 안정화된 용액은 소정의 기간 후에 잔류하는 적어도 약 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94% 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 100%의 글리코펩티드 항생제, 예를 들어, 반코마이신을 갖는 용액일 수 있다.
예를 들어, 소정의 기간은 제조일로부터 18개월일 수 있다. 소정의 항생제 양 또는 소정의 항생제 순도는 유럽 약전 또는 USP에 따라 측정된 바와 같은 활성 성분의 주어진 크로마토그래피 순도와 같이, 약학적 지침 또는 약학 당국에 따라 요구되는 임의의 값일 수 있다.
대안적으로, 소정의 기간 후에 용액에서 글리코펩티드 항생제 대 글리코펩티드 항생제 분해 생성물, 예를 들어 반코마이신 대 반코마이신 분해 생성물의 양은 서로 관련되어, 바람직하게는 잔류하는 글리코펩티드 항생제 또는 형성된 글리코펩티드 항생제 불순물의 백분율로서 용액 안정성을 표현할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 안정한 또는 안정화된 용액은 소정의 기간 후에 잔류하는 적어도 약 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94% 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 100%의 글리코펩티드 항생제, 예를 들어, 반코마이신을 갖는 용액일 수 있다.
본 용액의 안정성은 또한, 소정의 기간 후에 존재하는 글리코펩티드 항생제, 예를 들어, 반코마이신, 불순물로서 표현될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 안정한 또는 안정화된 용액은 소정의 기간 후 존재하는 약 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6% , 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 0.5% 이하의 불순물을 갖는 용액일 수 있다.
존재하는 모든 종류의 글리코펩티드 항생제 분해 생성물, 예를 들어, 존재하는 반코마이신 분해 생성물을 측정할 필요는 없다. 따라서, 예시적인 구체예에서, 본 용액의 안정성은 소정의 기간 후에 샘플 중의 DAMS (화학식 2)의 양을 측정하고 그 안정성을 예를 들어, 잔류하는 반코마이신 또는 존재하는 DAMS의 백분율로서 표현함으로써 결정될 수 있음이 본 발명에 의해 고려된다. 마찬가지로, 본 용액의 안정성이 소정의 기간 후에 샘플 중의 CDP1-m/M (화학식 3a 및 3b)의 양을 측정하고 그 안정성을 예를 들어, 잔류하는 반코마이신 또는 존재하는 DAMS 및/또는 CDP1-m/M의 백분율로서 표현함으로써 결정될 수 있음이 본 발명에 의해 고려된다. 본 용액 중의 글리코펩티드 항생제 또는 글리코펩티드 항생제 불순물, 예를 들어, 반코마이신 또는 반코마이신 불순물의 농도는 임의의 적합한 기술에 의해 측정될 수 있으며 임의의 편리한 단위 (즉, 크로마토그램 피크 면적 백분율, 밀리몰 등)로 표현될 수 있다. 당업자는 소정의 기간 후에 본 발명의 용액 중의 글리코펩티드 또는 글리코펩티드 분해 생성물, 예를 들어, 반코마이신 또는 반코마이신 분해 생성물의 백분율을 측정하는 다른 방법이 있음을 쉽게 이해할 것이다.
본 용액의 안정성은 또한, 소정의 시점 이후 용액에서 글리코펩티드 항생제 또는 글리코펩티드 항생제 분해 생성물, 예를 들어, 잔류하는 반코마이신 또는 반코마이신 분해 생성물의 백분율 이외의 용어로 표현될 수 있다. 안정성은 또한, 글리코펩티드 항생제 (예를 들어, 반코마이신 B로서) 또는 임의의 글리코펩티드 항생제, 예를 들어, 반코마이신, 분해 생성물 또는 분해 생성물의 조합물의 농도 또는 절대량의 용어로 표현될 수 있다.
안정성은 또한 본 발명의 용액에서 활성 성분의 순도로 나타낼 수 있다. 예를 들어, 용액이 초기에 특정 순도의 글리코펩티드 항생제를 함유하는 경우, 용액의 안정성은 글리코펩티드 항생제의 크로마토그래피 순도의 시간에 따른 감소에 의해 반영될 것이다. 안정한 용액은 소정의 기간 후 특정 크로마토그래피 순도로 글리코펩티드 항생제를 함유할 것이다. 표 1에서 반코마이신의 초기 크로마토그래피 순도는 대략 96%이며 안정화되지 않은 용액에서 25℃에서 4주간 보관하는 동안 대략 87%로 감소한다.
본 용액 중의 글리코펩티드 항생제, 예를 들어, 반코마이신 (일반적으로, 반코마이신 B로 측정됨) 또는 글리코펩티드 항생제, 예를 들어, 반코마이신 분해 생성물의 농도를 측정하기에 적합한 기술이 당업계에 공지되어 있으며, HPLC 및 예컨대, 문헌 [United States Pharmacopeia - National Formulary for 반코마이신 Hydrochloride (USP 36 - NF 31)]에 기재된 것과 같은 다른 액체 크로마토그래피 방법을 포함하며, 상기 문헌의 기재내용은 본원에 참조로서 통합된다. 글리코펩티드 항생제 및 글리코펩티드 항생제 분해 생성물 예컨대, 반코마이신 및/또는 반코마이신 분해 생성물의 농도를 측정하기 위한 바람직한 방법은 하기 실시예에 제시되어 있으며, 유럽 약전 8.0, 3525-3527 페이지에 기재되어 있으며, 그 기재 내용은 본원에 참조 문헌으로 포함된다.
본 용액의 안정성은 또한 소정 기간의 말기에 용액 중의 글리코펩티드 항생제의 활성을 시험함으로써 측정될 수 있다. 예를 들어, 박테리아 성장을 억제하는 용액의 능력은 측정될 수 있고, 예를 들어, 소정 기간의 초기에 시험된 용액의 일부분의 활성과 비교할 수 있다. 대안적으로, 소정 기간 후 본 발명의 용액의 글리코펩티드 항생제 활성은 신선하게 제조된 동일한 용액 또는 글리코펩티드 항생제의 대조군 용액의 활성과 비교될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 본 용액은 반코마이신을 포함한다. 본 발명의 용액에서 반코마이신 활성을 결정하기에 적합한 방법은 표준 시험 유기체, 예를 들어, 스타필로코커스 아우레우스에 대한 본 발명의 용액 중 반코마이신의 최소 억제 농도를 측정하기 위한 시험을 포함한다. 본 용액 중의 반코마이신 활성을 측정하기 위한 바람직한 방법은 하기 실시예 5에 제시된다.
본 발명은 생산으로부터 최대 2년 동안 제형화된 바와 같은 특별한 조건 (즉, 냉장) 없이 수송, 저장 및 사용될 수 있는 안정한 또는 안정화된 글리코펩티드 항생제 용액을 제공한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 안정한 또는 안정화된 용액은 약 1주 내지 24개월 동안 액체 상태에서 (상기 논의된 바와 같이) 안정한 또는 안정화된 용액일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 안정한 또는 안정화된 용액은 적어도 약 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주 또는 12주 동안 액체 상태에서 (상기 논의된 바와 같이) 안정한 또는 안정화된 용액일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 안정한 또는 안정화된 용액은 운송 및 저장의 일반적인 조건 즉, 약 섭씨 25도의 온도에서 적어도 최대 약 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 21, 22, 23 또는 24개월 동안 (상기 논의된 바와 같이) 액체 상태에서 안정하거나 안정한 용액일 수 있다. 한 구체예에서, 본 발명의 용액은 섭씨 약 25도에서 약 17, 18, 21 또는 24개월 동안 안정하거나 안정화된다.
본 발명의 안정한 또는 안정화된 용액은 이들의 안정 기간 동안 (예를 들어, 약 1주 내지 24개월 동안) 언제든지 대상체에 투여하기에 적합하다. 대상체에게 투여하기에 적합하다는 것은 본 발명의 안정한 또는 안정화된 용액이 충분한 글리코펩티드 항생제, 예를 들어, 반코마이신을 함유하고, 용액이 대상체에 대해 요망되는 치료 효과를 유도할 정도로 (글리코펩티드 항생제 분해 생성물 포함하는) 불순물을 충분히 비함유함을 의미한다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 용액을 대상체에 투여하여 치료학적 유효량의 글리코펩티드 항생제를 전달하는 것을 포함하는, 대상체에서 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직한 구체예에서, 치료학적 유효량의 반코마이신이 전달된다.
본원에서 사용된 바와 같이 "치료학적 유효량의 글리코펩티드 항생제"는 대상체의 박테리아 감염을 치료하기에 충분한 양이다. 박테리아 감염은 그 감염의 하나 이상의 증상이 실질적으로 동일하게 유지되거나, 어느 정도 개선되거나, 예방되는 경우에 치료된다. 박테리아 감염의 치료는 또한, 살균 또는 정균 효과를 나타내는 것을 포함한다. 숙련된 의료 종사자는 본 발명의 용액의 투여시 박테리아 감염이 치료되고 있는지 여부를 평가할 수 있다.
본 발명에 따른 치료 방법은 또한 특정 약물동력학적 파라미터가 충족되도록 대상체에 글리코펩티드 항생제를 전달하는 것을 포함한다. 예를 들어, 정맥 내 주입에 의해 전달되는 경우, 본 발명의 용액은 문헌 [Van Bambeke, F (2006), Curr. Opin. Invest. Drugs 7(8): 740-749]의 표 2에 기술된 약물동력학적 파라미터를 유도할 수 있으며, 상기 문헌의 기재 내용은 본원에 참조로 통합된다. 바람직한 구체예에서, 정맥내 주입에 의해 전달되는 경우, 반코마이신을 포함하는 본 발명의 용액은 참조로서 본원에 통합된 Hospira로부터의 주입 패키지 삽입을 위한 반코마이신 HCl에 기술된 약물동력학적 파라미터를 유도할 수 있다. 따라서, 본 발명의 용액의 대상체로의 정맥내 전달은 60분에 걸쳐 1 그램의 반코마이신 (15 mg/kg)을 주입 한 직후에 63 마이크로그램/mL의 평균 혈장 농도를 유도할 수 있다. 30 분에 걸쳐 주입된 500mg 반코마이신의 다중 투약은 주입 완료시 약 49 마이크로그램/mL의 평균 혈장 농도, 주입 후 2시간째에 약 19 마이크로그램/mL의 평균 혈장 농도, 및 주입 후 6시간째에 약 10 마이크로그램/mL의 평균 혈장 농도를 유도할 수 있다.
본 발명의 용액은 당해 분야에 잘 공지된 바와 같은 임의의 적합한 방식으로 제형화되고 전달될 수있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 본 용액은 비경구적으로 예를 들어, 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 본 용액은 또한 장내로, 예를 들어, 경구로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 액체 상태의 글리코펩티드 항생제 조성물은 임의의 약학적으로 허용되는 농도의 글리코펩티드 항생제, 예를 들어, 반코마이신을 포함한다. 적절한 희석제로의 희석시 약학적으로 허용되는 농도를 제공할, 임의의 농도의 글리코펩티드 항생제가 추가로 포함된다. 예를 들어, 본 발명에 따른 용액 중의 글리코펩티드 항생제, 예를 들어, 반코마이신의 농도는 약 0.1-20% w/V, 0.5-20% w/V, 3-15% w/V, 5-15% w/V, 또는 3-10% w/V를 포함한다. 본 발명에 따른 용액 중의 글리코펩티드 항생제, 예를 들어, 반코마이신의 바람직한 농도는 약 0.5-15% w/V를 포함한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 용액 중의 글리코펩티드 항생제의 더욱 더 바람직한 농도는 약 0.5-10% w/V를 포함한다. 약 0.5% w/V, 약 5% w/V 또는 약 10% w/V 글리코펩티드 항생제, 예를 들어, 반코마이신을 포함하는 용액이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르면, N-아세틸화된-D-아미노산 대 글리코펩티드 항생제, 예를 들어, 반코마이신의 적절한 몰비는 약 0.5:1 내지 40:1이다. 본 발명에 따르면, N-아세틸화된-D-아미노산 대 글리코펩티드 항생제, 예를 들어, 반코마이신의 바람직한 몰비는 약 1:1 내지 20:1이다. 본 발명에 따르면, N-아세틸화된-D-아미노산 대 글리코펩티드 항생제, 예를 들어, 반코마이신의 바람직한 몰비는 약 1:1 내지 30:1이다.
본 발명에 따르면, N-아세틸-D-알라닌 대 글리코펩티드 항생제, 예를 들어, 반코마이신의 적절한 몰비는 약 0.5:1 내지 40:1이다. 본 발명에 따르면, N-아세틸-D-알라닌 대 글리코펩티드 항생제, 예를 들어, 반코마이신의 바람직한 몰비는 약 1:1 내지 20:1이다. 본 발명에 따르면, N-아세틸-D-알라닌 대 글리코펩티드 항생제, 예를 들어, 반코마이신의 바람직한 몰비는 약 1:1 내지 30:1이다.
본 발명에 따르면, N-아세틸-D-알라닌 대 글리코펩티드 항생제, 예를 들어, 반코마이신의 적절한 몰비는 약 0.5% w/V의 글리코펩티드 항생제를 포함하는 용액에 있어서 약 5:1 내지 40:1이다. 본 발명에 따르면, N-아세틸-D-알라닌 대 글리코펩티드 항생제, 예를 들어, 반코마이신의 바람직한 몰비는 약 0.5% w/V의 글리코펩티드 항생제를 포함하는 용액에 있어서 약 30:1이다.
본 발명에 따르면, N-아세틸-D-알라닌 대 글리코펩티드 항생제, 예를 들어, 반코마이신의 적절한 몰비는 약 5% w/V의 글리코펩티드 항생제를 포함하는 용액에 있어서 약 0.1:1 내지 10:1이다. 본 발명에 따르면, N-아세틸-D-알라닌 대 글리코펩티드 항생제, 예를 들어, 반코마이신의 바람직한 몰비는 약 5% w/V의 글리코펩티드 항생제를 포함하는 용액에 있어서 약 2:1이다.
본 발명에 따르면, N-아세틸-글리신 대 글리코펩티드 항생제, 예를 들어, 반코마이신의 적절한 몰비는 약 0.5:1 내지 40:1이다. 본 발명에 따르면, N-아세틸-글리신 대 글리코펩티드 항생제, 예를 들어, 반코마이신의 바람직한 몰비는 약 1:1 내지 30:1이다. 본 발명에 따르면, N-아세틸-글리신 대 글리코펩티드 항생제, 예를 들어, 반코마이신의 바람직한 몰비는 약 1:1 내지 20:1이다.
본 발명에 따르면, 아미노산 대 글리코펩티드 항생제, 예를 들어, 반코마이신의 적절한 몰비는 약 0.5:1 내지 40:1이다. 본 발명에 따르면, 아미노산 대 글리코펩티드 항생제, 예를 들어, 반코마이신의 바람직한 몰비는 약 1:1 내지 30:1이다. 본 발명에 따르면, 아미노산 대 글리코펩티드 항생제, 예를 들어, 반코마이신의 바람직한 몰비는 약 1:1 내지 20:1이다.
본원에서 사용된 바와 같은, "적합한 몰비"는 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 안정한 또는 안정화된 용액의 형성을 허용하며, 상기 문단에서 기술된 몰비를 포함하는 본 발명의 용액에서 부형제 대 글리코펩티드 항생제 예를 들어, 반코마이신의 몰비이다.
본 발명에 따른 안정한 또는 안정화된 글리코펩티드 항생제 조성물은 선택적으로 아미노산을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 안정한 또는 안정화된 글리코펩티드 항생제 조성물은 반코마이신을 포함하며, 선택적으로 아미노산을 포함한다.
바람직한 아미노산은 알라닌, 세린, 류신, 발린, 리신, 아르기닌 및 오르니틴을 포함한다. 가장 바람직한 아미노산은 D-알라닌, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-오르니틴, D-오르니틴 또는 L-아르기닌을 포함한다.
아미노산은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 조성물에 첨가될 수 있다. 예를 들어, L-리신은 클로라이드 염의 형태로 조성물에 첨가될 수 있다; L-리신 하이드로클로라이드. L-리신은 또한, 아세테이트 염의 형태로 조성물에 첨가될 수 있다; L-리신 아세테이트.
가장 바람직한 N-아세틸화된 아미노산 유도체는 N-아세틸-글리신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함한다.
본 발명에 따라 제공되는 많은 제형 중에서, 다음이 또한 포함된다:
ㆍ 약 1:0.5-1:20의 몰비로 약 0.5-15% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, 아미노산을 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:20의 몰비로 약 0.5-15% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, 아미노산을 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:30의 몰비로 약 0.5-15% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, 아미노산을 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:40의 몰비로 약 0.5-15% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, 아미노산을 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:20의 몰비로 0.5-15% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, 세린, 류신, 발린, 리신, 아르기닌 및 오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:30의 몰비로 약 0.5-15% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, 세린, 류신, 발린, 리신, 아르기닌 및 오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:40의 몰비로 약 0.5-15% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 3-6인 약학적 수성 조성물로서, 세린, 류신, 발린, 리신, 아르기닌 및 오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:20의 몰비로 약 0.5-15% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-아르기닌, D-오르니틴 또는 L-오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:30의 몰비로 약 0.5-15% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-아르기닌, D-오르니틴 또는 L-오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:40의 몰비로 약 0.5-15% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-아르기닌, D-오르니틴 또는 L-오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:20의 몰비로 약 0.5-15% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-아르기닌, D-오르니틴 또는 L-오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 1:1-20:1의 글리코펩티드 항생제에 대한 몰비로 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:20의 몰비로 약 0.5-15% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-아르기닌, D-오르니틴 또는 L-오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 약 1:1-30:1의 글리코펩티드 항생제에 대한 몰비로 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:30의 몰비로 약 0.5-15% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-아르기닌, D-오르니틴 또는 L-오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 약 1:1-20:1의 글리코펩티드 항생제에 대한 몰비로 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:30의 몰비로 약 0.5-15% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-아르기닌, D-오르니틴 또는 L-오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 약 1:1-30:1의 글리코펩티드 항생제에 대한 몰비로 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:40의 몰비로 약 0.5-15% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-아르기닌, D-오르니틴 또는 L-오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 약 1:1-20:1의 글리코펩티드 항생제에 대한 몰비로 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:40의 몰비로 약 0.5-15% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-아르기닌, D-오르니틴 또는 L-오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 약 1:1-30:1의 글리코펩티드 항생제에 대한 몰비로 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:40의 몰비로 약 0.5-15% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-아르기닌, D-오르니틴 또는 L-오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 약 1:1-30:1의 글리코펩티드 항생제에 대한 몰비로 추가로 포함하며, 약 5-30% V/V의 약학적으로 허용되는 유기 용매를 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:40의 몰비로 약 0.5-15% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-아르기닌, D-오르니틴 또는 L-오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 약 1:1-30:1의 글리코펩티드 항생제에 대한 몰비로 추가로 포함하며, 약 5-50% V/V의 약학적으로 허용되는 유기 용매를 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:40의 몰비로 약 0.5-15% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-아르기닌, D-오르니틴 또는 L-오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 1:1-30:1의 글리코펩티드 항생제에 대한 몰비로 추가로 포함하며, 약 10% v/v의 에탄올을 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 1:1-1:40의 몰비로 약 0.5-15% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-아르기닌, D-오르니틴 또는 L-오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 약 1:1-30:1의 글리코펩티드 항생제에 대한 몰비로 추가로 포함하며, 약 5-50% v/v의 폴리에틸렌 글리콜을 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:20의 몰비로 약 0.5-15% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, L-리신, D-리신, L-아르기닌, L-오르니틴 또는 D-오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 약 1:1-20:1의 글리코펩티드 항생제에 대한 몰비로 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:30의 몰비로 약 0.5-15% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, L-리신, D-리신, L-아르기닌, L-오르니틴 또는 D-오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 약 1:1-30:1의 글리코펩티드 항생제에 대한 몰비로 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:40의 몰비로 약 0.5-15% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, L-리신, D-리신, L-아르기닌, L-오르니틴 또는 D-오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 약 1:1-30:1의 글리코펩티드 항생제에 대한 몰비로 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:30의 몰비로 약 0.5-15% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, L-리신을 약 1:1-30:1의 글리코펩티드 항생제에 대한 몰비로 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:40의 몰비로 약 0.5-15% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, L-리신을 약 1:1-30:1의 글리코펩티드 항생제에 대한 몰비로 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:5-1:40의 몰비로 약 0.1-1% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, L-리신을 약 1:1-30:1의 글리코펩티드 항생제에 대한 몰비로 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:30의 몰비로 약 0.5% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 4.5-6.5인 약학적 수성 조성물로서, L-리신을 약 1:20의 글리코펩티드 항생제에 대한 몰비로 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:30의 몰비로 약 0.5% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 4-6인 약학적 수성 조성물로서, L-리신을 약 1:20의 글리코펩티드 항생제에 대한 몰비로 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:30의 몰비로 약 0.5% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 4.5-5.5인 약학적 수성 조성물로서, L-리신을 약 1:20의 글리코펩티드 항생제에 대한 몰비로 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:20의 몰비로 약 0.5-15% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-개질된-D-아미노산을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, 선택적으로 아미노산을 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:30의 몰비로 약 0.5-15% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-개질된-D-아미노산을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, 선택적으로 아미노산을 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:40의 몰비로 약 0.5-15% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-개질된-D-아미노산을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, 선택적으로 아미노산을 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:40의 몰비로 약 0.5-15% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-개질된-D-아미노산을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, 아미노산을 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:20의 몰비로 약 0.5-15% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 조성물로서, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-아르기닌, D-오르니틴 또는 L-오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 약 1:1-20:1의 글리코펩티드 항생제에 대한 몰비로 추가로 포함하며, 약 10% V/V의 에탄올을 추가로 포함하는 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:30의 몰비로 약 0.5-15% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 조성물로서, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-아르기닌, D-오르니틴 또는 L-오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 약 1:1-20:1의 글리코펩티드 항생제에 대한 몰비로 추가로 포함하며; 약 10% V/V의 에탄올을 추가로 포함하는 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:40의 몰비로 약 0.5-15% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 조성물로서, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-아르기닌, D-오르니틴 또는 L-오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 약 1:1-30:1의 글리코펩티드 항생제에 대한 몰비로 추가로 포함하며; 약 10% V/V의 에탄올을 추가로 포함하는 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:20의 몰비로 약 0.5-15% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하는 조성물로서, 아미노산을 추가로 포함하는 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:30의 몰비로 약 0.5-15% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하는 조성물로서, 아미노산을 추가로 포함하는 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:40의 몰비로 약 0.5-15% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하는 조성물로서, 아미노산을 추가로 포함하는 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:20의 몰비로 약 0.5-15% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 조성물로서, 아미노산을 추가로 포함하는 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:30의 몰비로 약 0.5-15% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 조성물로서, 아미노산을 추가로 포함하는 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:40의 몰비로 약 0.5-15% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 조성물로서, 아미노산을 추가로 포함하는 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:40의 몰비로 약 0.5-15% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 4-6인 조성물로서, 약 1:1-1:30의 몰비로 L-리신을 추가로 포함하며, 약 50-60% V/V 폴리에틸렌 글리콜 및 적당량의 물을 추가로 포함하는 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:40의 몰비로 약 0.5-15% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 5-6인 조성물로서, 약 1:1-1:30의 몰비로 L-리신을 추가로 포함하며, 약 50-60% V/V PEG 400 또는 PEG 300 및 적당량의 물을 추가로 포함하는 조성물.
ㆍ 약 1:2의 몰비로 약 5% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 4-6인 조성물로서, 약 1:2의 몰비의 L-리신을 추가로 포함하며, 약 55% V/V PEG 400 및 적당량의 물을 추가로 포함하는 조성물.
ㆍ 약 1:2의 몰비로 약 5% w/V 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 4.5-5.5인 조성물로서, 약 1:2의 몰비의 L-리신을 추가로 포함하며, 약 55% V/V PEG 400 및 적당량의 물을 추가로 포함하는 조성물.
ㆍ 약 1:0.5-1:20의 몰비로 약 0.5-15% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, 아미노산을 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:20의 몰비로 약 0.5-15% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, 아미노산을 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:30의 몰비로 약 0.5-15% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, 아미노산을 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:40의 몰비로 약 0.5-15% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, 아미노산을 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:20의 몰비로 0.5-15% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, 세린, 류신, 발린, 리신, 아르기닌 및 오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:30의 몰비로 약 0.5-15% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, 세린, 류신, 발린, 리신, 아르기닌 및 오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:40의 몰비로 약 0.5-15% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, 세린, 류신, 발린, 리신, 아르기닌 및 오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:20의 몰비로 약 0.5-15% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-아르기닌, D-오르니틴 또는 L-오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:30의 몰비로 약 0.5-15% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-아르기닌, D-오르니틴 또는 L-오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:40의 몰비로 약 0.5-15% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-아르기닌, D-오르니틴 또는 L-오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:20의 몰비로 약 0.5-15% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-아르기닌, D-오르니틴 또는 L-오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 1:1-20:1의 반코마이신에 대한 몰비로 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:20의 몰비로 약 0.5-15% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-아르기닌, D-오르니틴 또는 L-오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 약 1:1-30:1의 반코마이신에 대한 몰비로 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:30의 몰비로 약 0.5-15% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-아르기닌, D-오르니틴 또는 L-오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 약 1:1-20:1의 반코마이신에 대한 몰비로 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:30의 몰비로 약 0.5-15% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-아르기닌, D-오르니틴 또는 L-오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 약 1:1-30:1의 반코마이신에 대한 몰비로 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:40의 몰비로 약 0.5-15% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-아르기닌, D-오르니틴 또는 L-오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 약 1:1-20:1의 반코마이신에 대한 몰비로 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:40의 몰비로 약 0.5-15% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-아르기닌, D-오르니틴 또는 L-오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 약 1:1-30:1의 반코마이신에 대한 몰비로 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:40의 몰비로 약 0.5-15% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-아르기닌, D-오르니틴 또는 L-오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 약 1:1-30:1의 반코마이신에 대한 몰비로 추가로 포함하며; 약 5-30% V/V의 약학적으로 허용되는 유기 용매를 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:40의 몰비로 약 0.5-15% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-아르기닌, D-오르니틴 또는 L-오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 약 1:1-30:1의 반코마이신에 대한 몰비로 추가로 포함하며; 약 5-50% V/V의 약학적으로 허용되는 유기 용매를 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:40의 몰비로 약 0.5-15% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-아르기닌, D-오르니틴 또는 L-오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 1:1-30:1의 반코마이신에 대한 몰비로 추가로 포함하며; 약 10% v/v의 에탄올을 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 1:1-1:40의 몰비로 약 0.5-15% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-아르기닌, D-오르니틴 또는 L-오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 약 1:1-30:1의 반코마이신에 대한 몰비로 추가로 포함하며; 약 5-50% v/v의 폴리에틸렌 글리콜을 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:20의 몰비로 약 0.5-15% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, L-리신, D-리신, L-아르기닌, L-오르니틴 또는 D-오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 약 1:1-20:1의 반코마이신에 대한 몰비로 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:30의 몰비로 약 0.5-15% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, L-리신, D-리신, L-아르기닌, L-오르니틴 또는 D-오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 약 1:1-30:1의 반코마이신에 대한 몰비로 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:40의 몰비로 약 0.5-15% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, L-리신, D-리신, L-아르기닌, L-오르니틴 또는 D-오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 약 1:1-30:1의 반코마이신에 대한 몰비로 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:30의 몰비로 약 0.5-15% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, L-리신을 약 1:1-30:1의 반코마이신에 대한 몰비로 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:40의 몰비로 약 0.5-15% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, L-리신을 약 1:1-30:1의 반코마이신에 대한 몰비로 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:5-1:40의 몰비로 약 0.1-1% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, L-리신을 약 1:1-30:1의 반코마이신에 대한 몰비로 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:30의 몰비로 약 0.5% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 4.5-6.5인 약학적 수성 조성물로서, L-리신을 약 1:20의 반코마이신에 대한 몰비로 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:30의 몰비로 약 0.5% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 4-6인 약학적 수성 조성물로서, L-리신을 약 1:20의 반코마이신에 대한 몰비로 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:30의 몰비로 약 0.5% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 4.5-5.5인 약학적 수성 조성물로서, L-리신을 약 1:20의 반코마이신에 대한 몰비로 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:20의 몰비로 약 0.5-15% w/V 반코마이신 및 N-개질된-D-아미노산을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, 선택적으로 아미노산을 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:30의 몰비로 약 0.5-15% w/V 반코마이신 및 N-개질된-D-아미노산을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, 선택적으로 아미노산을 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:40의 몰비로 약 0.5-15% w/V 반코마이신 및 N-개질된-D-아미노산을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, 선택적으로 아미노산을 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:40의 몰비로 약 0.5-15% w/V 반코마이신 및 N-개질된-D-아미노산을 포함하며, pH가 약 3-6인 약학적 수성 조성물로서, 아미노산을 추가로 포함하는 약학적 수성 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:20의 몰비로 약 0.5-15% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 조성물로서, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-아르기닌, D-오르니틴 또는 L-오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 약 1:1-20:1의 반코마이신에 대한 몰비로 추가로 포함하며; 약 10% V/V의 에탄올을 추가로 포함하는 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:30의 몰비로 약 0.5-15% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 조성물로서, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-아르기닌, D-오르니틴 또는 L-오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 약 1:1-20:1의 반코마이신에 대한 몰비로 추가로 포함하며; 약 10% V/V의 에탄올을 추가로 포함하는 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:40의 몰비로 약 0.5-15% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 조성물로서, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-아르기닌, D-오르니틴 또는 L-오르니틴으로부터 선택된 아미노산을 약 1:1-30:1의 반코마이신에 대한 몰비로 추가로 포함하며; 약 10% V/V의 에탄올을 추가로 포함하는 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:20의 몰비로 약 0.5-15% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하는 조성물로서, 아미노산을 추가로 포함하는 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:30의 몰비로 약 0.5-15% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하는 조성물로서, 아미노산을 추가로 포함하는 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:40의 몰비로 약 0.5-15% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하는 조성물로서, 아미노산을 추가로 포함하는 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:20의 몰비로 약 0.5-15% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 조성물로서, 아미노산을 추가로 포함하는 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:30의 몰비로 약 0.5-15% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 조성물로서, 아미노산을 추가로 포함하는 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:40의 몰비로 약 0.5-15% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 3-6인 조성물로서, 아미노산을 추가로 포함하는 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:40의 몰비로 약 0.5-15% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 4-6인 조성물로서, 약 1:1-1:30의 몰비의 L-리신을 추가로 포함하며, 약 50-60% V/V 폴리에틸렌 글리콜 및 적당량의 물을 추가로 포함하는 조성물.
ㆍ 약 1:1-1:40의 몰비로 약 0.5-15% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 5-6인 조성물로서, 약 1:1-1:30의 몰비의 L-리신을 추가로 포함하며, 약 50-60% V/V PEG 400 또는 PEG 300 및 적당량의 물을 추가로 포함하는 조성물.
ㆍ 약 1:2의 몰비로 약 5% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 4-6인 조성물로서, 약 1:2의 몰비의 L-리신을 추가로 포함하며, 약 55% V/V PEG 400 및 적당량의 물을 추가로 포함하는 조성물.
ㆍ 약 1:2의 몰비로 약 5% w/V 반코마이신 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하며, pH가 약 4.5-5.5인 조성물로서, 약 1:2의 몰비의 L-리신을 추가로 포함하며, 약 55% V/V PEG 400 및 적당량의 물을 추가로 포함하는 조성물.
본 발명은 또한 본 발명의 약학적 용액 중에서 글리코펩티드 항생제 예를 들어, 반코마이신을 안정화시키는 방법으로서, N-아세틸-D-알라닌 또는 N-아세틸 글리신 및 반코마이신을 혼합하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 이들 구성요소가 혼합되는 순서는 중요하지 않다. 따라서, N-아세틸-D-알라닌 또는 N-아세틸 글리신은 글리코펩티드 항생제를 포함하는 용액에 첨가 될 수 있거나, 글리코펩티드 항생제가 N-아세틸-D-알라닌 또는 N-아세틸-글리신을 포함하는 용액에 첨가될 수 있다. 바람직한 구체예에서, N-아세틸-D-알라닌은 글리코펩티드 항생제를 포함하는 용액에 첨가되거나, 글리코펩티드 항생제가 N-아세틸-D-알라닌을 포함하는 용액에 첨가된다. 본 발명은 또한 안정한 수성 글리코펩티드 항생제 예를 들어, 반코마이신, 약학적 용액을 제조하는 방법으로서, N-아세틸-D-알라닌 또는 N-아세틸-글리신으로부터 선택된 부형제 및 글리코펩티드 항생제를 혼합하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 또한, 이들 구성요소가 혼합되는 순서는 중요하지 않다. 바람직한 구체예에서, 구성요소들은 반코마이신 염기 + 화학량론적 양의 희석된 HCl + N-아세틸-D-알라닌의 순서로 혼합되는데, 이는 반코마이신 염기로부터 반코마이신 하이드로클로라이드로의 완전한 전환을 유도하기 때문이다. 본 발명에 따른 반코마이신 또는 제조 용액을 안정화시키는 비제한적인 예시적인 방법은 하기 실시예에 나타낸다.
본 발명의 방법에 따라 안정화된 또는 제조된 용액은 예를 들어, 임의의 적합한 수단에 의해 용액을 멸균시키고, 밀봉된 용기 내에 용액을 포장함으로써 당업계에 공지된 기술에 의해 인간 또는 동물 대상체와 사용하기에 적합하게 될 수 있으며, 상기 밀봉된 용기로부터의 용액은 대상체로 후에 분배될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 용액을 포함하는 키트를 또한 제공한다. 키트는 바람직하게는, 대상체에서 박테리아 감염의 치료에 사용할 준비가 된 본 발명의 용액을 보유하는 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다. 그러나, 하나 이상의 용기 내의 용액은 대상체로의 투여 전에 약학적으로 허용되는 희석제로 희석될 수 있음이 또한 고려된다. 키트는 본 발명의 용액을 분배하거나 전달하거나, 본 용액을 희석하기 위한 물질, 하나 이상의 장치 또는 하나 이상의 기구를 추가로 포함할 수 있다. 키트는 본 발명의 용액의 저장 및/또는 사용을 위한 설명서를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예에 의해 예시된다:
실시예
표준화된 안정성 평가 조건하에서 수성 반코마이신 조성물 중의 아미노산의 사용, 반코마이신 농도 및 약학적 수성 조성물의 pH, 아미노산에 대한 반코마이신의 몰비, 및 유기 용매 (예컨대, 에탄올, PEG 300 및 PEG 400)의 사용과 같은 다양한 인자의 안정화 효과를 평가하였다.
일반적 기법
하기 실시예에 제시된 모든 제형을 최종 배치 부피의 약 50% - 80%에 해당하는 시작 부피의 초순수로 제조하였다. 제시된 반코마이신 수성 조성물은 0.5% - 10% (w/V)의 반코마이신을 포함하였다.
특정한 약학적 수성 조성물은 pH 조절제를 포함하였다. 필요한 경우, pH는 희석된 HCl 및/또는 NaOH 용액을 사용하여 조절되었다.
"염기성 반코마이신" 제형 (5% 및 10% 반코마이신, w/V) 및 N-아세틸-D-알라닌 또는 N-아세틸-글리신을 포함하지 않는 제형이 비교 목적을 위해 제시하였다. 모든 용액은 반코마이신 순도 (반코마이신 B 함량) 및 2개의 주요 분해 불순물 DAMS 및 CDP1을 정량할 수 있는 검증 HPLC 방법을 사용하여 시험하였다. 용액을 제조 직후에 분석하고 (분석 시작), 바이알에 채우고, 마개를 덮고 4주 동안 25±2℃/60±5% RH 또는 30±2℃에서 보관하고, 소정 기간 만료 후 재시험하였다.
이용된 HPLC 조건은 유럽 약전 8.0, 3525-3527 페이지에 기재된 것으로서, 하기 조건을 사용하여 특정 샘플에 대해 당업자에 의해 이해되는 바와 같은 조건에 대한 허용가능한 변형을 사용한다.
반코마이신 B 액체 크로마토그래피 (2.2.29). 용액을 제조 4시간 내에 사용하였다.
시험 용액 (a). 이동상 A 중에 시험할 물질 10.0 mg을 용해시키고, 이동상 A를 사용하여 5.0mL로 희석하였다.
시험 용액 (b). 2.0mL의 시험 용액 (a)를 이동상 A를 사용하여 50.0mL로 희석하였다.
시험 용액 (c). 0.5mL의 시험 용액 (b)를 이동상 A를 사용하여 20.0mL로 희석하였다.
기준 용액. 반코마이신 하이드로클로라이드 CRS의 바이알의 내용물을 물 R에 용해시키고 동일한 용매로 희석하여 0.5 mg/mL를 함유하는 용액을 수득하였다. 65℃에서 24시간 동안 가열하였다. 냉각되게 하였다.
칼럼:
크기: l = 0.25 m, Ø = 4.6 mm
고정상: 크로마토그래피 R (5 pm)에 대한 옥타데실실릴 실리카 겔.
이동상:
이동상 A: 4 mL의 트리에틸아민 R에 1996 mL의 물 R을 첨가하고 인산 R로 pH 3.2로 조정하고; 920 mL의 이 용액에 10 mL의 테트라하이드로푸란 R 및 70 mL의 아세토니트릴 R을 첨가함;
이동상 B: 4 mL의 트리에틸아민 R에 1996 mL의 물 R을 첨가하고 인산 R로 pH 3.2로 조정하고; 700 mL의 이 용액에 10 mL의 테트라하이드로푸란 R 및 290 mL의 아세토니트릴 R을 첨가함;
유량: 1.0 mL/min.
검출 : 280 nm에서 분광광도계.
주입: 20 μL.
시스템 적합성:
분리: 기준 용액으로 수득된 크로마토그램에서 2개의 주요 피크 사이의 최소 5.0;
신호-대-잡음 비: 시험 용액 (c)으로 얻은 크로마토그램에서 주요 피크에 대해 최소 5;
대칭 인자: 시험 용액 (b)으로 얻은 크로마토그램에서 반코마이신으로 인한 피크에 있어서 최대 1.6.
하기 식을 사용하여 반코마이신 B 하이드로클로라이드의 함량 백분율을 계산하였다:
(Abx100)/(Ab+(At/25))
Ab = 시험 용액 (b)로 얻은 크로마토그램에서 반코마이신 B로 인한 피크의 영역
At = 시험 용액 (a)로 얻은 크로마토그램에서 불순물로 인한 피크의 영역의 합.
관련 물질. 액체 크로마토그래피 (2.2.29)를 하기와 같이 변형하면서 반코마이신 B에 대한 시험에 기술된 바와 같이 수행하였다:
주입: 시험 용액 (a), (b) 및 (c).
하기 식을 사용하여 각 불순물의 함량 백분율을 계산하였다:
((Ai/25)x100)/(Ab+(At/25) )
Ai = 시험 용액 (a)로 얻은 크로마토그램에서 불순물로 인한 피크의 영역;
Ab = 시험 용액 (b)로 얻은 크로마토그램에서 반코마이신 B로 인한 피크의 영역;
At = 시험 용액 (a)로 얻은 크로마토그램에서 불순물로 인한 피크의 영역의 합.
실시예 1 - 아미노산의 안정화 효과:
반코마이신 염기 및 반코마이신 하이드로클로라이드의 약학적 수성 조성물을 소정의 농도 및 특정 조성으로 제조하였다 (하기에 나타낸 바와 같음). 용액 pH를 희석된 HCl 용액 또는 희석된 NaOH 용액을 사용하여 추가로 조절하였다. 반코마이신 및 아미노산을 하기 표 1에 명시된 몰비로 용액에 첨가 한 후, 물질이 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
실시예 2 - 반코마이신 농도 및 제제의 pH의 안정화 효과:
반코마이신의 약학적 수성 조성물을 다양한 농도로 제조하고, 특정 제형에서 희석된 HCl 용액 및/또는 희석된 NaOH 용액을 사용하여 pH를 추가로 조절하였다. 반코마이신 및 아미노산을 하기 표 2에 명시된 몰비로 용액에 첨가 한 후, 물질이 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
표 2
실시예 3 - 약학적 수성 조성물 중에 존재하는 반코마이신 및 아미노산의 몰비의 안정화 효과.
반코마이신 하이드로클로라이드의 약학적 수성 조성물을 다양한 농도로 제조하고, 특정 제형에서 희석된 HCl 용액 및/또는 희석된 NaOH 용액을 사용하여 제형 pH를 추가로 조절하였다. 반코마이신 및 아미노산을 하기 표 3에 명시된 몰비로 용액에 첨가한 후, 물질이 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
표 3
실시예 4 - 유기 용매의 안정화 효과.
유기 용매 (에탄올, PEG 300 또는 PEG 400)를 함유하는 반코마이신 하이드로클로라이드의 약학적 조성물을 다양한 농도로 제조하고, 특정 제형에서 희석된 HCl 용액 및/또는 희석된 NaOH 용액을 사용하여 pH를 추가로 조절하였다. 반코마이신 및 아미노산을 하기 표 4에 명시된 몰비로 용액에 첨가한 후, 물질이 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
표 4
실시예 5
항박테리아성 감수성 시험
시험은 임상검사 표준 기관 (Cliical and Laboratory Standards Institute: CLSI) 지침 M100-S23/S24; M07-A9에 따른 브로쓰 희석 방법을 사용하여 수행되었다; 이의 기재 내용은 본 명세서에 참고로 통합된다.
8가지 약학적 수성 조성물의 항생제 활성을 측정하고, Flynn Pharma Ltd.에 의해 제조된 주입용 기준 완제품 반코신(Vancocin)의 활성과 비교하였다. 항생제 활성을 품질 관리 균주에 대하여 측정하였다: 스타필로코커스 아우레우스 ATCC 29213, 엔테로코커스 패칼리스 ATCC 29212 및 스트렙토코커스 뉴모니애 ATCC 49619. 이들 용액을 지시된 기간 동안 섭씨 25도에서 보관하였고, 결과는 하기 표 5에 나타내었다.
추가의 13개의 용액을 지시된 기간 동안 표 5에 나타낸 것과 동일한 조건하에 보관하고, 2개의 상이한 반코마이신 용액 표준 및 아목시실린 표준에 대해 동일한 CLSI 프로토콜을 사용하여 시험하였다. 결과를 하기 표 6에 나타내었다. 표 7은 시험한 품질 관리 균주에 대한 반코마이신 용액 활성을 CLSI 프로토콜에 따라 평가하기 위한 관련된 최소 억제 농도 (MIC) 범위를 보여준다. 표 5 및 6에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 모든 시험 용액은 대조 표준 용액에 필적하는 항균 활성을 입증하였으며, 측정된 MIC는 모두 CLSI 기준 MIC 범위 내에 있었고, 시험 용액이 안정하다는 것을 입증하였다.
표 5
표 6
표 7
실시예 6 - 반코마이신 및 펩티드를 함유하는 용액의 안정화 부족.
N-아세틸 아미노산 대신에 N-아세틸화된 디- 및 트리-펩티드를 함유하는 용액을 제조하였다. N-아세틸화된 디- 및 트리-펩티드로 제조된 제형의 pH는 용액이 그 pH 값에서 이미 흐려 보이기 시작하기 때문에 약 pH 3보다 훨씬 상승할 수 없음이 밝혀졌다. 또한, 반코마이신 농도가 약 0.5%에 근접함에 따라 용액이 흐려진 것으로 관찰되었으므로 N-아세틸-D-알라닌-D-알라닌 및 L-리신을 함유하는 용액은 약 0.2% 초과의 반코마이신 농도로 만들 수 없었다. 또한, N-아세틸-아미노산 대신에 N-아세틸화된 디- 및 트리-펩티드를 함유하는 용액에서 반코마이신의 용해도를 유지하는데 필요한 낮은 pH 값은 반코마이신의 신속한 분해를 야기할 것이다. 따라서, 이러한 용액은 임상 환경에서 약학적 용액으로 사용하기에 안정적이거나 적합한 것으로 간주되지 않았다. 이 실험의 결과를 하기 표 8에 나타냈다.
용액은 물 또는 0.9% 염화나트륨에 N-아세틸-D-알라닌-D-알라닌 또는 디-아세틸-L-리신-D-알라닌-D-알라닌을 용해시켜 제조하였다. 한 제형에서, 이어서 L-리신을 첨가하였다. 이어서 반코마이신을 첨가하고, 일부 제형에서 묽은 염산을 사용하여 pH를 약 3으로 조절하였다. 반코마이신 HCl 염을 사용하는 경우, pH 조절은 이루어지지 않았다. L-리신을 함유하는 제형에 있어서, 제형은 0.5% w/V 반코마이신 농도를 갖도록 의도되었지만, pH를 약 2.5로 조절 한 후에도 용액은 여전히 흐릿할 것이다. 이어서, 이 용액을 덜 흐리게 만들기 위해 추가로 희석하여, 0.2% w/V 반코마이신 농도를 얻었다. 반코마이신 B, DAMS 및 CDP1의 농도를 실시예: 일반적 기술에서 상기 기재된 바와 같이 HPLC로 측정하였다. 용액을 유리 바이알에 보관하고 디-아세틸-L-리신-D-알라닌-D-알라닌 + 반코마이신 HCl + 4M HCl을 함유한 용액을 제외하고 4주 동안 섭씨 25도에서 보관하였으며, 이중 단지 2주의 안정성 데이터가 이용가능하였다.
표 8
실시예 7 - 안정한 반코마이신 용액.
반코마이신의 약학적 수성 조성물을 제조하고 상기 실시예 1 내지 3에 기재된 바와 같이 시험하였고 결과를 표 9에 나타내었다. 표 9에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 용액은 시험한 조건 하에서 3 및 6개월 동안 안정하였다. 이들 결과, 특히 섭씨 25도에서 3개월 및 6개월 후의 반코마이신 순도, DAMS 및 CDP1에 대한 데이터는 외삽법으로 추정되어 용액이 최대 약 21 내지 >24개월 동안 안정적이거나 안정화됨을 나타낼 수 있다.
표 9
실시예 8 - 안정한 글리코펩티드 항생제 용액.
테이코플라닌, 텔라반신, 달바반신 및 오리타반신의 약학적 수성 조성물을 상기 실시예 1-3 및 7에 기술된 바와 같이 제조하고 시험하였다. 용액은 섭씨 25도에서 3 및 6개월 동안 안정적이며, 이는 용액이 최대 약 24개월 동안 안정하거나 안정화됨음 나타내는 것으로 추론될 수 있음이 예상된다.
Claims (143)
- 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌 또는 N-아세틸-글리신으로부터 선택된 부형제를 포함하는, 의약으로서 사용하기 위한 조성물.
- 제 1항에 따른 액체 조성물.
- 제 2항에 따른 수성 조성물.
- 제 3항에 있어서, 약 3-6의 pH를 가지며 아미노산을 추가로 포함하는 조성물.
- 제 4항에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 0.1-20% w/V인 조성물.
- 제 5항에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 0.1-1% w/V이고; 아미노산은 글리신, 알라닌, 세린, 류신, 발린, 리신, 아르기닌 또는 오르니틴으로부터 선택되고; 부형제는 N-아세틸-D-알라닌인 조성물.
- 제 5항에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 0.1-1% w/V이고; 아미노산은 리신, 아르기닌 또는 오르니틴으로부터 선택되고; 부형제는 N-아세틸-D-알라닌인 조성물.
- 제 5항에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 0.1-1% w/V이고; 아미노산은 글리신, 알라닌, 세린, 류신, 발린, 리신, 아르기닌 또는 오르니틴으로부터 선택되고; 부형제는 N-아세틸-D-알라닌이며, 글리코펩티드 항생제, 아미노산 및 N-아세틸-D-알라닌이 약 1:5:5 내지 1:40:40의 몰비로 존재하는 조성물.
- 제 5항에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 0.1-1% w/V이고; 아미노산은 L-리신, D-리신, L-오르니틴, D-오르니틴 또는 L-아르기닌으로부터 선택되고; 부형제는 N-아세틸-D-알라닌이며, 글리코펩티드 항생제, 아미노산 및 N-아세틸-D-알라닌이 약 1:5:5 내지 1:40:40의 몰비로 존재하는 조성물.
- 제 1항에 있어서, 글리코펩티드 항생제가 반코마이신(Vancomycin), 테이코플라닌(Teicoplanin), 텔라반신(Telavancin), 달바반신(Dalbavancin) 또는 오리타반신(Oritavancin)인 조성물.
- 제 10항에 있어서, 글리코펩티드 항생제가 반코마이신인 조성물.
- 제 5항에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 0.5% w/V이고; 아미노산은 L-리신이고; 부형제는 N-아세틸-D-알라닌이며, 글리코펩티드 항생제, 아미노산 및 N-아세틸-D-알라닌이 약 1:20:30의 몰비로 존재하며, 조성물의 pH는 약 4.5-5.5인 조성물.
- 제 5항에 있어서, 글리코펩티드 항생제가 반코마이신인 조성물.
- 제 5항에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 1-10% w/V이고; 아미노산은 글리신, 알라닌, 세린, 류신, 발린, 리신, 아르기닌 또는 오르니틴으로부터 선택되고; 부형제는 N-아세틸-D-알라닌인 조성물.
- 제 5항에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 1-10% w/V이고; 아미노산은 리신, 아르기닌 또는 오르니틴으로부터 선택되고; 부형제는 N-아세틸-D-알라닌인 조성물.
- 제 5항에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 1-10% w/V이고; 아미노산은 글리신, 알라닌, 세린, 류신, 발린, 리신, 아르기닌 또는 오르니틴으로부터 선택되고; 부형제는 N-아세틸-D-알라닌이며; 글리코펩티드 항생제, 아미노산 및 N-아세틸-D-알라닌이 약 1:1:1 내지 1:10:10의 몰비로 존재하는 조성물.
- 제 5항에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 1-10% w/V이고; 아미노산은 L-리신, D-리신, L-오르니틴, D-오르니틴 또는 L-아르기닌으로부터 선택되고; 부형제는 N-아세틸-D-알라닌이며; 글리코펩티드 항생제, 아미노산 및 N-아세틸-D-알라닌이 약 1:1:1 내지 1:10:10의 몰비로 존재하는 조성물.
- 제 5항에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 5% w/V이고; 아미노산은 L-리신이고; 부형제는 N-아세틸-D-알라닌이며; 글리코펩티드 항생제, 아미노산 및 N-아세틸-D-알라닌은 약 1:2:2의 몰비로 존재하며, 조성물의 pH는 약 4.5-5.5인 조성물.
- 제 18항에 있어서, 글리코펩티드 항생제가 반코마이신인 조성물.
- 제 5항에 있어서, 약학적 용액이 소정의 기간 동안 안정한 조성물.
- 제 5항에 있어서, 소정의 기간 후에 약학적 용액에 잔류하는 글리코펩티드 항생제의 양을 결정함으로써 입증되는 바와 같이, 약학적 용액이 소정의 기간 동안 안정하고, 약학적 용액에 잔류하는 글리코펩티드 항생제의 양은 소정의 글리코펩티드 항생제의 양과 동일하거나 그보다 큰 조성물.
- 제 21항에 있어서, 소정의 글리코펩티드 항생제의 양이 약 85% 내지 100%인 조성물.
- 제 5항에 있어서, 소정의 기간이 섭씨 약 25도에서 적어도 약 4주인 조성물.
- 제 5항에 있어서, 소정의 기간이 섭씨 약 25도에서 최대 약 24개월인 조성물.
- 제 22항에 있어서, 잔류하는 글리코펩티드 항생제의 양이 글리코펩티드 항생제의 검출에 의해 결정되는 조성물.
- 제 25항에 있어서, 글리코펩티드 항생제가 반코마이신인 조성물.
- 제 26항에 있어서, 잔류하는 반코마이신의 양이 하나 이상의 반코마이신 분해 생성물의 검출에 의해 결정되는 조성물.
- 제 27항에 있어서, 하나 이상의 반코마이신 분해 생성물이 DAMS인 조성물.
- 제 5항에 있어서, 소정의 기간 후에 약학적 용액의 항생제 활성 수준을 결정함으로써 입증되는 바와 같이, 약학적 용액이 소정의 기간 동안 안정하고, 항생제 활성 수준은 소정의 항생제 활성 수준과 동일하거나 그보다 큰 조성물.
- 제 29항에 있어서, 글리코펩티드 항생제가 반코마이신이고, 소정의 항생제 활성 수준이 스타필로코커스 아우레우스 ATCC 29213, 엔테로코커스 패칼리스 ATCC 29212 또는 스트렙토코커스 뉴모니애 ATCC 49619에 대한 최소 억제 농도로서 표현되는 조성물.
- 제 30항에 있어서, 항생제 활성 수준이 임상검사 표준 기관 (Clinical and Laboratory Standards Institute: CLSI) 지침 M100-S23/S24; M07-A9에 따라 결정되는 조성물.
- 제 29항에 있어서, 소정의 기간이 섭씨 약 25도에서 적어도 약 4주인 조성물.
- 제 29항에 있어서, 소정의 기간이 섭씨 약 25도에서 최대 약 24개월인 조성물.
- 글리코펩티드 항생제; 및 N-아세틸-D-알라닌 또는 N-아세틸-글리신으로부터 선택된 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
- 제 34항에 있어서, 약학적 조성물이 비경구 투여를 위해 제조된 약학적 조성물.
- 제 34항에 있어서, 아미노산을 추가로 포함하는 약학적 조성물.
- 제 34항에 따른 약학적 액체 조성물.
- 제 37항에 따른 약학적 수성 조성물.
- 제 38항에 있어서, 아미노산이 글리신, 알라닌, 세린, 류신, 발린, 리신, 아르기닌 또는 오르니틴으로부터 선택되는 약학적 조성물.
- 제 38항에 있어서, 아미노산이 D-알라닌, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-오르니틴, D-오르니틴 또는 L-아르기닌으로부터 선택되는 약학적 조성물.
- 제 40항에 있어서, 아미노산이 L-리신, D-리신, L-오르니틴, D-오르니틴 또는 L-아르기닌으로부터 선택되는 약학적 조성물.
- 제 41항에 있어서, 아미노산이 L-리신 또는 D-리신으로부터 선택되는 약학적 조성물.
- 제 38항 내지 제 42항 중 어느 한 항에 있어서, 약 3-6의 pH를 갖는 약학적 조성물.
- 제 38항 내지 제 42항 중의 어느 한 항에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 0.1-1% w/V이고; N-아세틸-D-알라닌은 적절한 몰비로 존재하는 약학적 조성물.
- 제 38항 내지 제 42항 중의 어느 한 항에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 1-10% w/V이고; N-아세틸-D-알라닌은 적절한 몰비로 존재하는 약학적 조성물.
- 제 34항에 있어서, 글리코펩티드 항생제가 반코마이신, 테이코플라닌, 텔라반신, 달바반신 또는 오리타반신인 약학적 조성물.
- 제 46항에 있어서, 글리코펩티드 항생제가 반코마이신인 조성물.
- 제 38항에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 0.5% w/V이고; 아미노산은 L-리신이고; 부형제는 N-아세틸-D-알라닌이며; 글리코펩티드 항생제, 아미노산 및 N-아세틸-D-알라닌은 약 1:20:30의 몰비로 존재하며, 조성물의 pH는 약 4.5-5.5인 약학적 조성물.
- 제 38항에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 5% w/V이고, 아미노산은 L-리신이고, 부형제는 N-아세틸-D-알라닌이며; 글리코펩티드 항생제, 아미노산 및 N-아세틸-D-알라닌은 약 1:2:2의 몰비로 존재하며, 조성물의 pH는 약 4.5-5.5인 약학적 조성물.
- 제 48항 또는 제 49항에 있어서, 글리코펩티드 항생제가 반코마이신인 약학적 조성물.
- 제 38항에 있어서, 약학적 용액이 소정의 기간 동안 안정한 약학적 조성물.
- 제 38항에 있어서, 소정의 기간 후에 약학적 용액에 잔류하는 글리코펩티드 항생제의 양을 결정함으로써 입증되는 바와 같이, 약학적 용액이 소정의 기간 동안 안정하고, 약학적 용액에 잔류하는 글리코펩티드 항생제의 양은 소정의 글리코펩티드 항생제의 양과 동일하거나 그보다 큰 약학적 조성물.
- 제 52항에 있어서, 소정의 글리코펩티드 항생제의 양이 약 85% 내지 100%인 조성물.
- 제 52항에 있어서, 소정의 기간이 섭씨 약 25도에서 적어도 약 4주인 약학적 조성물.
- 제 52항에 있어서, 소정의 기간이 섭씨 약 25도에서 최대 약 24개월인 약학적 조성물.
- 제 52항에 있어서, 잔류하는 글리코펩티드 항생제의 양이 글리코펩티드 항생제의 검출에 의해 결정되는 약학적 조성물.
- 제 56항에 있어서, 글리코펩티드 항생제가 반코마이신인 약학적 조성물.
- 제 57항에 있어서, 잔류하는 반코마이신의 양이 하나 이상의 반코마이신 분해 생성물의 검출에 의해 결정되는 약학적 조성물.
- 제 58항에 있어서, 하나 이상의 반코마이신 분해 생성물이 DAMS인 약학적 조성물.
- 제 38항에 있어서, 소정의 기간 후에 약학적 용액의 항생제 활성 수준을 결정함으로써 입증되는 바와 같이, 약학적 용액이 소정의 기간 동안 안정하고, 항생제 활성 수준은 소정의 항생제 활성 수준과 동일하거나 그보다 큰 약학적 조성물.
- 제 60항에 있어서, 글리코펩티드 항생제가 반코마이신이고, 소정의 항생제 활성 수준이 스타필로코커스 아우레우스 ATCC 29213, 엔테로코커스 패칼리스 ATCC 29212 또는 스트렙토코커스 뉴모니애 ATCC 49619에 대한 최소 억제 농도로서 표현되는 약학적 조성물.
- 제 61항에 있어서, 항생제 활성 수준이 임상검사 표준 기관 (CLSI) 지침 M100-S23/S24; M07-A9에 따라 결정되는 약학적 조성물.
- 제 60항에 있어서, 소정의 기간이 섭씨 약 25도에서 적어도 약 4주인 약학적 조성물.
- 제 60항에 있어서, 소정의 기간이 섭씨 약 25도에서 최대 약 24개월인 약학적 조성물.
- 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌 또는 N-아세틸-글리신으로부터 선택된 부형제를 포함하는 약학적 수성 조성물을 투여함으로써 대상체에서 박테리아 감염을 치료하는 방법.
- 제 65항에 있어서, 아미노산을 추가로 포함하는 방법.
- 제 66항에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 0.5% w/V이고; 아미노산은 L-리신이고; 부형제는 N-아세틸-D-알라닌이며; 글리코펩티드 항생제, 아미노산 및 N-아세틸-D-알라닌은 약 1:20:30의 몰비로 존재하며; 조성물의 pH는 약 4.5-5.5인 방법.
- 제 66항에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 5% w/V이고, 아미노산은 L-리신이고, 부형제는 N-아세틸-D-알라닌이며; 글리코펩티드 항생제, 아미노산 및 N-아세틸-D-알라닌은 약 1:2:2의 몰비로 존재하며, 조성물의 pH는 약 4.5-5.5인 방법.
- 제 67항 또는 제 68항에 있어서, 글리코펩티드 항생제가 반코마이신인 방법.
- 제 65항에 있어서, 약학적 용액이 소정의 기간 동안 안정한 방법.
- 제 70항에 있어서, 소정의 기간이 섭씨 약 25도에서 적어도 약 4주인 방법.
- 제 70항에 있어서, 소정의 기간이 섭씨 약 25도에서 최대 약 24개월인 방법.
- 제 70항에 있어서, 약학적 조성물이 비경구로 투여되는 방법.
- 제 73항에 있어서, 개체에 투여된 약학적 조성물 중의 글리코펩티드 항생제가 박테리아 감염을 치료하기에 충분한 양으로 존재하는 방법.
- 제 73항에 있어서, 글리코펩티드 항생제가 반코마이신이고, 약학적 용액의 투여는 60분의 투여 내에 대상체에서 약 63 마이크로그램/mL의 평균 혈장 반코마이신 농도를 발생시키는 방법.
- 제 73항에 있어서, 글리코펩티드 항생제가 반코마이신이고, 약학적 용액의 투여는 투여 후 약 2시간째에 대상체에서 약 19 마이크로그램/mL의 평균 혈장 반코마이신 농도를 발생시키는 방법.
- 제 73항에 있어서, 글리코펩티드 항생제가 반코마이신이고, 약학적 용액의 투여는 투여 후 약 6시간째에 대상체에서 약 10 마이크로그램/mL의 평균 혈장 반코마이신 농도를 발생시키는 방법.
- N-아세틸-D-알라닌 또는 N-아세틸 글리신과 글리코펩티드 항생제를 혼합하여 약학적 용액 중의 글리코펩티드 항생제를 안정화시키는 방법.
- 제 78항에 있어서, N-아세틸-D-알라닌 또는 N-아세틸 글리신이 글리코펩티드 항생제를 포함하는 용액에 첨가되거나 글리코펩티드 항생제가 N-아세틸-D-알라닌 또는 N-아세틸-글리신을 포함하는 용액에 첨가되는 방법.
- 제 78항에 있어서, N-아세틸-D-알라닌이 글리코펩티드 항생제를 포함하는 용액에 첨가되거나 글리코펩티드 항생제가 N-아세틸-D-알라닌을 포함하는 용액에 첨가되는 방법.
- 제 79항 또는 제 80항에 있어서, 글리코펩티드 항생제가 반코마이신인 방법.
- 제 78항에 있어서, 약학적 조성물이 비경구 투여를 위해 제조된 방법.
- 제 78항에 있어서, 약학적 용액이 소정의 기간 동안 안정한 방법.
- 제 83항에 있어서, 소정의 기간 후에 약학적 용액에 잔류하는 글리코펩티드 항생제의 양을 결정함으로써 입증되는 바와 같이, 약학적 용액이 소정의 기간 동안 안정하고, 약학적 용액에 잔류하는 글리코펩티드 항생제의 양은 소정의 글리코펩티드 항생제의 양과 동일하거나 그보다 큰 방법.
- 제 84항에 있어서, 소정의 글리코펩티드 항생제의 양이 약 85% 내지 100%인 방법.
- 제 83항에 있어서, 소정의 기간이 섭씨 약 25도에서 적어도 약 4주인 방법.
- 제 83항에 있어서, 소정의 기간이 섭씨 약 25도에서 최대 약 24개월인 방법.
- 제 83항에 있어서, 잔류하는 글리코펩티드 항생제의 양이 글리코펩티드 항생제의 검출에 의해 결정되는 방법.
- 제 88항에 있어서, 글리코펩티드 항생제가 반코마이신인 방법.
- 제 89항에 있어서, 잔류하는 반코마이신의 양이 하나 이상의 반코마이신 분해 생성물의 검출에 의해 결정되는 방법.
- 제 89항에 있어서, 하나 이상의 반코마이신 분해 생성물이 DAMS인 방법.
- 제 78항에 있어서, 소정의 기간 후에 약학적 용액의 항생제 활성 수준을 결정함으로써 입증되는 바와 같이, 약학적 용액이 소정의 기간 동안 안정하고, 항생제 활성 수준은 소정의 항생제 활성 수준과 동일하거나 그보다 큰 방법.
- 제 92항에 있어서, 글리코펩티드 항생제가 반코마이신이고, 소정의 항생제 활성 수준이 스타필로코커스 아우레우스 ATCC 29213, 엔테로코커스 패칼리스 ATCC 29212 또는 스트렙토코커스 뉴모니애 ATCC 49619에 대한 최소 억제 농도로서 표현되는 방법.
- 제 93항에 있어서, 항생제 활성 수준이 임상검사 표준 기관 (CLSI) 지침 M100-S23/S24; M07-A9에 따라 결정되는 방법.
- 제 92항에 있어서, 소정의 기간이 섭씨 약 25도에서 적어도 약 4주인 방법.
- 제 92항에 있어서, 소정의 기간이 섭씨 약 25도에서 최대 약 24개월인 방법.
- 글리코펩티드 항생제를 포함하는 약학적 용액을 안정화시키기 위한 N-아세틸-D-알라닌 또는 N-아세틸-글리신으로부터 선택된 부형제의 용도.
- 제 97항에 있어서, 부형제가 N-아세틸-D-알라닌인 용도.
- 제 97항에 있어서, 약학적 용액이 비경구 투여를 위해 제조된 용도.
- 제 97항에 있어서, 약학적 용액이 소정의 기간 동안 안정한 용도.
- 제 100항에 있어서, 소정의 기간 후에 약학적 용액에 잔류하는 글리코펩티드 항생제의 양을 결정함으로써 입증되는 바와 같이, 약학적 용액이 소정의 기간 동안 안정하고, 약학적 용액에 잔류하는 글리코펩티드 항생제의 양은 소정의 글리코펩티드 항생제의 양과 동일하거나 그보다 큰 용도.
- 제 101항에 있어서, 소정의 글리코펩티드 항생제의 양이 약 85% 내지 100%인 용도.
- 제 100항에 있어서, 소정의 기간이 섭씨 약 25도에서 적어도 약 4주인 용도.
- 제 100항에 있어서, 소정의 기간이 섭씨 약 25도에서 최대 약 24개월인 용도.
- 제 101항에 있어서, 잔류하는 글리코펩티드 항생제의 양이 글리코펩티드 항생제의 검출에 의해 결정되는 용도.
- 제 105항에 있어서, 글리코펩티드 항생제가 반코마이신인 용도.
- 제 106항에 있어서, 잔류하는 반코마이신의 양이 하나 이상의 반코마이신 분해 생성물의 검출에 의해 결정되는 용도.
- 제 107항에 있어서, 하나 이상의 반코마이신 분해 생성물이 DAMS인 용도.
- 제 100항에 있어서, 소정의 기간 후에 약학적 용액의 항생제 활성 수준을 결정함으로써 입증되는 바와 같이, 약학적 용액이 소정의 기간 동안 안정하고, 항생제 활성 수준은 소정의 항생제 활성 수준과 동일하거나 그보다 큰 용도.
- 제 109항에 있어서, 글리코펩티드 항생제가 반코마이신이고, 소정의 항생제 활성 수준이 스타필로코커스 아우레우스 ATCC 29213, 엔테로코커스 패칼리스 ATCC 29212 또는 스트렙토코커스 뉴모니애 ATCC 49619에 대한 최소 억제 농도로서 표현되는 용도.
- 제 110항에 있어서, 항생제 활성 수준이 임상검사 표준 기관 (CLSI) 지침 M100-S23/S24; M07-A9에 따라 결정되는 용도.
- 제 109항에 있어서, 소정의 기간이 섭씨 약 25도에서 적어도 약 4주인 용도.
- 제 109항에 있어서, 소정의 기간이 섭씨 약 25도에서 최대 약 24개월인 용도.
- 글리코펩티드 항생제 및 N-아세틸-D-알라닌 또는 N-아세틸-글리신으로부터 선택된 부형제를 혼합하는 단계를 포함하여, 안정한 반코마이신 약학적 수용액을 제조하는 방법.
- 제 114항에 있어서, N-아세틸-D-알라닌 또는 N-아세틸 글리신이 글리코펩티드 항생제를 포함하는 용액에 첨가되거나, 글리코펩티드 항생제가 N-아세틸-D-알라닌 또는 N-아세틸-글리신을 포함하는 용액에 첨가되는 방법.
- 제 114항에 있어서, N-아세틸-D-알라닌이 글리코펩티드 항생제를 포함하는 용액에 첨가되거나, 글리코펩티드 항생제가 N-아세틸-D-알라닌을 포함하는 용액에 첨가되는 방법.
- 제 115항 또는 제 116항에 있어서, 글리코펩티드 항생제가 반코마이신인 방법.
- 제 114항에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 0.1-20% w/V인 방법.
- 제 114항에 있어서, 아미노산을 첨가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제 119항에 있어서, 아미노산이 글리신, 알라닌, 세린, 류신, 발린, 리신, 아르기닌 또는 오르니틴으로부터 선택되는 방법.
- 제 114항에 있어서, 부형제가 N-아세틸-D-알라닌인 용도.
- 제 114항에 있어서, 용액의 pH를 약 pH 3-6으로 조정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제 122항에 있어서, 용액의 pH가 약 pH 4-5.5로 조정되는 방법.
- 제 114항에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 0.5% w/V이고; 아미노산은 L-리신이고; 부형제는 N-아세틸-D-알라닌이며; 글리코펩티드 항생제, 아미노산 및 N-아세틸-D-알라닌은 약 1:20:30의 몰비로 존재하며, 조성물의 pH는 약 4.5-5.5인 방법.
- 제 114항에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 5% w/V이고; 아미노산은 L-리신이고; 부형제는 N-아세틸-D-알라닌이며, 글리코펩티드 항생제, 아미노산 및 N-아세틸-D-알라닌은 약 1:2:2의 몰비로 존재하며, 조성물의 pH는 약 4.5-5.5인 방법.
- 제 124항 또는 제 125항에 있어서, 글리코펩티드 항생제가 반코마이신인 방법.
- 제 114항에 있어서, 약학적 용액이 비경구 투여를 위해 제조되는 방법.
- 제 114항에 있어서, 약학적 용액이 소정의 기간 동안 안정한 방법.
- 제 128항에 있어서, 소정의 기간 후에 약학적 용액에 잔류하는 글리코펩티드 항생제의 양을 결정함으로써 입증되는 바와 같이, 약학적 용액이 소정의 기간 동안 안정하고, 약학적 용액에 잔류하는 글리코펩티드 항생제의 양은 소정의 글리코펩티드 항생제의 양과 동일하거나 그보다 큰 방법.
- 제 129항에 있어서, 소정의 글리코펩티드 항생제의 양이 약 85% 내지 100%인 방법.
- 제 128항에 있어서, 소정의 기간이 섭씨 약 25도에서 적어도 약 4주인 방법.
- 제 128항에 있어서, 소정의 기간이 섭씨 약 25도에서 최대 약 24개월인 방법.
- 제 129항에 있어서, 잔류하는 글리코펩티드 항생제의 양이 글리코펩티드 항생제의 검출에 의해 결정되는 방법.
- 제 133항에 있어서, 글리코펩티드 항생제가 반코마이신인 방법.
- 제 134항에 있어서, 잔류하는 반코마이신의 양이 하나 이상의 반코마이신 분해 생성물의 검출에 의해 결정되는 방법.
- 제 135항에 있어서, 하나 이상의 반코마이신 분해 생성물이 DAMS인 방법.
- 제 114항에 있어서, 소정의 기간 후에 약학적 용액의 항생제 활성 수준을 결정함으로써 입증되는 바와 같이, 약학적 용액이 소정의 기간 동안 안정하고, 항생제 활성 수준은 소정의 항생제 활성 수준과 동일하거나 그보다 큰 방법.
- 제 137항에 있어서, 글리코펩티드 항생제가 반코마이신이고, 소정의 항생제 활성 수준이 스타필로코커스 아우레우스 ATCC 29213, 엔테로코커스 패칼리스 ATCC 29212 또는 스트렙토코커스 뉴모니애 ATCC 49619에 대한 최소 억제 농도로서 표현되는 방법.
- 제 138항에 있어서, 항생제 활성 수준이 임상검사 표준 기관 (CLSI) 지침 M100-S23/S24; M07-A9에 따라 결정되는 방법.
- 제 137항에 있어서, 소정의 기간이 섭씨 약 25도에서 적어도 약 4주인 방법.
- 제 137항에 있어서, 소정의 기간이 섭씨 약 25도에서 최대 약 24개월인 방법.
- 제 38항 내지 제 42항, 제 48항 또는 제 49항 중의 어느 한 항의 약학적 용액을 포함하는 키트.
- 제 142항에 있어서, 약학적 용액의 저장 및 사용을 위한 설명서를 추가로 포함하는 키트.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201462076400P | 2014-11-06 | 2014-11-06 | |
| US62/076,400 | 2014-11-06 | ||
| US201562168749P | 2015-05-30 | 2015-05-30 | |
| US62/168,749 | 2015-05-30 | ||
| KR1020177015221A KR102603756B1 (ko) | 2014-11-06 | 2015-11-06 | 글리코펩티드 조성물 |
| PCT/EP2015/075918 WO2016071495A1 (en) | 2014-11-06 | 2015-11-06 | Glycopeptide compositions |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020177015221A Division KR102603756B1 (ko) | 2014-11-06 | 2015-11-06 | 글리코펩티드 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230096142A true KR20230096142A (ko) | 2023-06-29 |
Family
ID=54478023
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020177015221A KR102603756B1 (ko) | 2014-11-06 | 2015-11-06 | 글리코펩티드 조성물 |
| KR1020237020985A KR20230096142A (ko) | 2014-11-06 | 2015-11-06 | 글리코펩티드 조성물 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020177015221A KR102603756B1 (ko) | 2014-11-06 | 2015-11-06 | 글리코펩티드 조성물 |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US10188697B2 (ko) |
| EP (4) | EP4147710A1 (ko) |
| JP (2) | JP6797795B2 (ko) |
| KR (2) | KR102603756B1 (ko) |
| CN (1) | CN107073072B (ko) |
| AU (1) | AU2015341763B2 (ko) |
| BR (1) | BR112017009405B1 (ko) |
| CA (1) | CA2964524A1 (ko) |
| CL (1) | CL2017001139A1 (ko) |
| CO (1) | CO2017005391A2 (ko) |
| CR (1) | CR20170234A (ko) |
| CY (2) | CY1122960T1 (ko) |
| DK (2) | DK3215173T3 (ko) |
| EA (1) | EA035368B1 (ko) |
| ES (2) | ES2769849T3 (ko) |
| HR (2) | HRP20200101T1 (ko) |
| HU (2) | HUE049857T2 (ko) |
| IL (1) | IL252120B (ko) |
| MX (1) | MX2017005749A (ko) |
| NZ (1) | NZ731955A (ko) |
| PH (1) | PH12017500720A1 (ko) |
| PL (2) | PL3215173T3 (ko) |
| PT (2) | PT3215173T (ko) |
| RS (2) | RS61418B1 (ko) |
| SA (1) | SA517381446B1 (ko) |
| SG (1) | SG11201703568WA (ko) |
| SI (2) | SI3215173T1 (ko) |
| TN (1) | TN2017000182A1 (ko) |
| WO (1) | WO2016071495A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA201702767B (ko) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RS61418B1 (sr) * | 2014-11-06 | 2021-03-31 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Kompozicije glikopeptida |
| WO2017111601A1 (en) * | 2015-12-24 | 2017-06-29 | Universiteit Leiden | Composition and method for treating infections caused by vancomycin-resistant infectious agents in a subject |
| JP6946343B2 (ja) * | 2016-05-09 | 2021-10-06 | クセリア ファーマシューティカルズ エーピーエスＸｅｌｌｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＡｐＳ | 安定化されたグリコペプチド抗生物質製剤 |
| EP3544616A4 (en) * | 2016-11-23 | 2020-12-09 | Gufic Biosciences Limited | LYOPHILIZED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF DALBAVANCIN |
| JP7118412B2 (ja) * | 2017-07-31 | 2022-08-16 | 東洋製薬化成株式会社 | バンコマイシン懸濁液充填カプセル製剤 |
| CN109725101B (zh) * | 2017-10-31 | 2021-11-19 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 盐酸特拉万星原料中有关物质的检测方法 |
| CN109078001B (zh) * | 2018-09-21 | 2021-05-07 | 深圳浦瑞健康科技有限公司 | 一种万古霉素纳米脂质体组合物及其制备方法 |
| CA3132923A1 (en) | 2019-03-08 | 2020-09-17 | Emphascience, Inc. | Stable pharmaceutical formulations of peptide and protein drugs |
| US11433115B2 (en) * | 2020-10-30 | 2022-09-06 | Somerset Therapeutics, Llc | Glycopeptide antibiotics liquid formulations and methods and uses thereof |
| EP4014969A1 (en) * | 2020-12-16 | 2022-06-22 | EVER Valinject GmbH | Aqueous solution |
| EP4014965A1 (en) | 2020-12-16 | 2022-06-22 | EVER Valinject GmbH | Aqueous solution |
| WO2022234036A1 (en) * | 2021-05-07 | 2022-11-10 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Oral liquid vancomycin formulations |
| CN115804832A (zh) * | 2021-09-14 | 2023-03-17 | 海南普利制药股份有限公司 | 一种万古霉素水溶液组合物 |
| WO2023171588A1 (ja) * | 2022-03-08 | 2023-09-14 | 国立大学法人大阪大学 | 抗菌薬を含有するｐｌｇａ製剤 |
| GB202207344D0 (en) | 2022-05-19 | 2022-07-06 | Arecor Ltd | Novel composition |
| GB202207345D0 (en) | 2022-05-19 | 2022-07-06 | Arecor Ltd | Novel composition |
| WO2024079224A1 (en) * | 2022-10-12 | 2024-04-18 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Liquid dalbavancin composition |
| WO2024079223A1 (en) * | 2022-10-12 | 2024-04-18 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Liquid dalbavancin composition |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4670258A (en) | 1984-02-10 | 1987-06-02 | Vanderbilt University | Storable prepackaged aqueous solutions of vancomycin |
| PE40996A1 (es) | 1994-01-28 | 1996-10-14 | Lilly Co Eli | Derivado de antibiotico de glucopeptido |
| CA2238872A1 (en) | 1995-12-01 | 1997-06-05 | Eli Lilly And Company | Stable vancomycin hydrochloride solutions |
| JPH1180021A (ja) | 1997-09-02 | 1999-03-23 | Kayaku:Kk | バンコマイシン注射剤 |
| US6800608B2 (en) | 2001-06-22 | 2004-10-05 | Beckman Coulter, Inc. | Homogeneous assay of vancomycin using a stable particle-vancomycin conjugate, a novel rate enhancer, and a novel dose response modulator |
| AU2003220585A1 (en) * | 2002-03-26 | 2003-10-13 | Arizona Board of Regents on behalf of the University of Arizone | Solubilization of weak bases |
| GB0212622D0 (en) * | 2002-05-31 | 2002-07-10 | Natural Technologies Group Ltd | Bacterial transforming agent |
| CA2491474A1 (en) | 2002-07-09 | 2004-01-15 | Point Therapeutics, Inc. | Boroproline compound combination therapy |
| CN1802090A (zh) * | 2002-07-09 | 2006-07-12 | 尖端医疗有限公司 | 硼脯氨酸化合物组合治疗 |
| CA2506236C (en) | 2002-11-18 | 2018-07-17 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Compositions and uses of dalbavancin for treatment of bacterial infections |
| KR20090052893A (ko) | 2005-02-14 | 2009-05-26 | 비너스 레머디스 리미티드 | 약제 내성균에 의한 감염 질환을 위한 비경구 병용 요법 |
| CN1857716A (zh) * | 2006-03-14 | 2006-11-08 | 浙江大学 | 注射用盐酸万古霉素及其制备方法 |
| JP2008201778A (ja) * | 2007-01-25 | 2008-09-04 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | バンコマイシン液状製剤 |
| US20090186819A1 (en) * | 2007-12-11 | 2009-07-23 | Marieve Carrier | Formulation of insulinotropic peptide conjugates |
| JP2011080021A (ja) | 2009-10-09 | 2011-04-21 | Bridgestone Corp | 熱可塑性エラストマー組成物及びその成形体 |
| CA2836643C (en) * | 2011-05-19 | 2017-11-14 | Savara, Inc. | Dry powder vancomycin compositions and associated methods |
| US20150182667A1 (en) | 2012-08-08 | 2015-07-02 | Vanderbilt University | Composition with Biofilm Dispersal Agents |
| EP2925298B1 (en) | 2012-11-29 | 2019-05-29 | Insmed Incorporated | Stabilized vancomycin formulations |
| CN104043104B (zh) | 2013-03-15 | 2018-07-10 | 浙江创新生物有限公司 | 含盐酸万古霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法 |
| US9616098B2 (en) | 2013-05-30 | 2017-04-11 | Scidose, Llc | Formulations of vancomycin |
| CA2941867A1 (en) * | 2014-03-14 | 2015-09-17 | Cutispharma, Inc. | Composition and method for vancomycin oral liquid |
| RS61418B1 (sr) * | 2014-11-06 | 2021-03-31 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Kompozicije glikopeptida |
| JP6946343B2 (ja) | 2016-05-09 | 2021-10-06 | クセリア ファーマシューティカルズ エーピーエスＸｅｌｌｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＡｐＳ | 安定化されたグリコペプチド抗生物質製剤 |
| US11433115B2 (en) | 2020-10-30 | 2022-09-06 | Somerset Therapeutics, Llc | Glycopeptide antibiotics liquid formulations and methods and uses thereof |
| EP4014969A1 (en) | 2020-12-16 | 2022-06-22 | EVER Valinject GmbH | Aqueous solution |
| EP4014965A1 (en) | 2020-12-16 | 2022-06-22 | EVER Valinject GmbH | Aqueous solution |
-
2015
- 2015-11-06 RS RS20210108A patent/RS61418B1/sr unknown
- 2015-11-06 ES ES15791287T patent/ES2769849T3/es active Active
- 2015-11-06 PL PL15791287T patent/PL3215173T3/pl unknown
- 2015-11-06 MX MX2017005749A patent/MX2017005749A/es unknown
- 2015-11-06 PT PT157912874T patent/PT3215173T/pt unknown
- 2015-11-06 SI SI201531067T patent/SI3215173T1/sl unknown
- 2015-11-06 PT PT191748490T patent/PT3542812T/pt unknown
- 2015-11-06 DK DK15791287.4T patent/DK3215173T3/da active
- 2015-11-06 RS RS20200080A patent/RS59851B1/sr unknown
- 2015-11-06 EP EP22203229.4A patent/EP4147710A1/en active Pending
- 2015-11-06 WO PCT/EP2015/075918 patent/WO2016071495A1/en active Application Filing
- 2015-11-06 HU HUE15791287A patent/HUE049857T2/hu unknown
- 2015-11-06 CA CA2964524A patent/CA2964524A1/en active Pending
- 2015-11-06 KR KR1020177015221A patent/KR102603756B1/ko active IP Right Grant
- 2015-11-06 NZ NZ731955A patent/NZ731955A/en unknown
- 2015-11-06 HU HUE19174849A patent/HUE053347T2/hu unknown
- 2015-11-06 JP JP2017523438A patent/JP6797795B2/ja active Active
- 2015-11-06 EP EP15791287.4A patent/EP3215173B8/en not_active Revoked
- 2015-11-06 KR KR1020237020985A patent/KR20230096142A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-11-06 DK DK19174849.0T patent/DK3542812T3/da active
- 2015-11-06 PL PL19174849T patent/PL3542812T3/pl unknown
- 2015-11-06 SI SI201531539T patent/SI3542812T1/sl unknown
- 2015-11-06 ES ES19174849T patent/ES2852550T3/es active Active
- 2015-11-06 EP EP20215453.0A patent/EP3834837A1/en active Pending
- 2015-11-06 EA EA201790997A patent/EA035368B1/ru unknown
- 2015-11-06 SG SG11201703568WA patent/SG11201703568WA/en unknown
- 2015-11-06 US US15/524,653 patent/US10188697B2/en active Active
- 2015-11-06 CN CN201580060330.2A patent/CN107073072B/zh active Active
- 2015-11-06 TN TN2017000182A patent/TN2017000182A1/en unknown
- 2015-11-06 EP EP19174849.0A patent/EP3542812B1/en active Active
- 2015-11-06 BR BR112017009405-3A patent/BR112017009405B1/pt active IP Right Grant
- 2015-11-06 CR CR20170234A patent/CR20170234A/es unknown
- 2015-11-06 AU AU2015341763A patent/AU2015341763B2/en active Active
-
2017
- 2017-04-18 PH PH12017500720A patent/PH12017500720A1/en unknown
- 2017-04-19 ZA ZA2017/02767A patent/ZA201702767B/en unknown
- 2017-05-01 SA SA517381446A patent/SA517381446B1/ar unknown
- 2017-05-04 IL IL252120A patent/IL252120B/en active IP Right Grant
- 2017-05-05 CL CL2017001139A patent/CL2017001139A1/es unknown
- 2017-05-26 CO CONC2017/0005391A patent/CO2017005391A2/es unknown
- 2017-11-30 US US15/827,719 patent/US10039804B2/en active Active
-
2018
- 2018-12-11 US US16/216,446 patent/US10849956B2/en active Active
-
2019
- 2019-11-07 US US16/677,057 patent/US11000567B2/en active Active
-
2020
- 2020-01-21 HR HRP20200101TT patent/HRP20200101T1/hr unknown
- 2020-03-20 CY CY20201100266T patent/CY1122960T1/el unknown
- 2020-07-20 JP JP2020123671A patent/JP7032488B2/ja active Active
-
2021
- 2021-03-01 HR HRP20210342TT patent/HRP20210342T8/hr unknown
- 2021-03-29 US US17/215,675 patent/US11628200B2/en active Active
- 2021-04-09 CY CY20211100307T patent/CY1124011T1/el unknown
-
2022
- 2022-07-08 US US17/860,642 patent/US11517609B2/en active Active
-
2023
- 2023-01-06 US US18/151,155 patent/US20230158101A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11517609B2 (en) | Glycopeptide compositions | |
| AU2017262943B2 (en) | Stabilized glycopeptide antibiotic formulations | |
| WO2022129264A1 (en) | Aqueous solution | |
| WO2024079224A1 (en) | Liquid dalbavancin composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A107 | Divisional application of patent | ||
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal |