JP6946343B2 - 安定化されたグリコペプチド抗生物質製剤 - Google Patents
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Description
これら名前を挙げたグリコペプチドの全てが、ブドウ球菌(メチシリン耐性黄色ブドウ球菌を含む)、ストレプトコッカス属細菌、及びエンテロコッカス属細菌を含む広範囲のグラム陽性微生物に対して強力な活性を有する。
凍結乾燥粉末は、患者への投与に先立って、注射用滅菌水(SWI)で再構成する必要があり、かつさらなる希釈が必要とされる。再構成された溶液、及び希釈された溶液の安定性は、冷蔵時であっても限定的である。
バンコマイシンの化学的かつ物理的安定性の欠如を上述の問題全ての根本的原因であると見なして、液体及び固体の両方の調製物中においてバンコマイシン及び関連するグリコペプチド抗生物質を安定化するために数多くの試みがなされてきた。
特開平11‐80021号公報は、水、バンコマイシン、及び0.1〜10重量%のアミノ酸(言い換えればグリシン)を含んでなる、変色が抑制されたバンコマイシン注射剤について述べた。
欧州特許出願公開第1278549号明細書は、シクロデキストリン及び一群のグリコペプチド抗生物質を含んでなる医薬組成物を開示する。その実施例は、テラバンシンと、ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン又はスルホブチルエーテル‐β‐シクロデキストリンとを要する。
ニム(Ngim)らによる「逆相HPLC分離の選択性に対するスルホブチルエーテル・ベータ‐シクロデキストリン調節剤の影響(Effect of sulfobutyl ether beta-cyclodextrin modifier on selectivity of reversed phase HPLC separations)」、ジャーナル・オブ・リキッド・クロマトグラフィー&リレイテッド・テクノロジーズ、2012年、第35巻、p.2845−2859は、バンコマイシンの主ピーク分解能を向上させた、又は不純物プロファイルを変化させた、スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリンを使うHPLC法を開示している。移動相はアセトニトリルを含有していた。
あらゆる努力にもかかわらず、これらの列記した刊行物はいずれも、グリコペプチド(特にバンコマイシン)の医薬製剤を、長期間にわたり室温で満足のいく安定性を示す液体の形態で提供することはできなかった。
一実施形態では、前記グリコペプチドはバンコマイシンである。
更に、該液体医薬組成物は、特別な保管条件、例えば冷凍、又は冷蔵庫内での保管を必要としない。
本発明はさらに、薬剤溶液が密閉容器中において摂氏25度で少なくとも約4週間(1か月)の間安定であるスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンに対するグリコペプチド抗生物質の比率でグリコペプチド抗生物質をスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンと混合することによりグリコペプチド抗生物質を安定化する方法を提供する。
液体医薬製剤の開発の中で、その薬物の有効性及び安全性を保つための様々な化学的かつ物理的性質の維持は、それらの性質が製品の保存可能期間、取り扱い、及び温度、湿度、光などのような保管条件を決定付けるので、極めて重要である。
包装の審美的な役割以外のその主要な役割は、剤形を、大気中に存在する湿気及び酸素、光、並びに他の種類の曝露から、特にこれらの要因が長期保管時の製品の全体的品質に影響する場合に、保護することである。
グリコペプチド、特にバンコマイシンの医薬製剤は、本発明によれば、上述の不都合を全て克服する。特に、本明細書中に記載の液体及び予め混合されたすぐに使用できる注射製剤は、室温で化学的かつ物理的に安定であり、さらにはいかなる追加の調製も伴わずに棚から出してすぐの調製済み容器の使用を可能とし、かつ結果的に、潜在的な異物混入の問題を回避し用量の誤りを排除する。加えて、本発明による製剤は、様々な包装材料に接している場合に化学的かつ物理的両方の安定性を示す。
一般に、関連物質不純物はバンコマイシンB(活性化合物)と比較して低い活性を示し、バンコマイシンの転位型イソアスパラギン酸アナログであるCDP‐1は抗細菌活性を有していない。
「グリコペプチド抗生物質」は、本発明によれば、ペプチドグリカンペンタペプチドのD‐アラニル‐D‐アラニン末端に対する特異的親和性を提供するヘプタペプチド構造を含有する分子、例えばバンコマイシン、テラバンシン、オリタバンシン、テイコプラニン、及びダルババンシンを包含するように意図されている(パレンティ(Parenti)及びカヴァレリ(Cavalleri)、ジャーナル・オブ・アンタイバイオティクス(Journal of Antibiotics)、1989年12月、p.1882を参照されたい)。それらの分子のうちの一部についての構造は図1に示されており、同図の出典元はカン(Kang)及びパク(Park)、ジャーナル・オブ・バクテリオロジー・アンド・ヴィロロジー(Journal of Bacteriology and Virology)、2015年、第45巻、第2号、p.67−78である。
「スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリン」は、本明細書において使用されるように、シクロデキストリン上の水酸基に結合した少なくとも1つのスルホブチルエーテル置換基を含んでなる任意のβ‐シクロデキストリンモノマーを意味する。スルホブチルエーテル‐β‐シクロデキストリンは、本明細書中ではSBEβ‐CD又はCDと略される。
本発明の製剤について好ましいpH範囲は、約2.0〜約6.0、特に約2.5〜約5.5、とりわけ約4.5〜約5.5である。
本発明によるグリコペプチド抗生物質溶液のpHは、組成物のpHを約2.0〜約6.0に維持するのに十分な量の従来技術において既知のpH調整剤の添加により、例えば塩酸水溶液又は水酸化ナトリウム水溶液の添加により、任意の適切な方法で調整可能である。そのような溶液は希釈されていても濃縮されていてもよい。よって、適切なpH調整剤には、限定するものではないが、0.01M HCl、0.1M HCl、1M HCl、2M HCl、3M HCl、4M HCl、5M HCl、6M HCl、0.01M NaOH、0.1M NaOH、1M NaOH、2M NaOH、3M NaOH、4M NaOH、5M NaOH、及び6M NaOHが挙げられる。よって、適切なpH調整剤には、限定するものではないが、0.01〜6MのHCl及び0.01〜6MのNaOHが含まれる。
有機溶媒は、本発明によれば、グリコール、例えばポリエチレングリコール(PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、PEG4000など)及びプロピレングリコールなど、エタノールのようなアルコール、又はこれらの任意の混合物を含む。
・水
・有機溶媒であって、グリコール、例えばポリエチレングリコール(PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、PEG4000など)及びプロピレングリコールなど、エタノールのようなアルコール、並びにこれらの任意の混合物を含む有機溶媒
・希釈剤であって、滅菌水、注射用静菌水(BWFI)、pH緩衝液(例えばリン酸緩衝生理食塩水)、滅菌生理食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液、Normosol(登録商標)‐M、ISOLYTE(登録商標)E、及びこれらの任意の混合物で構成される群から選択される希釈剤
から選択される製剤を包含するように意図されている。
用語「安定な」はここでは、グリコペプチド抗生物質(例えばバンコマイシン)を含有している医薬製剤であって、薬剤製品としての実用性を有するのに十分な安定性を有している医薬製剤を指し、かつこの製品のための市場に出される製品としての規定の保存可能期間の規格(化学的及び物理的安定性)を満たしている。
本発明の製剤は、すぐに使用できる予め混合された輸液、又はすぐに使用できる溶液濃縮物であってその後希釈剤を加えることにより輸液を調製することが可能な濃縮物の形態であってよい。
用語「予め混合された」とは、患者への投与の前に再構成又は希釈を必要としない医薬組成物を指す。
本明細書中で対象となる「希釈剤」は、薬学的に許容可能でありかつ希釈製剤の調製に有用な希釈剤である。例示の希釈剤には、滅菌水、注射用静菌水(BWFI)、pH緩衝液(例えばリン酸緩衝生理食塩水)、滅菌生理食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液、Normosol(登録商標)‐M、ISOLYTE(登録商標)E、及びこれらの任意の混合物が挙げられる。
本発明による全ての組成物は滅菌済み組成物として提供可能であり、滅菌は、先行技術において明確に定められかつ既知である方法、例えば濾過滅菌によって実施可能である。滅菌された組成物はさらに、予め滅菌された容器に移されて密封されることが可能である。
注入に先立ち高濃度の小容量非経口製剤を希釈して注入用希釈物とする不便を回避するために、加えて無菌操作の際の微生物学的汚染及び何らかの潜在的な計算又は希釈の誤りの危険を排除するために、グリコペプチド抗生物質の予め混合されたすぐに使用できる注射用組成物も本発明のさらなる目的として開示される。
本明細書中に開示されるのは、25℃で少なくとも約4週間(1か月間)にわたり化学的かつ物理的に安定なグリコペプチド抗生物質の液体製剤である。
5℃で保管された時、本発明による医薬組成物は、薬物の初期純度のうち0%〜約15%の損失と、0%〜約10%の2つの主な不純物、CDP‐1及びDAMSの形成とを独立に示す。
本発明の安定な液体医薬組成物は、グリコペプチド抗生物質又はその薬学的に許容可能な塩を活性成分として、スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリンを安定化剤として、水、有機溶媒及び希釈剤で構成されている群から選択される1つの溶媒又は2以上の溶媒の混合物、並びに任意選択で、グリシン、アラニン、セリン、ロイシン、バリン、リジン、アルギニン、及びオルニチンのようなアミノ酸並びにN‐アセチル‐グリシン又はN‐アセチル‐D‐アラニンのようなアミノ酸誘導体のうち少なくともいずれかを含んでなる群から選択される1以上の添加剤を含んでなる。
本明細書中に記載された医薬組成物は、細菌感染症の治療に有用である。
本発明によれば、約30℃までの温度で化学的及び物理的いずれにおいても安定なグリコペプチド抗生物質の液体医薬製剤を提供するという目的は、以下の態様によって達成される。
第1の態様の一実施形態では、バンコマイシン又はその薬学的に許容可能な塩とスルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリンとを含んでなる液体製剤は、約2.0〜約6.0のpH、好ましくは約2.5〜約5.5のpHを有する。
第5の態様の一実施形態では、a)の液体組成物は、バンコマイシンHCLを適切な溶媒又は2以上の溶媒及び希釈剤のうち少なくともいずれかの混合物に溶解することにより調製されうる。
一実施形態では、該方法は以下のステップ、すなわち、
a)バンコマイシンHCLを添加及び溶解してバンコマイシンHCLを含んでなる液体組成物を得るステップ
b)a)で得られた溶液にSBEβ‐CDを添加するステップ
c)任意選択で、b)に有機溶媒を添加するステップ
d)任意選択でpHを調整するステップ
を含んでなる。
a)バンコマイシンHCLを添加及び溶解してバンコマイシンHCLを含んでなる液体組成物を得るステップ
b)a)に有機溶媒を添加するステップ
c)b)で得られた溶液にSBEβ‐CDを添加するステップ
d)任意選択でpHを調整するステップ
を含んでなる。
a)バンコマイシンHCLを添加及び溶解してバンコマイシンHCLを含んでなる液体組成物を得るステップ
b)a)で得られた溶液に1以上のアミノ酸又はアミノ酸誘導体を添加するステップ
c)b)で得られた溶液にSBEβ‐CDを添加するステップ
d)任意選択でpHを調整するステップ
を含んでなる。
a)バンコマイシンHCLを添加及び溶解してバンコマイシンHCLを含んでなる液体組成物を得るステップ
b)a)で得られた溶液に1以上のアミノ酸又はアミノ酸誘導体を添加するステップ
c)任意選択で、b)に有機溶媒を添加するステップ
d)c)で得られた溶液にSBEβ‐CDを添加するステップ
e)任意選択でpHを調整するステップ
を含んでなる。
第7の態様の一実施形態では、液体製剤は細菌感染症の治療に有用である。
1. グリコペプチド抗生物質及びスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンを含んでなる液体医薬組成物であって、密閉容器中において25℃で少なくとも約4週間安定である医薬組成物。
3. 医薬組成物は密閉容器中において摂氏25度で少なくとも約12週間安定である、実施形態1に記載の医薬組成物。
5. 約2.0〜約6.0のpHを有している、実施形態1に記載の医薬組成物。
7. グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、実施形態6に記載の医薬組成物。
9. グリコペプチド抗生物質の濃度は約0.5(w/V)、5%(w/V)、又は10%(w/V)である、実施形態8に記載の医薬組成物。
11. 有機溶媒は、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又はこれらの組み合わせを含んでなる、実施形態10に記載の医薬組成物。
13. ポリエチレングリコールは数平均分子量が400である、実施形態11又は12に記載の医薬組成物。
15. アミノ酸をさらに含んでなる、実施形態14に記載の医薬組成物。
18. グリコペプチド抗生物質及びスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンは、約1:0.5〜1:40のグリコペプチド抗生物質:スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンの比率で存在する、実施形態17に記載の医薬組成物。
26. 物理学的安定性は、目視検査に際して医薬組成物中に混濁又は粒子状物質がほぼ存在しないことによって実証される、実施形態4に記載の医薬組成物。
34. グリコペプチド抗生物質及びスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンを含んでなる液体医薬組成物を投与することにより対象者の細菌感染症を治療するための方法であって、医薬組成物は密閉容器中において摂氏25度で少なくとも約4週間安定である、方法。
36. 医薬組成物は密閉容器中において摂氏25度で少なくとも約12週間安定である、実施形態34に記載の方法。
38. 医薬製剤は約2.0〜6.0のpHを有する、実施形態34に記載の方法。
40. グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、実施形態39に記載の方法。
42. グリコペプチド抗生物質の濃度は約0.5(w/V)、5%(w/V)、又は10%(w/V)である、実施形態41に記載の方法。
44. 有機溶媒は、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又はこれらの組み合わせを含んでなる、実施形態43に記載の方法。
46. ポリエチレングリコールは数平均分子量が400である、実施形態44又は45に記載の方法。
48. 医薬製剤はアミノ酸をさらに含んでなる、実施形態47に記載の方法。
51. グリコペプチド抗生物質及びスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンは、約1:0.5〜1:40のグリコペプチド抗生物質:スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンの比率で存在する、実施形態50に記載の方法。
59. 物理学的安定性は、目視検査に際して医薬組成物中に混濁又は粒子状物質がほぼ存在しないことによって実証される、実施形態37に記載の方法。
67. 対象者に投与される医薬組成物中のグリコペプチド抗生物質は、細菌感染症を治療するのに十分な量で存在する、実施形態66に記載の方法。
70. 医薬組成物は密閉容器中において摂氏25度で少なくとも約12週間安定である、実施形態68に記載の方法。
72. 医薬製剤は約2.0〜6.0のpHを有する、実施形態68に記載の方法。
74. グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、実施形態73に記載の方法。
76. グリコペプチド抗生物質の濃度は約0.5(w/V)、5%(w/V)、又は10%(w/V)である、実施形態75に記載の方法。
78. 有機溶媒は、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又はこれらの組み合わせを含んでなる、実施形態77に記載の方法。
80. ポリエチレングリコールは数平均分子量が400である、実施形態78又は79に記載の方法。
82. 医薬製剤はアミノ酸をさらに含んでなる、実施形態81に記載の方法。
90. 物理学的安定性は、目視検査に際して医薬組成物中に混濁又は粒子状物質がほぼ存在しないことによって実証される、実施形態71に記載の方法。
98. 安定な液体薬剤溶液を製造する方法であって、薬剤溶液が密閉容器中において摂氏25度で少なくとも約4週間安定であるスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンに対するグリコペプチド抗生物質の比率でグリコペプチド抗生物質及びスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンを混合するステップを含んでなる方法。
100. 医薬組成物は密閉容器中において摂氏25度で少なくとも約12週間安定である、実施形態98に記載の方法。
102. 医薬製剤は約2.0〜6.0のpHを有する、実施形態98に記載の方法。
104. グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、実施形態103に記載の方法。
106. グリコペプチド抗生物質の濃度は約0.5(w/V)、5%(w/V)、又は10%(w/V)である、実施形態105に記載の方法。
108. 有機溶媒は、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又はこれらの組み合わせを含んでなる、実施形態107に記載の方法。
110. ポリエチレングリコールは数平均分子量が400である、実施形態108又は109に記載の方法。
112. 医薬製剤はアミノ酸をさらに含んでなる、実施形態111に記載の方法。
120. 物理学的安定性は、目視検査に際して医薬組成物中に混濁又は粒子状物質がほぼ存在しないことによって実証される、実施形態101に記載の方法。
128. 実施形態1〜33のうちいずれかに記載の薬剤溶液を含んでなるキット。
実施例
製剤の安定性は、本発明に従い、規定の時点においていくつかの方法で、例えばバンコマイシンB含量の測定、2つの主な不純物すなわちDAMS及びCDP‐1の定量であって当分野で良く知られた方法によるもの、並びに色及び外観の目視検査などで測定した。
バンコマイシンの純度は、280nmでの検出を伴うHPLC法を使用して測定した。2つの主な分解不純物(DAMS及びCDP‐1)のレベルも同じ波長で同じHPLC法によって計測し、その量を合計面積の百分率に従って計算した。最初の分析に続いて、製剤を2〜8℃、25℃、及び30℃で4週間保管し、バンコマイシンの純度及び不純物の含量を同じHPLC法を使用して再度計測した。
試験溶液(a). 10.0mgの調査すべき物質を移動相Aに溶解し、かつ移動相Aを用いて5.0mLに希釈する。
試験溶液(c). 0.5mLの試験溶液(b)を、移動相Aを用いて20.0mLに希釈する。
・サイズ: l=0.25m、φ=4.6mm、
・固定相: クロマトグラフィー用オクタデシルシリルシリカゲルR(5μm)
移動相:
・移動相A: 4mLのトリエチルアミンRに1996mLの水Rを加え、リン酸Rを用いてpH3.2に調整し、この溶液920mLに10mLのテトラヒドロフランR及び70mLのアセトニトリルRを加える。
検出: 分光光度計、280nm
注入: 20μL
システム適合性:
・分解能: 基準溶液で得られるクロマトグラム中の2つの主要ピークの間が最小5.0、
・シグナル対ノイズ比: 試験溶液(c)で得られるクロマトグラム中の主要なピークについて最小5、
・シンメトリー係数: 試験溶液(b)で得られるクロマトグラム中のバンコマイシンのピークについて最大1.6。
Ab=試験溶液(b)で得られたクロマトグラム中のバンコマイシンBによるピークの面積、
At=試験溶液(a)で40得られたクロマトグラム中の不純物によるピークの面積の合計
である。
注入: 試験溶液(a)、(b)及び(c)。
Ai=試験溶液(a)で得られたクロマトグラム中の不純物によるピークの面積、
Ab=試験溶液(b)で得られたクロマトグラム中のバンコマイシンBによるピークの面積、
At=試験溶液(a)を用いて得られたクロマトグラム中の不純物によるピークの面積の合計
である。
[10%(w/V)バンコマイシンHClを含んでなる液体組成物(最終バッチ体積=100mL)]
10gのバンコマイシンHCl(APIの効力に関して調整された重量)を超純水に溶解し、終濃度100mg/mL(すなわち10%(w/V)溶液)とする。バンコマイシンの溶解後、9.6%(V/V)のエタノールを添加し、続いて19.69gのSBEβ‐CDを加えて最終的なモル比をバンコマイシン:シクロデキストリン=1:1.32とした。構成成分の溶解後、及びバッチ体積が決まる前に、希HClを用いて溶液のpHをおよそpH3.0に調整した。
5gのバンコマイシンHCl(APIの効力に関して調整された重量)を超純水に溶解し、終濃度50mg/mL(すなわち5%(w/V)溶液)とする。バンコマイシンの溶解後、1.260gのL‐リジンHCl、0.905gのN‐アセチル‐D‐アラニン、及び0.5gのSBEβ‐CDを添加して最終的なモル比をバンコマイシン:リジン:N‐アセチル‐D‐アラニン:SBEβ‐CD=1:2:2:0.067とした。全ての構成成分の溶解後、及びバッチ体積が決まる前に、希NaOHを用いて溶液のpHをおよそpH5.0に調整した。
[0.5%(w/V)バンコマイシンHClを含んでなる液体組成物(最終バッチ体積=100mL)]
0.5gのバンコマイシンHCl(APIの効力に関して調整された重量)を0.9%NaClに溶解し、終濃度5mg/mL(すなわち0.5%(w/V)溶液)とする。バンコマイシンの溶解後、1.260gのL‐リジンHCl、1.357gのN‐アセチル‐D‐アラニン、及び0.5gのSBEβ‐CDを添加して最終的なモル比をバンコマイシン:リジン:N‐アセチル‐D‐アラニン:SBEβ‐CD=1:20:30:0.67とした。全ての構成成分の溶解後、及びバッチ体積が決まる前に、希NaOHを用いて溶液のpHをおよそpH5.0に調整した。
以降の表において、略語は次のように使用した。
SBEβ‐CD又はCD ―スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン
ALA ―D‐アラニン
リジン又はLYS ―L‐リジン又はL‐リジン一塩酸塩
NADA ―N‐アセチル‐D‐アラニン
Claims (16)
- バンコマイシン及びスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンを含んでなる液体医薬組成物であって、バンコマイシンの初期純度の0%〜15%の損失と不純物であるCDP‐1及びDAMSのそれぞれ0%〜10%の形成とを示すように、密閉容器中において25℃で少なくとも4週間安定である医薬組成物。
- 2.0〜6.0のpHを有している、請求項1に記載の医薬組成物。
- バンコマイシンの濃度は0.1%(w/V)〜15%(w/V)である、請求項1に記載の医薬組成物。
- バンコマイシンの濃度は0.5(w/V)、5%(w/V)、又は10%(w/V)である、請求項3に記載の医薬組成物。
- バンコマイシン及びスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンは、1:0.5〜1:40のバンコマイシン:スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンのモル比で存在する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 有機溶媒をさらに含んでなる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記有機溶媒は、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又はこれらの組み合わせを含んでなる、請求項6に記載の医薬組成物。
- N‐アセチル‐D‐アラニン又はN‐アセチル‐グリシンから選択される添加剤をさらに含んでなる、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- バンコマイシン、スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン、及びN‐アセチル‐D‐アラニンは、1:2.2:2のバンコマイシン:スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン:N‐アセチル‐D‐アラニンのモル比で存在する、請求項8に記載の医薬組成物。
- アミノ酸をさらに含んでなる、請求項1〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記アミノ酸は、D‐アラニン、D‐セリン、D‐ロイシン、D‐バリン、L‐リジン、D‐リジン、L‐オルニチン、D‐オルニチン、又はL‐アルギニンから選択される、請求項10に記載の医薬組成物。
- バンコマイシンの濃度は0.5%(w/V)であり、バンコマイシン、スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン、N‐アセチル‐D‐アラニン、及びアミノ酸は1:0.67:30:20のモル比で存在しており、かつ、該組成物は4.5〜5.5のpHを有する、請求項10に記載の医薬組成物。
- バンコマイシンの濃度は5%(w/V)であり、バンコマイシン、スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン、N‐アセチル‐D‐アラニン、及びアミノ酸は1:0.067:2:2のモル比で存在しており、かつ、該組成物は4.5〜5.5のpHを有する、請求項10に記載の医薬組成物。
- バンコマイシンの濃度は10%(w/V)であり、バンコマイシン、スルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン、N‐アセチル‐D‐アラニン、及びアミノ酸は1:2:1:1のモル比で存在しており、該組成物は9.6%(v/v)のエタノールをさらに含んでなりかつ4.5〜5.5のpHを有する、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は非経口投与用に調製されている、請求項1〜14のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 液体の薬剤溶液中のバンコマイシンを安定化する方法であって、バンコマイシンの初期純度の0%〜15%の損失と不純物であるCDP‐1及びDAMSのそれぞれ0%〜10%の形成とを示すように、前記薬剤溶液が密閉容器中において摂氏25度で少なくとも4週間安定であるスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリンに対するバンコマイシンの比率でスルホブチルエーテル‐ベータシクロデキストリン及びバンコマイシンを混合するステップを含んでなる方法。
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