TWI769694B - 穩定化的醣肽抗生素配方 - Google Patents

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Abstract

本文揭示的為醣肽抗生素或其醫藥學上可接受的鹽之液體配方，其中醣肽抗生素係選自萬古黴素、替拉萬星、奧利萬星、替考拉寧及達巴萬星。該等配方適合作為輸注溶液或作為用於製成輸注溶液之濃縮物。

Description

穩定化的醣肽抗生素配方
本發明係關於醣肽抗生素之穩定的液體配方、其用途及用於此種配方之製備的方法。該等配方適合作為輸注溶液或作為用於製成輸注溶液之濃縮物。
此外，本發明係關於醣肽抗生素之預混合備用醫藥配方。
醣肽抗生素為一類天然存在或半合成抗微生物劑，該等抗微生物劑藉由抑制細菌細胞壁生物合成及/或膜完整性而起作用。
最熟知的醣肽抗生素包括萬古黴素(Vancomycin)、替考拉寧(Teicoplanin)、奧利萬星(Oritavancin)、達巴萬星(Dalbavancin)及替拉萬星(Telavancin)。
所有所指出的醣肽皆具有抵抗廣泛範圍革蘭氏陽性生物體之有效活性，該等革蘭氏陽性生物體包括葡萄球菌(包括耐二甲苯青黴素金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus ))、鏈球菌屬(Streptococcus spp.)及腸球菌屬(Enterococcus spp.)。
萬古黴素(IUPAC名稱：(3S ,6R ,7R ,11R ,23S ,26S ,30aS ,36R ,38aR )-
Figure 02_image001
44-
Figure 02_image001
[2-
Figure 02_image001
O -
Figure 02_image001
(3-
Figure 02_image001
胺基-
Figure 02_image001
2,3,6-
Figure 02_image001
三去氧-
Figure 02_image001
3-
Figure 02_image001
C -
Figure 02_image001
甲基-
Figure 02_image001
α-
Figure 02_image001
L-
Figure 02_image001
來蘇(lyxo )-
Figure 02_image001
六哌喃醣基)-
Figure 02_image001
β-
Figure 02_image001
D-
Figure 02_image001
葡萄哌喃醣基氧基]-
Figure 02_image001
3-
Figure 02_image001
(胺甲醯基甲基)-10,19-二氯-
Figure 02_image001
2,3,4,5,6,7,23,24,25,26,36,37,38,38a-十四氫-
Figure 02_image001
7,22,28,30,32-
Figure 02_image001
五羥基-
Figure 02_image001
6-
Figure 02_image001
(N -
Figure 02_image001
甲基-
Figure 02_image001
D-
Figure 02_image001
白胺醯基)-
Figure 02_image001
2,5,24,38,39-
Figure 02_image001
五側氧基-
Figure 02_image001
1H ,22H-
Figure 02_image001
23,36-
Figure 02_image001
(橋亞胺基亞甲基)-
Figure 02_image001
8,11:18,21-
Figure 02_image001
二乙烯橋-
Figure 02_image001
13,16:31,35-
Figure 02_image001
二(亞甲橋)[1,6,9] 氧雜二氮雜環十六碳烯基[4,5-
Figure 02_image001
m ][10,2,16] 苯并噁二氮雜環-二十四碳烯-
Figure 02_image001
26-
Figure 02_image001
甲酸)作為醣肽抗生素之最為突出的代表，係三環七肽，其衍生自東方擬無枝酸菌(Amycolatopsis orientalis ) (以前為東方諾卡菌(Nocardia orientalis ))，其具有抵抗許多革蘭氏陽性細菌之強烈殺菌活性並適用於治療由耐二甲苯青黴素(耐β-內醯胺)葡萄球菌之敏感性菌株所引起的抵抗性及嚴重的感染。
萬古黴素結構係由式1表示：
Figure 02_image003
式 1. 萬古黴素
在醫藥使用中，萬古黴素通常以鹽酸鹽之形式即鹽酸萬古黴素來供應；該鹽酸萬古黴素係由以下結構式表示：
Figure 02_image005
式 2. 鹽酸萬古黴素
萬古黴素當前可以膠囊形式及以可注射靜脈內形式獲得，其中可注射靜脈內產品係作為凍乾粉末或作為冷凍溶液來供應。
在投與至患者之前，凍乾粉末需要利用滅菌注射用水(sterile water for injection; SWI)復水，且需要進一步稀釋。復水溶液之穩定性以及稀釋溶液之穩定性甚至在受冷凍時仍有限。
除了有限穩定性之外，其他缺點在於：稀釋配方之pH取決於稀釋劑之選擇而變化，且稀釋步驟另外包括潛在的污染危害、劑量誤差及最終潛在的患者安全性危害。
在患者投藥之前，萬古黴素之冷凍溶液經歷長期及不便的製備，諸如在室溫下解凍或在處於冷凍之下，從而對醫學工作人員而言為耽擱時間的(detaining)並不切實際。
解凍溶液在室溫下化學穩定僅達72小時或當在冷凍之下儲存時化學穩定達30天。
在對萬古黴素之化學及物理穩定性作為所有上文提及問題之根本原因缺乏認識的情況下，已做出許多嘗試來在液體製劑及固體製劑兩者中穩定萬古黴素及相關醣肽抗生素。
PCT公開案WO2014194296 描述含萬古黴素之組成物，其包括萬古黴素；丙二醇或聚乙二醇及乳酸。
US4670258 描述藉由在溶液中以肽對萬古黴素為1至2莫耳之窄莫耳比率將某些乙醯化二肽或三肽與萬古黴素混合來保護萬古黴素抵抗熱降解。
WO9719690 描述包含0,5-30% vol/vol乙醇的萬古黴素HCl之溶液。
JP11080021 描述包含水、萬古黴素及0.1-10 wt%胺基酸(亦即，甘胺酸)的抑制變色之萬古黴素注射劑。
US8778873 揭示醫藥組成物，其含有利用至少一種增溶/穩定劑輔助組合的兩種不同的抗生素：醣肽及頭孢菌素，該至少一種增溶/穩定劑諸如碳酸氫鈉或L-精胺酸。
US20140260098 揭示案提供一種用於製備噴霧乾燥鹽酸萬古黴素粉末之方法，其中增加選自穩定劑；增溶劑；醣類；多元醇；聚乙二醇400；及界面活性劑之賦形劑。
WO2014085526 揭示基於脂質之萬古黴素組成物，其中該組成物包含脂質組分、醣肽抗生素及胺基酸或其衍生物。
WO0182971 揭示醫藥組成物，其含有環糊精及治療有效量之醣肽抗生素或其鹽。
EP1278549 揭示一種醫藥組成物，其包含環糊精及一組醣肽抗生素。實例涉及替拉萬星及羥丙基-β-環糊精或磺基丁基醚-β-環糊精。
在US4885275 中，提供鹽酸萬古黴素之無凝膠濃縮水性配方，其包含濃度在約12% w/v與約50% w/v之間的抗生素鹽及濃度在約1% v/v與約20% v/v之間的凝膠抑制化合物，例如乙醇。
日文申請案JP2008201778A 揭示添加有甘油及D-丙胺酸或DL-丙胺酸及/或D-乳酸或DL-乳酸之水性萬古黴素製劑。
Zarif等人於Biomed Res-India 2012，第23卷第4期，第513-520頁中公開的論文「Physicochemical characterization of Vancomycin and its complexes with β-cyclodextrin」描述包含β-環糊精及萬古黴素之凍乾及揉合組成物。
Ferrari等人於Pharmaceutical Development and Technology 2008;13(1):65-73公開的論文「Vancomycin-Triacetyl Cyclodextrin Interaction Products for Prolonged Drug Delivery」描述用於延長藥物遞送之萬古黴素-三乙醯基環糊精相互作用產物。
EP2195004 表明奧利萬星可在10%羥丙基β-環糊精中配製。
在Journal of Liquid Chromatography & Related Technologies, 2012, 35:2845–2859中，Ngim等人的論文「Effect of sulfobutyl ether beta-cyclodextrin modifier on selectivity of reversed phase HPLC separations」揭示一種HPLC方法，其涉及改良主峰解析度或改變萬古黴素之雜質分佈的磺基丁基醚β-環糊精。移動相含有乙腈。
在Ngim等人於Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 49(2009) 660-669 中公開的「Characterization and resolution of reversed phase HPLC chromatography failure attributed to sulfobutylether-β-cyclodextrin in a pharmaceutical sample preparation」中，揭示在未知萬古黴素衍生物之分析期間反相HPLC方法失敗。
US7635773 揭示高純度磺基烷基醚環糊精。
儘管進行所有的努力，但彼等所列公開案中無一者能夠以展示在室溫下滿足穩定性達持續時間段的液體形式提供醣肽、尤其萬古黴素之醫藥配方。
因此，仍需要萬古黴素及相關醣肽之液體組成物，其在正常使用及儲存之條件下擁有長期穩定性，並且仍適用於投與至受試者而始終處於其穩定期。
本發明提供包含醣肽抗生素及磺基丁基醚-β環糊精之液體醫藥組成物，其中該醫藥組成物在密閉容器中在攝氏25度下穩定至少約四週(1個月)。
醣肽可選自萬古黴素、替拉萬星、奧利萬星、替考拉寧及達巴萬星。
在一個實施例中，醣肽為萬古黴素。
根據本發明之液體醫藥組成物展示在室溫下之化學及物理穩定性。因此，其無需另外的製備步驟，諸如例如凍乾粉末之復水或解凍。
藉由允許組成物立即現成地使用而無需任何另外的製備，潛在的污染問題及劑量誤差得以防止。
此外，液體醫藥組成物不需要特殊的儲存條件，諸如例如冷凍或儲存在冰箱中。
本發明亦提供用於治療受試者之細菌感染之方法，其中向受試者投與根據本發明之液體醫藥組成物。
本發明進一步提供用於穩定化醣肽抗生素之方法，該方法藉由以下方式達成：將醣肽抗生素與磺基丁基醚-β環糊精以醣肽抗生素對磺基丁基醚-β環糊精之一比率混合，在該比率下，醫藥溶液在密閉容器中在攝氏25度下穩定至少約四週(1個月)。
本發明亦係關於製造液體醫藥溶液之方法，該方法包含以下步驟：將醣肽抗生素及磺基丁基醚-β環糊精以醣肽抗生素對磺基丁基醚-β環糊精之一比率混合，在該比率下，醫藥溶液在密閉容器中在攝氏25度下穩定至少約四週(1個月)。
本發明之其他目標、特徵及優點將自以下詳細描述及實例變得明顯。然而，應理解，詳細描述及實例儘管指示本發明之具體實施例，但係僅藉由說明方式給出且並非意欲作為本發明之限制的定義。
在液體醫藥配方之開發期間，各種化學及物理性質之維持以保存藥物之有效性及安全性係至關重要的，因為彼等性質規定產品之儲存壽命、諸如溫度、濕度、光等之操作及儲存條件。
活性成分之化學穩定性或活性物質向分解產物之降解直接影響在產品之儲存壽命期的劑量均勻性，而物理降解可導致配方之物理狀態之各種改變，此歸因於溶劑之損失、沉澱、著色及因此對化學穩定性具有潛在影響。
由凍乾粉末製成或已提供為溶液的可注射液體產品應滿足針對諸如可接受外觀、透明度或色彩的物理穩定性之標準，以及針對醫藥溶液之微生物標準。
可注射溶液應基本上不含可在目測檢查時觀察到的粒子，但對溶液中聚集體及微粒之形成的預防一直是醫藥學開發中的主要障礙及品質考慮點。
包裝亦在品質維持方面中起重要作用，並且當考慮藥物產品穩定性時為極為重要的。立即裝容器並封閉在影響產品穩定性方面尤其重要，因為當內容物與容器相互作用時常常出現物理不穩定性並且發生化學組成之改變。
另外，包裝材料對例如濕氣及光之抵抗力可顯著地影響藥物及其劑型之穩定性。
除了包裝之美學作用之外，包裝之主要作用係保護劑型免於大氣中存在的濕氣及氧、光及其他類型的暴露，尤其在此等因素影響產品在長期儲存時之總體品質的情況下如此。
避免大氣條件之保護可使用一級包裝(與劑型直接接觸之包裝)及由例如耐濕氣及耐光材料製成的二級包裝來達成。
根據本發明之醣肽、尤其萬古黴素之醫藥配方克服所有上文提及的缺點。詳言之，本文描述的液體及預混合備用、可注射配方在室溫下為化學及物理穩定的，進一步允許所製備容器立即現成使用而無需任何另外的製備，且因此避免潛在污染問題並消除劑量誤差。另外，根據本發明之配方當與不同包裝材料接觸時展現化學穩定性及物理穩定性。
萬古黴素降解為兩種主要的降解雜質：Des-(醯胺基)-琥珀醯亞胺基-萬古黴素B (DAMS )，其隨後轉化為次/主Des-(醯胺基)-異天冬胺酸-萬古黴素B(CDP1-m/M )。兩種構型異構物CDP-1M及CDP-1m通常量化為稱為CDP1 之一種雜質。
降解之路徑為：萬古黴素  → 琥珀醯亞胺→ CDP-I-m ⇄ CDP-I-M。
通常，相關的物質雜質展現相較於萬古黴素B (活性化合物)減小的活性，其中CDP-1即萬古黴素之重排異天冬胺酸類似物不具有抗菌活性。
所提及雜質之結構在下文式中展示為式3、4a及4b：
Figure 02_image007
式3. DAMS (Des-( 醯胺基)- 琥珀醯亞胺基- 萬古黴素B)
Figure 02_image009
式4a. 次CDP1
Figure 02_image011
式3b. 主CDP1 定義
根據本發明之「醣肽抗生素」意欲涵蓋含有七肽結構之分子，該七肽結構提供對肽聚糖五肽之D-丙胺醯基-D-丙胺酸末端的特異親和力，包括例如萬古黴素、替拉萬星、奧利萬星、替考拉寧及達巴萬星(參見Parenti & Cavalleri, Journal of Antibiotics, 1989年 12月，第1882頁)。第1圖中展示一些彼等分子之結構，其改編自Kang及Park,Journal of Bacteriology and Virology , 2015年第45卷第2期第67-78頁。
如本文所使用的「萬古黴素」意指由式1表示的化合物及其醫藥學上可接受的鹽，例如由式2表示的鹽酸萬古黴素。
環糊精為一組由(α-1,4)連接的α-D-葡萄哌喃醣單元構成的環狀寡醣，該等單元含有稍微親脂性的中心空腔及親水性外表面。
β-環糊精含有七個α-1,4-連接的葡萄糖單元。存在於此分子中之21個羥基可全部或部分地例如由視需要經取代之脂族C2 -C6 基團、較佳由磺基丁基取代。用於本發明之環糊精較佳地具有每分子1至10、詳言之3至8之平均取代度，諸如4至8、5至8或6至8之平均取代度。
用於本發明之目的的術語「環糊精」包括部分及完全經取代之環糊精、尤其為經磺基丁基取代之β-環糊精。
如用於本說明書之「磺基丁基醚 β- 環糊精 」意指任何β-環糊精單體，其包含連接至環糊精上之羥基的至少一個磺基丁基醚取代基。本說明書中之磺基丁基醚-β-環糊精縮寫為SBEβ-CD或CD。
術語「胺基酸 」包括但不限於在肽中以D形式及L形式天然存在的20種胺基酸，且亦意欲涵蓋其任何鹽、尤其醫藥學上可接受的鹽。
例如，術語「胺基酸」包括丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸、纈胺酸及鳥胺酸。因此包括的為L-丙胺酸、L-精胺酸、L-天冬醯胺酸、L-天冬胺酸、L-半胱胺酸、L-麩胺酸、L-麩醯胺、L-組胺酸、L-異白胺酸、L-白胺酸、L-離胺酸、L-甲硫胺酸、L-苯丙胺酸、L-脯胺酸、L-絲胺酸、L-蘇胺酸、L-色胺酸、L-酪胺酸、L-纈胺酸及L-鳥胺酸；D-丙胺酸、D-精胺酸、D-天冬醯胺酸、D-天冬胺酸、D-半胱胺酸、D-麩胺酸、D-麩醯胺、D-組胺酸、D-異白胺酸、D-白胺酸、D-離胺酸、D-甲硫胺酸、D-苯丙胺酸、D-脯胺酸、D-絲胺酸、D-蘇胺酸、D-色胺酸、D-酪胺酸、D-纈胺酸及D-鳥胺酸。
「N- 乙醯基- 甘胺酸 」為由以下結構表示的化合物：
Figure 02_image013
或如藉由CAS登記號543-24-8所指示的化合物。其可作為酸或以去質子化形式存在。術語「N-乙醯基-甘胺酸」亦意欲涵蓋其任何鹽、尤其醫藥學上可接受的鹽。
「N- 乙醯基-D- 丙胺酸 」為可由以下結構表示的化合物：
Figure 02_image015
或如藉由CAS登記號：19436-52-3所指示的化合物。 其可作為酸或以去質子化形式存在。術語「N-乙醯基-D-丙胺酸」亦意欲涵蓋其任何鹽、尤其醫藥學上可接受的鹽。在本說明書中，N-乙醯基-D-丙胺酸縮寫為NADA。
「pH 」為在室溫下(25℃)（除非指定其他溫度）在溶液中氫離子活性之習知量測單位。
本發明之配方的較佳pH範圍為約2.0至約6.0；詳言之約2.5至約5.5且尤其為約4.5至約5.5。
根據本發明之醣肽抗生素組成物之pH將受每一成分之濃度的影響。溶液之pH係較佳在室溫下量測。
根據本發明之醣肽抗生素溶液之pH可以任何適合的方式，藉助於以足以維持組成物之pH為約2.0至約6.0的量添加先前技術已知的pH調整劑來調整，例如藉由添加鹽酸水溶液或氫氧化鈉水溶液。此種溶液可加以稀釋或濃縮。因此，適合的pH調整劑包括但不限於0.01 M HCl、0.1 M HCl、1 M HCl、2 M HCl、3 M HCl、4 M HCl、5 M HCl、6 M HCl、0.01 M NaOH、0.1 M NaOH、1 M NaOH、2 M NaOH、3 M NaOH、4 M NaOH、5 M NaOH及6 M NaOH。因此，適合的pH調整劑包括但不限於0.01-6 M HCl及0.01-6 M NaOH。
如本文所使用的術語「醫藥組成物」意指例如萬古黴素的醣肽抗生素之組成物，其在使得其適用於投與至患者之條件下製成且含有醫藥學上可接受的賦形劑，例如而不限於溶劑、穩定劑、增積劑、界面活性劑、緩衝液、載劑、稀釋劑、媒劑、增溶劑及黏合劑。
如本文所使用的「水性組成物 」意指任何溶液，其中水為唯一溶劑或主要溶劑之一(等於或高於50% V/V)。水溶液包括但不限於包含50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%、98%、99%、100% V/V水之溶液。
水溶液可另外包含醫藥學上可接受的及生理學上耐受的一或多種有機溶劑。
根據本發明之有機溶劑包括二醇——諸如聚乙二醇(PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 4000等)及丙二醇，以及醇，諸如乙醇，或其任何混合物。
根據本發明之「液體組成物 」或「溶液 」意欲涵蓋任何液體形式之配方，無論溶劑是否為一種還是兩種或兩種以上溶劑以任何適合的濃度之混合物，其中該或該等溶劑係選自以下清單： •  水 •  有機溶劑，其包括二醇——諸如聚乙二醇(PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 4000等)及丙二醇，以及醇，諸如乙醇，及其任何混合物 •  稀釋劑，其選自以下各項組成之群組：無菌水、抑菌注射用水(bacteriostatic water for injection; BWFI)、pH緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝鹽水)、無菌鹽水溶液、林格氏溶液、右旋糖溶液、Normosol®-M及ISOLYTE® E，及其任何混合物
例如： 在以下各項中配製的液體組成物：9.6% V/V乙醇於超純水中之混合物；28.8% V/V乙醇及30% V/V丙二醇於超純水中之混合物；或超純水中的55% V/V PEG 400；或0.9% NaCl中之9.6% V/V乙醇；或0.9% NaCl中之5.5% V/V PEG 400；或5%右旋糖中之5.5% PEG 400；或超純水；或0.9% NaCl；等。
「包含萬古黴素 HCl 之液體組成物 」意欲涵蓋但不意欲限於藉由溶解萬古黴素HCl或藉由添加等莫耳量之HCl至萬古黴素鹼所製成的溶液。
如本文所使用，術語「醫藥組成物 」、「醫藥配方 」、「液體組成物 」、「液體配方 」、「組成物 」、「配方 」及「溶液 」可互換地使用。
術語「穩定的 」此處係指含有醣肽抗生素(例如萬古黴素)之醫藥配方具有足夠穩定性以具有作為醫藥產品之實用性，且滿足針對此產品作為市售產品的限定儲存壽命規格(化學穩定性及物理穩定性)。
較佳地，穩定的醫藥組成物具有足夠的穩定性以允許在合宜溫度下儲存達合理時間段，其中儲存溫度較佳為2℃至30℃、更佳為2℃至25℃，該合理時間段例如產品之儲存壽命，其可短達一個月，但典型地為12個月或更長。
如本文所使用，對例如萬古黴素之醣肽化合物之用語「治療有效量」係指投與至患者足以對所治療的疾病之症狀之一或多者產生治療反應的醣肽或其醫藥學上可接受的鹽(例如萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽)之量。
如本文所使用的術語「醫藥學上可接受的」意指其不引起藥理學活性的不可接受的損失或不可接受的不利副作用。
本發明之配方可呈備用的預混合輸注溶液形式或呈備用的溶液濃縮物形式，輸注溶液可隨後藉由添加稀釋劑而自該備用的溶液濃縮物製備。
「備用的」係指不需復水步驟之組成物。
術語「預混合 」係指在投與至患者之前不需要復水或稀釋之醫藥組成物。
相反，「濃縮溶液 」在使用之前需要稀釋步驟。
本文所關注的「稀釋劑」為醫藥學上可接受的且適用於製備稀釋配方之稀釋劑。示範性稀釋劑包括無菌水、抑菌注射用水(bacteriostatic water for injection; BWFI)、pH緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝鹽水)、無菌鹽水溶液、林格氏溶液、右旋糖溶液、Normosol®-M及ISOLYTE® E，及其任何混合物。
如本申請案中使用的「無菌的」意指已達到無菌狀態且尚未後續暴露於微生物污染的組成物。
根據本發明之所有組成物可提供為無菌組成物，其中滅菌可藉由先前技術明確定義且已知的方法來進行，該等方法諸如例如過濾滅菌。滅菌組成物可進一步轉移至預滅菌容器且加以密封。
本文描述的為醣肽抗生素或其醫藥學上可接受的鹽之穩定醫藥液體配方，其中醣肽抗生素係選自萬古黴素、替拉萬星、奧利萬星、替考拉寧及達巴萬星。
根據本發明之醣肽抗生素之液體配方係提供為可在投與之前稀釋的穩定備用濃縮配方。
為避免在輸注之前將濃縮的小體積不經腸配方稀釋至輸注稀釋劑中之不便性以及為消除無菌操縱期間的微生物污染之風險及任何潛在計算或稀釋誤差，亦揭示醣肽抗生素之預混合備用可注射組成物作為本發明之另一目標。
根據本發明之所提供的穩定液體醫藥組成物不需要另外的製備步驟，諸如凍乾粉末之復水、解凍等，或不需要特殊的儲存條件，例如，在等於或低於0℃之溫度下儲存。
根據本發明之醣肽抗生素之所提供的穩定液體醫藥組成物當在2℃至30℃之溫度下儲存時展示化學穩定性及物理穩定性，此為超過先前技術之大的改良。
本文揭示的為醣肽抗生素之液體配方，該等醣肽抗生素在2-8℃(5℃)下化學及物理穩定達至少約四週(1個月)。
本文揭示的為醣肽抗生素之液體配方，該等醣肽抗生素在25℃下化學及物理穩定達至少約四週(1個月)。
本文揭示的為醣肽抗生素之液體配方，該等醣肽抗生素在30℃下化學及物理穩定達至少約四週(1個月)。
當在5℃下儲存時，根據本發明之醫藥組成物展現藥物之初始純度的0%至約15%之間的損失及0%與約10%之間的兩種主要雜質CDP-1及DAMS的獨立形成。
當在25℃下儲存時，根據本發明之醫藥組成物展現藥物之初始純度的0%至約15%之間的損失及0%與約10%之間的兩種主要雜質CDP-1及DAMS的獨立形成。
當在30℃下儲存時，根據本發明之醫藥組成物展現藥物之初始純度的0%至約15%之間的損失及0%與約10%之間的兩種主要雜質CDP-1及DAMS的獨立形成。
另外，本揭示內容提供醣肽抗生素之穩定液體醫藥組成物，其中醣肽可以在約0.1% w/v至約15% w/v之間的濃度存在。
根據本發明之醣肽抗生素之穩定液體醫藥組成物具有約2.0至約6.0之pH。
本發明之穩定液體醫藥組成物包含醣肽抗生素或其醫藥學上可接受的鹽作為活性成分、磺基丁基醚β-環糊精作為穩定劑、選自由水、有機溶劑及稀釋劑組成之群組的一種溶劑或兩種或兩種以上溶劑之混合物，以及視需要選自包含胺基酸及/或胺基酸衍生物之群組的一或多種賦形劑，該等胺基酸諸如甘胺酸、丙胺酸、絲胺酸、白胺酸、纈胺酸、離胺酸、精胺酸及鳥胺酸，該等胺基酸衍生物諸如N-乙醯基-甘胺酸或N-乙醯基-D-丙胺酸。
根據本發明，有機溶劑係選自包含以下各項之群組：二醇--諸如聚乙二醇(PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 4000等)及丙二醇，以及醇，諸如乙醇，且稀釋劑係選自由以下各項組成之群組：無菌水、抑菌注射用水(bacteriostatic water for injection; BWFI)、pH緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝鹽水)、無菌鹽水溶液、林格氏溶液、右旋糖溶液、Normosol®-M及ISOLYTE® E，及其任何混合物。
本文描述的醫藥組成物可藉由先前技術熟知的不經腸路線投與。
本文描述的醫藥組成物適用於治療細菌感染。
提供用於製成根據本發明之醣肽抗生素之穩定醫藥液體配方的方法以及適合的包裝材料。
根據本發明，提供醣肽抗生素在達約30℃之溫度下的化學及物理穩定液體醫藥配方之目標係藉由以下態樣達成：
在第一態樣中，該目標係藉由包含萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽及磺基丁基醚β-環糊精之液體配方來達成。
在第一態樣之一個實施例中，包含萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽及磺基丁基醚β-環糊精之液體配方具有約2.0至約6.0之pH；較佳約2.5至約5.5之pH。
在第一態樣之第二實施例中，包含萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽及磺基丁基醚β-環糊精之液體配方具有約2.5至約5.5之pH，且萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽之濃度在以下範圍變化：約0.1% w/V至約15% w/V，諸如，例如約0.2% w/V至約15% w/V、約0.3% w/V至約15% w/V、約0.4% w/V至約15% w/V、約0.5% w/V至約15% w/V、約0.5% w/V至約10% w/V、約0.5% w/V至約9% w/V、約0.5% w/V至約8% w/V、約0.5% w/V至約7% w/V、約0.5% w/V至約6% w/V、約0.5% w/V至約5% w/V、約1% w/V至約13%w/V、約2% w/V至約12% w/V、約3% w/V至約11% w/V、約4% w/V至約10% w/V、約5% w/V至約10% w/V、約5%w/V至約9% w/V、約5% w/V至約8% w/V、約5% w/V至約7% w/V及約5%w/V至約6% w/V。
在第一態樣之第三實施例中，包含萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽及磺基丁基醚β-環糊精之液體配方具有在以下範圍變化的萬古黴素對SBEβ-CD之莫耳比率：約1:0.5至約1:40，諸如，例如約1:1至約1:30、約1:1至約1:20、約1:1.32至約1:20、約1:2至約1:20、約1:3至約1:20、約1:4至約1:20、約1:5至約1:20、約1:6至約1:20、約1:6.6至約1:20。
在第一態樣之第四實施例中，包含萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽及磺基丁基醚β-環糊精之液體配方包含一或多種溶劑，該等溶劑選自水、聚乙二醇400、丙二醇、乙醇及其任何混合物。
在第一態樣之第五實施例中，液體配方包含：濃度為約8% w/V至約11% w/V，諸如例如約9% w/V至約10% w/V之萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽；磺基丁基醚β-環糊精，其中萬古黴素:SBEβ-CD之莫耳比率在以下範圍變化：約1:0.5至約1:5，諸如，例如約1:1至1:4、約1:1至1:3及約1:1至約1:2；一或多種溶劑，該等溶劑選自水、聚乙二醇400、丙二醇、乙醇及其任何混合物，其中溶液之pH為約2.5至約5.5。
在第一態樣之第六實施例中，液體配方包含濃度為10% w/V的對SBEβ-CD之莫耳比率在以下範圍變化之萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽：約1:0.5至約1:5，諸如，例如約1:1至約1:4、約1:1至約1:3及約1:1至約1:2。在一個實施例中，莫耳比率為1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.32、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5或1:3。
在第一態樣之第七實施例中，液體配方包含：濃度為約2% w/V至約8% w/V，諸如，例如約3%至約5% w/V之萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽；SBEβ-CD，其中萬古黴素:SBEβ-CD之莫耳比率在以下範圍變化：約1:0.5至約1:10，諸如，例如約1:1至約1:9、約1:1至約1:8、約1:1至約1:7、約1:1至約1:6、約1:1至約1:5、約1:1至約1:4、約1:1至約1:3及約1:1至約1:2；一或多種溶劑，該等溶劑選自水、聚乙二醇400、丙二醇、乙醇及其任何混合物，其中溶液之pH為約2.5至約5.5。
在第一態樣之第八實施例中，液體配方包含濃度為5% w/V的對SBEβ-CD之莫耳比率在以下範圍變化之萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽：約1:0.5至約1:10，諸如，例如約1:1至約1:9、約1:1至約1:8、約1:1至約1:7、約1:1至約1:6、約1:1至約1:5、約1:1至約1:4、約1:1至約1:3及約1:1至約1:2。
在第一態樣之第九實施例中，液體配方包含：濃度為約0.1 w/V至約2% w/V，諸如，例如約0.5% w/v至約1% w/v之萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽；磺基丁基醚β-環糊精，其中萬古黴素:SBEβ-CD之莫耳比率在以下範圍變化：約1:0.5至約1:40，諸如約1:1至約1:30、約1:1至約1:20；一或多種溶劑，該等溶劑選自水、聚乙二醇400、丙二醇、乙醇及其任何混合物，其中溶液之pH為2.5至5.5。
在第一態樣之第十實施例中，液體配方包含濃度為0.5% w/V的對SBEβ-CD之莫耳比率在以下範圍變化之萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽：約1:0.5至約1:40，諸如，例如約1:1至約1:30、約1:1至約1:20及約1:1,32至約1:20 在一個實施例中，莫耳比率為1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.32、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1、1.2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:3、1:3.1、1:3.2、1:3.3、1:3.4、1:3.5、1:4、1:5、1:6、1:6.1、1:6.2、1:6.3、1:6.4、1:6.5、1:6.7、1:6.8、1:6.9、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:21、1:22、1:23、1:24、1:25、1:30、1:35或1:40。
在第一態樣之第十一實施例中，根據第一態樣之一至十中任何實施例的液體配方進一步包含一或多種稀釋劑，其選自無菌水、抑菌注射用水、pH緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝鹽水)、鹽水溶液、林格氏溶液、右旋糖溶液、Normosol®-M及ISOLYTE® E。
在第二態樣中，該目標係藉由包含萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽、磺基丁基醚β-環糊精之液體配方並添加選自甘胺酸、丙胺酸、絲胺酸、白胺酸、纈胺酸、離胺酸、精胺酸及鳥胺酸之兩種或兩種以上胺基酸來達成。
在第二態樣之一個實施例中，包含萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽、磺基丁基醚β-環糊精及選自甘胺酸、丙胺酸、絲胺酸、白胺酸、纈胺酸、離胺酸、精胺酸及鳥胺酸之兩種或兩種以上胺基酸的液體配方具有約2.0至約6.0之pH；較佳約2.5至約5.5之pH。
在第二態樣之第二實施例中，包含萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽、磺基丁基醚β-環糊精及選自D-丙胺酸、D-絲胺酸、D-白胺酸、D-纈胺酸、L-離胺酸、D-離胺酸、L-鳥胺酸、D-鳥胺酸及L-精胺酸之兩種或兩種以上胺基酸的液體配方具有約2.0至約6.0之pH；較佳約2.5至約5.5之pH。
在第二態樣之第三實施例中，包含萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽、磺基丁基醚β-環糊精、D-丙胺酸及L-離胺酸之液體配方具有約2.0至約6.0之pH；較佳約2.5至約5.5之pH。
在第二態樣之第四實施例中，包含萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽、磺基丁基醚β-環糊精及選自甘胺酸、丙胺酸、絲胺酸、白胺酸、纈胺酸、離胺酸、精胺酸及鳥胺酸之兩種或兩種以上胺基酸的液體配方具有約2.5至約5.5之pH，且萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽之濃度在以下範圍變化：約0.1% w/V至約15% w/V，諸如，例如約0.2% w/V至約15% w/V、約0.3% w/V至約15% w/V、約0.4% w/V至約15% w/V、約0.5% w/V至約15% w/V、約0.5% w/V至約10% w/V、約0.5% w/V至約9% w/V、約0.5% w/V至約8% w/V、約0.5% w/V至約7% w/V、約0.5% w/V至約6% w/V、約0.5% w/V至約5% w/V、約1% w/V至約13%w/V、約2% w/V至約12% w/V、約3% w/V至約11% w/V、約4% w/V至約10% w/V、約5% w/V至約10% w/V、約5%w/V至約9% w/V、約5% w/V至約8% w/V、約5% w/V至約7% w/V及約5%w/V至約6% w/V。
在第二態樣之第五實施例中，包含萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽、磺基丁基醚β-環糊精及選自D-丙胺酸、D-絲胺酸、D-白胺酸、D-纈胺酸、L-離胺酸、D-離胺酸、L-鳥胺酸、D-鳥胺酸及L-精胺酸之兩種或兩種以上胺基酸的液體配方具有約2.5至約5.5之pH，且萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽之濃度在以下範圍變化：約0.1% w/V至約15% w/V，諸如，例如約0.2% w/V至約15% w/V、約0.3% w/V至約15% w/V、約0.4% w/V至約15% w/V、約0.5% w/V至約15% w/V、約0.5% w/V至約10% w/V、約0.5% w/V至約9% w/V、約0.5% w/V至約8% w/V、約0.5% w/V至約7% w/V、約0.5% w/V至約6% w/V、約0.5% w/V至約5% w/V、約1% w/V至約13% w/V、約2% w/V至約12% w/V、約3% w/V至約11% w/V、約4% w/V至約10% w/V、約5% w/V至約10% w/V、約5% w/V至約9% w/V、約5% w/V至約8% w/V、約5% w/V至約7% w/V及約5%w/V至約6% w/V。
在第二態樣之第六實施例中，包含萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽、磺基丁基醚β-環糊精、D-丙胺酸及L-離胺酸之液體配方具有約2.5至約5.5之pH，且萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽之濃度在以下範圍變化：約0.1% w/V至約15% w/V，諸如，例如約0.2% w/V至約15% w/V、約0.3% w/V至約15% w/V、約0.4% w/V至約15% w/V、約0.5% w/V至約15% w/V、約0.5% w/V至約10% w/V、約0.5% w/V至約9% w/V、約0.5% w/V至約8% w/V、約0.5% w/V至約7% w/V、約0.5% w/V至約6% w/V、約0.5% w/V至約5% w/V、約1% w/V至約13%w/V、約2% w/V至約12% w/V、約3% w/V至約11% w/V、約4% w/V至約10% w/V、約5% w/V至約10% w/V、約5% w/V至約9% w/V、約5% w/V至約8% w/V、約5% w/V至約7% w/V及約5%w/V至約6% w/V。
在第二態樣之第七實施例中，包含萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽、磺基丁基醚β-環糊精、D-丙胺酸及L-離胺酸之液體配方具有在約1:0.5至約1:40範圍變化的萬古黴素對SBEβ-CD之莫耳比率，且其中萬古黴素對D-丙胺酸之莫耳比率在約1:1至約1:30範圍變化，且萬古黴素對L-離胺酸之莫耳比率在約1:1至約1:30範圍變化。
在第二態樣之第八實施例中，包含濃度為約0.1% w/V至約15% w/V之萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽、磺基丁基醚β-環糊精、D-丙胺酸及L-離胺酸之液體配方具有約2.0至約6.0之pH；較佳約2.5至約5.5之pH，其中萬古黴素對SBEβ-CD之莫耳比率在約1:0.5至約1:40範圍變化，萬古黴素對D-丙胺酸之莫耳比率在約1:1至約1:30範圍變化，且萬古黴素對L-離胺酸之莫耳比率在約1:1至約1:30範圍變化。
在第二態樣之第九實施例中，包含濃度為約10% w/V之萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽、磺基丁基醚β-環糊精、D-丙胺酸及L-離胺酸之液體配方具有約2.0至約6.0之pH；較佳約2.5至約5.5之pH，其中萬古黴素對SBEβ-CD對D-丙胺酸對L-離胺酸之莫耳比率為約1:2:1:1。
在第二態樣之第十實施例中，根據第二態樣之一至九中任何實施例之液體配方包含一或多種溶劑，該等溶劑選自水、聚乙二醇400、丙二醇、乙醇及其任何混合物。
在第二態樣之第十一實施例中，根據第二態樣之一至十中任何實施例的液體配方進一步包含一或多種稀釋劑，其選自無菌水、抑菌注射用水、pH緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝鹽水)、鹽水溶液、林格氏溶液、右旋糖溶液、Normosol®-M及ISOLYTE® E。
在第三態樣中，該目標係藉由包含萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽、磺基丁基醚β-環糊精並添加N-乙醯基-D-丙胺酸來達成。
在第三態樣之一個實施例中，包含萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽、磺基丁基醚β-環糊精及N-乙醯基-D-丙胺酸之液體配方具有約2.0至約6.0之pH；較佳約2.5至約5.5之pH。
在第三態樣之第二實施例中，包含萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽、磺基丁基醚β-環糊精及N-乙醯基-D-丙胺酸之液體配方具有約2.5至約5.5之pH，且萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽之濃度在以下範圍變化：約0.1% w/V至約15% w/V，諸如，例如約0.2% w/V至約15% w/V、約0.3% w/V至約15% w/V、約0.4% w/V至約15% w/V、約0.5% w/V至約15% w/V、約0.5% w/V至約10% w/V、約0.5% w/V至約9% w/V、約0.5% w/V至約8% w/V、約0.5% w/V至約7% w/V、約0.5% w/V至約6% w/V、約0.5% w/V至約5% w/V、約1% w/V至約13%w/V、約2% w/V至約12% w/V、約3% w/V至約11% w/V、約4% w/V至約10% w/V、約5% w/V至約10% w/V、約5%w/V至約9% w/V、約5% w/V至約8% w/V、約5% w/V至約7% w/V及約5% w/V至約6% w/V。
在第三態樣之第三實施例中，包含萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽、磺基丁基醚β-環糊精及N-乙醯基-D-丙胺酸之液體配方具有在約1:0.5至約1:40範圍變化的萬古黴素對SBEβ-CD之莫耳比率，及在約1:1至約1:30範圍變化的萬古黴素對N-乙醯基-D-丙胺酸之莫耳比率。
在第三態樣之第四實施例中，包含濃度為約0.1% w/V至約15% w/V之萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽、磺基丁基醚β-環糊精、N-乙醯基-D-丙胺酸之液體配方具有約2.0至約6.0之pH；較佳約2.5至約5.5之pH，其中萬古黴素對SBEβ-CD之莫耳比率在約1:0.5至約1:40範圍變化，且萬古黴素對N-乙醯基-D-丙胺酸之莫耳比率在約1:1至約1:30範圍變化。
在第三態樣之第五實施例中，包含濃度為約5% w/V之萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽、磺基丁基醚β-環糊精、N-乙醯基-D-丙胺酸之液體配方具有約2.0至約6.0之pH；較佳約2.5至約5.5之pH，其中萬古黴素對SBEβ-CD對N-乙醯基-D-丙胺酸之莫耳比率為約1:2.2:2。
在第三態樣之第六實施例中，根據第三態樣之一至五中任何實施例之液體配方包含一或多種溶劑，該等溶劑選自水、聚乙二醇400、丙二醇、乙醇及其任何混合物。
在第三態樣之第七實施例中，根據第三態樣之一至六中任何實施例的液體配方進一步包含一或多種稀釋劑，其選自無菌水、抑菌注射用水、pH緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝鹽水)、鹽水溶液、林格氏溶液、右旋糖溶液、Normosol®-M及ISOLYTE® E。
在第四態樣中，該目標係藉由包含萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽、磺基丁基醚β-環糊精並添加N-乙醯基-D-丙胺酸及L-離胺酸來達成。
在第四態樣之一個實施例中，包含萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽、磺基丁基醚β-環糊精、N-乙醯基-D-丙胺酸及L-離胺酸之液體配方具有約2.5至約6.0之pH；較佳約2.5至約5.5之pH。
在第四態樣之第二實施例中，包含萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽、磺基丁基醚β-環糊精、N-乙醯基-D-丙胺酸及L-離胺酸之液體配方具有約2.5至約5.5之pH，且萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽之濃度在以下範圍變化：約0.1% w/V至約15% w/V，諸如，例如約0.2% w/V至約15% w/V、約0.3% w/V至約15% w/V、約0.4% w/V至約15% w/V、約0.5% w/V至約15% w/V、約0.5% w/V至約10% w/V、約0.5% w/V至約9% w/V、約0.5% w/V至約8% w/V、約0.5% w/V至約7% w/V、約0.5% w/V至約6% w/V、約0.5% w/V至約5% w/V、約1% w/V至約13% w/V、約2% w/V至約12% w/V、約3% w/V至約11% w/V、約4% w/V至約10% w/V、約5% w/V至約10% w/V、約5%w/V至約9% w/V、約5% w/V至約8% w/V、約5% w/V至約7% w/V及約5%w/V至約6% w/V。
在第四態樣之第三實施例中，包含萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽、磺基丁基醚β-環糊精、N-乙醯基-D-丙胺酸及L-離胺酸之液體配方具有在約1:0.05至約1:30，諸如約1:0.05至約1:20範圍變化的萬古黴素對SBEβ-CD之莫耳比率。
在第四態樣之第四實施例中，包含萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽、磺基丁基醚β-環糊精、N-乙醯基-D-丙胺酸及L-離胺酸之液體配方具有約2.5至約5.5之pH，且萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽之濃度在以下範圍變化：約0.1% w/V至約15% w/V，諸如，例如約0.2% w/V至約15% w/V、約0.3% w/V至約15% w/V、約0.4% w/V至約15% w/V、約0.5% w/V至約15% w/V、約0.5% w/V至約10% w/V、約0.5% w/V至約9% w/V、約0.5% w/V至約8% w/V、約0.5% w/V至約7% w/V、約0.5% w/V至約6% w/V、約0.5% w/V至約5% w/V、約1% w/V至約13% w/V、約2% w/V至約12% w/V、約3% w/V至約11% w/V、約4% w/V至約10% w/V、約5% w/V至約10% w/V、約5% w/V至約9% w/V、約5% w/V至約8% w/V、約5% w/V至約7% w/V及約5% w/V至約6% w/V，其中萬古黴素對SBEβ-CD之莫耳比率在約1:0.05至約1:30，諸如約1:0.05至約1:20範圍變化。
在第四態樣之第五實施例中，液體配方包含萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽、磺基丁基醚β-環糊精、N-乙醯基-D-丙胺酸及L-離胺酸，其中萬古黴素之濃度為約2% w/V至約10% w/V，且萬古黴素對SBEβ-CD對N-乙醯基-D-丙胺酸對L-離胺酸之莫耳比率在約1:0.05:1:1至約1:6:5:5，諸如例如約1:0.05:1:1至約1:5:4:4、約1:0.05:1:1至約1:4:3:3、約1:0.05:1:1至約1:3:2:2範圍變化。
在第四態樣之第六實施例中，液體配方包含萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽、磺基丁基醚β-環糊精、N-乙醯基-D-丙胺酸及L-離胺酸，其中萬古黴素之濃度為約5% w/V，且萬古黴素對SBEβ-CD對N-乙醯基-D-丙胺酸對L-離胺酸之適合莫耳比率在以下範圍變化：約1:0.05:2:2至約1:0.1:2:2，諸如，例如約1:0.06:2:2至約1:0.09:2:2及1:0.07:2:2至約1:0.08:2:2，約1:0.5:2:2至約1:1:2:2，諸如，例如約1:0.6:2:2至約1:0.9:2:2及1:0.7:2:2至約1:0.8:2:2，約1:1.1:2:2至約1:2:2:2，諸如，例如約1:1.2:2:2至約1:1.9:2:2、1:1.3:2:2至約1:1.8:2:2、約1:1.4:2:2至約1:1.7:2:2及1:1.5:2:2至約1:1.6:2:2，約1:1.6:2:2至約1:2.5:2:2，諸如，例如約1:1.7:2:2至約1:2.4:2:2、1:1.8:2:2至約1:2.3:2:2、約1:1.9:2:2至約1:2.2:2:2及1:2:2:2至約1:2.2:2:2。在一個實施例中，比率為1:0.067:2:2；1:0.67:2:2；1:1.32:2:2；1:2:2:2；或1:2.2:2:2。
在第四態樣之第七實施例中，液體配方包含萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽、磺基丁基醚β-環糊精、N-乙醯基-D-丙胺酸及L-離胺酸，其中萬古黴素之濃度為約0.1% w/V至約2% w/V，且萬古黴素對SBEβ-CD對N-乙醯基-D-丙胺酸對L-離胺酸之莫耳比率在約1:0.5:1:1至約1:30:30:30，諸如例如約1:0.5:10:10至約1:30:30:30的範圍變化。
在第四態樣之第八實施例中，液體配方包含萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽、磺基丁基醚β-環糊精、N-乙醯基-D-丙胺酸及L-離胺酸，其中萬古黴素之濃度為約0.5% w/V，且萬古黴素對SBEβ-CD對N-乙醯基-D-丙胺酸對L-離胺酸之適合莫耳比率在以下範圍變化：約1:0.5:20:20至約1:1:20:20，諸如，例如約1:0.6:20:20至約1:0.9:20:20及1:0.7:20:20至約1:0.8:20:20，約1:0.5:25:20至約1:1:35:20，諸如，例如約1:0.6:30:20至約1:0.9:30:20及1:0.7:30:20至約1:0.8:30:20，約1:5:20:20至約1:10:20:20，諸如，例如約1:6:20:20至約1:9:20:20及1:7:20:20至約1:8:20:20，約1:5:25:20至約1:10:35:20，諸如，例如約1:6:30:20至約1:9:30:20及1:7:30:20至約1:8:30:20，約1:10:20:20至約1:30:20:20，諸如，例如約1:15:20:20至約1:25:20:20。在一個實施例中，比率為1:0.67:20:20、1:0.67:30:20、1:6.7:20:20、1:6.7:30:20或1:20:20:20。
在第四態樣之第九實施例中，液體配方包含萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽、磺基丁基醚β-環糊精、N-乙醯基-D-丙胺酸及L-離胺酸，其中萬古黴素之濃度為約5% w/V，且萬古黴素對SBEβ-CD對N-乙醯基-D-丙胺酸對L-離胺酸之莫耳比率為1:0.067:2:2，且其中pH在約4.5至約5.5範圍變化。
在第四態樣之第十實施例中，液體配方包含萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽、磺基丁基醚β-環糊精、N-乙醯基-D-丙胺酸及L-離胺酸，其中萬古黴素之濃度為約0.5% w/V，且萬古黴素對SBEβ-CD對N-乙醯基-D-丙胺酸對L-離胺酸之莫耳比率為1:0.67:30:20，且其中pH在約4.5至約5.5範圍變化。
在第四態樣之第十一實施例中，根據第四態樣之一至十中任何實施例之液體配方包含一或多種溶劑，該等溶劑選自水、聚乙二醇400、丙二醇、乙醇及其任何混合物。
在第四態樣之第十二實施例中，根據第四態樣之一至十一中任何實施例的液體配方進一步包含一或多種稀釋劑，其選自無菌水、抑菌注射用水、pH緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝鹽水)、鹽水溶液、林格氏溶液、右旋糖溶液、Normosol®-M及ISOLYTE® E。
在第四態樣之第十三實施例中，液體配方包含萬古黴素或其醫藥學上可接受的鹽、磺基丁基醚β-環糊精、N-乙醯基-D-丙胺酸及L-離胺酸，其中萬古黴素之濃度為約0.5% w/V，且萬古黴素對SBEβ-CD對N-乙醯基-D-丙胺酸對L-離胺酸之莫耳比率為1:0.67:30:20，且其中pH在約4.5至約5.5範圍變化，該液體配方包含一或多種稀釋劑，其選自無菌水、抑菌注射用水、pH緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝鹽水)、鹽水溶液、林格氏溶液、右旋糖溶液、Normosol®-M及ISOLYTE® E。
在第五態樣中，本發明係關於一種用於在液體醫藥溶液中穩定醣肽、諸如例如萬古黴素之方法，該方法包含將磺基丁基醚-β環糊精及該醣肽抗生素以醣肽抗生素對磺基丁基醚-β環糊精之一比率混合，在該比率下，該醫藥溶液在密閉容器中在攝氏25度下穩定達至少約四週。
使用萬古黴素作為實例，根據本發明之組成物或溶液可藉由以下方法製備：
在第五態樣之一個實施例中，a)中之液體組成物可藉由將萬古黴素HCl溶於適合的溶劑或兩種或兩種以上溶劑及/或稀釋劑之混合物中來製備。
在第五態樣之另一實施例中，a)中之液體組成物可藉由將等莫耳量之HCl添加至萬古黴素鹼之溶液來製備。
在一個實施例中，該方法包含以下步驟： a)添加並溶解萬古黴素HCl以獲得包含萬古黴素HCl之液體組成物 b)將SBEβ-CD添加至在a)中獲得的溶液 c)視需要將有機溶劑添加至b) d)視需要調整pH。
在另一實施例中，該方法包含以下步驟： a)添加並溶解萬古黴素HCl以獲得包含萬古黴素HCl之液體組成物 b)將有機溶劑添加至a) c)將SBEβ-CD添加至在b)中獲得的溶液 d)視需要調整pH。
在另一實施例中，該方法包含以下步驟： a)添加並溶解萬古黴素HCl以獲得包含萬古黴素HCl之液體組成物 b)將一或多種胺基酸或胺基酸衍生物添加至在a)中獲得的溶液 c)將SBEβ-CD添加至在b)中獲得的溶液 d)視需要調整pH。
在另一實施例中，該方法包含以下步驟： a)添加並溶解萬古黴素HCl以獲得包含萬古黴素HCl之液體組成物 b)將一或多種胺基酸或胺基酸衍生物添加至在a)中獲得的溶液 c)視需要將有機溶劑添加至b) d)將SBEβ-CD添加至在c)中獲得的溶液 e)視需要調整pH。
在另一實施例中，一種溶劑或兩種或兩種以上溶劑之混合物係以任何適合的濃度存在，且係選自包含以下各項之群組：水；有機溶劑，其包括二醇，諸如聚乙二醇(PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 4000等)及丙二醇，以及醇，諸如乙醇及其任何混合物；及稀釋劑，其係選自由以下各項組成之群組：無菌水、抑菌注射用水(bacteriostatic water for injection; BWFI)、pH緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝鹽水)、無菌鹽水溶液、林格氏溶液、右旋糖溶液、Normosol®-M及ISOLYTE® E，及其任何混合物。
在第六態樣中，該目標係藉由根據上文態樣及實施例中任何態樣及實施例之液體配方來達成，其中液體配方可製備成小體積不經腸及大體積不經腸劑型。
在第六態樣之一個實施例中，液體配方可儲存在任何適合的容器中，其中適合的容器包括大小在1 mL至500 mL範圍變化的小瓶、吹瓶-灌裝-密封瓶(Blow-Fill-Seal)、安瓿、注射器、袋子及瓶子，且容器可由玻璃或聚合物材料製造。
在第六態樣之第二實施例中，液體配方可儲存在由玻璃或聚合物材料製造的小瓶、吹瓶-灌裝-密封瓶、安瓿、注射器、袋子及瓶子中，其中聚合物材料包括聚乙烯、聚烯烴、聚丙烯及聚氯乙烯。
在第六態樣之第三實施例中，儲存在由玻璃或聚合物材料製造的小瓶、吹瓶-灌裝-密封瓶、安瓿、注射器、袋子及瓶子中的液體配方進一步提供有防潮層作為第二包裝系統，以防止在儲存期間溶劑之損失且進一步確保配方穩定性，其中防潮層為鋁被覆物。
在第六態樣之第四實施例中，液體配方可儲存在由玻璃或聚合物材料製造的小瓶、吹瓶-灌裝-密封瓶、安瓿、注射器、袋子及瓶子中，其中聚合物材料包括聚乙烯、聚烯烴、聚丙烯及聚氯乙烯，且配方在至多30℃的溫度下化學及物理穩定達至少四週。
在第六態樣之第五實施例中，液體配方包含濃度為約0.5% w/V之萬古黴素且儲存在由聚合物材料製成的袋子中，其中聚合物材料包括聚乙烯、聚烯烴、聚丙烯及聚氯乙烯，且配方在至多30℃之溫度下化學及物理穩定達至少四週。
在另一實施例中，液體組成物包含約0.5% w/V之萬古黴素、SBEβ-CD、N-乙醯基-D-丙胺酸及L-離胺酸，莫耳比率Van:CD:NADA:LYS為1:0.67:30:20，其中組成物之pH在約4.5至約5.5範圍變化，且儲存在由聚合物材料製成的袋子中，其中聚合物材料包括聚乙烯、聚烯烴、聚丙烯及聚氯乙烯，且配方在至多30℃之溫度下化學及物理穩定達至少四週。
在另一實施例中，液體組成物包含約0.5% w/V之萬古黴素、SBEβ-CD、N-乙醯基-D-丙胺酸及L-離胺酸，莫耳比率Van:CD:NADA:LYS為1:0.67:30:20，其中組成物之pH在約4.5至約5.5範圍變化，且溶劑係選自無菌水、抑菌注射用水、pH緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝鹽水)、鹽水溶液、林格氏溶液、右旋糖溶液、Normosol®-M及ISOLYTE® E或其混合物，且儲存在由聚合物材料製成的袋子中，其中聚合物材料包括聚乙烯、聚烯烴、聚丙烯及聚氯乙烯，且配方在至多30℃之溫度下化學及物理穩定達至少四週。
在另一實施例中，液體組成物包含約0.5% w/V之萬古黴素、N-乙醯基-D-丙胺酸及L-離胺酸，莫耳比率Van:NADA:LYS為1:30:20，其中組成物之pH在約4.5至約5.5範圍變化，且儲存在由聚合物材料製成的袋子中，其中聚合物材料包括聚乙烯、聚烯烴、聚丙烯及聚氯乙烯，且配方在至多30℃之溫度下化學及物理穩定達至少四週。
在另一實施例中，液體組成物包含約0.5% w/V之萬古黴素、N-乙醯基-D-丙胺酸及L-離胺酸，莫耳比率Van:NADA:LYS為1:30:20，其中組成物之pH在約4.5至約5.5範圍變化，且溶劑係選自無菌水、抑菌注射用水、pH緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝鹽水)、鹽水溶液、林格氏溶液、右旋糖溶液、Normosol®-M及ISOLYTE® E或其混合物，且儲存在由聚合物材料製成的袋子中，其中聚合物材料包括聚乙烯、聚烯烴、聚丙烯及聚氯乙烯，且配方在至多30℃之溫度下化學及物理穩定達至少四週。
在另一實施例中，液體組成物包含約0.5% w/V之萬古黴素、N-乙醯基-D-丙胺酸及L-離胺酸，莫耳比率Van:NADA:LYS為1:30:20，其中組成物之pH在約4.5至約5.5範圍變化，且溶劑係選自無菌水、抑菌注射用水、pH緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝鹽水)、鹽水溶液、林格氏溶液、右旋糖溶液、Normosol®-M及ISOLYTE® E或其混合物，且另外包含聚乙二醇400並儲存在由聚合物材料製成的袋子中，其中聚合物材料包括聚乙烯、聚烯烴、聚丙烯及聚氯乙烯，且配方在至多30℃之溫度下化學及物理穩定達至少四週。
在另一實施例中，液體組成物包含約0.5% w/V之萬古黴素、N-乙醯基-D-丙胺酸及L-離胺酸，莫耳比率Van:NADA:LYS為1:30:20，其中組成物之pH在約4.5至約5.5範圍變化，且溶劑係選自無菌水、抑菌注射用水、pH緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝鹽水)、鹽水溶液、林格氏溶液、右旋糖溶液、Normosol®-M及ISOLYTE® E或其混合物，且另外包含濃度為1.8% V/V之聚乙二醇400並儲存在由聚合物材料製成的袋子中，其中聚合物材料包括聚乙烯、聚烯烴、聚丙烯及聚氯乙烯，且配方在至多30℃之溫度下化學及物理穩定達至少四週。
在另一實施例中，根據上文提及的實施例中任何實施例之液體配方進一步提供有防潮層作為第二包裝系統以防止在儲存期間溶劑之損失且進一步確保配方之穩定性，其中防潮層為鋁被覆物。
在另一實施例中，由聚合物材料製成的適合的袋子為諸如Technoflex PP IV袋、Technoflex PE IV袋、Renolit PE IV袋、Polycine PP IV袋、密封空氣PE IV袋之袋子，其中聚合物材料包括聚乙烯、聚烯烴、聚丙烯及聚氯乙烯。
在第七態樣中，該目標係藉由根據上文態樣及實施例中任何態樣及實施例之液體配方來達成，其中液體配方適用於不經腸投與。
在第七態樣之一個實施例中，液體配方適用於治療細菌感染。
根據本發明，亦包括以下編號的實施例： 1.       一種液體醫藥組成物，其包含醣肽抗生素及磺基丁基醚-β環糊精，其中該醫藥組成物在密閉容器中在25℃下穩定達至少約四週。 2.       如實施例1之醫藥組成物，其中該醫藥組成物在密閉容器中在攝氏25度下穩定達至少約十週。 3.       如實施例1之醫藥組成物，其中該醫藥組成物在密閉容器中在攝氏25度下穩定達至少約十二週。 4.       如實施例1之醫藥組成物，其中該醫藥組成物為化學穩定或物理穩定的。 5.       如實施例1之醫藥組成物，其具有約2.0至約6.0之pH。 6.       如實施例1之醫藥組成物，其中該醣肽抗生素為萬古黴素、替考拉寧、替拉萬星、達巴萬星或奧利萬星。 7.       如實施例6之醫藥組成物，其中該醣肽抗生素為萬古黴素。 8.       如實施例1之醫藥組成物，其中該醣肽抗生素之濃度在約0.1% w/V與15% w/V之間。 9.       如實施例8之醫藥組成物，其中該醣肽抗生素之該濃度為約0.5 w/V、5% w/V或10% w/V。 10.     如實施例1之醫藥組成物，其進一步包含有機溶劑。 11.     如實施例10之醫藥組成物，其中該有機溶劑包含乙醇、丙二醇或聚乙二醇或其組合。 12.     如實施例11之醫藥組成物，其中該有機溶劑包含乙醇及丙二醇或聚乙二醇。 13.     如實施例11或12之醫藥組成物，其中該聚乙二醇具有400之數量平均分子量。 14.     如實施例1之醫藥組成物，其進一步包含選自N-乙醯基-D-丙胺酸或N-乙醯基-甘胺酸之賦形劑。 15.     如實施例14之醫藥組成物，其進一步包含胺基酸。 16.     根據實施例15之醫藥組成物，其中該胺基酸係選自D-丙胺酸、D-絲胺酸、D-白胺酸、D-纈胺酸、L-離胺酸、D-離胺酸、L-鳥胺酸、D-鳥胺酸或L-精胺酸。 17.     如實施例1之醫藥組成物，其中該醣肽抗生素及磺基丁基醚-β環糊精以任何適合的比率存在。 18.     如實施例17之醫藥組成物，其中該醣肽抗生素及磺基丁基醚-β環糊精以醣肽抗生素:磺基丁基醚-β環糊精之約1:0.5至1:40之比率存在。 19.     如實施例18之醫藥組成物，其中該醣肽抗生素及磺基丁基醚-β環糊精以醣肽抗生素:磺基丁基醚-β環糊精之1:1至約1:30、約1:1至約1:20、約1:1,32至約1:20、約1:2至約1:20、約1:3至約1:20、約1:4至約1:20、約1:5至約1:20、約1:6至約1:20、約1:6.6至約1:20之比率或諸如1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.32、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:3、1:3.3、1:4、1:5、1:6、1:6.5、1:6.6、1:6.7、1:6.8、1:7、1:8、1:9、1:10或1:20之比率存在。 20.     如實施例14之醫藥組成物，其中該醣肽抗生素、磺基丁基醚-β環糊精及N-乙醯基-D-丙胺酸以任何適合的比率存在。 21.     如實施例20之醫藥組成物，其中該醣肽抗生素、磺基丁基醚-β環糊精及N-乙醯基-D-丙胺酸以約1:2.2:2醣肽抗生素:磺基丁基醚-β環糊精:N-乙醯基-D-丙胺酸之比率存在。 22.     如實施例15之醫藥組成物，其中該醣肽抗生素、磺基丁基醚-β環糊精、N-乙醯基-D-丙胺酸及胺基酸以任何適合的比率存在。 23.     如實施例22之醫藥組成物，其中該醣肽抗生素、磺基丁基醚-β環糊精及N-乙醯基-D-丙胺酸及胺基酸以約1:0.067:2:2、1:0.67:2:2、1:1.32:2:2、1:2:2:2、1:2.2:2:2、1:0.67:30:20、1:0.67:20:20、1:6.7:20:20、1:6.7:30:20或1:20:20:20之比率存在。 24.     如實施例4之醫藥組成物，其中該化學穩定性係藉由測定在至少約四週之後保留在該醫藥溶液中的該醣肽抗生素之量來證明，且其中保留在該醫藥溶液中的該醣肽抗生素之該量等於或大於預定醣肽抗生素量。 25.     根據實施例24之醫藥組成物，其中該預定醣肽抗生素量在初始存在的該醣肽抗生素之約85%與100%之間。 26.     如實施例4之醫藥組成物，其中該物理穩定性係藉由在目測檢查時在該醫藥組成物中實質不存在混濁度或微粒物質來證明。 27.     如實施例1之醫藥組成物，其中穩定性係藉由測定在至少約四週之後該醫藥溶液之抗生素活性位準來證明，且其中該抗生素活性位準等於或大於預定抗生素活性位準。 28.     如實施例27之醫藥組成物，其中該醣肽抗生素為萬古黴素且該預定抗生素活性位準係表示為針對金黃色葡萄球菌ATCC 29213、糞腸球菌ATCC 29212或產膿鏈球菌ATCC 49619之最低抑制濃度。 29.     如實施例28之醫藥組成物，其中該抗生素活性位準係根據臨床及實驗室標準學會(Clinical and Laboratory Standards Institute; CLSI)準則M100-S23/S24；M07-A9來測定。 30.     如實施例15之醫藥組成物，其中該醣肽抗生素之該濃度為約0.5% w/V，該醣肽抗生素、磺基丁基醚-β環糊精、N-乙醯基-D-丙胺酸及胺基酸以約1:0.67:30:20之莫耳比率存在，且組成物具有約4.5-5.5之pH。 31.     如實施例15之醫藥組成物，其中該醣肽抗生素之該濃度為約5% w/V，該醣肽抗生素、磺基丁基醚-β環糊精、N-乙醯基-D-丙胺酸及胺基酸以約1:0.067:2:2之莫耳比率存在，且組成物具有約4.5-5.5之pH。 32.     如實施例15之醫藥組成物，其中該醣肽抗生素之該濃度為約10% w/V，該醣肽抗生素、磺基丁基醚-β環糊精、N-乙醯基-D-丙胺酸及胺基酸以約1:2:1:1之莫耳比率存在，且組成物進一步包含9.6% v/v乙醇且具有約4.5-5.5之pH。 33.     如實施例1-32中任何實施例之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係製備用於不經腸投與。 34.     一種藉由投與包含醣肽抗生素及磺基丁基醚-β環糊精之液體醫藥組成物來治療受試者中之細菌感染的方法，其中該醫藥組成物在密閉容器中在攝氏25度下穩定達至少約四週。 35.     如實施例34之方法，其中該醫藥組成物在密閉容器中在攝氏25度下穩定達至少約十週。 36.     如實施例34之方法，其中該醫藥組成物在密閉容器中在攝氏25度下穩定達至少約十二週。 37.     如實施例34之方法，其中該醫藥組成物為化學穩定或物理穩定的。 38.     如實施例34之方法，其中該醫藥配方具有約2.0-6.0之pH。 39.     如實施例34之方法，其中該醣肽抗生素為萬古黴素、替考拉寧、替拉萬星、達巴萬星或奧利萬星。 40.     如實施例39之方法，其中該醣肽抗生素為萬古黴素。 41.     如實施例34之方法，其中該醣肽抗生素之濃度在約0.1% w/V與15% w/V之間。 42.     如實施例41之方法，其中該醣肽抗生素之該濃度為約0.5 w/V、5% w/V或10% w/V。 43.     如實施例34之方法，其中該醫藥配方進一步包含有機溶劑。 44.     如實施例43之方法，其中該有機溶劑包含乙醇、丙二醇或聚乙二醇或其組合。 45.     如實施例44之方法，其中該有機溶劑包含乙醇及丙二醇或聚乙二醇。 46.     如實施例44或45之方法，其中該聚乙二醇具有400之數量平均分子量。 47.     如實施例34之方法，其中該醫藥配方進一步包含選自N-乙醯基-D-丙胺酸或N-乙醯基-甘胺酸之賦形劑。 48.     如實施例47之方法，其中該醫藥配方進一步包含胺基酸。 49.     如實施例48之方法，其中該胺基酸係選自D-丙胺酸、D-絲胺酸、D-白胺酸、D-纈胺酸、L-離胺酸、D-離胺酸、L-鳥胺酸、D-鳥胺酸或L-精胺酸。 50.     如實施例34之方法，其中該醣肽抗生素及磺基丁基醚-β環糊精以任何適合的比率存在。 51.     如實施例50之方法，其中該醣肽抗生素及磺基丁基醚-β環糊精以醣肽抗生素:磺基丁基醚-β環糊精之約1:0.5至1:40之比率存在。 52.     如實施例51之方法，其中該醣肽抗生素及磺基丁基醚-β環糊精以醣肽抗生素:磺基丁基醚-β環糊精之1:1至約1:30、約1:1至約1:20、約1:1.32至約1:20、約1:2至約1:20、約1:3至約1:20、約1:4至約1:20、約1:5至約1:20、約1:6至約1:20、約1:6.6至約1:20之比率或諸如1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.32、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:3、1:3.3、1:4、1:5、1:6、1:6.5、1:6.6、1:6.7、1:6.8、1:7、1:8、1:9、1:10或1:20 之比率存在。 53.     如實施例47之方法，其中該醣肽抗生素、磺基丁基醚-β環糊精及N-乙醯基-D-丙胺酸以任何適合的比率存在。 54.     如實施例53之方法，其中該醣肽抗生素、磺基丁基醚-β環糊精及N-乙醯基-D-丙胺酸以約1:2.2:2醣肽抗生素:磺基丁基醚-β環糊精:N-乙醯基-D-丙胺酸之比率存在。 55.     如實施例48之方法，其中該醣肽抗生素、磺基丁基醚-β環糊精、N-乙醯基-D-丙胺酸及胺基酸以任何適合的比率存在。 56.     如實施例55之方法，其中該醣肽抗生素、磺基丁基醚-β環糊精及N-乙醯基-D-丙胺酸及胺基酸以約1:0.067:2:2、1:0.67:2:2、1:1.32:2:2、1:2:2:2、1:2.2:2:2、1:0.67:30:20、1:0.67:20:20、1:6.7:20:20、1:6.7:30:20或1:20:20:20之比率存在。 57.     如實施例37所述之方法，其中該化學穩定性係藉由測定在至少約四週之後保留在該醫藥溶液中的該醣肽抗生素之量來證明，且其中保留在該醫藥溶液中的該醣肽抗生素之該量等於或大於預定醣肽抗生素量。 58.     如實施例57之方法，其中該預定醣肽抗生素量在初始存在的該醣肽抗生素之約85%與100%之間。 59.     如實施例37所述之方法，其中該物理穩定性係藉由在目測檢查時在該醫藥組成物中實質不存在混濁度或微粒物質來證明。 60.     如實施例34之方法，其中穩定性係藉由測定在至少約四週之後該醫藥溶液之抗生素活性位準來證明，且其中該抗生素活性位準等於或大於預定抗生素活性位準。 61.     如實施例60之方法，其中該醣肽抗生素為萬古黴素，且該預定抗生素活性位準係表示為針對金黃色葡萄球菌ATCC 29213、糞腸球菌ATCC 29212或產膿鏈球菌ATCC 49619之最低抑制濃度。 62.     如實施例61之方法，其中該抗生素活性位準係根據臨床及實驗室標準學會(Clinical and Laboratory Standards Institute; CLSI)準則M100-S23/S24；M07-A9來測定。 63.     如實施例48之方法，其中該醣肽抗生素之該濃度為約0.5% w/V，該醣肽抗生素、磺基丁基醚-β環糊精、N-乙醯基-D-丙胺酸及胺基酸以約1:0.67:30:20之莫耳比率存在，且組成物具有約4.5-5.5之pH。 64.     如實施例48之方法，其中該醣肽抗生素之該濃度為約5% w/V，該醣肽抗生素、磺基丁基醚-β環糊精、N-乙醯基-D-丙胺酸及胺基酸以約1:0.067:2:2之莫耳比率存在，且組成物具有約4.5-5.5之pH。 65.     如實施例48之方法，其中該醣肽抗生素之該濃度為約10% w/V，該醣肽抗生素、磺基丁基醚-β環糊精、N-乙醯基-D-丙胺酸及胺基酸以約1:2:1:1之莫耳比率存在，且其中該組成物進一步包含9.6% v/v乙醇且具有約4.5-5.5之pH。 66.     如實施例34-65中任何實施例之方法，其中該醫藥組成物係製備用於不經腸投與。 67.     如實施例66之方法，其中投與該受試者的該醫藥組成物中之該醣肽抗生素係以足以治療該細菌感染之量存在。 68.     一種用於在液體醫藥溶液中穩定醣肽抗生素之方法，該方法包含將磺基丁基醚-β環糊精及該醣肽抗生素以醣肽抗生素對磺基丁基醚-β環糊精之一比率混合，在該比率下，該醫藥溶液在密閉容器中在攝氏25度下穩定達至少約四週。 69.     如實施例68之方法，其中該醫藥組成物在密閉容器中在攝氏25度下穩定達至少約十週。 70.     如實施例68之方法，其中該醫藥組成物在密閉容器中在攝氏25度下穩定達至少約十二週。 71.     如實施例68之方法，其中該醫藥組成物為化學穩定或物理穩定的。 72.     如實施例68之方法，其中該醫藥配方具有約2.0-6.0之pH。 73.     如實施例68之方法，其中該醣肽抗生素為萬古黴素、替考拉寧、替拉萬星、達巴萬星或奧利萬星。 74.     如實施例73之方法，其中該醣肽抗生素為萬古黴素。 75.     如實施例68之方法，其中該醣肽抗生素之濃度在約0.1% w/V與15% w/V之間。 76.     如實施例75之方法，其中該醣肽抗生素之該濃度為約0.5 w/V、5% w/V或10% w/V。 77.     如實施例68之方法，其中該醫藥配方進一步包含有機溶劑。 78.     如實施例77之方法，其中該有機溶劑包含乙醇、丙二醇或聚乙二醇或其組合。 79.     如實施例78之方法，其中該有機溶劑包含乙醇及丙二醇或聚乙二醇。 80.     如實施例78或79之方法，其中該聚乙二醇具有400之數量平均分子量。 81.     如實施例68之方法，其中該醫藥配方進一步包含選自N-乙醯基-D-丙胺酸或N-乙醯基-甘胺酸之賦形劑。 82.     如實施例81之方法，其中該醫藥配方進一步包含胺基酸。 83.     如實施例82之方法，其中該胺基酸係選自D-丙胺酸、D-絲胺酸、D-白胺酸、D-纈胺酸、L-離胺酸、D-離胺酸、L-鳥胺酸、D-鳥胺酸或L-精胺酸。 84.     如實施例68之方法，其中該醣肽抗生素及磺基丁基醚-β環糊精以醣肽抗生素:磺基丁基醚-β環糊精之約1:0.5至1:40之比率存在。 85.     如實施例84之方法，其中該醣肽抗生素及磺基丁基醚-β環糊精以醣肽抗生素:磺基丁基醚-β環糊精之1:1至約1:30、約1:1至約1:20、約1:1.32至約1:20、約1:2至約1:20、約1:3至約1:20、約1:4至約1:20、約1:5至約1:20、約1:6至約1:20、約1:6.6至約1:20之比率或諸如1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.32、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:3、1:3.3、1:4、1:5、1:6、1:6.5、1:6.6、1:6.7、1:6.8、1:7、1:8、1:9、1:10或1:20之比率存在。 86.     如實施例81之方法，其中該醣肽抗生素、磺基丁基醚-β環糊精及N-乙醯基-D-丙胺酸以約1:2.2:2醣肽抗生素:磺基丁基醚-β環糊精:N-乙醯基-D-丙胺酸之比率存在。 87.     如實施例82之方法，其中該醣肽抗生素、磺基丁基醚-β環糊精、N-乙醯基-D-丙胺酸及胺基酸以約1:0.067:2:2、1:0.67:2:2、1:1.32:2:2、1:2:2:2、1:2.2:2:2、1:0.67:30:20、1:0.67:20:20、1:6.7:20:20、1:6.7:30:20或1:20:20:20醣肽抗生素:磺基丁基醚-β環糊精: N-乙醯基-D-丙胺酸:胺基酸之比率存在。 88.     如實施例71之方法，其中該化學穩定性係藉由測定在至少約四週之後保留在該醫藥溶液中的該醣肽抗生素之量來證明，且其中保留在該醫藥溶液中的該醣肽抗生素之該量等於或大於預定醣肽抗生素量。 89.     如實施例88之方法，其中該預定醣肽抗生素量在初始存在的該醣肽抗生素之約85%與100%之間。 90.     如實施例71之方法，其中該物理穩定性係藉由在目測檢查時在該醫藥組成物中實質不存在混濁度或微粒物質來證明。 91.     如實施例71之方法，其中穩定性係藉由測定在至少約四週之後該醫藥溶液之抗生素活性位準來證明，且其中該抗生素活性位準等於或大於預定抗生素活性位準。 92.     如實施例91之方法，其中該醣肽抗生素為萬古黴素，且該預定抗生素活性位準係表示為針對金黃色葡萄球菌ATCC 29213、糞腸球菌ATCC 29212或產膿鏈球菌ATCC 49619之最低抑制濃度。 93.     如實施例92之方法，其中該抗生素活性位準係根據臨床及實驗室標準學會(Clinical and Laboratory Standards Institute; CLSI)準則M100-S23/S24；M07-A9來測定。 94.     如實施例82之方法，其中該醣肽抗生素之該濃度為約0.5% w/V，該醣肽抗生素、磺基丁基醚-β環糊精、N-乙醯基-D-丙胺酸及胺基酸以約1:0.67:30:20之莫耳比率存在，且組成物具有約4.5-5.5之pH。 95.     如實施例82之方法，其中該醣肽抗生素之該濃度為約5% w/V，該醣肽抗生素、磺基丁基醚-β環糊精、N-乙醯基-D-丙胺酸及胺基酸以約1:0.067:2:2之莫耳比率存在，且組成物具有約4.5-5.5之pH。 96.     如實施例82之方法，其中該醣肽抗生素之該濃度為約10% w/V，該醣肽抗生素、磺基丁基醚-β環糊精、N-乙醯基-D-丙胺酸及胺基酸以約1:2:1:1之莫耳比率存在，且組成物進一步包含9.6% v/v乙醇且具有約4.5-5.5之pH。 97.     如實施例68-96中任何實施例之方法，其中該醫藥組成物係製備用於不經腸投與。 98.     一種製造穩定液體醫藥溶液之方法，該方法包含以下步驟：將醣肽抗生素及磺基丁基醚-β環糊精以醣肽抗生素對磺基丁基醚-β環糊精之一比率混合，在該比率下，該醫藥溶液在密閉容器中在攝氏25度下穩定至少約四週。 99.     如實施例98之方法，其中該醫藥組成物在密閉容器中在攝氏25度下穩定達至少約十週。 100.    如實施例98之方法，其中該醫藥組成物在密閉容器中在攝氏25度下穩定達至少約十二週。 101.    如實施例98之方法，其中該醫藥組成物為化學穩定或物理穩定的。 102.    如實施例98之方法，其中該醫藥配方具有約2.0-6.0之pH。 103.    如實施例98之方法，其中該醣肽抗生素為萬古黴素、替考拉寧、替拉萬星、達巴萬星或奧利萬星。 104.    如實施例103之方法，其中該醣肽抗生素為萬古黴素。 105.    如實施例98之方法，其中該醣肽抗生素之濃度在約0.1% w/V與15% w/V之間。 106.    如實施例105之方法，其中該醣肽抗生素之該濃度為約0.5 w/V、5% w/V或10% w/V。 107.    如實施例106之方法，其中該醫藥配方進一步包含有機溶劑。 108.    如實施例107之方法，其中該有機溶劑包含乙醇、丙二醇或聚乙二醇或其組合。 109.    如實施例108之方法，其中該有機溶劑包含乙醇及丙二醇或聚乙二醇。 110.    如實施例108或109之方法，其中該聚乙二醇具有400之數量平均分子量。 111.    如實施例98之方法，其中該醫藥配方進一步包含選自N-乙醯基-D-丙胺酸或N-乙醯基-甘胺酸之賦形劑。 112.    如實施例111之方法，其中該醫藥配方進一步包含胺基酸。 113.    如實施例112之方法，其中該胺基酸係選自D-丙胺酸、D-絲胺酸、D-白胺酸、D-纈胺酸、L-離胺酸、D-離胺酸、L-鳥胺酸、D-鳥胺酸或L-精胺酸。 114.    如實施例98之方法，其中該醣肽抗生素及磺基丁基醚-β環糊精以醣肽抗生素:磺基丁基醚-β環糊精之約1:0.5至1:40之比率存在。 115.    如實施例114之方法，其中該醣肽抗生素及磺基丁基醚-β環糊精以醣肽抗生素:磺基丁基醚-β環糊精之約1:1至約1:30、約1:1至約1:20、約1:1,32至約1:20、約1:2至約1:20、約1:3至約1:20、約1:4至約1:20、約1:5至約1:20、約1:6至約1:20、約1:6,6至約1:20之比率或諸如1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.32、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:3、1:3.3、1:4、1:5、1:6、1:6.5、1:6.6、1:6.7、1:6.8、1:7、1:8、1:9、1:10或1:20之比率存在。 116.    如實施例111之方法，其中該醣肽抗生素、磺基丁基醚-β環糊精及N-乙醯基-D-丙胺酸以約1:2.2:2醣肽抗生素:磺基丁基醚-β環糊精:N-乙醯基-D-丙胺酸之比率存在。 117.    如實施例112之方法，其中該醣肽抗生素、磺基丁基醚-β環糊精、N-乙醯基-D-丙胺酸及胺基酸以約1:0.067:2:2、1:0.67:2:2、1:1.32:2:2、1:2:2:2、1:2.2:2:2、1:0.67:30:20、1:0.67:20:20、1:6.7:20:20、1:6.7:30:20或1:20:20:20醣肽抗生素:磺基丁基醚-β環糊精:N-乙醯基-D-丙胺酸:胺基酸之比率存在。 118.    如實施例101之方法，其中該化學穩定性係藉由測定在至少約四週之後保留在該醫藥溶液中的該醣肽抗生素之量來證明，且其中保留在該醫藥溶液中的該醣肽抗生素之該量等於或大於預定醣肽抗生素量。 119.    如實施例118之方法，其中該預定醣肽抗生素量在初始存在的該醣肽抗生素之約85%與100%之間。 120.    如實施例101之方法，其中該物理穩定性係藉由在目測檢查時在該醫藥組成物中實質不存在混濁度或微粒物質來證明。 121.    如實施例98之方法，其中穩定性係藉由測定在至少約4週之後該醫藥溶液之抗生素活性位準來證明，且其中該抗生素活性位準等於或大於預定抗生素活性位準。 122.    如實施例121之方法，其中該醣肽抗生素為萬古黴素，且該預定抗生素活性位準係表示為針對金黃色葡萄球菌ATCC 29213、糞腸球菌ATCC 29212或產膿鏈球菌ATCC 49619之最低抑制濃度。 123.    如實施例122之方法，其中該抗生素活性位準係根據臨床及實驗室標準學會(Clinical and Laboratory Standards Institute; CLSI)準則M100-S23/S24；M07-A9來測定。 124.    如實施例112之方法，其中該醣肽抗生素之該濃度為約0,5% w/V，該醣肽抗生素、磺基丁基醚-β環糊精、N-乙醯基-D-丙胺酸及胺基酸以約1:0.67:30:20之莫耳比率存在，且組成物具有約4.5-5.5之pH。 125.    如實施例112之方法，其中該醣肽抗生素之該濃度為約5% w/V，該醣肽抗生素、磺基丁基醚-β環糊精、N-乙醯基-D-丙胺酸及胺基酸以約1:0.067:2:2之莫耳比率存在，且組成物具有約4.5-5.5之pH。 126.    如實施例112之方法，其中該醣肽抗生素之該濃度為約10% w/V，該醣肽抗生素、磺基丁基醚-β環糊精、N-乙醯基-D-丙胺酸及胺基酸以約1:2:1:1之莫耳比率存在，且其中該組成物進一步包含9.6% v/v乙醇且具有約4.5-5.5之pH。 127.    如實施例98-126中任何實施例之方法，其中該醫藥組成物係製備用於不經腸投與。 128.    一種套組，其包含如實施例1-33中任何實施例之醫藥溶液。 129.    如實施例128之套組，其進一步包含用於儲存或使用該醫藥溶液之說明書。實例
根據本發明之配方之穩定性係以多種方式在指定時間點測定，該等方式包括測定萬古黴素B含量、藉由此項技術中熟知的方法量化兩種主要的雜質-DAMS及CDP-1，以及目測檢查色彩及外觀。材料及方法
萬古黴素之純度係使用HPLC方法，利用在280 nm處偵測來測定。亦藉由相同HPLC方法在相同波長下量測兩種主要降解雜質(DAMS及CDP-1)之位準，且根據總面積百分比計算量。根據初始分析，將配方在2-8℃下、在25℃下及在30℃下儲存4週，且再次使用相同HPLC方法量測萬古黴素之純度及雜質之含量。
所使用的HPLC條件為在歐洲藥典8.0，第3525-3527頁中揭示的彼等條件，使用如熟習此項技術者所理解的針對某些樣本的條件之可接受的變化，使用以下條件：萬古黴素B. 液相色譜(2.2.29). 在製備4 h內使用溶液。
測試溶液(a). 將待檢查的10.0 mg物質溶於移動相A中且利用移動相A稀釋至5.0 mL。
測試溶液(b). 利用移動相A稀釋2.0 mL測試溶液(a)至50.0 mL。
測試溶液(c). 利用移動相A稀釋0.5 mL測試溶液(b)至20.0 mL。
參考溶液. 將鹽酸萬古黴素 CRS 之小瓶之內容物溶於水 R 中且利用相同溶劑稀釋以獲得含有0.5 mg/mL之溶液。在65℃下加熱24 h。使其冷卻。
管柱： -大小： l = 0.25 m，Ø = 4.6 mm； -固定相：用於層析法R (5 μm)之十八基矽基矽膠
移動相： -移動相A ： 向4 mL三乙胺R 添加1996 mL水R ，且利用磷酸 R 調整pH 3.2；向920 mL之此溶液添加10 mL四氫呋喃R 及70 mL乙腈R ； -移動相B ： 向4 mL三乙胺R 添加1996 mL水R ，且利用磷酸 R 調整pH 3.2；向700 mL之此溶液添加10 mL四氫呋喃R 及290 mL乙腈R ；
時間 (min) 移動相A (百分比V/V ) 移動相B (百分比V/V )
0 – 13 100 0
13 – 22 100 → 0 0 → 100
流動速率： 1.0 mL/min偵測： 分光光度計，280 nm注射量： 20 μL
系統適合性： -解析度： 在利用參考溶液獲得的層析譜中2個主峰之間最小5.0； -訊雜比： 在利用測試溶液(c)獲得的層析譜中針對主峰為最小5； -對稱因子： 在利用測試溶液(b)獲得的層析譜中針對歸因於萬古黴素之峰為最大1.6。
使用以下表達式計算鹽酸萬古黴素B之含量百分比：
Figure 02_image017
Ab = 利用測試溶液(b)獲得的層析譜中歸因於萬古黴素B之峰的面積；At = 利用測試溶液(a)獲得40的層析譜中歸因於雜質之峰的面積總和。
相關物質 . 如在針對萬古黴素B之測試中所述的液相層析(2.2.29)，利用以下修改：
注射 ： 測試溶液(a)、(b)及(c)。
使用以下表達式計算每一種雜質之含量百分比：
Figure 02_image019
Ai = 利用測試溶液(a)獲得的層析譜中歸因於雜質之峰的面積；Ab = 利用測試溶液(b)獲得的層析譜中歸因於萬古黴素B之峰的面積；At = 利用測試溶液(a)獲得的層析譜中歸因於雜質之峰的面積總和。
抗菌敏感性測試可根據臨床及實驗室標準學會(Clinical and Laboratory Standards Institute; CLSI)準則M100-S23/S24；M07-A9使用稀膠法(broth dilution method)來進行，該等準則之揭示內容以引用方式併入本文。
可測定根據本發明之醫藥組成物之抗生素活性且將其與可注射參考成品之活性相比較。抗生素活性可針對品質對照菌株：金黃色葡萄球菌ATCC 29213、糞腸球菌ATCC 29212及產膿鏈球菌ATCC 49619來測定。
在表1中，提供用於根據CLSI協定評估相對所測試品質對照菌株之萬古黴素溶液活性的參照最低抑制濃度(minimum inhibitory concentration; MIC)範圍。表1. 萬古黴素之參照最低抑制濃度(minimum inhibitory concentration; MIC)
參照 MIC 範圍 (μg/mL)
QC 菌株 萬古黴素
金黃色葡萄球菌 ATCC 29213 0.5-2
糞腸球菌 ATCC 29212 1-4
產膿鏈球菌 ATCC 49619 0.125-0.5
本發明之配方可簡單地藉由混合並溶解組分來製備。然而，下文描述利用不同化合程序、不同組成物、不同濃度之個別物質、不同莫耳比率及不同pH調整之三個配方實例，但對熟習此項技術者而言，將根據以下實例明白如何製備本申請案中揭示的其他配方：濃縮溶液之實例：
包含10% w/V 萬古黴素HCl 之液體組成物( 最終批量= 100 mL) ： 將10 g萬古黴素HCl (相對於API效力調整重量)溶於超純水中以達成100 mg/mL之最終濃度(亦即，10% w/V溶液)。在萬古黴素之溶解之後，添加9.6% V/V乙醇且接著添加19.69 g SBEβ-CD以便達成萬古黴素:環糊精=1:1.32之最終莫耳比率。在溶解組分之後且在批量配製之前，利用稀HCl調整溶液之pH至pH約3.0。
包含5% w/V 萬古黴素HCl 之液體組成物( 最終批量= 100 mL) ： 將5 g萬古黴素HCl (相對於API效力調整重量)溶於超純水中以達成50 mg/mL之最終濃度(亦即，5% w/V溶液)。在萬古黴素之溶解之後，添加1.260 g L-離胺酸HCl、0.905 g N-乙醯基-D-丙胺酸及0.5 g SBEβ-CD以達成萬古黴素:離胺酸:N-乙醯基-D-丙胺酸:SBEβ-CD = 1:2:2:0.067之最終莫耳比率。在溶解所有組分之後且在批量配製之前，利用稀NaOH調整溶液之pH至pH約5.0。
在患者投藥之前，利用適合的稀釋劑進一步稀釋含有萬古黴素之濃縮溶液，其中稀釋劑係選自無菌水、抑菌注射用水(bacteriostatic water for injection; BWFI)、pH緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝鹽水)、無菌鹽水溶液、林格氏溶液、右旋糖溶液、Normosol®-M及ISOLYTE® E，及其任何混合物。預混合備用輸注配方之實例：
包含0.5% w/V 萬古黴素HCl 之液體組成物( 最終批量= 100 mL) ： 將0.5 g萬古黴素HCl (相對於API效力調整重量)溶於0.9% NaCl中以達成5 mg/mL之最終濃度(亦即，0.5% w/V溶液)。在萬古黴素之溶解之後，添加1.260 g L-離胺酸HCl、1.357 g N-乙醯基-D-丙胺酸及0.5 g SBEβ-CD以達成萬古黴素:離胺酸:N-乙醯基-D-丙胺酸:SBEβ-CD = 1:20: 30: 0.67之最終莫耳比率。在溶解所有組分之後且在批量配製之前，利用稀NaOH調整溶液之pH至pH約5.0。
在所有上文及下文提出的實例中，添加L-離胺酸一鹽酸鹽(縮寫為LYS)形式的L-離胺酸。
在以下表中，由以下方式使用縮寫： Van               –萬古黴素或萬古黴素HCl SBEβ-CD或CD –磺基丁基醚-β環糊精 ALA               –D-丙胺酸 離胺酸或LYS     –L-離胺酸或L-離胺酸一鹽酸鹽 NADA            –N-乙醯基-D-丙胺酸表2. 在乙醇及超純水之混合物中的含有SBEβ-CD之萬古黴素液體配方的在25℃/60% RH下之比較加速穩定性資料及在2-8℃下的長期穩定性資料
組成物 萬古黴素濃度 溶劑 莫耳比率 Van:CD pH 溫度 時間點 純度 % DAMS % CDP1 % 外觀
萬古黴素HCl 10% 超純水 / 3,05 開始 開始 96,2 0,7 0,2 不具有可見粒子之清透、無色溶液
5℃ 1M 95,9 1,1 0,2 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
25℃ 1M 87,5 4,3 5,2 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
萬古黴素HCl 10% 於超純水中之9,6 %乙醇(V/V) / 3,02 開始 開始 96,2 0,7 0,3 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
5℃ 1M 96,0 0,9 0,3 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
25℃ 1M 89,4 4,0 3,4 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
萬古黴素HCl + SBEβ-CD 10% 於超純水中之9,6 %乙醇(V/V) 1:1 3,01 開始 開始 95,6 1,2 0,3 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
5℃ 1M N/A N/A N/A N/A
25℃ 1M 90,4 3,2 2,8 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
萬古黴素HCl + SBEβ-CD 10% 於超純水中之9,6 %乙醇(V/V) 1:1,32 3,08 開始 開始 96,4 0,7 0,2 不具有可見粒子之清透、無色溶液
5℃ 1M 96,2 0,8 0,2 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
25℃ 1M 92,1 2,6 1,9 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
萬古黴素HCl + SBEβ-CD 10% 於超純水中之9,6 %乙醇(V/V) 1:2 3,02 開始 開始 96,4 0,7 0,1 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
5℃ 1M 95,7 0,9 0,4 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
25℃ 1M 91,1 2,9 2,4 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
萬古黴素HCl + SBEβ-CD 5% 於超純水中之9,6 %乙醇(V/V) 1:2 3,14 開始 開始 96,4 0,6 0,2 不具有可見粒子之清透、無色溶液
5℃ 1M 95,7 1,0 0,2 不具有可見粒子之清透、無色溶液
25℃ 1M 90,6 3,0 2,7 N/A
表 3. 在乙醇及超純水之混合物中的含有SBEβ-CD之萬古黴素液體配方的在25℃/60% RH下之加速穩定性資料及在2-8℃下的長期穩定性資料
組成物 萬古黴素濃度 溶劑 莫耳比率 Van:CD:ALA:LYS pH 溫度 時間點 純度 % DAMS % CDP1 % 外觀
萬古黴素HCl  + SBEβ-CD + D-丙胺酸 + L-離胺酸 10% 於超純水中之9,6 %乙醇(V/V) 1:2:1:1 2,95 開始 開始 96,4 0,7 0,1 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
5℃ 1M N/A N/A N/A N/A
25℃ 1M 93,6 1,8 1,6 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
表4. 在不同溶劑之混合物中的含有SBEβ-CD之萬古黴素液體配方的在25℃/60% RH下之加速穩定性資料及在2-8℃下的長期穩定性資料
組成物 萬古黴素濃度 溶劑 莫耳比率 Van:CD pH 溫度 時間點 純度 % DAMS % CDP1 % 外觀
萬古黴素HCl 5% 超純水 / 3,13 開始 開始 96,3 0,6 0,2 不具有可見粒子之清透、無色溶液
5℃ 1M 95,8 1,3 0,2 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
25℃ 1M 86,6 4,5 6,0 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
萬古黴素HCl + SBEβ-CD 5% 超純水 1:2 3,20 開始 開始 96,3 0,6 0,2 不具有可見粒子之清透、無色溶液
5℃ 1M 95,8 1,0 0,2 N/A
25℃ 1M 90,2 3,0 3,3 N/A
萬古黴素HCl + SBEβ-CD 5% 於超純水中之9,6 %乙醇(V/V) 1:2 3,14 開始 開始 96,4 0,6 0,2 不具有可見粒子之清透、無色溶液
5℃ 1M 95,7 1,0 0,2 不具有可見粒子之清透、無色溶液
25℃ 1M 90,6 3,0 2,7 N/A
萬古黴素HCl + SBEβ-CD 5% 於超純水中之28,8% (V/V)乙醇及30%丙二醇 1:2,2 3,20 開始 開始 96,3 0,6 0,2 不具有可見粒子之清透、無色溶液
5℃ 1M 96,3 0,6 0,2 不具有可見粒子之清透、淺黃色、黏性溶液
25℃ 1M 92,4 1,8 0,9 不具有可見粒子之清透、淺黃色、黏性溶液
萬古黴素HCl + SBEβ-CD 5% 於超純水中之55% PEG 400 1:2,2 3,27 開始 開始 96,3 0,6 0,2 不具有可見粒子之清透、無色溶液
5℃ 1M 95,9 0,5 0,2 不具有可見粒子之清透、淺黃色、黏性溶液
25℃ 1M 93,9 1,5 0,5 不具有可見粒子之清透、淺黃色、黏性溶液
表5. 在不同溶劑之混合物中的含有SBEβ-CD及N-乙醯基-D-丙胺酸之萬古黴素液體配方的在25℃/60% RH下之加速穩定性資料及在2-8℃下的長期穩定性資料
組成物 萬古黴素濃度 溶劑 莫耳比率 Van:CD:NADA pH 溫度 時間點 純度 % DAMS % CDP1 % 外觀
萬古黴素HCl + SBEβ-CD + NADA 5% 於超純水中之9,6 %乙醇(V/V) 1:2,2:2 3,11 開始 開始 96,4 0,6 0,2 不具有可見粒子之清透、無色溶液
5℃ 1M 96,2 0,6 0,3 不具有可見粒子之清透、無色溶液
25℃ 1M 94,7 1,1 0,6 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
萬古黴素HCl + SBEβ-CD + NADA 5% 於超純水中之28,8% (V/V)乙醇及30%丙二醇 1:2,2:2 3,26 開始 開始 96,3 0,6 0,2 不具有可見粒子之清透、無色溶液
5℃ 1M 96,2 0,6 0,2 不具有可見粒子之清透、淺黃色、適中黏性溶液
25℃ 1M 94,7 1,4 0,5 不具有可見粒子之清透、淺黃色、適中黏性溶液
萬古黴素HCl + SBEβ-CD + NADA 5% 於超純水中之55% PEG 400 1:2,2:2 3,31 開始 開始 96,2 0,6 0,2 不具有可見粒子之清透、無色溶液
5℃ 1M 96,1 0,5 0,2 不具有可見粒子之清透、淺黃色、適中黏性溶液
25℃ 1M 95,1 1,1 0,4 不具有可見粒子之清透、淺黃色、適中黏性溶液
表 6. 在不同溶劑之混合物中的含有SBEβ-CD、N-乙醯基-D-丙胺酸及胺基酸之萬古黴素液體配方的在25℃/60% RH下之加速穩定性資料及在2-8℃下的長期穩定性資料
組成物 萬古黴素濃度 溶劑 莫耳比率 Van:CD:NADA:LYS pH 溫度 時間點 純度 % DAMS % CDP1 % 外觀
萬古黴素HCl + SBEβ-CD + NADA + 離胺酸 5% 超純水 1:0,067:2:2 4,42 開始 開始 96,2 0,6 0,2 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
5℃ 1M N/A N/A N/A 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
25℃ 1M 95,8 0,7 0,6 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
萬古黴素HCl + SBEβ-CD + NADA + 離胺酸 5% 超純水 1:0,067:2:2 5,48 開始 開始 96,2 0,6 0,2 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
5℃ 1M N/A N/A N/A 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
25℃ 1M 95,8 0,7 0,6 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
萬古黴素HCl + SBEβ-CD + NADA + 離胺酸 5% 超純水 1:1,32:2:2 5,37 開始 開始 96,3 0,6 0,3 不具有可見粒子之清透、無色溶液
5℃ 1M N/A N/A N/A 不具有可見粒子之清透、無色溶液
25℃ 1M 95,9 0,7 0,6 不具有可見粒子之清透、無色溶液
萬古黴素HCl + SBEβ-CD + NADA + 離胺酸 5% 超純水 1:2:2:2 5,38 開始 開始 96,3 0,6 0,2 不具有可見粒子之清透、無色溶液
5℃ 1M N/A N/A N/A 不具有可見粒子之清透、無色溶液
25℃ 1M 95,6 0,7 0,5 不具有可見粒子之清透、無色溶液
萬古黴素HCl + SBEβ-CD + NADA + 離胺酸 5% 於超純水中之28,8% (V/V)乙醇及30%丙二醇 1:2,2:2:2 5,49 開始 開始 96,2 0,6 0,2 不具有可見粒子之清透、無色溶液
5℃ 1M 96,2 0,6 0,2 不具有可見粒子之清透、淺黃色、黏性溶液
25℃ 1M 96,1 0,6 0,3 不具有可見粒子之清透、淺黃色、黏性溶液
組成物 萬古黴素濃度 溶劑 莫耳比率 Van:CD:NADA:LYS pH 溫度 時間點 純度 % DAMS % CDP1 % 外觀
萬古黴素HCl + SBEβ-CD + NADA + 離胺酸 5% 於超純水中之10% PEG 400 1:0,067:2:2 5,46 開始 開始 96,3 0,6 0,3 不具有可見粒子之清透、無色溶液
5℃ 1M 96,2 0,6 0,3 不具有可見粒子之清透、淺黃色黏性溶液
25℃ 1M 95,9 0,6 0,6 不具有可見粒子之清透、淺黃色黏性溶液
萬古黴素HCl + SBEβ-CD + NADA + 離胺酸 5% 於超純水中之55% PEG 400 1:2,2:2:2 5,53 開始 開始 96,2 0,6 0,2 不具有可見粒子之清透、無色溶液
5℃ 1M 96,2 0,5 0,2 不具有可見粒子之清透、淺黃色、黏性溶液
25℃ 1M 96,2 0,3 0,2 不具有可見粒子之清透、淺黃色、黏性溶液
表 7. 含有SBEβ-CD之萬古黴素預混合備用液體配方的在25℃/60% RH下之加速穩定性資料及在2-8℃下的長期穩定性資料
組成物 萬古黴素濃度 溶劑 莫耳比率 Van:CD pH 溫度 時間點 純度 % DAMS % CDP1 % 外觀
萬古黴素HCl 0,5% 0,9% NaCl / 3,00 開始 開始 96,0 0,7 0,3 不具有可見粒子之清透、無色溶液
5℃ 1M 95,3 1,5 0,5 不具有可見粒子之清透、無色溶液
25℃ 1M 80,5 4,9 11,0 不具有可見粒子之清透、無色溶液
萬古黴素HCl + SBEβ-CD 0,5% 0,9% NaCl 1:20 3,30 開始 開始 95,1 0,2 0,1 不具有可見粒子之清透、無色溶液
5℃ 1M 95,0 0,4 0,1 不具有可見粒子之清透、無色溶液
25℃ 1M 84,9 3,0 5,7 不具有可見粒子之清透、無色溶液
萬古黴素HCl + SBEβ-CD 0,5% 0,9% NaCl 1:20 5,39 開始 開始 95,1 0,2 0,1 不具有可見粒子之清透、無色溶液
5℃ 1M 94,9 0,3 0,3 不具有可見粒子之清透、無色溶液
25℃ 1M 88,9 1,4 5,0 不具有可見粒子之清透、無色溶液
萬古黴素HCl + SBEβ-CD 0,5% 於0.9% NaCl中之9,6%乙醇(V/V) 1:20 3,19 開始 開始 95,1 0,2 0,1 不具有可見粒子之清透、無色溶液
5℃ 1M 95,1 0,2 0,1 不具有可見粒子之清透、無色溶液
25℃ 1M 86,4 2,9 4,0 不具有可見粒子之清透、無色溶液
萬古黴素HCl + SBEβ-CD 0,5% 於0.9% NaCl中之9,6%乙醇(V/V) 1:20 5,20 開始 開始 95,1 0,2 0,1 不具有可見粒子之清透、無色溶液
5℃ 1M 95,1 0,2 0,1 不具有可見粒子之清透、無色溶液
25℃ 1M 89,7 1,1 3,9 不具有可見粒子之清透、無色溶液
萬古黴素HCl + SBEβ-CD 0,5% 於0.9% NaCl中之9,6%乙醇(V/V) 1:1,32 3,03 開始 開始 96,3 0,7 0,3 不具有可見粒子之清透、無色溶液
5℃ 1M 95,5 1,2 0,3 不具有可見粒子之清透、無色溶液
25℃ 1M 85,2 4,4 6,5 不具有可見粒子之清透、無色溶液
萬古黴素HCl + SBEβ-CD 0,5% 於0.9% NaCl中之9,6%乙醇(V/V) 1:3,3 2,99 開始 開始 96,2 0,7 0,2 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
5℃ 1M 95,8 1,2 0,4 不具有可見粒子之清透、無色溶液
25℃ 1M 84,0 4,3 7,5 不具有可見粒子之清透、無色溶液
萬古黴素HCl + SBEβ-CD 0,5% 於0.9% NaCl中之9,6%乙醇(V/V) 1:6,7 3,02 開始 開始 96,3 0,7 0,1 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
5℃ 1M 95,9 1,2 0,3 不具有可見粒子之清透、無色溶液
25℃ 1M 86,4 4,0 5,5 不具有可見粒子之清透、無色溶液
表 8. 在不同溶劑之混合物中的含有SBEβ-CD、N-乙醯基-D-丙胺酸及胺基酸之萬古黴素預混合備用液體配方的在25℃/60% RH下之加速穩定性資料及在2-8℃下的長期穩定性資料
組成物 萬古黴素濃度 溶劑 莫耳比率 Van:CD:NADA:LYS pH 溫度 時間點 純度 % DAMS % CDP1 % 外觀
萬古黴素HCl + SBEβ-CD + NADA + 離胺酸 0,5% 0,9% NaCl 1:0,67:20:20 5,48 開始 開始 96,4 0,6 0,3 不具有可見粒子之清透、無色溶液
5℃ 1M 96,4 0,6 0,3 不具有可見粒子之清透、無色溶液
25℃ 1M 96,0 0,6 0,6 不具有可見粒子之清透、無色溶液
萬古黴素HCl + SBEβ-CD + NADA + 離胺酸 0,5% 0,9% NaCl 1:20:20:20 5,38 開始 開始 96,2 0,7 0,2 不具有可見粒子之清透、無色溶液
5℃ 1M N/A N/A N/A 不具有可見粒子之清透、無色溶液
25℃ 1M 95,7 0,7 0,5 N/A
萬古黴素HCl + SBEβ-CD + NADA + 離胺酸 0,5% 0,9% NaCl 1:0,67:30:20 5,43 開始 開始 96,4 0,6 0,3 不具有可見粒子之清透、無色溶液
5℃ 1M 96,4 0,6 0,2 不具有可見粒子之清透、無色溶液
25℃ 1M 96,0 0,6 0,6 不具有可見粒子之清透、無色溶液
萬古黴素HCl + SBEβ-CD + NADA + 離胺酸 0,5% 0,9% NaCl 1:6,7:30:20 5,50 開始 開始 96,3 0,6 0,2 不具有可見粒子之清透、無色溶液
5℃ 1M 96,4 0,6 0,2 不具有可見粒子之清透、無色溶液
25℃ 1M 95,9 0,6 0,4 不具有可見粒子之清透、無色溶液
萬古黴素HCl + SBEβ-CD + NADA + 離胺酸 0,5% 於0.9% NaCl中之5,5% PEG 400 1:6,7:20:20 5,45 開始 開始 96,2 0,6 0,3 不具有可見粒子之清透、無色溶液
5℃ 1M 96,3 0,6 0,2 不具有可見粒子之清透、無色溶液
25℃ 1M 95,8 0,6 0,4 不具有可見粒子之清透、無色溶液
萬古黴素HCl + SBEβ-CD + NADA + 離胺酸 0,5% 於0.9% NaCl中之5,5% PEG 400 1:6,7:30:20 5,46 開始 開始 96,3 0,6 0,2 不具有可見粒子之清透、無色溶液
5℃ 1M 96,2 0,6 0,2 不具有可見粒子之清透、無色溶液
25℃ 1M 96,0 0,6 0,4 不具有可見粒子之清透、無色溶液
萬古黴素HCl + SBEβ-CD + NADA + 離胺酸 0,5% 5%右旋糖 1:20:20:20 5,49 開始 開始 96,2 0,7 0,2 不具有可見粒子之清透、無色溶液
5℃ 1M N/A N/A N/A 不具有可見粒子之清透、無色溶液
25℃ 1M 95,6 0,5 0,6 不具有可見粒子之清透、無色溶液
萬古黴素HCl + SBEβ-CD + NADA + 離胺酸 0,5% 於5% 右旋糖中之5,5% PEG 400 1:6,7:20:20 5,47 開始 開始 96,2 0,6 0,2 不具有可見粒子之清透、無色溶液
5℃ 1M 96,3 0,6 0,2 不具有可見粒子之清透、淺黃色、適中黏性溶液
25℃ 1M 95,8 0,5 0,4 不具有可見粒子之清透、淺黃色、適中黏性溶液
表 9. 含有SBEβ-CD之萬古黴素液體配方的在30℃/65% RH下之穩定性資料
組成物 萬古黴素濃度 溶劑 莫耳比率 Van:CD:NADA:LYS pH 溫度 時間點 純度 % DAMS % CDP1 % 外觀
萬古黴素HCl + SBEβ-CD 10% 於超純水中之9,6 %乙醇(V/V) 1:1 3,01 開始 開始 95,6 1,2 0,3 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
30℃ 1M 84,5 4,5 6,1 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
萬古黴素HCl + SBEβ-CD 10% 於超純水中之9,6 %乙醇(V/V) 1:1,32 3,08 開始 開始 96,4 0,7 0,2 不具有可見粒子之清透、無色溶液
30℃ 1M 87,1 3,8 4,4 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
萬古黴素HCl + SBEβ-CD 10% 於超純水中之9,6 %乙醇(V/V) 1:2 3,02 開始 開始 96,4 0,7 0,1 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
30℃ 1M 86,0 4,1 5,2 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
萬古黴素HCl 0,5% 0,9% NaCl / 3,00 開始 開始 96,0 0,7 0,3 不具有可見粒子之清透、無色溶液
30℃ 1M 68,7 5,0 21,6 不具有可見粒子之清透、無色溶液
萬古黴素HCl + SBEβ-CD 0,5% 於0.9% NaCl中之9,6%乙醇(V/V) 1:1,32 3,03 開始 開始 96,3 0,7 0,3 不具有可見粒子之清透、無色溶液
30℃ 1M 75,9 4,8 13,7 不具有可見粒子之清透、無色溶液
萬古黴素HCl + SBEβ-CD 0,5% 於0.9% NaCl中之9,6%乙醇(V/V) 1:3,3 2,99 開始 開始 96,2 0,7 0,2 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
30℃ 1M 78,9 4,8 11,2 不具有可見粒子之清透、無色溶液
萬古黴素HCl + SBEβ-CD 0,5% 於0.9% NaCl中之9,6%乙醇(V/V) 1:3,3 2,99 開始 開始 96,3 0,7 0,1 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
30℃ 1M 77,5 4,7 11,5 不具有可見粒子之清透、無色溶液
萬古黴素HCl + SBEβ-CD + D-丙胺酸 + L-離胺酸 10% 於超純水中之9,6 %乙醇(V/V) 1:2:1:1 2,95 開始 開始 96,4 0,7 0,1 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
30℃ 1M 92,0 2,2 2,3 不具有可見粒子之清透、黃色溶液
萬古黴素HCl + SBEβ-CD + NADA + 離胺酸 5% 超純水 1:0,067:2:2 4,42 開始 開始 96,2 0,6 0,2 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
30℃ 1M 95,2 0,8 1,2 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
萬古黴素HCl + SBEβ-CD + NADA + 離胺酸 5% 超純水 1:0,067:2:2 5,48 開始 開始 96,2 0,6 0,2 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
30℃ 1M 95,2 0,7 1,3 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
萬古黴素HCl + SBEβ-CD + NADA + 離胺酸 5% 超純水 1:1,32:2:2 5,37 開始 開始 96,3 0,6 0,3 不具有可見粒子之清透、無色溶液
30℃ 1M 95,4 0,7 1,0 不具有可見粒子之清透、無色溶液
30℃ 2M 94,4 0,7 2,1 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
30℃ 3M 93,1 0,7 3,0 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
萬古黴素HCl + SBEβ-CD + NADA + 離胺酸 5% 超純水 1:2:2:2 5,38 開始 開始 96,3 0,6 0,2 不具有可見粒子之清透、無色溶液
30℃ 1M 95,1 0,7 0,8 不具有可見粒子之清透、無色溶液
30℃ 2M 94,5 0,6 1,7 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
30℃ 3M 93,4 0,7 2,7 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
組成物 萬古黴素濃度 溶劑 莫耳比率 Van:CD:NADA:LYS pH 溫度 時間點 純度 % DAMS % CDP1 % 外觀
萬古黴素HCl + SBEβ-CD + NADA + 離胺酸 0,5% 0,9% NaCl 1:6,7:20:20 5,00 開始 開始 94,8 0,1 0,1 不具有可見粒子之清透、無色溶液
30℃ 1M N/A N/A N/A 不具有可見粒子之清透、無色溶液
30℃ 2M 92,8 0,1 2,1 不具有可見粒子之清透、無色溶液
30℃ 3M 91,7 0,3 2,7 不具有可見粒子之清透、無色溶液
萬古黴素HCl + SBEβ-CD + NADA + 離胺酸 0,5% 0,9% NaCl 1:20:20:20 5,38 開始 開始 96,2 0,7 0,2 不具有可見粒子之清透、無色溶液
30℃ 1M 95,2 0,7 0,9 不具有可見粒子之清透、無色溶液
30℃ 2M 94,2 0,7 1,9 具有可見粒子之清透、無色溶液
30℃ 3M 93,2 0,7 2,6 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
萬古黴素HCl + SBEβ-CD + NADA + 離胺酸 0,5% 5% 右旋糖 1:20:20:20 5,49 開始 開始 96,2 0,7 0,2 不具有可見粒子之清透、無色溶液
30℃ 1M 94,9 0,5 1,0 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
30℃ 2M 93,5 0,7 2,0 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
30℃ 3M 92,2 0,6 3,0 不具有可見粒子之清透、淺黃色溶液
表 10. 在不同包裝材料中的含有SBEβ-CD之萬古黴素液體配方之穩定性資料
組成物 萬古黴素濃度 溶劑 莫耳比率 Van:CD:NADA:LYS pH 溫度 時間點 純度 % DAMS % CDP1 % 包裝 外觀
萬古黴素HCl + SBEβ-CD + NADA + 離胺酸 0,5%  0,9% NaCl 1:0,67:30:20 5,0 開始 開始 96,2 0,59 0,3 具有溴丁基Fluro Tec塞子之小瓶 -直立位置 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
5℃ 1M 11D 96,2 0,58 0,2 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
25℃ 1M 11D 95,8 0,60 0,6 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
30℃ 1M 11D 95,1 0,63 1,3 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
萬古黴素HCl + SBEβ-CD + NADA + 離胺酸 0,5%  0,9% NaCl 1:0,67:30:20 5,0 開始 開始 96,2 0,59 0,3 吹瓶/灌裝/密封小瓶 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
5℃ 1M 11D 96,2 0,58 0,2 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
25℃ 1M 11D 95,8 0,60 0,6 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
30℃ 1M 11D 95,1 0,63 1,2 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
萬古黴素HCl + SBEβ-CD + NADA + 離胺酸 0,5% 0,9% NaCl 1:0,67:30:20 5,0 開始 開始 96,3 0,58 0,3 Technoflex PE IV袋 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
5℃ 1M 11D 96,2 0,57 0,3 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
25℃/60% RH 1M 11D 95,9 0,60 0,5 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
30℃/65% RH 1M 11D 95,4 0,61 1,1 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
萬古黴素HCl + SBEβ-CD + NADA + 離胺酸 0,5% 0,9% NaCl 1:0,67:30:20 5,0 開始 開始 96,3 0,59 0,3 Technoflex PP IV袋 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
5℃ 1M 11D 96,3 0,58 0,2 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
25℃/60% RH 1M 11D 95,9 0,60 0,6 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
30℃/65% RH 1M 11D 95,4 0,61 1,0 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
萬古黴素HCl + SBEβ-CD + NADA + 離胺酸 0,5% 0,9% NaCl 1:0,67:30:20 5,0 開始 開始 96,3 0,58 0,3 Renolit PE IV袋 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
5℃ 1M 96,2 0,59 0,3 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
25℃/60% RH 1M 95,9 0,58 0,5 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
30℃/65% RH 1M 95,3 0,59 0,9 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
萬古黴素HCl + SBEβ-CD + NADA + 離胺酸 0,5% 0,9% NaCl 1:0,67:30:20 5,0 開始 開始 96,1 0,61 0,2 Polycine PP IV袋 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
5℃ 1M 96,0 0,63 0,2 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
25℃/60% RH 1M 95,7 0,60 0,5 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
30℃/65% RH 1M 95,1 0,61 0,9 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
萬古黴素HCl + SBEβ-CD + NADA + 離胺酸 0,5% 0,9% NaCl 1:0,67:30:20 5,1 開始 開始 96,1 0,62 0,2 密封空氣PE IV袋 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
5℃ 1M 96,0 0,63 0,2 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
25℃/40%RH 1M 95,7 0,61 0,5 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
30℃/65%RH 1M 95,2 0,61 0,8 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
表 11. 在不同包裝材料中之萬古黴素液體配方之穩定性資料
組成物 萬古黴素濃度 溶劑 莫耳比率 pH 溫度 時間點 純度 % DAMS % CDP1 % 包裝 外觀
萬古黴素HCl + 離胺酸 + NADA 0,5%  0,9% NaCl 1:20:30 5,0 開始 開始 96,2 0,59 0,3 具有溴丁基Fluro Tec塞子之小瓶 -直立位置 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
5℃ 1M 96,3 0,57 0,2 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子.
25℃/60% RH 1M 95,9 0,62 0,5 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
30℃/65% RH 1M 95,7 0,63 0,9 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
萬古黴素HCl + 離胺酸 + NADA 0,5%  0,9% NaCl 1:20:30 5,0 開始 開始 96,2 0,59 0,3 吹瓶/灌裝/密封小瓶 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
5℃ 1M 96,2 0,58 0,2 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
25℃/60% RH 1M 96,0 0,62 0,5 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
30℃/65% RH 1M 95,6 0,63 0,9 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
表 11.- 續
組成物 萬古黴素濃度 溶劑 莫耳比率 pH 溫度 時間點 純度 % DAMS % CDP1 % 包裝 外觀
萬古黴素HCl + 離胺酸 + NADA 0,5%  0,9% NaCl 1:20:30 5,0 開始 開始 96,2 0,58 0,2 Technoflex PE IV袋 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
5℃ 3W 96,2 0,59 0,3 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
25℃/60% RH 3W 96,0 0,63 0,4 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
30℃/65% RH 3W 95,8 0,63 0,7 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
萬古黴素HCl + 離胺酸 + NADA 0,5% 0,9% NaCl 1:20:30 5,0 開始 開始 96,3 0,57 0,3 Technoflex PP IV袋 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
5℃ 1M 96,2 0,59 0,3 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
25℃/60% RH 1M 96,0 0,62 0,5 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
30℃/65% RH 1M 95,8 0,63 0,7 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
表 11.- 續
組成物 萬古黴素濃度 溶劑 莫耳比率 pH 溫度 時間點 純度 % DAMS % CDP1 % 包裝 外觀
萬古黴素HCl + 離胺酸 + NADA 0,5%  0,9% NaCl 1:20:30 5,0 開始 開始 96,1 0,58 0,3 Renolit PE IV袋 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
5℃ 1M 96,1 0,58 0,3 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
25℃/60% RH 1M 95,7 0,57 0,5 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
30℃/65% RH 1M 95,4 0,58 0,9 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
萬古黴素HCl + 離胺酸 + NADA 0,5%  0,9% NaCl 1:20:30 5,2 開始 開始 96,2 0,58 0,3 Polycine PP IV袋 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
5℃ 1M 96,1 0,58 0,3 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
25℃/60% RH 1M 95,8 0,58 0,6 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
30℃/65% RH 1M 95,5 0,58 0,9 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
表 11.- 續
組成物 萬古黴素濃度 溶劑 莫耳比率 pH 溫度 時間點 純度 % DAMS % CDP1 % 包裝 外觀
萬古黴素HCl + 離胺酸 + NADA 0,5% 0,9% NaCl 1:20:30 5,0 開始 開始 96,2 0,58 0,3 密封空氣PE IV袋 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
5℃ 1M 96,2 0,58 0,3 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
25℃/40% RH 1M 95,9 0,55 0,6 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
30℃/65% RH 1M 95,6 0,55 0,9 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
萬古黴素HCl + 離胺酸 + NADA 0,5% 0,9% NaCl 1:20:30 5,0 開始 開始 96,3 0,59 0,3 Holopack吹瓶/灌裝/密封瓶   Purell RP270G, 中等經修飾共聚物 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
5℃ 1M 96,3 0,55 0,3 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
25℃/40% RH 1M 95,9 0,54 0,6 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
30℃/65% RH 1M 95,5 0,54 1,0 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
表 11.- 續
組成物 萬古黴素濃度 溶劑 莫耳比率 pH 溫度 時間點 純度 % DAMS % CDP1 % 包裝 外觀
萬古黴素HCl + 離胺酸 + NADA 0,5% 0,9% NaCl 1:20:30 5,0 開始 開始 96,3 0,59 0,3 Holopack吹瓶/灌裝/密封瓶 Purell PE 3020D, 低密度聚乙烯 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
5℃ 1M 96,3 0,55 0,3 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
25℃/40% RH 1M 96,0 0,53 0,6 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
30℃/65% RH 1M 95,5 0,54 1,1 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
萬古黴素HCl + 離胺酸 + NADA 0,5% 0,9% NaCl 1:20:30 5,0 開始 開始 96,3 0,59 0,3 Holopack吹瓶/灌裝/密封瓶 Purell PE 3040D, 低密度聚乙烯 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
5℃ 1M 96,2 0,56 0,3 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
25℃/40% RH 1M 96,0 0,53 0,6 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
30℃/65% RH 1M 95,3 0,56 1,0 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
表 11.- 續
組成物 萬古黴素濃度 溶劑 莫耳比率 pH 溫度 時間點 純度 % DAMS % CDP1 % 包裝 外觀
萬古黴素HCl + 離胺酸 + NADA 0,5% 1,8% PEG 400 + 98,2% 0,9% NaCl 1:20:30 5,0 開始 開始 96,2 0,58 0,3 Technoflex PP IV袋 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
5℃ 1M 6D NA NA NA NA
25℃/ 60%RH 1M 6D 95,8 0,52 0,6 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
30℃/ 65%RH 1M 6D 95,5 0,53 1,0 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
萬古黴素HCl + 離胺酸 + NADA 0,5% 1,8% PEG 400 + 98,2% 0,9% NaCl 1:20:30 5,0 開始 開始 96,2 0,58 0,3 Technoflex PE IV袋 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
5℃ 1M 11D NA NA NA NA
25℃/ 60%RH 1M 11D 95,9 0,52 0,6 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
30℃/ 65%RH 1M 11D 95,4 0,54 1,1 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
表 11.- 續
組成物 萬古黴素濃度 溶劑 莫耳比率 pH 溫度 時間點 純度 % DAMS % CDP1 % 包裝 外觀
萬古黴素HCl + 離胺酸 + NADA 0,5% 1,8% PEG 400 + 98,2% 0,9% NaCl 1:20:30 5,0 開始 開始 96,2 0,57 0,3 具有溴丁基Fluro Tec塞子之小瓶 -倒置 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
5℃ 1M 7D 96,1 0,50 0,3 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
25℃/60%RH 1M 7D 95,9 0,52 0,6 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
30℃/65%RH 1M 7D 95,5 0,53 1,0 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
萬古黴素HCl + 離胺酸 + NADA 0,5% 1,8% PEG 400 + 98,2% 0,9% NaCl 1:20:30 5,0 開始 開始 96,2 0,57 0,3 BFS小瓶 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
5℃ 1M 7D 96,1 0,50 0,3 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
25℃/60%RH 1M 7D 95,9 0,52 0,6 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
30℃/65%RH 1M 7D 95,5 0,53 1,0 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
表 11.- 續
組成物 萬古黴素濃度 溶劑 莫耳比率 pH 溫度 時間點 純度 % DAMS % CDP1 % 包裝 外觀
萬古黴素HCl + 離胺酸 + NADA 0,5% 1,8% PEG 400 + 98,2% 0,9% NaCl 1:20:30 5,0 開始 開始 96,3 0,55 0,3 密封空氣PE IV袋 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
5℃ 1M 96,2 0,53 0,3 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
25℃/40% RH 1M 95,9 0,51 0,5 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
30℃/65% RH 1M 95,6 0,50 0,9 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
萬古黴素HCl + 離胺酸 + NADA 0,5% 1,8% PEG 400 + 98,2% 0,9% NaCl 1:20:30 4,9 開始 開始 96,2 0,56 0,3 Renolit PE IV袋 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
5℃ 1M 96,1 0,53 0,3 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
25℃/60%RH 1M 95,8 0,52 0,6 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
30℃/65%RH 1M 95,1 0,53 0,9 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
表 11.- 續
組成物 萬古黴素濃度 溶劑 莫耳比率 pH 溫度 時間點 純度 % DAMS % CDP1 % 包裝 外觀
萬古黴素HCl + 離胺酸 + NADA 0,5% 1,8% PEG 400 + 98,2% 0,9% NaCl 1:20:30 5,0 開始 開始 96,3 0,52 0,3 Polycine PP IV袋 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
5℃ 1M NA NA NA 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
25℃/60%RH 1M 95,9 0,55 0,5 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
30℃/65%RH 1M 95,6 0,54 0,9 該溶液基本上不含可在目測檢查時觀察到的外來物質粒子
無
第1圖展示一些根據本發明之醣肽抗生素的結構。
國內寄存資訊(請依寄存機構、日期、號碼順序註記) 無 國外寄存資訊(請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記) 無

Claims (14)

  1. 一種液體醫藥組成物，包含萬古黴素(Vancomycin)、L-離胺酸及N-乙醯基-D-丙胺酸，其中該液體醫藥組成物包含0.5%至15% w/V的萬古黴素，以及該萬古黴素及N-乙醯基-D-丙胺酸的莫耳比率為1：1至1：40。
  2. 如請求項1所述之液體醫藥組成物，其中該液體醫藥組成物包含0.5% w/V的萬古黴素，其中該萬古黴素及N-乙醯基-D-丙胺酸的莫耳比率為1：1至1：40。
  3. 如請求項1所述之液體醫藥組成物，進一步包含選自乙醇及聚乙二醇的一有機溶劑。
  4. 如請求項3所述之液體醫藥組成物，其中該有機溶劑的濃度高達50% V/V。
  5. 如請求項1所述之液體醫藥組成物，其中該液體醫藥組成物具有3至6的pH，其中該液體醫藥組成物包含L-離胺酸對萬古黴素的莫耳比率為1：1至30：1，以及其中該液體醫藥組成物進一步包含高達50% V/V的一醫藥學上可接受的有機溶劑。
  6. 如請求項5所述之液體醫藥組成物，其中該醫藥學上可接受的有機溶劑包含聚乙二醇。
  7. 如請求項6所述之液體醫藥組成物，其中該液體醫藥組成物包含一濃度0.5% w/V的萬古黴素，其中該萬古黴素、L-離胺酸及N-乙醯基-D-丙 胺酸以1：20：30的莫耳比率存在，其中該液體醫藥組成物具有4.5至5.5的pH，以及其中該液體醫藥組成物包含1.8% V/V的聚乙二醇。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之液體醫藥組成物，其中該液體醫藥組成物儲存在由聚合物材料製造的袋中，其中該聚合物材料包括聚乙烯、聚烯烴、聚丙烯及聚氯乙烯，以及配方在高達30℃的溫度下化學及物理穩定達至少四週。
  9. 如請求項1至7中任一項所述之液體醫藥組成物，其中該液體醫藥組成物係製備用於不經腸投與。
  10. 一種液體醫藥組成物在製造一藥物的用途，該藥物用於有治療需求的一受試者中治療細菌感染，其中該液體醫藥組成物包含萬古黴素、L-離胺酸及N-乙醯基-D-丙胺酸。
  11. 如請求項10所述之用途，其中該液體醫藥組成物包含0.5% w/V至15% w/V的萬古黴素，其中該萬古黴素及N-乙醯基-D-丙胺酸的莫耳比率為1：1至1：40，其中該液體醫藥組成物具有3至6的pH，其中該L-離胺酸對萬古黴素的莫耳比率為1：1至30：1，以及其中該液體醫藥組成物包含高達50% V/V的聚乙二醇。
  12. 如請求項11所述之用途，其中該液體醫藥組成物包含一濃度0.5% w/V的萬古黴素，其 中該萬古黴素、L-離胺酸及N-乙醯基-D-丙胺酸以1：20：30的莫耳比率存在，其中該組成物具有4.5至5.5的pH，以及其中該組成物包含1.8% V/V的聚乙二醇。
  13. 如請求項10所述之用途，其中該液體醫藥組成物係非經腸投與。
  14. 如請求項10所述之用途，其中對該受試者投與的該液體醫藥組成物中的該萬古黴素以足以治療該細菌感染的一量存在。
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