TW202416946A - 液體達巴萬星組成物 - Google Patents
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Abstract
本揭露案關於達巴萬星（dalbavancin）的穩定水性組成物、製造此組成物的製程以及此組成物用於治療有需求的患者的用途。
Description
本揭露案關於達巴萬星的穩定水性組成物、製造此組成物的製程以及此組成物用於治療有需求的患者的用途。此組成物提供良好的穩定性。
達巴萬星是一種半合成脂醣胜肽（semisynthetic lipoglycopeptide），且透過破壞細胞壁生物合成來發揮達巴萬星的殺菌作用。達巴萬星與正在生長的肽聚醣鏈（peptidoglycan chain）上的D-丙胺酸-D-丙胺酸殘基（D-alanyl-D-alanyl residue）結合，並防止肽轉移作用的發生，從而防止肽聚醣延伸和細胞壁形成。
達巴萬星是藉由選定的Nonomuraea菌株發酵產生天然醣胜肽複合物A-40926所製造。該前驅物接著在其糖部分的羧酸基處被選擇性酯化，而其肽基羧酸基被醯胺化，並且N-醯胺基葡萄醣醛酸羧基的酯被皂化。結果是兩個密切相關的結構家族（A與B）的化合物混合物，可進一步細分為總共五個子類型（表1）。
達巴萬星的結構如下所示：
表1 達巴萬星的子類型
| 同系物 | N-醯胺基葡萄醣醛酸的烷基側鏈（R 1） | 胺基末端取代基（R 2） |
| A 0 | CH(CH 3) 2 | H |
| A 1 | CH 2CH 2CH 3 | H |
| B 0 | CH 2CH(CH 3) 2 | H |
| B 1 | CH 2CH 2CH 2CH 3 | H |
| B 2 | CH 2CH(CH 3) 2 | CH 3 |
達巴萬星在美國以商品名稱 DALVANCE® 銷售，在歐洲以商品名稱 XYDALBA® 銷售。市售產品為含有達巴萬星鹽酸鹽、乳糖單水合物和甘露醇的凍乾粉末。 其亦可包含氫氧化鈉及/或鹽酸。凍乾粉末在施用至患者之前需要重新配製和稀釋。注射用DALVANCE€（達巴萬星）的包裝說明書指示使用者使用無菌注射用水（USP） 或5%葡萄糖注射液（USP） 來回溶凍乾產品，且隨後僅用5% 葡萄糖注射液（USP）稀釋至最終濃度為1mg/mL至5mg/ml。
從回溶到稀釋到給藥的總時間不應超過48小時。
達巴萬星上市用於治療由特定的革蘭氏陽性微生物敏感菌株引起的急性細菌性皮膚和皮膚結構感染（ABSSSI）的成人和兒童患者。
需要達巴萬星的穩定液體組成物，其在施用前不需要重新配製及/或稀釋且可穩定達很長一段時間。
已發現在此所述的達巴萬星液體組成物具有令人驚訝地改善的穩定性。具體來說，已發現某些液體組成物在室溫下穩定一段時間。
已發現達巴萬星和任選的滲透壓調節劑的水性配方在pH範圍為4.8至5.9的水中在室溫下穩定一段時間。
亦已發現達巴萬星的該等水性配方將具有低位凖的甘露糖基苷元雜質（mannosyl aglycon impurity）。
已發現達巴萬星的該等水性配方在室溫下在一定時間內具有良好的化學和物理穩定性。
如在此所使用，術語「藥物組成物」、「藥物配方」、「組成物」與「配方」可互換使用。
術語「水溶液」可理解為其中水含量為50%v/v或50%v/v以上的任何溶液，例如包含約50%v/v至約100%v/v水的溶液。因此，水溶液包括包含約50%v/v或更多、約60%v/v或更多、約70%v/v或更多、約75%v/v或更多、約80%v/v或更多、約85%v/v或更多、約90%v/v或更多、約95%v/v或更多或約100%v/v水的溶液。
「非消化道給藥途徑（parenteral administration）」包含例如皮下注射、靜脈注射、腹腔內注射、肌肉注射、胸骨內注射和輸注。可根據已知技術使用適當的分散劑、潤濕劑、懸浮劑及/或增溶劑來配製注射製劑（亦即，無菌注射水性或油性懸浮液）。
術語「直接施用型（ready-to-administer）」與「直接輸注型（ready-to-infuse）」或「直接注射型（ready-to-inject）」同義，且不應理解為術語「即用型（ready-to-use）」水溶液。
術語「即用型」包括水性預濃縮物，其在施用前需要用水性稀釋液（例如，注射用水或鹽水）進行單步驟的稀釋。術語「直接施用型」亦不同於需要兩步驟的凍乾產品，其中第一步是重新配製以形成預濃縮物，接著是第二步，其中預濃縮物用水性輸注液進行稀釋。根據本揭露案的「直接施用型」的非消化道給藥劑型避免在輸注之前將濃縮的給藥配方重新配製或稀釋成輸注稀釋劑的不便，並且消除任何潛在的計算或稀釋誤差的風險以及處理過程中的微生物污染的風險。
在此所述的水性達巴萬星配方可以是即用型或直接施用型溶液，其可包裝在可撓性塑膠容器中或可包裝在小瓶或瓶子中。
如在此所使用，術語「可撓性塑膠容器」是指可撓性聚合物輸液袋或其他聚合物容器。示例性可撓性塑膠容器由聚烯烴製成，例如聚乙烯、聚丙烯、聚乙與聚丙烯共聚物與衍生物，含有或不含有其他添加劑。
通常，以有效治療在此所述的病症的量來施用本揭露案的化合物。透過任何適當的途徑以適合此途徑的藥物組成物的形式並以對於預期治療有效的劑量來施用本揭露案的化合物。可由發明所屬技術領域中具有通常知識者使用醫學領域熟悉的臨床前和臨床方法容易確定治療醫學症狀病程所需的化合物的治療有效劑量。
在此所使用的術語「治療有效量」代表在給予有需要的受試者後足以產生所需活性的化合物或藥物組成物的數量。「有效量」是指當向患者施用以治療感染或疾病時足以實現此治療的根據本揭露案的化合物或藥物組成物的數量。「有效量」將根據活性成分、感染狀態、待治療的疾病或病症及其嚴重性與待治療的哺乳動物的年齡、體重、身體狀況和反應性而有所變化。
達巴萬星容易降解且最重要的雜質是甘露糖基苷元 （MAG）雜質，如下所示：
術語「穩定性」、「化學穩定性」或「穩定的」代表產品、組成物或配方表現將存在的達巴萬星的可接受數量，或在一定時間段後降解不超過一定數量的達巴萬星。因此，在穩定的產品、溶液或配方中，避免活性劑的不可接受的降解。
穩定性可表示為根據本揭露案的組成物中的達巴萬星純度或測定。假如組成物最初含有一定純度或測定的達巴萬星，則組成物的穩定性將藉由產品、配方或組成物中的達巴萬星隨時間的減少來反映，其中穩定的組成物將含有在預定時間段後特定色析純度或測定的達巴萬星。舉例來說，穩定產品中MAG的形成減少。
舉例來說，穩定組成物可為下列其中一者：在預定時間段後以液相層析（例如，HPLC、UHPLC 或 LC/MS）分析，具有不超過1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%的達巴萬星的測定脫脂/液滴。
因此，「穩定性」亦可由一定時間段後產生的總雜質或單獨雜質的數量來定義。存在的雜質的數量可表示為百分比，例如HPLC色譜圖的峰面積百分比或根據標準溶液計算。
可基於達巴萬星和甘露糖基苷元雜質在HPLC層析圖中的相對保留時間（RRT）來測定達巴萬星產生甘露糖基苷元雜質的降解。
如在此所使用，由配方的製備時間和儲存達特定時間（例如，3個月與6個月）來測量甘露糖基苷元雜質的增加（delta）。
舉例來說，穩定的組成物可為下列其中一者：在25℃保存3個月後具有不超過0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、2.0%的甘露糖基苷元雜質的含量增加。
除化學穩定性之外，亦可監控組成物的物理穩定性。物理穩定性定義為配方的外觀且包含目視檢查溶液的沉澱、澄清度與顏色。
可藉由使用L*a*b*色彩空間方法並根據USP ＜1061＞計算ΔE，而透過分光光度法來測定顏色。
在液體直接施用型藥物產品中，重要的是配方中沒有任何可見顆粒或沉澱物。
在態樣中，根據本揭露案的水性達巴萬星配方在2℃至8℃的溫度下穩定達一定的時間段。在態樣中，根據本揭露案的水性達巴萬星配方在室溫條件下穩定一定時間段。本文所使用的術語「室溫」是指20℃至27℃。在一態樣中，根據本揭露案的水性達巴萬星配方在40℃下穩定一定的時間段。在態樣中，在此所述的水性達巴萬星配方在某些特定溫度條件下在7天（1週）、14天（2週）、30天（1個月）、60天（2個月）、3個月、4個月、180天（6個月）、9個月、12個月（1年）、14個月、16個月、18個月、20個月、24個月或更長的時間區段是穩定的。
在此所揭露的配方可以透過已知的方式滅菌。在此技術領域中已知的此種手段包含例如無菌過濾。
術語「藥學上可接受的鹽」是指透過將本揭露案的化合物與通常認為適用於人類的酸的陰離子或鹼的陽離子的組合而製備的鹽。
在此所使用的術語「達巴萬星」代表達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽。達巴萬星是兩個結構密切相關的化合物家族（A與B）的混合物，可進一步細分為總共5種子類型，如上表所示。B
0是混合物的主要成分，而成分A
0、A
1、B
1和B
2的存在量較低。達巴萬星的藥學上可接受的鹽可為衍生自無機酸或有機酸的鹽。
在一個態樣中，液體達巴萬星配方的pH在4.8至5.9的範圍內。在態樣中，pH在5.0至5.8的範圍內。在另一態樣中，pH在5.2至5.7的範圍內或在5.0至5.5的範圍內。在另一態樣中，pH為4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8或5.9。
除非有指示其他溫度，「pH」是在室溫下水溶液或其他液體溶液中氫離子活性的常規測量單位。
在態樣中，在製備後（表示在穩定性測試開始時）立即給定配方的pH值。
可以任何合適的方式來調整配方的pH。可使用一或多種pH調節劑來調整pH，pH調節劑可選自酸或鹼。pH調節劑的實例包含鹽酸、氫氧化鈉及鹽酸與氫氧化鈉的組合。
對於水性達巴萬星配方來說，保持pH隨時間穩定是非常重要的，例如，用以最小化pH隨時間的偏移。如在此所使用，術語「pH偏移」代表配方配製後立即的配方中的pH變化以及在一定時間（例如，3個月、6個月、9個月、12個月、16個月、18個月、24個月或更長）後測量的pH的變化。
pH隨時間沒有變化或具有很小偏移的配方具有經改良的化學和物理穩定性。
在態樣中，在室溫下儲存至少6個月後，配方中的pH不偏移超過1.0pH單位。
在態樣中，在室溫下儲存至少6個月後，配方中的pH不偏移超過0.8pH單位。
在態樣中，在室溫下儲存至少6個月後，配方中的pH不偏移超過0.6pH單位。
為了使靜脈注射產品可被接受用於人類給藥，此產品必須具有足夠的滲透壓。
在此所述的水性達巴萬星配方可選擇性包含滲透壓調節劑。滲透壓調節劑可為葡萄糖。
在態樣中，滲透壓調節劑是葡萄糖。
在態樣中，產品中的滲透壓調節劑濃度的數量為提供等滲的直接施用型或即用型產品。
在態樣中，水性達巴萬星配方具有在血液生理滲透壓中的滲透壓。根據文獻，且如在此所使用，血液的生理滲透壓在270至340mOsmol/kg的範圍內。
在態樣中，水性達巴萬星配方中的滲透壓調節劑濃度的數量應為實現產品滲透壓在270至340mOsmol/kg的目標範圍內。
在態樣中，水性達巴萬星配方均為等滲的且具有如上所述之血液生理滲透壓內的滲透壓。
如上所述，使配方中的pH隨時間保持穩定是非常重要的。為了減少配方中的pH偏移，配方中可包含穩定pH的試劑。亦已知，不具有任何可見顆粒的水性達巴萬星配方是很重要的。
透過在水性達巴萬星配方中包含至少一種胺基酸，發明人已發現可穩定pH的偏移及/或有助於溶液的物理穩定性。
包含至少一種胺基酸的水性達巴萬星配方將具有較小的pH偏移，且因此較少的達巴萬星的降解且配方保持澄清。
術語「胺基酸」代表任何胺基酸，包含，但不限於：D型和L型勝肽中天然存在的20個胺基酸，且亦代表涵蓋其任何鹽，尤其是藥學上可接受的鹽。舉例來說，術語「胺基酸」包括丙胺酸（Alanine）、精胺酸（Arginine）、天門冬醯胺（Asparagine）、天冬胺酸（Aspartic acid）、半胱胺酸（Cysteine）、麩胺酸（Glutamic acid）、麩醯胺（Glutamine）、甘胺酸（Glycine）、組胺酸（Histidine）、異白胺酸（Isoleucine）、亮胺酸（Leucine）、離胺酸（Lysine）、甲硫胺基酸（Methionine）、苯丙胺酸（Phenylalanine）、脯胺酸（Proline）、絲胺酸（Serine）、息寧胺酸（Threonine）、色胺酸（Tryptophan）、酪胺酸（Tyrosine）、纈胺酸（Valine）與鳥胺酸（Ornithine）以及前述胺基酸的任何配置。
因此，術語「胺基酸」包括L-丙胺酸、L-精胺酸、L-天門冬醯胺、L-天冬胺酸、L-半胱胺酸、L-麩胺酸、L-麩醯胺、L-組胺酸、L-異白胺酸、L-亮胺酸、 L-離胺酸、L-甲硫胺基酸、L-苯丙胺酸、L-脯胺酸、L-絲胺酸、L-息寧胺酸、L-色胺酸、L-酪胺酸、L-纈胺酸和L-鳥胺酸。
因此包括D-丙胺酸、D-精胺酸、D-天門冬醯胺、D-天冬胺酸、D-半胱胺酸、D-麩胺酸、D-麩醯胺、D-組胺酸、D-異白胺酸、D-亮胺酸、D-離胺酸、D-甲硫胺基酸、D-苯丙胺酸、D-脯胺酸、D-絲胺酸、D-息寧胺酸、D-色胺酸、D-酪胺酸、D-纈胺酸和D-鳥胺酸。
在態樣中，胺基酸是L-形式。
在態樣中，配方包含一或多種胺基酸。
在態樣中，配方包含一或多種L-胺基酸。
在態樣中，水性達巴萬星配方不包含緩衝劑。
在態樣中，水性達巴萬星配方不包含磷酸鹽緩衝劑。
在態樣中，水性達巴萬星配方不包含乙酸鹽緩衝劑。
在態樣中，水性達巴萬星配方不包含檸檬酸鹽緩衝劑。
術語「助溶劑」是包含在配方中的試劑且幫助達巴萬星配方保持澄清且在配方中沒有看見沉澱。助溶劑可為有機分子，例如助溶劑可以是聚乙二醇（PEG），諸如PEG 400。
在態樣中，組成物包含達巴萬星鹽酸鹽。
在態樣中，組成物包含達巴萬星鹽酸鹽與水。
組成物中的達巴萬星濃度可在1mg/ml至25mg/ml的範圍內。在態樣中，達巴萬星的濃度在1mg/ml至10mg/l、1mg/ml至7mg/ml或3mg/ml至6mg/ml的範圍內。在態樣中，達巴萬星的濃度在4mg/ml至6mg/ml的範圍內。在態樣中，達巴萬星的濃度為4.0mg/ml、4.1mg/ml、4.2mg/ml、4.3mg/ml、4.4mg/ml、4.5mg/ml、4.6mg/ml、4.7mg/ ml、4.8mg/ml、4.9mg/ml、5.0mg/ml、5.1 mg/ml、5.2 mg/ml、5.3mg/ml、5.4mg/ml、5.5mg/ml、5.6mg/ml、5.7mg/ml、5.8mg/ml、5.9mg/ml 或 6.0mg/ml。 在又另一態樣中，達巴萬星的濃度為5mg/ml。在態樣中，達巴萬星的濃度在10mg/ml至25mg/ml的範圍內。在態樣中，達巴萬星的濃度在15mg/ml至22mg/ml的範圍內。在另一態樣中，達巴萬星的濃度在18mg/ml至22mg/ml的範圍內。在另一態樣中，達巴萬星的濃度是18mg/ml、19mg/ml、20mg/ml、21mg/ml或22mg/ml。
當本申請中給定達巴萬星的具體數量或數量範圍時，所有數值均基於達巴萬星鹼來計算。
在態樣中，達巴萬星的水性組成物包含達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽和水，其中pH為4.8至5.9。
在態樣中，達巴萬星的水性組成物包含達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽、滲透壓調節劑與水，其中pH為4.8至5.9。
在態樣中，達巴萬星的水性組成物包含達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽、滲透壓調節劑、一或多種胺基酸與水，其中pH為4.8至5.9。
在態樣中，達巴萬星的水性組成物包含達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽與水，其中pH為4.8至5.9且其中達巴萬星的濃度在1mg/ml至25mg/ml的範圍內。
在態樣中，達巴萬星的水性組成物包含達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽、滲透壓調節劑與水，其中pH為4.8至5.9且其中達巴萬星的濃度在1mg/ml至25mg/ml的範圍內。
在態樣中，達巴萬星的水性組成物包含達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽、滲透壓調節劑、一或多種胺基酸與水，其中pH為4.8至5.9且其中達巴萬星的濃度在1mg/ml至25mg/ml的範圍內。
在態樣中，達巴萬星的水性組成物包含達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽與水，其中pH為4.8至5.9且其中達巴萬星的濃度在15mg/ml至22mg/ml的範圍內。
在態樣中，達巴萬星的水性組成物包含達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽、滲透壓調節劑與水，其中pH為4.8至5.9且其中達巴萬星的濃度在15mg/ml至22mg/ml的範圍內。
在態樣中，達巴萬星的水性組成物包含達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽、滲透壓調節劑、一或多種胺基酸與水，其中pH為4.8至5.9且其中達巴萬星的濃度在15mg/ml至22mg/ml的範圍內。
在態樣中，達巴萬星的水性組成物包含達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽與水，其中pH為4.8至5.9且其中達巴萬星的濃度在1mg/ml至7mg/ml的範圍內。
在態樣中，達巴萬星的水性組成物包含達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽、滲透壓調節劑與水，其中pH為4.8至5.9且其中達巴萬星的濃度在1mg/ml至7mg/ml的範圍內。
在態樣中，達巴萬星的水性組成物包含達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽、滲透壓調節劑、一或多種胺基酸與水，其中pH為4.8至5.9且其中達巴萬星的濃度在1mg/ml至7mg/ml的範圍內。
在態樣中，達巴萬星的水性組成物基本上由達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽與水所組成，其中pH為4.8至5.9。
在態樣中，達巴萬星的水性組成物由達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽與水所組成，其中pH為4.8至5.9。
在態樣中，達巴萬星的水性組成物基本上由達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽、滲透壓調節劑與水所組成，其中pH為4.8至5.9。
在態樣中，達巴萬星的水性組成物基本上由達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽、滲透壓調節劑、一或多種胺基酸與水所組成，其中pH為4.8至5.9。
在態樣中，達巴萬星的水性組成物由達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽、滲透壓調節劑與水所組成，其中pH為4.8至5.9。
在態樣中，達巴萬星的水性組成物由達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽、滲透壓調節劑、一或多種胺基酸與水組成，其中pH為4.8至5.9。
在態樣中，達巴萬星的水性組成物基本上由達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽與水所組成，其中pH為4.8至5.9且其中達巴萬星的濃度在1mg/ml至25mg/ml的範圍內。
在態樣中，達巴萬星的水性組成物由達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽與水所組成，其中pH為4.8至5.9且其中達巴萬星的濃度在1mg/ml至25mg/ml的範圍內。
在態樣中，達巴萬星的水性組成物基本上由達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽與水所組成，其中pH為4.8至5.9且其中達巴萬星的濃度在1mg/ml至7mg/ml的範圍內。
在態樣中，達巴萬星的水性組成物由達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽與水所組成，其中pH為4.8至5.9且其中達巴萬星的濃度在1mg/ml至7mg/ml的範圍內。
在態樣中，達巴萬星的水性組成物基本上由達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽與水所組成，其中pH為4.8至5.9且其中達巴萬星的濃度在15mg/ml至22mg/ml的範圍內。
在態樣中，達巴萬星的水性組成物由達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽與水所組成，其中pH為4.8至5.9且其中達巴萬星的濃度在15mg/ml至22mg/ml的範圍內。
在態樣中，達巴萬星的水性組成物基本上由達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽、滲透壓調節劑與水所組成，其中pH為4.8至5.9且其中達巴萬星的濃度在1mg/ml至25mg/ml的範圍內。
在態樣中，達巴萬星的水性組成物基本上由達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽、滲透壓調節劑與水所組成，其中pH為4.8至5.9且其中達巴萬星的濃度在1mg/ml至7mg/ml的範圍內。
在態樣中，達巴萬星的水性組成物基本上由達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽、滲透壓調節劑與水所組成，其中pH為4.8至5.9且其中達巴萬星的濃度在15mg/ml至22mg/ml的範圍內。
在態樣中，達巴萬星的水性組成物基本上由達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽、滲透壓調節劑、一或多種胺基酸與水所組成，其中pH為4.8至5.9且其中達巴萬星的濃度在1mg/ml至25mg/ml的範圍內。
在態樣中，達巴萬星的水性組成物基本上由達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽、滲透壓調節劑、一或多種胺基酸與水所組成，其中pH為4.8至5.9且其中達巴萬星的濃度在1mg/ml至7mg/ml的範圍內。
在態樣中，達巴萬星的水性組成物基本上由達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽、滲透壓調節劑、穩定劑與水所組成，其中pH為4.8至5.9且其中達巴萬星的濃度在15mg/ml至22mg/ml的範圍內。
在態樣中，達巴萬星的水性組成物由達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽、滲透壓調節劑與水所組成，其中pH為4.8至5.9且其中達巴萬星的濃度在1mg/ml至25mg/ml的範圍內。
在態樣中，達巴萬星的水性組成物由達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽、滲透壓調節劑與水所組成，其中pH為4.8至5.9且其中達巴萬星的濃度在1mg/ml至7mg/ml的範圍內。
在態樣中，達巴萬星的水性組成物由達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽、滲透壓調節劑與水所組成，其中pH為4.8至5.9且其中達巴萬星的濃度在15mg/ml至22mg/ml的範圍內。
在態樣中，達巴萬星的水性組成物由達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽、滲透壓調節劑、一或多種胺基酸與水所組成，其中pH為4.8至5.9且其中達巴萬星的濃度在1mg/ml至25mg/ml的範圍內。
在態樣中，達巴萬星的水性組成物由達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽、滲透壓調節劑、穩定劑與水所組成，其中pH為4.8至5.9且其中達巴萬星的濃度在1mg/ml至7mg/ml的範圍內。
在態樣中，達巴萬星的水性組成物由達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽、滲透壓調節劑、一或多種胺基酸與水所組成，其中pH為4.8至5.9且其中達巴萬星的濃度在15mg/ml至22mg/ml的範圍內。
在態樣中，藉由HPLC所測量，水性達巴萬星配方具有小於8%的甘露糖基苷元雜質增加。
在態樣中，在室溫下儲存6個月後，藉由HPLC所測量，水性達巴萬星配方的甘露糖基苷元雜質的增加小於4%。
在態樣中，在室溫下儲存3個月後，藉由HPLC所測量，水性達巴萬星配方的甘露糖基苷元雜質的增加小於2%。
在態樣中，上述配方可用於治療患有由指定的革蘭氏陽性微生物敏感菌株引起的急性細菌性皮膚和皮膚結構感染（ABSSSI）的成人和兒童患者。
實例（方法、結果、討論）
製備後，藉由高效液相層析（HPLC）來測定活性藥物成分與雜質的初始時間點位凖，然後將容器裝載至不同儲存條件（40℃與25℃）的穩定室中。
為了測定根據本揭露案的配方中活性藥物成分的穩定性，在各種時間點（諸如28天、1個月、2個月、3個月、6個月等等）從穩定性室取出容器並藉由HPLC來分析。
使用內標準與DAD檢測器藉由梯度HPLC方法來測定活性藥物成分。藉由使用相同的HPLC方法來測定雜質，並以面積百分比來確定數量。與測定和雜質平行，亦以面積百分比方法來確定五種主要同系物（A0、A1、B0、B1與B2）的成分分佈。 在所有情況下，使用反相 C18 管柱。
HPLC測定與雜質方法：
流動相A：磷酸鹽緩衝液和乙腈的混合物（85/15）
流動相B：磷酸鹽緩衝液和乙腈的混合物（35/65）
模式：LC
檢測器：UV 230nm
管柱：2.1 x 5 mm；3.5 µm封裝
管柱溫度：45℃
稀釋至0.3mg/mL來製備樣品。利用內部雜質ID 標準品的注射來運行每個樣本序列，如重複注射空白稀釋液。由於可能增加背壓，因此需要定期清洗系統。
計算達巴萬星的標記數量（以百分比表示）
A
s-來自樣品溶液的達巴萬星（五種同系物的總和）的峰值回應
A
std-來自標準溶液的達巴萬星（五種同系物的總和）的峰值回應
C
std-標準溶液中達巴萬星的濃度（mg/mL）
C
s-樣品溶液中達巴萬星的標稱濃度（mg/mL）
雜質含量以總面積的面積%給定，使用以下公式計算：
A
i-來自樣品溶液的雜質的峰值回應
A
tot-來自樣品溶液的所有峰值回應的總和
A
h-來自樣品溶液的同系物的峰值回應
A
d-來自樣品溶液的所有同系物峰回應（A0、A1、B0、B1與B2）的總和
示例性配方的製備：
將注射用水（最終體積的90%）加入容器中並開始攪拌。
加入不同配方所需的賦形劑。加入一定數量的達巴萬星鹽酸鹽，以獲得5mg/ml的最終濃度。攪拌溶液至到所有乾組分溶解。
藉由添加所需數量的HCl或NaOH（1M溶液），將pH調整至目標pH值。將額外的注射用水加入溶液中以達到最終體積。將溶液通過0.22um過濾器過濾並填充到諸如玻璃瓶或塑膠袋的容器中。
實例1
此實例顯示注射用水中5mg/ml達巴萬星鹽酸鹽配方在不同pH與兩種不同儲存條件下的甘露糖基苷元雜質的變化。
表2：在不同pH與不同儲存條件下的配方的甘露糖基苷元雜質的變化。
| pH | 時間點 | oC | Δ甘露糖基苷元雜質 / % | 外觀 |
| 3 | 3個月 6個月 | 25 25 | 4.3 7.8 | 澄清溶液，無顆粒 |
| 4 | 3個月 6個月 | 25 25 | 2.3 4.3 | 澄清溶液，無顆粒 |
| 5 | 3個月 6個月 | 25 25 | 1.9 3.3 | 澄清溶液，無顆粒 |
| 5.5 | 3個月 6個月 | 25 25 | 0.2 0.5 | 澄清溶液，無顆粒 |
| 3 | 4 周 | 40 | 10.2 | 澄清溶液，無顆粒 |
| 4 | 4周 | 40 | 5.7 | 澄清溶液，無顆粒 |
| 5 | 4周 | 40 | 3.9 | 澄清溶液，無顆粒 |
| 5.5 | 4周 | 40 | 0.8 | 澄清溶液，無顆粒 |
實例2
此實例顯示在5%葡萄糖溶液中的5mg/ml達巴萬星鹽酸鹽的配方在25℃下儲存3個月與6個月後的總雜質變化。兩種配方的pH偏移分別為0.3pH單位與0.5 pH 單位。
表 3：具有不同pH偏移的兩種配方中的總雜質變化。
| 時間點 | pH | Δ總雜質 | 外觀 |
| 具有0.3單位pH偏移的含有葡萄糖的配方 | |||
| 開始 | 5.9 | 0.00 | 澄清溶液，無可見顆粒 |
| 3個月 | 5.6 | 0.99 | 澄清溶液，無可見顆粒 |
| 6個月 | 5.6 | 1.64 | 澄清溶液，無可見顆粒 |
| 具有0.5單位pH偏移的含有葡萄糖的配方 | |||
| 開始 | 5.7 | 0,00 | 澄清溶液，無可見顆粒 |
| 2個月 | 5.2 | 0.83 | 澄清溶液，無可見顆粒 |
| 6個月 | 5.2 | 2.30 | 澄清溶液，無可見顆粒 |
實例3
此實例顯示在5%葡萄糖中的5mg/ml達巴萬星鹽酸鹽的配方在 25℃下儲存3個月與6個月後的總雜質變化。 此實例包含的配方僅含有葡萄糖、10mM組胺酸、10mM天冬胺酸、10mM L-麩胺酸、10mM L-異白胺酸和10mM琥珀酸。
表 4：具有不同 L-胺基酸配方中的總雜質變化。
| 時間點 | pH | Δ總雜質 | 外觀 |
| 僅具有葡萄糖的配方（實驗編號073） | |||
| 開始 | 5.7 | 0.00 | 澄清溶液，無可見顆粒 |
| 3個月 | 5.2 | 0.95 | 澄清溶液，無可見顆粒 |
| 6個月 | 5.2 | 2.01 | 澄清溶液，無可見顆粒 |
| 具有葡萄糖與10mM L-組胺酸的配方（實驗編號111） | |||
| 開始 | 5.7 | 0.00 | 澄清溶液，無可見顆粒 |
| 3個月 | 5.6 | 0.74 | 澄清溶液，無可見顆粒 |
| 6個月 | 5.5 | 1.24 | 澄清溶液，無可見顆粒 |
| 具有葡萄糖與10mM L-天冬胺酸的配方（實驗編號068） | |||
| 開始 | 5.8 | 0.00 | 澄清溶液，無可見顆粒 |
| 3個月 | 5.5 | 0.68 | 澄清溶液，無可見顆粒 |
| 6個月 | 5.5 | 1.81 | 澄清溶液，無可見顆粒 |
| 具有葡萄糖與10mM L-麩胺酸的配方（實驗編號084） | |||
| 開始 | 5.7 | 0.00 | 澄清溶液，無可見顆粒 |
| 3個月 | 5.5 | 1.18 | 澄清溶液，無可見顆粒 |
| 具有葡萄糖與10mM L-異白胺酸的配方（實驗編號089） | |||
| 開始 | 5.7 | 0.00 | 澄清溶液，無可見顆粒 |
| 3個月 | 5.3 | 1.20 | 澄清溶液，無可見顆粒 |
| 具有葡萄糖與10mM 琥珀酸的配方 | |||
| 開始 | 5.4 | N/A | 立即出現白色懸浮液， 24小時後出現白色顆粒 |
實例4
此實例顯示在5%葡萄糖中的20mg/ml達巴萬星鹽酸鹽的配方在不同pH與兩種不同儲存條件下的甘露糖基苷元雜質的變化。
表5：含有20mg/ml達巴萬星的配方中甘露糖基苷元雜質的變化。
| pH | 時間點 | ℃ | Δ甘露糖基苷元雜質 / % |
| 4 | 4周 | 40 | 9.55 |
| 4 | 4周 | 25 | 1.24 |
| 5 | 4周 | 40 | 5.94 |
| 5 | 4周 | 25 | 0.7 |
實例5
以下編號的項目代表包含活性成分的液體藥物配方的實施例。
第1項：一種水性達巴萬星配方，包含達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽，以及任選的滲透壓調節劑；其中配方的pH在4.8至5.9的範圍內。
第2項：一種水性達巴萬星配方，由達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽與滲透壓調節劑所組成；其中配方的pH在4.8至5.9的範圍內。
第3項：一種水性達巴萬星配方，包含達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽、滲透壓調節劑與任選的pH穩定劑；其中配方的pH在4.8至5.9的範圍內。
第4項：一種水性達巴萬星配方，包含達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽、滲透壓調節劑與至少一種胺基酸；其中配方的pH在4.8至5.9的範圍內。
第5項：一種水性達巴萬星配方，由達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽、滲透壓調節劑與和至少一種胺基酸所組成；其中配方的pH在4.8至5.9的範圍內。
第6項：根據第1至5項所述之水性達巴萬星配方，其中滲透壓調節劑是葡萄糖。
第7項：根據第4項與第5項所述之水性達巴萬星配方，其中胺基酸是L-胺基酸。
第8項：根據第7項所述之水性達巴萬星配方，其中胺基酸是L-組胺酸。
第9項：根據第7項所述之水性達巴萬星配方，其中胺基酸是L-麩胺酸。
第10項：根據第7項所述之水性達巴萬星配方，其中胺基酸是L-異白胺酸。
第11項：根據第1至10項所述之水性達巴萬星配方，其中達巴萬星的濃度在1mg/ml至25mg/ml的範圍內。
第12項：根據第11項所述之水性達巴萬星配方，其中達巴萬星的濃度在1mg/ml至7mg/ml的範圍內。
第13項：根據第11項所述之水性達巴萬星配方，其中達巴萬星的濃度在15mg/ml至22mg/ml的範圍內。
第14項：根據第11項所述之水性達巴萬星配方，其中達巴萬星的濃度在3mg/ml至6mg/ml的範圍內。
第15項：根據第11項所述之水性達巴萬星配方，其中達巴萬星的濃度在18mg/ml至22mg/ml的範圍內。
第16項：根據第1至15項所述之水性達巴萬星配方，其中pH在5.0至5.9的範圍內。
第17項：根據第1至15項所述之水性達巴萬星配方，其中pH在5.2至5.9的範圍內。
第18項：根據第1至15項所述之水性達巴萬星配方，其中pH在5.3至5.9的範圍內。
第19項：根據第1至18項所述之水性達巴萬星配方，其中藉由HPLC所測量，配方具有小於8%的甘露糖基苷元雜質的增加。
第20項：根據第1至18項所述之水性達巴萬星配方，其中在室溫下儲存3個月後，藉由HPLC所測量，溶液具有小於4%的甘露糖基苷元雜質的增加。
第21項：根據第1至20項所述之水性達巴萬星配方，其中在室溫下儲存3個月後，藉由HPLC所測量，溶液具有小於2%的甘露糖基苷元雜質的增加。
第22項：根據第1至20項所述之水性達巴萬星配方，其中在室溫下儲存至少6個月後，pH偏移不超過1.0pH單位。
第23項：根據第22項所述之水性達巴萬星配方，其中在室溫下儲存至少6個月後，pH偏移不超過0.8pH單位。
第24項：根據第22項所述之水性達巴萬星配方，其中在室溫下儲存至少6個月後，pH偏移不超過0.6pH單位。
第25項：根據第1至24項所述之水性達巴萬星配方的腸胃外用途。
第26項：一種用於治療由金黃葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、化膿性鏈球菌（Streptococcus pyogenes）、無乳鏈球菌（Streptococcus agalactiae）、壞乳鏈球菌（Streptococcus dysgalactiae）、咽峽炎鏈球菌群（Streptococcus anginosus group）或糞腸球菌的萬古黴素敏感分離株（vancomycin susceptible isolates of Enterococcus faecalis）引起的急性細菌感染的方法，包含將第1至25項所定義之水性溶液施用至有需要的患者。
第27項：一種如第1至25項所定義之水性達巴萬星配方的用途，其用於治療由金黃葡萄球菌、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌、壞乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌群或糞腸球菌的萬古黴素敏感分離株引起的急性細菌感染。
無
無
國內寄存資訊(請依寄存機構、日期、號碼順序註記)
無
國外寄存資訊(請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記)
無
Claims (12)
- 一種水性達巴萬星配方，包含：達巴萬星或達巴萬星的藥學上可接受的鹽，以及任選的一滲透壓調節劑；其中該配方的一pH在4.8至5.9的範圍內。
- 如請求項1所述之水性達巴萬星配方，其中該達巴萬星的濃度在1至25mg/ml的範圍內。
- 如請求項2所述之水性達巴萬星配方，其中該達巴萬星的濃度在1至7mg/ml的範圍內。
- 如請求項2所述之水性達巴萬星配方，其中該達巴萬星的濃度在15至22mg/ml的範圍內。
- 如請求項1至4中任一項所述之水性達巴萬星配方，其中藉由HPLC所測量，該配方具有小於8%的甘露糖基苷元雜質的增加。
- 如請求項1至4中任一項所述之水性達巴萬星配方，其中在室溫下儲存6個月後，藉由HPLC所測量，該溶液具有小於4%的甘露糖基苷元雜質的增加。
- 如請求項1所述之水性達巴萬星配方，其中該滲透壓調節劑是葡萄糖。
- 如請求項1至4與7中任一項所述之水性達巴萬星配方，其中該配方進一步包含一或多種胺基酸。
- 如請求項8所述之水性達巴萬星配方，其中該胺基酸是L-胺基酸。
- 一種如請求項1至4與7中任一項所述之水性達巴萬星配方的腸胃外用途。
- 一種用於治療由金黃葡萄球菌、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌、壞乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌群或糞腸球菌的萬古黴素敏感分離株引起的急性細菌感染的方法，包含將請求項1至10中任一項所定義之水性溶液施用至有需要的患者。
- 一種如請求項1至4與7中任一項所定義之水性達巴萬星配方的用途，其用於治療由金黃葡萄球菌、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌、壞乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌群或糞腸球菌的萬古黴素敏感分離株引起的急性細菌感染。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA202200932 | 2022-10-12 | ||
| EP23157325.4 | 2023-02-17 | ||
| US63/518,022 | 2023-08-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202416946A true TW202416946A (zh) | 2024-05-01 |
Family
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