CN109069580A - 稳定化的糖肽抗生素配制品 - Google Patents

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Abstract

本文公开了一种糖肽抗生素或其药用盐的液体配制品，其中糖肽抗生素选自万古霉素、特拉万星、奥利万星、替考拉宁和达巴万星。所述配制品适合作为输注溶液或作为制备输注溶液的浓缩物。

Description

稳定化的糖肽抗生素配制品
技术领域
本发明涉及糖肽抗生素的稳定液体制剂，其用途，以及制备这种制剂的方法。所述制剂适合作为输注溶液或作为制备输注溶液的浓缩物。
此外，本发明涉及糖肽抗生素的预混合的即用型药物制剂。
背景技术
糖肽抗生素是一类天然存在的或半合成的抗微生物剂，其通过抑制细菌细胞壁生物合成和/或膜完整性而起作用。
最著名的糖肽抗生素包括万古霉素，替考拉宁，奥利万星，达巴万星和特拉万星。
所有这些提及的糖肽都具有针对广泛的革兰氏阳性生物，包括葡萄球菌(包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus))，链球菌属和肠球菌属的强效活性。
万古霉素(IUPAC名称：(3S,6R,7R,11R,23S,26S,30aS,36R,38aR)-44-[2-O-(3-氨基-2,3,6-三脱氧-3-C-甲基)-α-L-来苏-吡喃己糖基)-β-D-吡喃葡萄糖氧基]-3-(氨基甲酰基甲基)-10,19-二氯-2,3,4,5,6,7,23,24,25,26,36,37,38,38a-十四氢-7,22,28,30,32-五羟基-6-(N-甲基-D-亮氨酰基)-2,5,24,38,39-五氧代-1H,22H-23,36-(桥亚氨基桥亚甲基)-8,11:18,21-二亚乙烯基-13,16：31,35-二(桥亚甲基)[1,6,9]噁二氮杂环十六基[4,5-m][10,2,16]苯并氧杂二氮杂环二十四素-26-羧酸)，作为糖肽类抗生素最突出的代表，是一种三环七肽，来源于东方拟无枝酸杆菌(Amycolatopsis orientalis)(以前称为东方诺卡氏菌(Nocardia orientalis))，对许多革兰氏阳性菌具有强杀菌活性，并适用于治疗由耐甲氧西林(β-内酰胺抗性)葡萄球菌的敏感菌株引起的耐药性和严重感染。
万古霉素结构由式1表示：
式1.万古霉素
在药物用途中，万古霉素通常以盐酸盐的形式提供；盐酸万古霉素，由以下结构式表示：
式2.盐酸万古霉素
万古霉素目前是以胶囊形式和可注射静脉内形式可获得的，其中可注射静脉内产品以冻干粉末或冷冻溶液的形式提供。
在给予患者之前，冻干粉末需要用无菌注射用水(SWI)重构，并需要进一步稀释。重构的溶液以及稀释的溶液的稳定性即使在冷藏时也是有限的。
除了有限的稳定性之外，进一步的缺点是稀释的制剂的pH会根据稀释剂的选择而变化，并且稀释步骤另外包括潜在的污染风险，剂量误差以及最终对患者的潜在安全风险。
在向患者给予之前，万古霉素的冷冻溶液经历长时间且不方便的制备，如在室温或冷藏下解冻，这对于医务工作者而言是耽误时间的而不实际的。
解冻的溶液在室温下仅能化学稳定72小时或在冷藏条件下储存30天。
鉴于万古霉素缺乏化学和物理稳定性是所有上述问题的根本原因，人们已经进行了许多尝试以在液体和固体制剂中稳定万古霉素和相关的糖肽抗生素。
PCT公开WO 2014194296描述了含万古霉素的组合物，其包括万古霉素；丙二醇或聚乙二醇和乳酸。
US 4670258描述了通过将某些乙酰化二肽或三肽与万古霉素在溶液中以1至2摩尔肽比万古霉素的窄摩尔比混合而保护万古霉素免于热降解。
WO 9719690描述了包含0.5-30％vol/vol乙醇的万古霉素HCl溶液。
JP 11080021描述了抑制变色的万古霉素注射剂，其包含水，万古霉素和0.1-10wt％氨基酸(即，甘氨酸)。
US 8778873公开了一种药物组合物，其含有两种不同的抗生素，糖肽和头孢菌素，在至少一种增溶/稳定剂如碳酸氢钠或L-精氨酸的辅助下组合。
US 20140260098公开了一种制备喷雾干燥的盐酸万古霉素粉末的方法，其中加入了选自稳定剂；增溶剂；糖类；多元醇；聚乙二醇400；和表面活性剂的赋形剂。
WO 2014085526公开了基于脂质的万古霉素组合物，其中组合物包含脂质组分，糖肽抗生素和氨基酸或其衍生物。
WO 0182971公开了含有环糊精和治疗有效量的糖肽抗生素或其盐的药物组合物。
EP 1278549公开了一种包含环糊精和一组糖肽抗生素的药物组合物。实施例涉及特拉万星和羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精。
在US 4885275中，提供了盐酸万古霉素的无凝胶浓缩含水制剂，其包含浓度为约12％至约50％w/v的抗生素盐和浓度为约1％至约20％v/v凝胶抑制化合物，例如乙醇。
日本申请JP 2008201778A公开了加入甘油和D-丙氨酸或DL-丙氨酸和/或D-乳酸或DL-乳酸的万古霉素水性制剂。
Zarif等人在Biomed Res-India 2012，Vol.23(4)，p513-520中发表的论文“Physicochemical characterization of Vancomycin and its complexes withβ-cyclodextrin”描述了包含β-环糊精和万古霉素的冷冻干燥捏合组合物。
Ferrari等人发表于Pharmaceutical Development and Technology 2008；13(1)：65-73的论文“Vancomycin–Triacetyl Cyclodextrin Interaction Products forProlonged Drug Delivery”，描述了用于延长的药物递送的万古霉素-三乙酰基环糊精相互作用产物。
EP 2195004提出奥利万星可以配制于10％的羟丙基β-环糊精中。
Ngim等人在Journal of Liquid Chromatography&Related Technologies，2012，35:2845-2859中的论文“Effect of sulfobutyl ether beta-cyclodextrin modifier onselectivity of reversed phase HPLC separations”公开了涉及磺丁基醚β-环糊精的HPLC方法，其改进了万古霉素的主峰分辨率或改变了杂质分布。流动相含有乙腈。
在Ngim等人发表于Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis，49(2009)660-669的“Characterization and resolution of reversed phase HPLCchromatography failure attributed to sulfobutylether-β-cyclodextrin in apharmaceutical sample preparation”，公开了在分析未知的万古霉素衍生物期间的反相HPLC方法失效。
US 7635773公开了高纯磺烷基醚环糊精。
尽管所有这些努力，但这些列出的出版物中没有一个能够提供在室温下长时间显示出令人满意的稳定性的液体形式的糖肽，尤其是万古霉素的药物制剂。
因此，仍然存在对于在正常使用和储存条件下具有长期稳定性并仍然适合于在整个稳定期内给予于受试者的万古霉素和相关糖肽的液体组合物的需要。
发明内容
本发明提供了包含糖肽抗生素和磺丁基醚-β环糊精的液体药物组合物，其中该药物组合物在封闭容器中在25摄氏度下稳定至少约四周(1个月)。
糖肽可以选自万古霉素，特拉万星，奥利万星，替考拉宁和达巴万星。
在一个实施方式中，糖肽是万古霉素。
根据本发明的液体药物组合物在室温下表现出化学和物理稳定性。因此，它们不需要额外的制备步骤，如冻干粉末重构或解冻。
通过允许在没有任何额外制备的情况下立即现成地使用组合物，防止潜在的污染问题和剂量误差。
此外，液体药物组合物不需要特殊的储存条件，如例如，冷冻或存储于冰箱中。
本发明还提供了用于治疗受试者的细菌感染的方法，其中将根据本发明的液体药物组合物给予受试者。
本发明进一步提供了通过以药物溶液在25摄氏度下在封闭容器中稳定至少约四周(1个月)的糖肽抗生素与磺丁基醚-β环糊精的比率混合糖肽抗生素和磺丁基醚-β环糊精而稳定化糖肽抗生素的方法。
本发明还涉及制造液体药物溶液的方法，包括以药物溶液在25摄氏度下在封闭容器中稳定至少约四周(1个月)的糖肽抗生素与磺丁基醚-β环糊精的比率混合糖肽抗生素和磺丁基醚-β环糊精的步骤。
由以下详细描述和实施例，本发明的其他目的、特征和优点将变得显而易见。然而，应该理解的是，详细描述和实施例虽然指示了本发明的具体实施方式，但都仅以举例说明的方式提供，而并非旨在作为本发明的限制的定义。
具体实施方式
在液体药物制剂的开发期间，维持各种化学和物理性质而保持药物的有效性和安全性至关重要，因为这些性质决定了产品的保质期，处理，和储存条件如温度，湿度，光等。
活性成分的化学稳定性或活性物质降解为分解产物会直接影响产品保质期内剂量的均匀性，而物理降解可以由于溶剂损失、沉淀、着色而导致制剂物理状态的各种变化，因此对化学稳定性具有潜在的影响。
由冻干粉末制成或已经作为溶液提供的可注射液体产品应该满足物理稳定性的标准，如可接受的外观，透明度或颜色，以及药物溶液的微生物标准。
可注射溶液应该基本上不含可以在目视检查中观察到的颗粒，但防止在溶液中形成聚集体和颗粒仍然是药物开发中的主要障碍和质量问题之一。
包装在质量维护中也起重要作用，并且在考虑药品稳定性时也是非常重要的。直接容器和封装在影响产品稳定性方面是特别重要的，因为当内容物与容器相互作用和化学组成发生变化时会经常产生物理不稳定性。
此外，包装材料对，例如，水分和光的耐性可以显著影响药物及其剂型的稳定性。
除了其美观之外，包装的主要作用是保护剂型免受大气中存在的水分和氧气，光线和其他类型的暴露的影响，特别是如果这些因素影响产品长期存储的整体质量。
使用初级包装(与剂型直接接触的包装)和由例如防潮和耐光材料制成的次级包装可以实现保护免受大气条件。
根据本发明的糖肽，尤其是万古霉素的药物制剂克服了所有上述缺点。具体地，本文描述的液体和预混合的即用型可注射制剂在室温下是化学和物理稳定性的，而进一步允许在没有任何额外制备的情况下立即现成使用制备的容器，而因此避免了潜在的污染问题并消除了剂量误差。另外，根据本发明的制剂在与不同包装材料接触时会同时表现出化学和物理稳定性。
万古霉素降解成两种主要的降解杂质：Des-(酰胺基)-琥珀酰亚胺-万古霉素B(DAMS)，其随后转化为Des-(酰氨基)-异天冬氨酸-万古霉素B次要/主要(CDP1-m/M)。两种构象异构体，CDP-1M和CDP-1m，通常被量化为一种名为CDP1的杂质。
降解途径是：
通常，与万古霉素B(活性化合物)相比，相关物质杂质表现出降低的活性，其中万古霉素的重排异天冬氨酸类似物CDP-1不具有抗菌活性。
杂质的结构如下式3，4a和4b中所示：
式3.DAMS(Des-(酰氨基)-琥珀酰亚胺-万古霉素B)
式4a.CDP1次要
式3b.CDP1主要
定义
根据本发明，“糖肽抗生素”是指包括含有七肽结构的分子，为肽聚糖五肽(包括例如万古霉素，特拉万星，奥利万星，替考拉宁和达巴万星)的D-丙氨酰基-D-丙氨酸末端提供特异性亲和力(参见Parenti&Cavalleri，Journal of Antibiotics，1989年12月，第1882页)。图1中显示了一些这些分子的结构，其改编自Kang and Park，Journal ofBacteriology and Virology，2015vol.45No.2 67-78页。
如本文所用，“万古霉素”是指由式1表示的化合物及其药用盐，例如，由式2表示的盐酸万古霉素。
环糊精是一组由(α-1,4)-连接的α-D-吡喃葡萄糖单元构成的环状低聚糖，其含有一定的亲脂性中心腔和亲水性外表面。
β-环糊精含有7个α-1,4-连接的葡萄糖单元。存在于该分子中的21个羟基基团可以由例如可选地取代的脂族C2-C6基团，优选由磺丁基基团全部或部分取代。用于本发明的环糊精优选每分子的平均取代度为1至10，特别是3至8，例如，4至8，5至8或6至8。
用于本发明目的的术语“环糊精”包括部分和完全取代的环糊精，尤其是磺丁基取代β-环糊精。
本说明书中使用的“磺丁基醚β-环糊精”是指包含至少一个与环糊精上的羟基基团连接的磺丁基醚取代基的β-环糊精单体。本说明书中的磺丁基醚-β-环糊精缩写为SBEβ-CD或CD。
术语“氨基酸”包括但不限于D和L形式的肽中天然存在的20种氨基酸，并且还旨在涵盖其任何盐，尤其是药用盐。
例如，术语“氨基酸”包括丙氨酸，精氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，半胱氨酸，谷氨酸，谷氨酰胺，甘氨酸，组氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，色氨酸，酪氨酸，缬氨酸和鸟氨酸。因此包括L-丙氨酸，L-精氨酸，L-天冬酰胺，L-天冬氨酸，L-半胱氨酸，L-谷氨酸，L-谷氨酰胺，L-组氨酸，L-异亮氨酸，L-亮氨酸，L-赖氨酸，L-蛋氨酸，L-苯丙氨酸，L-脯氨酸，L-丝氨酸，L-苏氨酸，L-色氨酸，L-酪氨酸，L-缬氨酸和L-鸟氨酸；D-丙氨酸，D-精氨酸，D-天冬酰胺，D-天冬氨酸，D-半胱氨酸，D-谷氨酸，D-谷氨酰胺，D-组氨酸，D-异亮氨酸，D-亮氨酸，D-赖氨酸，D-蛋氨酸，D-苯丙氨酸，D-脯氨酸，D-丝氨酸，D-苏氨酸，D-色氨酸，D-酪氨酸，D-缬氨酸和D-鸟氨酸。
“N-乙酰基-甘氨酸”是由以下结构表示的化合物：
或CAS登记号543-24-8所示的化合物。其可以以酸或去质子化形式存在。术语“N-乙酰基-甘氨酸”还旨在涵盖其任何盐，尤其是药用盐。
“N-乙酰基-D-丙氨酸”是可以由以下结构表示的化合物：
或CAS登记号：19436-52-3所示的化合物。
其可以以酸或去质子化形式存在。术语“N-乙酰基-D-丙氨酸”也旨在涵盖其任何盐，尤其是药用盐。在本说明书中，N-乙酰基-D-丙氨酸缩写为NADA。
“pH”是除非指定其他温度，在室温(25℃)下溶液中氢离子活度的常规度量单位。
本发明制剂的优选pH范围为约2.0至约6.0；特别是约2.5至约5.5，而尤其是约4.5至约5.5。
根据本发明的糖肽抗生素组合物的pH将受到每种成分的浓度的影响。溶液的pH优选在室温下测定。
根据本发明的糖肽抗生素溶液的pH可以通过以足以使组合物的pH保持于约2.0至约6.0的量加入现有技术中已知的pH调节剂以任何合适的方式调节，例如通过加入盐酸水溶液或氢氧化钠水溶液。这些溶液可以是稀释的或浓缩的。因此，合适的pH调节剂包括，但不限于，0.01M HCl，0.1M HCl，1M HCl，2M HCl，3M HCl，4M HCl，5M HCl，6M HCl，0.01MNaOH，0.1M NaOH，1M NaOH，2M NaOH，3M NaOH，4M NaOH，5M NaOH和6M NaOH。因此，合适的pH调节剂包括但不限于0.01至6M HCl和0.01至6M NaOH。
本文所用的术语“药物组合物”是指糖肽抗生素，例如万古霉素的组合物，其在适合给予患者的条件下制备并含有药用赋形剂，例如但不限于溶剂，稳定剂，填充剂，表面活性剂，缓冲剂，载体，稀释剂，载体，增溶剂和粘合剂。
如本文所用，“含水组合物”是指其中水是唯一的溶剂或主要溶剂之一(等于或高于50％V/V)的任何溶液。水溶液包括，但不限于，包含50％，60％，70％，80％，85％，90％，95％，98％，99％，100％V/V的水的溶液。
水溶液可以另外包含药用和生理学上耐受的一种或多种有机溶剂。
根据本发明，有机溶剂包括二醇，如聚乙二醇(PEG 200，PEG 300，PEG 400，PEG600，PEG 4000等)和丙二醇，以及醇类如乙醇，或其任何混合物。
根据本发明的“液体组合物”或“溶液”旨在包括任何液体形式的制剂，无论溶剂是一种还是两种或更多种溶剂的任何合适浓度的混合物，其中一种或多种溶剂选自以下列表：
·水
·有机溶剂，包括二醇如聚乙二醇(PEG 200，PEG 300，PEG 400，PEG 600，PEG4000等)和丙二醇，以及醇类如乙醇，及其任何混合物
·稀释剂，选自由无菌水，抑菌注射用水(BWFI)，pH缓冲溶液(如磷酸盐缓冲盐水)，无菌盐水溶液，林格氏溶液(Ringer’s solution)，右旋糖溶液，-M和E，及它们的任何混合物组成的组。
例如：配制于9.6％V/V乙醇在超纯水中的混合物中的液体组合物；或配制于28.8％V/V乙醇和30％V/V丙二醇在超纯水中的混合物中的液体组合物；或配制于55％V/VPEG 400在超纯水中的液体组合物；或配制于9.6％V/V乙醇在0.9％NaCl中的液体组合物；或配制于5.5％V/V PEG400在0.9％NaCl中的液体组合物；或配制于5.5％PEG 400在5％右旋糖中的液体组合物；或配制于超纯水中的液体组合物；或配制于0.9％NaCl中的液体组合物；等等。
“包含万古霉素HCl的液体组合物”旨在涵盖但不限于通过溶解万古霉素HCl或通过向万古霉素碱加入等摩尔量的HCl而制成的溶液。
如本文所用，术语“药物组合物”，“药物制剂”，“液体组合物”，“液体制剂”，“组合物”，“制剂”和“溶液”可以互换使用。
术语“稳定的”在本文中是指含有糖肽抗生素，例如万古霉素，具有足够的稳定性而具有作为药物产品的功效并满足作为市售产品的该产品的规定保质期规格(化学和物理稳定性)的药物制剂。
优选地，稳定的药物组合物具有足够的稳定性以允许在方便的温度下储存合理的时间段，例如，产品的保质期可以短至一个月，但通常为12个月或更长，其中储存温度优选为2℃至30℃，更优选2℃至25℃。
如本文所用，糖肽化合物，例如，万古霉素的用语“治疗有效量”是指给予患者而足以产生对待治疗的疾病的一种或多种症状的响应的糖肽或其药用盐，例如，万古霉素或其药用盐的量。
本文所用的术语“药用”是指其不会引起不可接受的药理学活性损失或不可接受的不良副作用。
本发明的制剂可以是即用型预混合输注溶液的形式或由其随后可以通过添加稀释剂而制备输注溶液的即用型溶液浓缩物的形式。
“即用型”是指不需要重构步骤的组合物。
术语“预混合”是指在给予于患者之前不需要重构或稀释的药物组合物。
相反，“浓缩溶液”在使用前需要稀释步骤。
本文所关注的“稀释剂”是药用的并可以用于制备稀释制剂的稀释剂。示例性稀释剂包括无菌水，抑菌注射用水(BWFI)，pH缓冲溶液(例如，磷酸盐缓冲盐水)，无菌盐水溶液，林格氏溶液，右旋糖溶液，-M和E，及其任何混合物。
本申请中使用的“无菌”是指已经达到无菌状态并随后未暴露于微生物污染的组合物。
根据本发明的所有组合物可以作为无菌组合物提供，其中灭菌可以通过现有技术中明确定义和已知的方法，如例如，过滤灭菌进行。灭菌的组合物可以进一步转移到预灭菌的容器中并密封。
本文描述了糖肽抗生素或其药用盐的稳定药物液体制剂，其中糖肽抗生素选自万古霉素，特拉万星，奥利万星，替考拉宁和达巴万星。
根据本发明的糖肽抗生素液体制剂作为可以在给予前稀释的稳定即用型浓缩制剂提供。
为了避免在输注前将浓缩的小体积肠胃外制剂稀释为输注稀释剂的不便，以及为了消除无菌操作期间微生物污染的风险和任何潜在的计算或稀释误差，作为本发明的另一个目的，还公开了糖肽抗生素的预混合即用型可注射组合物。
根据本发明，提供了稳定的液体药物组合物，而不需要额外的制备步骤，如冻干粉末重建，解冻等，或特殊的储存条件，例如，储存于0℃或低于0℃的温度下。
根据本发明，提供了糖肽抗生素的稳定液体药物组合物，当其在2℃至30℃的温度下储存时表现出化学和物理稳定性，这是对于现有技术是很大的改进。
本文公开了糖肽抗生素的液体制剂，其在2-8℃(5℃)下可以化学和物理稳定至少约四周(1个月)。
本文公开了糖肽抗生素的液体制剂，其在25℃下可以化学和物理稳定至少约四周(1个月)。
本文公开了糖肽抗生素的液体制剂，其在30℃下可以化学和物理稳定至少约四周(1个月)。
当在5℃下储存时，根据本发明的药物组合物独立表现出0％至约15％的药物初始纯度损失和0％至约10％的两种主要杂质CDP-1和DAMS的形成。
当在25℃下储存时，根据本发明的药物组合物独立表现出0％至约15％的药物初始纯度损失和0％至约10％的两种主要杂质CDP-1和DAMS的形成。
当在30℃下储存时，根据本发明的药物组合物独立表现出0％至约15％的药物初始纯度损失和0％至约10％的两种主要杂质CDP-1和DAMS的形成。
此外，本公开内容提供了糖肽抗生素的稳定液体药物组合物，其中糖肽可以以约0.1％w/v至约15％w/V的浓度存在。
根据本发明，糖肽抗生素的稳定液体药物组合物具有约2.0至约6.0的pH。
本发明的稳定液体药物组合物包含作为活性成分的糖肽抗生素或其药用盐，作为稳定剂的磺丁基醚β-环糊精，一种溶剂或两种或更多种的溶剂的混合物，该溶剂选自水，有机溶剂和稀释剂组成组，以及可选的一种或多种选自由氨基酸如甘氨酸，丙氨酸，丝氨酸，亮氨酸，缬氨酸，赖氨酸，精氨酸和鸟氨酸组成的组的赋形剂，和/或氨基酸衍生物如N-乙酰基-甘氨酸或N-乙酰基-D-丙氨酸。
根据本发明，有机溶剂选自由二醇如聚乙二醇(PEG 200，PEG 300，PEG 400，PEG600，PEG 4000等)和丙二醇，以及醇类如乙醇组成的组，而稀释剂选自由无菌水，抑菌性注射用水(BWFI)，pH缓冲溶液(例如，磷酸盐缓冲盐水)，无菌盐水溶液，林格氏溶液，右旋糖溶液，-M和E，及其任何混合物组成的组。
本文描述的药物组合物可以通过现有技术中熟知的肠胃外途径给予。
本文描述的药物组合物适用于治疗细菌感染。
本文提供了制备根据本发明的糖肽抗生素稳定药物液体制剂的方法，以及合适的包装材料。
根据本发明，通过以下方面实现了提供在约30℃的温度下化学和物理稳定的糖肽抗生素液体药物制剂的目的：
在第一方面中，该目的通过包含万古霉素或其药用盐和磺丁基醚β-环糊精的液体制剂而实现。
在第一方面的一个实施方式中，包含万古霉素或其药用盐和磺丁基醚β-环糊精的液体制剂具有约2.0至约6.0的pH；优选约2.5至约5.5的pH。
在第一方面的第二实施方式中，包含万古霉素或其药用盐和磺丁基醚β-环糊精的液体制剂具有约2.5至约5.5的pH，而万古霉素或其药用盐的浓度范围为约0.1％w/V至约15％w/V，如例如，约0.2％w/V至约15％w/V，约0.3％w/V至约15％w/V，约0.4％w/V至约15％w/V，约0.5％w/V至约15％w/V，约0.5％w/V至约10％w/V，约0.5％w/V至约9％w/V，约0.5％w/V至约8％w/V，约0.5％w/V至约7％w/V，约0.5％w/V至约6％w/V，约0.5％w/V至约5％w/V，约1％w/V至约13％w/V，约2％w/V至约12％w/V，约3％w/V至约11％w/V，约4％w/V至约10％w/V，约5％w/V至约10％w/V，约5％w/V至约9％w/V，约5％w/V至约8％w/V，约5％w/V至约7％w/V和约5％w/V至约6％w/V。
在第一方面的第三实施方式中，包含万古霉素或其药用盐和磺丁基醚β-环糊精的液体制剂具有约1:0.5至约1:40，如例如，约1:1至约1:30，约1:1至约1:20，约1:1.32至约1:20，约1:2至约1:20，约1:3至约约1:20，约1:4至约1:20，约1:5至约1:20，约1:6至约1:20，约1:6.6至约1:20范围内的万古霉素与SBEβ-CD的摩尔比。
在第一方面的第四实施方式中，包含万古霉素或其药用盐和磺丁基醚β-环糊精的液体制剂包含一种或多种选自水，聚乙二醇400，丙二醇，乙醇及其任何混合物的溶剂。
在第一方面的第五实施方式中，液体制剂包含浓度为约8％w/V至约11％w/V，如例如，约9％w/v至约10％w/V的万古霉素或其药用盐，磺丁基醚β-环糊精，其中万古霉素与SBEβ-CD的摩尔比为约1:0.5至约1:5，如例如，约1:1至1:4，约1:1至1:3和约1:1至约1:2，一种或多种选自水、聚乙二醇400、丙二醇、乙醇及其任何混合物的溶剂，其中溶液的pH为约2.5至约5.5。
在第一方面的第六实施方式中，液体制剂包含浓度为10％w/V的万古霉素或其药用盐，与SBEβ-CD的摩尔比为约1:0.5至约1:5，如例如约1:1至约1:4，约1:1至约1:3和约1:1至约1:2。在一个实施方式中，该摩尔比为1:1，1:1.1，1:1.2，1:1.3，1:1.32，1:1.4，1:1.5，1:1.6，1:1.7，1:1.8，1:1.9，1:2，1:2.1，1:2.2，1:2.3，1:2.4，1:2.5或1:3。
在第一方面的第七实施方式中，液体制剂包含浓度为约2％w/V至约8％w/V，例如，约3％至约5％w/V的万古霉素或其药用盐，SBEβ-CD，其中万古霉素与SBEβ-CD的摩尔比为约1:0.5至约1:10，如例如约约1:1至约1:9，约1:1至约1:8，约1:1至约1:7，约1:1至约1:6，约1:1至约1:5，约1:1至约1:4，约1:1至约1:3和约1:1至约1:2，一种或多种选自水、聚乙二醇400丙二醇，乙醇及其任何混合物的溶剂，其中溶液的pH为约2.5至约5.5。
在第一方面的第八实施方式中，液体制剂包含浓度为5％w/V的万古霉素或其药用盐，其与SBEβ-CD的摩尔比范围为约1:0.5至约1:10，如例如约1:1至约1:9，约1:1至约1:8，约1:1至约1:7，约1:1至约1:6，约1:1至约1:5，约1:1至约1:4，约1:1至约1:3和约1:1至约1:2。
在第一方面的第九实施方式中，液体制剂包含浓度为约0.1w/V至约2％w/V，如例如约0.5％w/v至约1％w/V的万古霉素或其药用盐，磺丁基醚β-环糊精，其中万古霉素:SBEβ-CD的摩尔比为约1:0.5至约1:40，如约1:1至约1:30，约1:1至约1:20，一种或多种选自水、聚乙二醇400、丙二醇、乙醇及其任何混合物的溶剂，其中溶液的pH为2.5至5.5。
在第一方面的第十实施方式中，液体制剂包含浓度为0.5％w/V的万古霉素或其药用盐，其与SBEβ-CD的摩尔比范围为约1:0.5至约1:40，如例如约1:1至约1:30，约1:1至约1:20和约1:1.32至约1:20。在一个实施方式中，该摩尔比为1:1，1:1.1，1:1.2，1:1.3，1:1.32，1:1.4，1:1.5，1:1.6，1:1.7，1:1.8，1:1.9，1:2，1:2.1，1.2.2，1:2.3，1:2.4，1:2.5，1:3，1:3.1，1:3.2，1:3.3，1:3.4，1:3.5，1:4，1:5，1:6，1:6.1，1:6.2，1:6.3，1:6.4，1:6.5，1:6.7，1:6.8，1:6.9，1:7，1:8，1:9，1:10，1:15，1:16，1:17，1:18，1:19，1:20，1:21，1:22，1:23，1:24，1:25，1:30，1:35或1:40。
在第一方面的第十一实施方式中，根据第一方面的一至十实施方式中任一项的液体制剂，进一步包含一种或多种选自由无菌水，抑菌注射用水，pH缓冲溶液(例如，磷酸盐缓冲液)，盐水溶液，林格氏溶液，右旋糖溶液，-M和E的稀释剂。
在第二方面中，目的通过包含万古霉素或其药用盐、磺丁基醚β-环糊精和添加两种或更多种选自甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸的氨基酸的液体制剂而实现。
在第二方面的一个实施方式中，包含万古霉素或其药用盐、磺丁基醚β-环糊精和两种或更多种选自甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸的氨基酸的液体制剂具有约2.0至约6.0的pH；优选约2.5至约5.5的pH。
在第二方面的第二实施方式中，包含万古霉素或其药用盐、磺丁基醚β-环糊精和两种或更多种选自D-丙氨酸、D-丝氨酸、D-亮氨酸、D-缬氨酸、L-赖氨酸、D-赖氨酸、L-鸟氨酸、D-鸟氨酸和L-精氨酸的氨基酸的液体制剂具有约2.0至约6.0的pH；优选约2.5至约5.5的pH。
在第二方面的第三实施方式中，包含万古霉素或其药用盐、磺丁基醚β-环糊精、D-丙氨酸和L-赖氨酸的液体制剂具有约2.0至约6.0的pH；优选约2.5至约5.5的pH。
在第二方面的第四实施方式中，包含万古霉素或其药用盐、磺丁基醚β-环糊精和两种或更多种选自甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸的氨基酸的液体制剂具有约2.5至约5.5的pH，并且万古霉素或其药用盐的浓度范围为约0.1％w/V至约15％w/V，如例如，约0.2％w/V至约15％w/V，约0.3％w/V至约15％w/V，约0.4％w/V至约15％w/V，约0.5％w/V至约15％w/V，约0.5％w/V至约10％w/V，约0.5％w/V至约9％w/V，约0.5％w/V至约8％w/V，约0.5％w/V至约7％w/V，约0.5％w/V至约6％w/V，约0.5％w/V至约5％w/V，约1％w/V至约13％w/V，约2％w/V至约12％w/V，约3％w/V至约11％w/V，约4％w/V至约10％w/V，约5％w/V至约10％w/V，约5％w/V至约9％w/V，约5％w/V至约8％w/V，约5％w/V至约7％w/V和约5％w/V至约6％w/V。
在第二方面的第五实施方式中，包含万古霉素或其药用盐、磺丁基醚β-环糊精和两种或更多种选自D-丙氨酸、D-丝氨酸、D-亮氨酸、D-缬氨酸、L-赖氨酸、D-赖氨酸、L-鸟氨酸、D-鸟氨酸和L-精氨酸的氨基酸的液体制剂具有约2.5至约5.5的pH，并且万古霉素或其药用盐的浓度范围为约0.1％w/V至约15％w/V，如例如，约0.2％w/V至约15％w/V，约0.3％w/V至约15％w/V，约0.4％w/V至约15％w/V，约0.5％w/V至约15％w/V，约0.5％w/V至约10％w/V，约0.5％w/V至约9％w/V，约0.5％w/V至约8％w/V，约0.5％w/V至约7％w/V，约0.5％w/V至约6％w/V，约0.5％w/V至约5％w/V，约1％w/V至约13％w/V，约2％w/V至约12％w/V，约3％w/V至约11％w/V，约4％w/V至约10％w/V，约5％w/V至约10％w/V，约5％w/V至约9％w/V，约5％w/V至约8％w/V，约5％w/V至约7％w/V和约5％w/V至约6％w/V。
在第二方面的第六实施方式中，包含万古霉素或其药用盐、磺丁基醚β-环糊精、D-丙氨酸和L-赖氨酸的液体制剂具有约2.5至约5.5的pH，并且万古霉素或其药用盐的浓度范围为约0.1％w/V至约15％w/V，如例如，约0.2％w/V至约15％w/V，约0.3％w/V至约15％w/V，约0.4％w/V至约15％w/V，约0.5％w/V至约15％w/V，约0.5％w/V至约10％w/V，约0.5％w/V至约9％w/V，约0.5％w/V至约8％w/V，约0.5％w/V至约7％w/V，约0.5％w/V至约6％w/V，约0.5％w/V至约5％w/V，约1％w/V至约13％w/V，约2％w/V至约12％w/V，约3％w/V至约11％w/V，约4％w/V至约10％w/V，约5％w/V至约10％w/V，约5％w/V至约9％w/V，约5％w/V至约8％w/V，约5％w/V至约7％w/V和约5％w/V至约6％w/V。
在第二方面的第七实施方式中，包含万古霉素或其药用盐、磺丁基醚β-环糊精、D-丙氨酸和L-赖氨酸的液体制剂具有约1:0.5至约1:40范围内的万古霉素与SBEβ-CD的摩尔比，并且其中万古霉素与D-丙氨酸的摩尔比范围为约1:1至约1:30，而万古霉素与L-赖氨酸的摩尔比范围为约1:1至约1:30。
在第二方面的第八实施方式中，液体制剂包含浓度为约0.1％w/V至约15％w/V的万古霉素或其药用盐，磺丁基醚β-环糊精，D-丙氨酸和L-赖氨酸，其中万古霉素与SBEβ-CD的摩尔比为约1:0.5至约1:40，万古霉素与D-丙氨酸的摩尔比为约1:1至约1:30，且万古霉素与L-赖氨酸的摩尔比为约1:1至约1:30，并且具有约2.0至约6.0的pH；优选约2.5至约5.5的pH。
在第二方面的第九实施方式中，液体制剂包含浓度为约10％w/V的万古霉素或其药用盐，磺丁基醚β-环糊精，D-丙氨酸和L-赖氨酸，具有约1:2:1:1的万古霉素比SBEβ-CD:D-丙氨酸比L-赖氨酸的摩尔比，约2.0至约6.0的pH；优选约2.5至约5.5的pH。
在第二方面的第十实施方式中，根据第二方面的第一至第九实施方式中任一项的液体制剂包含一种或多种选自水，聚乙二醇400，丙二醇，乙醇及其任何混合物的溶剂。
在第二方面的第十一实施方式中，根据第二方面的第一至第十实施方式中任一项的液体制剂，进一步包含一种或多种选自无菌水，抑菌性注射用水，pH缓冲溶液(例如，磷酸盐缓冲盐水)，盐水溶液，林格氏溶液，右旋糖溶液，-M和E的稀释剂。
在第三方面中，目的通过包含万古霉素或其药用盐、磺丁基醚β-环糊精和添加N-乙酰基-D-丙氨酸的液体制剂实现。
在第三方面的一个实施方式中，包含万古霉素或其药用盐、磺丁基醚β-环糊精和N-乙酰基-D-丙氨酸的液体制剂具有约2.0至约6.0的pH；优选约2.5至约5.5的pH。
在第三方面的第二实施方式中，包含万古霉素或其药用盐、磺丁醚β-环糊精和N-乙酰基-D-丙氨酸的液体制剂具有约2.5至约5.5的pH，并且万古霉素或其药用盐浓度范围为约0.1％w/V至约15％w/V，如例如，约0.2％w/V至约15％w/V，约0.3％w/V至约15％w/V，约0.4％w/V至约15％w/V，约0.5％w/V至约15％w/V，约0.5％w/V至约10％w/V，约0.5％w/V至约9％w/V，约0.5％w/V至约8％w/V，约0.5％w/V至约7％w/V，约0.5％w/V至约6％w/V，约0.5％w/V至约5％w/V，约1％w/V至约13％w/V，约2％w/V至约12％w/V，约3％w/V至约11％w/V，约4％w/V至约10％w/V，约5％w/V至约10％w/V，约5％w/V至约9％w/V，约5％w/V至约8％w/V，约5％w/V至约7％w/V和约5％w/V至约6％w/V。
在第三方面的第三实施方式中，包含万古霉素或其药用盐、磺丁基醚β-环糊精和N-乙酰基-D-丙氨酸的液体制剂具有约1:0.5至约1:40范围内的万古霉素与SBEβ-CD的摩尔比和约1:1至约1:30范围内的万古霉素与N-乙酰基-D-丙氨酸摩尔比。
在第三方面的第四实施方式中，液体制剂包含浓度为约0.1％w/V至约15％w/V的万古霉素或其药用盐，磺丁基醚β-环糊精，N-乙酰基-D-丙氨酸，其中万古霉素与SBEβ-CD的摩尔比范围为约1:0.5至约1:40，万古霉素与N-乙酰基-D-丙氨酸的摩尔比范围为约1:1至约1:30，具有约2.0至约6.0的pH；优选约2.5至约5.5的pH。
在第三方面的第五实施方式中，液体制剂包含浓度为约5％w/V的万古霉素或其药用盐，磺丁基醚β-环糊精，N-乙酰基-D-丙氨酸，其中万古霉素比SBEβ-CD比N-乙酰基-D-丙氨酸的摩尔比为约1:2.2:2，并且具有约2.0至约6.0的pH；优选约2.5至约5.5的pH。
在第三方面的第六实施方式中，根据第三方面的实施方式一至五中任一项的液体制剂包含一种或多种选自水，聚乙二醇400，丙二醇，乙醇及其任何混合物的溶剂。
在第三方面的第七实施方式中，根据第三方面的实施方式一至六中任一项的液体制剂，进一步包含一种或多种选自无菌水，抑菌注射用水，pH缓冲溶液(例如，磷酸盐缓冲盐水)，盐水溶液，林格氏溶液，右旋糖溶液，-M和E的稀释剂。
在第四方面中，目的通过包含万古霉素或其药用盐、磺丁基醚β-环糊精和添加N-乙酰基-D-丙氨酸和L-赖氨酸的液体制剂实现。
在第四方面的一个实施方式中，包含万古霉素或其药用盐、磺丁基醚β-环糊精、N-乙酰基-D-丙氨酸和L-赖氨酸的液体制剂具有约2.5至约6.0的pH；优选约2.5至约5.5的pH。
在第四方面的第二个实施方式中，包含万古霉素或其药用盐、磺丁基醚β-环糊精、N-乙酰基-D-丙氨酸和L-赖氨酸的液体制剂具有约2.5至约5.5的pH，而万古霉素或其药用盐的浓度范围为约0.1％w/V至约15％w/V，如例如，约0.2％w/V至约15％w/V，约0.3％w/V至约15％w/V，约0.4％w/V至约15％w/V，约0.5％w/V至约15％w/V，约0.5％w/V至约10％w/V，约0.5％w/V至约9％w/V，约0.5％w/V至约8％w/V，约0.5％w/V至约7％w/V，约0.5％w/V至约6％w/V，约0.5％w/V至约5％w/V，约1％w/V至约13％w/V，约2％w/V至约12％w/V，约3％w/V至约11％w/V，约4％w/V至约10％w/V，约5％w/V至约10％w/V，约5％w/V至约9％w/V，约5％w/V至约8％w/V，约5％w/V至约7％w/V和约5％w/V至约6％w/V。
在第四方面的第三实施方式中，包含万古霉素或其药用盐、磺丁基醚β-环糊精、N-乙酰基-D-丙氨酸和L-赖氨酸的液体制剂具有约1:0.05至约1:30，如约1:0.05至约1:20范围内的万古霉素与SBEβ-CD的摩尔比。
在第四方面的第四实施方式中，包含万古霉素或其药用盐、磺丁基醚β-环糊精、N-乙酰基-D-丙氨酸和L-赖氨酸的液体制剂具有约2.5至约5.5的pH，而万古霉素或其药用盐的浓度范围为约0.1％w/V至约15％w/V，如例如，约0.2％w/V至约15％w/V，约0.3％w/V至约15％w/V，约0.4％w/V至约15％w/V，约0.5％w/V至约15％w/V，约0.5％w/V至约10％w/V，约0.5％w/V至约9％w/V，约0.5％w/V至约8％w/V，约0.5％w/V至约7％w/V，约0.5％w/V至约6％w/V，约0.5％w/V至约5％w/V，约1％w/V至约13％w/V，约2％w/V至约12％w/V，约3％w/V至约11％w/V，约4％w/V至约10％w/V，约5％w/V至约10％w/V，约5％w/V至约9％w/V，约5％w/V至约8％w/V，约5％w/V至约7％w/V和约5％w/V至约6％w/V，其中万古霉素与SBEβ-CD的摩尔比范围为约1:0.05至约1:30，如约1:0.05至约1:20。
在第四方面的第五实施方式中，液体制剂包含万古霉素或其药用盐，磺丁基醚β-环糊精，N-乙酰基-D-丙氨酸和L-赖氨酸，其中万古霉素浓度为约2％w/V至约10％w/V，并且万古霉素比SBEβ-CD比N-乙酰基-D-丙氨酸比L-赖氨酸摩尔比范围为约1:0.05:1:1至约1:6:5:5，如例如约1:0.05:1:1至约1:5:4:4，约1:0.05:1:1至约1:4:3:3，约1:0.05:1:1至约1:3:2:2。
在第四方面的第六实施方式中，液体制剂包含万古霉素或其药用盐，磺丁基醚β-环糊精，N-乙酰基-D-丙氨酸和L-赖氨酸，其中万古霉素浓度为约5％w/V，而合适的万古霉素比SBEβ-CD比N-乙酰基-D-丙氨酸比L-赖氨酸的摩尔比为约1:0.05:2:2至约1:0.1:2:2，如例如，约1:0.06:2:2至约1:0.09:2:2和1:0.07:2:2至约1:0.08:2:2，约1:0.5:2:2至约1:1:2:2，如例如，约1:0.6:2:2至约1:0.9:2:2和1:0.7:2:2至约1:0.8:2:2，约1:1.1:2:2至约1:2:2:2，如例如，约1:1.2:2:2至约1:1.9:2:2，1:1.3:2:2至约1:1.8:2:2，约1:1.4:2:2至约1:1.7:2:2和1:1.5:2:2至约1:1.6:2:2，约1:1.6:2:2至约1:2.5:2:2，如例如，约1:1.7:2:2至约1:2.4:2:2，1:1.8:2:2至约1:2.3:2:2，约1:1.9:2:2至约1:2.2:2:2和1:2:2:2至约1:2.2:2:2。在一个实施方式中，比率为1:0.067:2:2；1:0.67:2:2，1:1.32:2:2；1:2:2:2；或1:2.2:2:2。
在第四方面的第七实施方式中，液体制剂包含万古霉素或其药用盐，磺丁基醚β-环糊精，N-乙酰基-D-丙氨酸和L-赖氨酸，其中万古霉素浓度为约0.1％w/V至约2％w/V，并且万古霉素比SBEβ-CD比N-乙酰基-D-丙氨酸比L-赖氨酸的摩尔比为约1:0.5:1:1至约1:30:30:30，如例如，约1:0.5:10:10至约1:30:30:30。
在第四方面的第八实施方式中，液体制剂包含万古霉素或其药用盐，磺丁基醚β-环糊精，N-乙酰基-D-丙氨酸和L-赖氨酸，其中万古霉素浓度为约0.5％w/V，并且合适的万古霉素比SBEβ-CD比N-乙酰基-D-丙氨酸比L-赖氨酸的摩尔比为约1:0.5:20:20至约1:1:20:20，如例如，约1:0.6:20:20至约1:0.9:20:20和1:0.7:20:20至约1:0.8:20:20，约1:0.5:25:20至约1:1:35:20，如例如，约1:0.6:30:20至约1:0.9:30:20和1:0.7:30:20至约1:0.8:30:20，约1:5:20:20至约1:10:20:20，如例如，约1:6:20:20至约1:9:20:20和1:7:20:20至约1:8:20:20，约1:5:25:20至约1:10:35:20，如例如，约1:6:30:20至约1:9:30:20和1:7:30:20至约1:8:30:20，约1:10:20:20至约1:30:20:20，如例如，约1:15:20:20至约1:25:20:20。在一个实施方式中，比率为1:0.67:20:20，1:0.67:30:20，1:6.7:20:20，1:6.7:30:20或1:20:20:20。
在第四方面的第九实施方式中，液体制剂包含万古霉素或其药用盐，磺丁基醚β-环糊精，N-乙酰基-D-丙氨酸和L-赖氨酸，其中万古霉素浓度为5％w/V，并且万古霉素比SBEβ-CD比N-乙酰基-D-丙氨酸比L-赖氨酸的摩尔比为1:0.067:2:2，并且其中pH范围为约4.5至约5.5。
在第四方面的第十实施方式中，液体制剂包含万古霉素或其药用盐，磺丁基醚β-环糊精，N-乙酰基-D-丙氨酸和L-赖氨酸，其中万古霉素浓度为0.5％w/V，并且万古霉素比SBEβ-CD比N-乙酰基-D-丙氨酸比L-赖氨酸的摩尔比为1:0.67:30:20，并且其中pH范围为约4.5至约5.5。
在第四方面的第十一实施方式中，根据第四方面的实施方式一至十中任一项的液体制剂包含一种或多种选自水，聚乙二醇400，丙二醇，乙醇及其任何混合物的溶剂。
在第四方面的第十二实施方式中，根据第四方面的实施方式一至十一中任一项的液体制剂，进一步包含一种或多种选自无菌水，抑菌注射用水，pH缓冲溶液(例如，磷酸盐缓冲盐水)，盐水溶液，林格氏溶液，右旋糖溶液，-M和E的稀释剂。
在第四方面的第十三实施方式中，液体制剂包含万古霉素或其药用盐，磺丁基醚β-环糊精，N-乙酰基-D-丙氨酸和L-赖氨酸，其中万古霉素浓度为0.5％w/V，并且万古霉素比SBEβ-CD比N-乙酰基-D-丙氨酸比L-赖氨酸的摩尔比为1:0.67:30:20，并且其中pH范围为约4.5至约5.5，包含一种或多种选自无菌水，注射用抑菌水，pH缓冲溶液(例如，磷酸盐缓冲盐水)，盐水溶液，林格氏溶液，右旋糖溶液，-M和E的稀释剂。
在第五方面中，本发明涉及用于在液体药物溶液中稳定化糖肽，如例如万古霉素的方法，包括以药物溶液在25摄氏度下在封闭容器中稳定至少约四周的糖肽抗生素与磺丁基醚-β环糊精的比率混合磺丁基醚-β环糊精和糖肽抗生素。
使用万古霉素作为实例，根据本发明的组合物或溶液可以通过以下方法制备：
在第五方面的一个实施方式中，a)中的液体组合物可以通过将万古霉素HCl溶解于合适的溶剂或者两种或更多种溶剂和/或稀释剂的混合物中而制备。
在第五方面的另一个实施方式中，a)中的液体组合物可以通过向万古霉素碱溶液中加入等摩尔量的HCl而制备。
在一个实施方式中，方法包括以下步骤：
a)加入和溶解万古霉素HCl而获得包含万古霉素HCl的液体组合物
b)向a)中获得的溶液中加入SBEβ-CD
c)可选地将有机溶剂加入b)
d)可选地调节pH。
在另外的实施方式中，方法包括以下步骤：
a)加入和溶解万古霉素HCl而获得包含万古霉素HCl的液体组合物
b)向a)中加入有机溶剂
c)将SBEβ-CD加入b)中获得的溶液中
d)可选地调节pH。
在另外的实施方式中，方法包括以下步骤：
a)加入和溶解万古霉素HCl而获得包含万古霉素HCl的液体组合物
b)向a)中获得的溶液中加入一种或多种氨基酸或氨基酸衍生物
c)将SBEβ-CD加入b)中获得的溶液中
d)可选地调节pH。
在另外的实施方式中，方法包括以下步骤：
a)加入和溶解万古霉素HCl而获得包含万古霉素HCl的液体组合物
b)向a)中获得的溶液中加入一种或多种氨基酸或氨基酸衍生物
c)将有机溶剂加入b)中获得的溶液中
d)将SBEβ-CD加入c)中获得的溶液中
e)可选地调节pH。
在另外的实施方式中，一种溶剂或者两种或更多种溶剂的混合物以任何合适的浓度存在，并且选自包括水，包括二醇的有机溶剂，如聚乙二醇(PEG 200，PEG 300，PEG 400，PEG 600，PEG 4000等)和丙二醇，和醇类如乙醇，及其任何混合物的组，和选自由无菌水，抑菌性注射用水(BWFI)，pH缓冲溶液(例如，磷酸盐缓冲盐水)，无菌盐水溶液，林格氏溶液，右旋糖溶液，-M和E及其任何混合物组成的组的稀释剂。
在第六方面中，目的通过根据任何上述方面和实施方式的液体制剂实现，其中液体制剂可以制成小体积肠胃外和大体积肠胃外剂型。
在第六方面的一个实施方式中，液体制剂可以储存于任何合适的容器中，其中合适容器包括小瓶，吹灌封(Blow-Fill-Seal)，安瓿瓶，注射器，袋和瓶，尺寸范围为1至500mL，而容器可以由玻璃或聚合物材料制成。
在第六方面的第二实施方式中，液体制剂可以储存在由玻璃或聚合物材料制成的小瓶，吹灌封，安瓿瓶，注射器，袋和瓶中，其中聚合物材料包括聚乙烯，聚烯烃，聚丙烯和聚氯乙烯。
在第六方面的第三实施方式中，储存于由玻璃或聚合物材料制成的小瓶，吹灌封，安瓿瓶，注射器，袋和瓶中的液体制剂进一步提供有防潮层作为二级包装系统以防止在储存期间损失溶剂并进一步确保制剂的稳定性，其中防潮层是铝外包装。
在第六方面的第四实施方式中，液体制剂可以储存于由玻璃或聚合物材料制成的小瓶，吹灌封，安瓿瓶，注射器，袋和瓶中，其中聚合物材料包括聚乙烯，聚烯烃，聚丙烯和聚氯乙烯，且制剂在高达30℃的温度下化学和物理稳定至少4周。
在第六方面的第五实施方式中，液体制剂包含浓度为约0.5％w/V的万古霉素并储存于由聚合物材料制成的袋中，其中聚合物材料包括聚乙烯，聚烯烃，聚丙烯和聚氯乙烯，并且制剂在温度高达30℃下化学和物理稳定至少四周。
在另外的实施方式中，液体组合物包含约0.5％w/V的万古霉素，SBEβ-CD，N-乙酰基-D-丙氨酸和L-赖氨酸，摩尔比Van:CD:NADA:LYS为1:0.67:30:20，其中组合物pH范围约4.5至约5.5，并储存于由聚合物材料制成的袋中，其中聚合物材料包括聚乙烯，聚烯烃，聚丙烯和聚氯乙烯，并且制剂在高达30℃的温度下化学和物理稳定至少四周。
在另外的实施方式中，液体组合物包含约0.5％w/V的万古霉素，SBEβ-CD，N-乙酰基-D-丙氨酸和L-赖氨酸，摩尔比Van:CD:NADA:LYS为1:0.67:30:20，其中组合物的pH范围为约4.5至约5.5，且溶剂选自无菌水，抑菌注射用水，pH缓冲溶液(例如，磷酸盐缓冲盐水)，盐溶液，林格氏溶液，右旋糖溶液，-M和E或其混合物，并储存于由聚合物材料制成的袋中，其中聚合物材料包括聚乙烯，聚烯烃，聚丙烯和聚氯乙烯，并且制剂在高达30℃的温度下化学和物理稳定至少四周。
在另外的实施方式中，液体组合物包含约0.5％w/V的万古霉素，N-乙酰基-D-丙氨酸和L-赖氨酸，摩尔比Van:NADA:LYS为1:30:20，其中组合物的pH范围为约4.5至约5.5，并储存于由聚合物材料制成的袋中，其中聚合物材料包括聚乙烯，聚烯烃，聚丙烯和聚氯乙烯，并且制剂在高达30℃的温度下化学和物理稳定至少四周。
在另外的实施方式中，液体组合物包含约0.5％w/V的万古霉素，N-乙酰基-D-丙氨酸和L-赖氨酸，摩尔比Van:NADA:LYS为1:30:20，其中组合物的pH范围为约4.5至约5.5，而溶剂选自无菌水，注射用抑菌水，pH缓冲溶液(例如，磷酸盐缓冲盐水)，盐水溶液，林格氏溶液，右旋糖溶液，-M和E或其混合物，且存储在由聚合物材料制成的袋中，其中聚合物材料包括聚乙烯，聚烯烃，聚丙烯和聚氯乙烯，并且该制剂在高达30℃的温度下化学和物理稳定至少四周。
在另外的实施方式中，液体组合物包含约0.5％w/V的万古霉素，N-乙酰基-D-丙氨酸和L-赖氨酸，摩尔比Van:NADA:LYS为1:30:20，其中组合物的pH范围为约4.5至约5.5，溶剂选自无菌水，注射用抑菌水，pH缓冲溶液(例如，磷酸盐缓冲盐水)，盐水溶液，林格氏溶液，右旋糖溶液，-M和E或其混合物，并且另外包含聚乙二醇400，且储存于由聚合物材料制成的袋中，其中聚合物材料包括聚乙烯，聚烯烃，聚丙烯和聚氯乙烯，并且制剂在高达30℃的温度下化学和物理稳定至少四周。
在另外的实施方式中，液体组合物包含约0.5％w/V的万古霉素，N-乙酰基-D-丙氨酸和L-赖氨酸，摩尔比Van:NADA:LYS为1:30:20，其中组合物的pH范围为约4.5至约5.5，且溶剂选自无菌水，注射用抑菌水，pH缓冲溶液(例如，磷酸盐缓冲盐水)，盐水溶液，林格氏溶液，右旋糖溶液，-M和E或其混合物，并且另外包含浓度为1.8％V/V的聚乙二醇400且储存于由聚合物材料制成的袋中，其中聚合物材料包括聚乙烯，聚烯烃，聚丙烯和聚氯乙烯，并且制剂在高达30℃的温度下化学和物理稳定至少四周。
在另外的实施方式中，根据任何上述实施方式的液体制剂进一步提供有防潮层作为二级包装系统而防止在储存期间的溶剂损失并进一步确保制剂的稳定性，其中防潮剂为铝外包装。
在另外的实施方式中，由聚合物材料制成的合适的袋(其中聚合物材料包括聚乙烯，聚烯烃，聚丙烯和聚氯乙烯)是如Technoflex PP IV袋，Technoflex PE IV袋，RenolitPE IV袋，Polycine PP IV袋，Sealed Air PE IV袋的袋。
在第七方面中，目的通过根据任何上述方面和实施方式的液体制剂实现，其中液体制剂适合于肠胃外给予。
在第七方面的一个实施方式中，液体制剂适用于治疗细菌感染。
根据本发明，还包括以下编号的实施方式：
1.一种液体药物组合物，包含糖肽抗生素和磺丁基醚-β环糊精，其中药物组合物在25℃下在封闭容器中稳定至少约四周。
2.实施方式1的药物组合物，其中药物组合物在25摄氏度下在封闭容器中稳定至少约十周。
3.实施方式1的药物组合物，其中药物组合物在25摄氏度下在封闭容器中稳定至少约12周。
4.实施方式1的药物组合物，其中药物组合物是化学稳定的或物理稳定的。
5.实施方式1的药物组合物，具有约2.0至约6.0的pH。
6.实施方式1的药物组合物，其中糖肽抗生素是万古霉素，替考拉宁，特拉万星，达巴万星或奥利万星。
7.实施方式6的药物组合物，其中糖肽抗生素是万古霉素。
8.实施方式1的药物组合物，其中糖肽抗生素的浓度为约0.1％w/V至15％w/V。
9.实施方式8的药物组合物，其中糖肽抗生素的浓度为约0.5w/V，5％w/V或10％w/V。
10.实施方式1的药物组合物，进一步包含有机溶剂。
11.实施方式10的药物组合物，其中有机溶剂包括乙醇，丙二醇或聚乙二醇，或其组合。
12.实施方式11的药物组合物，其中有机溶剂包括乙醇和丙二醇或聚乙二醇。
13.实施方式11或12的药物组合物，其中聚乙二醇具有400的数均分子量。
14.实施方式1的药物组合物，进一步包含选自N-乙酰基-D-丙氨酸或N-乙酰基-甘氨酸的赋形剂。
15.实施方式14的药物组合物，进一步包含氨基酸。
16.根据实施方式15的药物组合物，其中氨基酸选自D-丙氨酸，D-丝氨酸，D-亮氨酸，D-缬氨酸，L-赖氨酸，D-赖氨酸，L-鸟氨酸，D-鸟氨酸或L-精氨酸。
17.实施方式1的药物组合物，其中糖肽抗生素和磺丁基醚-β-环糊精以任何合适的比率存在。
18.实施方式17的药物组合物，其中糖肽抗生素和磺丁基醚-β环糊精以约1:0.5至1:40的糖肽抗生素:磺丁基醚-β环糊精的比率存在。
19.实施方式18的药物组合物，其中糖肽抗生素和磺丁基醚-β环糊精以1:1至约1:30，约1:1至约1:20，约1:1.32至约1:20，约1:2至约1:20，约1:3至约1:20，约1:4至约1:20，约1:5至约1:20，约1:6至约1:20，约1:6.6至约1:20或如1:1，1:1.1，1:1.2，1:1.3，1:1.32，1:1.4，1:1.5，1:1.6，1:1.7，1:1.8，1:1.9，1:2，1:2.1，1:2.2，1:2.3，1:2.4，1:2.5，1:3，1:3.3，1:4，1:5，1:6，1:6.5，1:6.6，1:6.7，1:6.8，1:7，1:8，1:9，1:10或1:20的糖肽抗生素:磺丁基醚β环糊精的比率存在。
20.实施方式14的药物组合物，其中糖肽抗生素、磺丁基醚-β环糊精和N-乙酰基-D-丙氨酸以任何合适的比率存在。
21.实施方式20的药物组合物，其中糖肽抗生素、磺丁基醚-β环糊精和N-乙酰基-D-丙氨酸以约1:2.2:2的糖肽抗生素:磺丁基醚-β-环糊精:N-乙酰基-D-丙氨酸的比率存在。
22.实施方式15的药物组合物，其中糖肽抗生素、磺丁基醚-β环糊精、N-乙酰基-D-丙氨酸和氨基酸以任何合适的比率存在。
23.实施方式22的药物组合物，其中糖肽抗生素、磺丁基醚-β环糊精和N-乙酰基-D-丙氨酸和氨基酸以约1:0.067:2:2，1:0.67:2:2，1:1.32:2:2，1:2:2:2，1:2.2:2:2，1:0.67:30:20，1:0.67:20:20，1:6.7:20:20，1:6.7:30:20或1:20:20:20的比率存在。
24.实施方式4的药物组合物，其中化学稳定性通过在至少约四周后测定药物溶液中剩余的糖肽抗生素的量，并且其中药物溶液中剩余的糖肽抗生素的量等于或大于预定的糖肽抗生素量而证明。
25.根据实施方式24的药物组合物，其中预定的糖肽抗生素量为初始存在的糖肽抗生素的约85％至100％。
26.实施方式4的药物组合物，其中通过在视觉检查时药物组合物中基本上不存在浑浊或颗粒物质而证明物理稳定性。
27.实施方式1的药物组合物，其中稳定性通过在至少约四周后测定药物溶液的抗生素活性水平，并且其中抗生素活性水平等于或大于预定的抗生素活性水平而证明。
28.实施方式27的药物组合物，其中糖肽抗生素是万古霉素，并且预定的抗生素活性水平表示为对金黄色葡萄球菌ATCC 29213，粪肠球菌ATCC 29212或肺炎链球菌ATCC49619的最小抑制浓度。
29.实施方式28的药物组合物，其中抗生素活性水平根据临床和实验室标准协会(CLSI)指南M100-S23/S24；M07-A9测定。
30.实施方式15的药物组合物，其中糖肽抗生素的浓度为约0.5％w/V，糖肽抗生素、磺丁基醚-β环糊精、N-乙酰基-D-丙氨酸和氨基酸以约1:0.67:30:20的摩尔比存在，并且组合物具有约4.5-5.5的pH。
31.实施方式15的药物组合物，其中糖肽抗生素浓度为约5％w/V，糖肽抗生素、磺丁基醚-β环糊精、N-乙酰基-D-丙氨酸和氨基酸以约1:0.067:2:2的摩尔比存在，并且组合物具有约4.5-5.5的pH。
32.实施方式15的药物组合物，其中糖肽抗生素浓度为约10％w/V，糖肽抗生素、磺丁基醚-β环糊精、N-乙酰基-D-丙氨酸和氨基酸以约1:2:1:1的摩尔比存在，并且组合物进一步含有9.6％v/v的乙醇，并具有约4.5-5.5的pH。
33.实施方式1-32中任一项的药物组合物，其中药物组合物制备用于肠胃外给予。
34.一种通过给予包含糖肽抗生素和磺丁基醚-β环糊精的液体药物组合物而治疗受试者中的细菌感染的方法，其中药物组合物在25摄氏度下在封闭容器中稳定至少约四周。
35.实施方式34的方法，其中药物组合物在25摄氏度下在封闭容器中可以稳定至少约10周。
36.实施方式34的方法，其中药物组合物在25摄氏度下在封闭容器中稳定至少约12周。
37.实施方式34的方法，其中药物组合物是化学稳定的或物理稳定的。
38.实施方式34的方法，其中药物制剂具有约2.0-6.0的pH。
39.实施方式34的方法，其中糖肽抗生素是万古霉素，替考拉宁，特拉万星，达巴万星或奥利万星。
40.实施方式39的方法，其中糖肽抗生素是万古霉素。
41.实施方式34的方法，其中糖肽抗生素浓度为约0.1％w/V至15％w/V。
42.实施方式41的方法，其中糖肽抗生素浓度为约0.5％w/V，5％w/V或10％w/V。
43.实施方式34的方法，其中药物制剂进一步包含有机溶剂。
44.实施方式43的方法，其中有机溶剂包括乙醇，丙二醇或聚乙二醇，或其组合。
45.实施方式44的方法，其中有机溶剂包括乙醇和丙二醇或聚乙二醇。
46.实施方式44或45的方法，其中聚乙二醇具有400的数均分子量。
47.实施方式34的方法，其中药物制剂进一步包含选自N-乙酰基-D-丙氨酸或N-乙酰基-甘氨酸的赋形剂。
48.实施方式47的方法，其中药物制剂进一步包含氨基酸。
49.实施方式48的方法，其中氨基酸选自D-丙氨酸，D-丝氨酸，D-亮氨酸，D-缬氨酸，L-赖氨酸，D-赖氨酸，L-鸟氨酸，D-鸟氨酸或L-精氨酸。
50.实施方式34的方法，其中糖肽抗生素和磺丁基醚-β环糊精以任何合适的比率存在。
51.实施方式50的方法，其中糖肽抗生素和磺丁基醚-β环糊精以约1:0.5至1:40的糖肽抗生素:磺丁基醚-β-环糊精的比率存在。
52.实施方式51的方法，其中糖肽抗生素和磺丁基醚-β环糊精以1:1至约1:30，约1:1至约1:20，约1:1.32至约1:20，约1:2至约1:20，约1:3至约1:20，约1:4至约1:20，约1:5至约1:20，约1:6至约1:20，约1:6.6至约1:20或如1:1，1:1.1，1:1.2，1:1.3，1:1.32，1:1.4，1:1.5，1:1.6，1:1.7，1:1.8，1:1.9，1:2，1:2.1，1:2.2，1:2.3，1:2.4，1:2.5，1:3，1:3.3，1:4，1:5，1:6，1:6.5，1:6.6，1:6.7，1:6.8，1:7，1:8，1:9，1:10或1:20的糖肽抗生素:磺丁基醚-β环糊精的比率存在。
53.实施方式47的方法，其中糖肽抗生素、磺丁基醚-β环糊精和N-乙酰基-D-丙氨酸以任何合适的比率存在。
54.实施方式53的方法，其中糖肽抗生素、磺丁基醚-β环糊精和N-乙酰基-D-丙氨酸以约1:2.2:2的糖肽抗生素:磺丁基醚-β环糊精:N-乙酰基-D-丙氨酸的比率存在。
55.实施方式48的方法，其中糖肽抗生素、磺丁基醚-β环糊精、N-乙酰基-D-丙氨酸和氨基酸以任何合适的比率存在。
56.实施方式55的方法，其中糖肽抗生素、磺丁基醚-β环糊精和N-乙酰基-D-丙氨酸和氨基酸以约1:0.067:2:2，1:0.67:2:2，1:1.32:2:2，1:2:2:2，1:2.2:2:2，1:0.67:30:20，1:0.67:20:20，1:6.7:20:20，1:6.7:30:20或1:20:20:20的比率存在。
57.实施方式37的方法，其中化学稳定性通过在至少约四周后测定药物溶液中剩余的糖肽抗生素量，并且其中药物溶液中剩余的糖肽抗生素量等于或大于预定的糖肽抗生素量而证明。
58.实施方式57的方法，其中预定的糖肽抗生素量为初始存在的糖肽抗生素的约85％至100％。
59.实施方式37的方法，其中物理稳定性通过在视觉检查时药物组合物中基本上不存在浑浊或颗粒物质而证明。
60.实施方式34的方法，其中稳定性通过在至少约四周后测定药物溶液中的抗生素活性水平，并且其中抗生素活性水平等于或大于预定抗生素活性水平而证明。
61.实施方式60的方法，其中糖肽抗生素是万古霉素，并且预定抗生素活性水平表示为对金黄色葡萄球菌ATCC 29213，粪肠球菌ATCC 29212或肺炎链球菌ATCC 49619的最小抑制浓度。
62.实施方式61的方法，其中抗生素活性水平根据临床和实验室标准协会(CLSI)指南M100-S23/S24；M07-A9测定。
63.实施方式48的方法，其中糖肽抗生素浓度为约0.5％w/V，糖肽抗生素、磺丁基醚-β环糊精、N-乙酰基-D-丙氨酸和氨基酸以约1:0.67:30:20的摩尔比存在，组合物的pH为约4.5-5.5。
64.实施方式48的方法，其中糖肽抗生素的浓度为约5％w/V，糖肽抗生素、磺丁基醚-β环糊精、N-乙酰基-D-丙氨酸和氨基酸以约1:0.067:2:2的摩尔比存在，并且组合物具有约4.5-5.5的pH。
65.实施方式48的方法，其中糖肽抗生素浓度为约10％w/V，糖肽抗生素、磺丁基醚-β环糊精、N-乙酰基-D-丙氨酸和氨基酸以约1:2:1:1的摩尔比存在，并且其中组合物进一步包含9.6％v/v的乙醇并且具有约4.5-5.5的pH。
66.实施方式34-65中任一项的方法，其中药物组合物制备用于肠胃外给予。
67.实施方式66的方法，其中给予于受试者的药物组合物中的糖肽抗生素以足以治疗细菌感染的量存在。
68.一种稳定化液体药物溶液中的糖肽抗生素的方法，包括以药物溶液在25摄氏度下在封闭容器中稳定至少约四周的糖肽抗生素与磺丁基醚-β环糊精的比率混合磺丁基醚-β环糊精和糖肽抗生素。
69.实施方式68的方法，其中药物组合物在25摄氏度下在封闭容器中稳定至少约10周。
70.实施方式68的方法，其中药物组合物在25摄氏度下在封闭容器中稳定至少约12周。
71.实施方式68的方法，其中药物组合物是化学稳定的或物理稳定的。
72.实施方式68的方法，其中药物制剂具有约2.0-6.0的pH。
73.实施方式68的方法，其中糖肽抗生素是万古霉素，替考拉宁，特拉万星，达巴万星或奥利万星。
74.实施方式73的方法，其中糖肽抗生素是万古霉素。
75.实施方式68的方法，其中糖肽抗生素的浓度为约0.1至15％w/V。
76.实施方式75的方法，其中糖肽抗生素浓度为约0.5％w/V，5％w/V或10％w/V。
77.实施方式68的方法，其中药物制剂进一步包含有机溶剂。
78.实施方式77的方法，其中有机溶剂包括乙醇，丙二醇或聚乙二醇，或其组合。
79.实施方式78的方法，其中有机溶剂包括乙醇和丙二醇或聚乙二醇。
80.实施方式78或79的方法，其中聚乙二醇具有400的数均分子量。
81.实施方式68的方法，其中药物制剂进一步包含选自N-乙酰基-D-丙氨酸或N-乙酰基-甘氨酸的赋形剂。
82.实施方式81的方法，其中药物制剂进一步包含氨基酸。
83.实施方式82的方法，其中氨基酸选自D-丙氨酸，D-丝氨酸，D-亮氨酸，D-缬氨酸，L-赖氨酸，D-赖氨酸，L-鸟氨酸，D-鸟氨酸或L-精氨酸。
84.实施方式68的方法，其中糖肽抗生素和磺丁基醚-β环糊精以约1:0.5至1:40的糖肽抗生素:磺丁基醚-β环糊精的比率存在。
85.实施方式84的方法，其中糖肽抗生素和磺丁基醚-β环糊精以1:1至约1:30，约1:1至约1:20，约1:1.32至约1:20，约1:2至约1:20，约1:3至约1:20，约1:4至约1:20，约1:5至约1:20，约1:6至约1:20，约1:6.6至约1:20或如1:1，1:1.1，1:1.2，1:1.3，1:1.32，1:1.4，1:1.5，1:1.6，1:1.7，1:1.8，1:1.9，1:2，1:2.1，1:2.2，1:2.3，1:2.4，1:2.5，1:3，1:3.3，1:4，1:5，1:6，1:6.5，1:6.6，1:6.7，1:6.8，1:7，1:8，1:9，1:10或1:20的糖肽抗生素:磺丁基醚-β环糊精的比率存在。
86.实施方式81的方法，其中糖肽抗生素、磺丁基醚-β环糊精和N-乙酰基-D-丙氨酸以约1:2.2:2的糖肽抗生素:磺丁基醚-β环糊精:N-乙酰基-D丙氨酸的比率存在。
87.实施方式82的方法，其中糖肽抗生素、磺丁基醚-β环糊精、N-乙酰基-D-丙氨酸和氨基酸以约1:0.067:2:2，1:0.67:2:2，1:1.32:2:2，1:2:2:2，1:2.2:2:2，1:0.67:30:20，1:0.67:20:20，1:6.7:20:20，1:6.7:30:20或1:20:20:20的糖肽抗生素:磺丁基醚-β环糊精:N-乙酰基-D-丙氨酸:氨基酸的比率存在。
88.实施方式71的方法，其中化学稳定性通过在至少约四周后测定药物溶液中剩余的糖肽抗生素量，并且其中药物溶液中剩余的糖肽抗生素的量等于或大于预定糖肽抗生素量而证明。
89.实施方式88的方法，其中预定的糖肽抗生素量为初始存在的糖肽抗生素的约85％至100％。
90.实施方式71的方法，其中物理稳定性通过在视觉检查时药物组合物中基本上不存在浑浊或颗粒物质证明。
91.实施方式71的方法，其中稳定性通过在至少约四周后测定药物溶液的抗生素活性水平，并且其中抗生素活性水平等于或大于预定的抗生素活性水平而证明。
92.实施方式91的方法，其中糖肽抗生素是万古霉素，并且预定的抗生素活性水平表示为对金黄色葡萄球菌ATCC 29213，粪肠球菌ATCC29212或肺炎链球菌ATCC 49619的最小抑制浓度。
93.实施方式92的方法，其中抗生素活性水平根据临床和实验室标准协会(CLSI)指南M100-S23/S24；M07-A9测定。
94.实施方式82的方法，其中糖肽抗生素的浓度为约0.5％w/V，糖肽抗生素、磺丁基醚-β环糊精、N-乙酰基-D-丙氨酸和氨基酸以约1:0.67:30:20的摩尔比存在，并且组合物具有约4.5-5.5的pH。
95.实施方式82的方法，其中糖肽抗生素浓度为约5％w/V，糖肽抗生素、磺丁基醚-β环糊精、N-乙酰基-D-丙氨酸和氨基酸以约1:0.067:2:2的摩尔比存在，并且组合物具有约4.5-5.5的pH。
96.实施方式82的方法，其中糖肽抗生素浓度为约10％w/V，糖肽抗生素、磺丁基醚-β环糊精、N-乙酰基-D-丙氨酸和氨基酸以约1:2:1:1的摩尔比存在，并且组合物进一步包含9.6％v/v的乙醇，并具有约4.5-5.5的pH。
97.实施方式68-96中任一项的方法，其中药物组合物制备用于肠胃外给予。
98.一种制造稳定的液体药物溶液的方法，包括以药物溶液在25摄氏度下在封闭容器中稳定至少约四周的糖肽抗生素与磺丁基醚-β环糊精的比率混合糖肽抗生素和磺丁基醚-β环糊精的步骤。
99.实施方式98的方法，其中药物组合物在25摄氏度下在封闭容器中稳定至少约10周。
100.实施方式98的方法，其中药物组合物在25摄氏度下在封闭容器中稳定至少约12周。
101.实施方式98的方法，其中药物组合物是化学稳定的或物理稳定的。
102.实施方式98的方法，其中药物制剂具有约2.0-6.0的pH。
103.实施方式98的方法，其中糖肽抗生素是万古霉素，替考拉宁，特拉万星，达巴万星或奥利万星。
104.实施方式103的方法，其中糖肽抗生素是万古霉素。
105.实施方式98的方法，其中糖肽抗生素的浓度为约0.1％w/V至15％w/V。
106.实施方式105的方法，其中糖肽抗生素的浓度为约0.5w/V，5％w/V或10％w/V。
107.实施方式106的方法，其中药物制剂进一步包含有机溶剂。
108.实施方式107的方法，其中有机溶剂包括乙醇，丙二醇或聚乙二醇，或其组合。
109.实施方式108的方法，其中有机溶剂包括乙醇和丙二醇或聚乙二醇。
110.实施方式108或109的方法，其中聚乙二醇具有400的数均分子量。
111.实施方式98的方法，其中药物制剂进一步包含选自N-乙酰基-D-丙氨酸或N-乙酰基-甘氨酸的赋形剂。
112.实施方式111的方法，其中药物制剂进一步包含氨基酸。
113.实施方式112的方法，其中氨基酸选自D-丙氨酸，D-丝氨酸，D-亮氨酸，D-缬氨酸，L-赖氨酸，D-赖氨酸，L-鸟氨酸，D-鸟氨酸或L-精氨酸。
114.实施方式98的方法，其中糖肽抗生素和磺丁基醚-β环糊精以约1:0.5至1:40的糖肽抗生素:磺丁基醚-β-环糊精的比率存在。
115.实施方式114的方法，其中糖肽抗生素和磺丁基醚-β环糊精以约1:1至约1:30，约1:1至约1:20，约1:1.32至约1:20，约1:2至约1:20，约1:3至约1:20，约1:4至约1:20，约1:5至约1:20，约1:6至约1:20，约1:6,6至约1:20或如1:1，1:1.1，1:1.2，1:1.3，1:1.32，1:1.4，1:1.5，1:1.6，1:1.7，1:1.8，1:1.9，1:2，1:2.1，1:2.2，1:2.3，1:2.4，1:2.5，1:3，1:3.3，1:4，1:5，1:6，1:6.5，1:6.6，1:6.7，1:6.8，1:7，1:8，1:9，1:10或1:20的糖肽抗生素:磺丁基醚-β-环糊精的比率存在。
116.实施方式111的方法，其中糖肽抗生素、磺丁基醚-β环糊精和N-乙酰基-D-丙氨酸以约1:2.2:2的糖肽抗生素:磺丁基醚-β-环糊精:N-乙酰基-D-丙氨酸的比率存在。
117.实施方式112的方法，其中糖肽抗生素、磺丁基醚-β环糊精、N-乙酰基-D-丙氨酸和氨基酸以约1:0.067:2:2，1:0.67:2:2，1:1.32:2:2，1:2:2:2，1:2.2:2:2，1:0.67:30:20，1:0.67:20:20，1:6.7:20:20，1:6.7:30:20或1:20:20:20的糖肽抗生素:磺丁基醚-β环糊精:N-乙酰基-D-丙氨酸:氨基酸的比率存在。
118.实施方式101的方法，其中化学稳定性通过在至少约四周后测定药物溶液中剩余的糖肽抗生素的量，并且其中药物溶液中剩余的糖肽抗生素的量等于或大于预定的糖肽抗生素量而证明。
119.实施方式118的方法，其中预定的糖肽抗生素量为初始存在的糖肽抗生素的约85％至100％。
120.实施方式101的方法，其中物理稳定性通过在视觉检查时药物组合物中基本上不存在浑浊或颗粒物质证明。
121.实施方式98的方法，其中稳定性通过在至少约4周后测定药物溶液中抗生素的活性水平，并且其中抗生素活性水平等于或大于预定的抗生素活性水平而证明。
122.实施方式121的方法，其中糖肽抗生素是万古霉素，并且预定的抗生素活性水平表示为对金黄色葡萄球菌ATCC 29213，粪肠球菌ATCC29212或肺炎链球菌ATCC 49619的最小抑制浓度。
123.实施方式122的方法，其中抗生素活性水平根据临床和实验室标准协会(CLSI)指南M100-S23/S24；M07-A9测定。
124.实施方式112的方法，其中糖肽抗生素浓度为约0.5％w/V，糖肽抗生素、磺丁基醚-β环糊精、N-乙酰基-D-丙氨酸和氨基酸以约1:0.67:30:20的摩尔比存在，并且组合物具有约4.5-5.5的pH。
125.实施方式112的方法，其中糖肽抗生素浓度为约5％w/V，糖肽抗生素、磺丁基醚-β环糊精、N-乙酰基-D-丙氨酸和氨基酸以约1:0.067:2:2的摩尔比存在，组合物具有约4.5-5.5的pH。
126.实施方式112的方法，其中糖肽抗生素浓度为约10％w/V，糖肽抗生素、磺丁基醚-β环糊精、N-乙酰基-D-丙氨酸和氨基酸以约1:2:1:1的摩尔比存在，并且其中组合物进一步包含9.6％v/v的乙醇并具有约4.5-5.5的pH。
127.实施方式98-126中任一项的方法，其中药物组合物制备用于肠胃外给予。
128.一种包含实施方式1-33中任一项的药物溶液的试剂盒。
129.实施方式128的试剂盒，进一步包含用于储存或使用该药物溶液的说明书。
实施例
根据本发明，制剂的稳定性在指定的时间点以多种方式测定，包括通过本领域熟知的方法测定万古霉素B含量，两种主要杂质DAMS和CDP-1的定量，以及颜色和外观的视觉检查。
材料和方法
万古霉素的纯度使用HPLC方法在280nm处检测而测定。两种主要降解杂质(DAMS和CDP-1)的水平也通过相同的HPLC方法在相同的波长下测定，并根据总面积百分比计算这些量。初步分析后，制剂在2-8℃，25℃和30℃下储存4周，并使用相同的HPLC方法再次测定万古霉素纯度和杂质含量。
所用的HPLC条件是欧洲药典8.0，第3525-3527页中公开的那些，采用本领域技术人员对某些样品所理解的条件的可接受变化，使用以下条件：
万古霉素B.液相色谱(2.2.29)。在制备的4h内使用溶液。
测试溶液(a).在流动相A中溶解10.0mg的待检物质，并用流动相A稀释至5.0mL。
测试溶液(b).用流动相A稀释2.0mL的测试溶液(a)至50.0mL。
测试溶液(c).用流动相A稀释0.5mL的测试溶液(b)至20.0mL。
参照溶液.将小瓶的盐酸万古霉素CRS的内容物溶解于水R中，并用相同溶剂稀释，而获得含0.5mg/mL的溶液。在65℃下加热24h。使其冷却。
柱：
-尺寸：l＝0.25m，
-固定相：用于色谱法R的十八烷基甲硅烷基硅胶(5μm)
流动相：
-流动相A：向4mL三乙胺R中加入1996mL水R并用磷酸R调节pH 3.2；向920mL的该溶液中加入10mL四氢呋喃R和70mL乙腈R；
-流动相B：向4mL三乙胺R中加入1996mL水R并用磷酸R调节pH 3.2；向700mL的该溶液中加入10mL四氢呋喃R和290mL乙腈R；
流速：1.0mL/min
检测：分光光度计，280nm下
注射：20μL
系统适用性：
-分辨率：用参照溶液得到的色谱图中2个主峰之间最小为5.0；
-信噪比：对于用测试溶液(c)获得的色谱图中主峰，最小为5；
-对称因子.对于在用测试溶液(b)获得的色谱图中由于万古霉素的峰，最大值1.6。
使用以下表达式计算万古霉素B盐酸盐的百分含量：
Ab＝用测试溶液(b)获得的色谱图中由于万古霉素B的峰的面积；
At＝用测试溶液(a)获得的色谱图40中的杂质导致的峰面积之和。
相关物质.对于万古霉素B的测试中描述的液体色谱(2.2.29)，具有以下修改：
注射：测试溶液(a)，(b)和(c)。
使用以下表达式计算每种杂质的百分含量：
Ai＝由测试溶液(a)获得的色谱图中由于杂质的峰的面积；
Ab＝由测试溶液(b)获得的色谱图中由于万古霉素B的峰的面积；
At＝由测试溶液(a)获得的色谱图中由于杂质的峰面积之和。
抗菌药敏测试根据临床和实验室标准协会(CLSI)指南M100-S23/S24；M07-A9，使用肉汤稀释法进行，其公开通过引证结合于本文中。
可以测定根据本发明的药物组合物的抗生素活性并与可注射参照成品的活性比较。抗生素活性可以对以下质量控制菌株测定：金黄色葡萄球菌ATCC 29213，粪肠球菌ATCC29212和肺炎链球菌ATCC 49619。
在表1中，提供了参考最小抑制浓度(MIC)范围，用于根据CLSI方案评价万古霉素溶液对所测试的质量控制菌株的活性。
表1.万古霉素的参考最小抑制浓度(MIC)
本发明的制剂可以简单地通过混合和溶解各组分而制备。然而，下面描述了具有不同配混方案、不同组成、各物质的不同浓度、不同摩尔比和不同pH调节的制剂的三个实施例，但对于本领域技术人员而言，由以下实施例对如何制备本申请中公开的其他制剂将是显而易见的：
浓缩液的实施例：
包含10％w/V万古霉素HCl的液体组合物(最终批料体积＝100mL)：
将10g万古霉素HCl(相对于API效力调节的重量)溶解于超纯水中而达到100mg/mL的最终浓度(即，10％w/V溶液)。万古霉素溶解后，加入9.6％V/V的乙醇，然后依序加入19.69g的SBEβ-CD，以达到万古霉素:环糊精的最终摩尔比＝1:1.32。在各组分溶解之后而在批料体积补足之前，用稀HCl将溶液的pH调节至约3.0。
含有5％w/V万古霉素HCl的液体组合物(最终批料体积＝100mL)：
将5g万古霉素HCl(相对于API效力调节的重量)溶解于超纯水中而达到50mg/mL的最终浓度(即，5％w/V溶液)。万古霉素溶解后，加入1.260g的L-赖氨酸HCl，0.905g的N-乙酰基-D-丙氨酸和0.5g的SBEβ-CD，而达到万古霉素:赖氨酸:N-乙酰基-D-丙氨酸:SBEβ-CD的最终摩尔比＝1:2:2:0.067。在所有组分溶解之后而在批料体积补足之前，用稀NaOH将溶液的pH调节至约5.0。
含有万古霉素的浓缩溶液可以在患者给予前用合适的稀释剂进一步稀释，其中稀释剂选自无菌水，抑菌性注射用水(BWFI)，pH缓冲溶液(例如，磷酸盐缓冲盐水)，无菌盐水溶液，林格氏溶液，右旋糖溶液，-M和E及其任何混合物。
预混合的即用型输注液制剂的实施例：
含有0.5％w/V万古霉素HCl的液体组合物(最终配料体积＝100mL)：
将0.5g万古霉素HCl(相对于API效力调节的重量)溶解于0.9％NaCl中而达到5mg/mL的最终浓度(即，0.5％w/V溶液)。在万古霉素溶解后，加入1.260g的L-赖氨酸HCl，1.357g的N-乙酰基-D-丙氨酸和0.5g的SBEβ-CD，而达到万古霉素:赖氨酸:N-乙酰基-D-丙氨酸:SBEβ-CD的最终摩尔比＝1:20:30:0.67。在所有组分溶解之后而在批量体积补足之前，用稀NaOH将溶液的pH调节至约5.0。
在所有以上和下面给出的实施例中，以L-赖氨酸单盐酸盐(缩写为LYS)的形式加入L-赖氨酸。
在下表中，缩写按照以下方式使用：
Van —万古霉素或万古霉素HCL
SBEβ-CD或CD —磺丁基醚-β环糊精
ALA —D-丙氨酸
赖氨酸或LYS —L-赖氨酸或L-赖氨酸单盐酸盐
NADA —N-乙酰基-D-丙氨酸
表2.在乙醇和超纯水混合物中含有SBEβ-CD的万古霉素液体制剂在25℃/60％RH下的比较加速稳定性数据和在2-8℃下的长期稳定性数据
表3.在乙醇和超纯水混合物中的含有SBEβ-CD和氨基酸的万古霉素液体制剂在25℃/60％RH下的加速稳定性数据和在2-8℃下的长期稳定性数据
表4.在不同溶剂混合物中的含有SBEβ-CD的万古霉素液体制剂在25℃/60％RH下的加速稳定性数据和在2-8℃下的长期稳定性数据
表5.在不同的溶剂混合物中的含有SBEβ-CD和N-乙酰基-D-丙氨酸的万古霉素液体制剂在25℃/60％RH下的加速稳定性数据和在2-8℃下的长期稳定性数据
表6.在不同的溶剂混合物中的含有SBEβ-CD，N-乙酰基-D-丙氨酸和氨基酸的万古霉素液体制剂在25℃/60％RH下的加速稳定性数据和在2-8℃下长期稳定性数据
表7.含有SBEβ-CD的万古霉素预混合即用型液体制剂在25℃/60％RH下的加速稳定性数据和2-8℃下的长期稳定性数据
表8.在不同的溶剂混合物的中的含有SBEβ-CD，N-乙酰基-D-丙氨酸和氨基酸的万古霉素预混合即用型液体制剂在25℃/60％RH下的加速稳定性数据和在2-8℃下的长期稳定性数据
表9.含有SBEβ-CD的万古霉素液体制剂在30℃/65％RH下的稳定性数据
表10.在不同包装材料中的含有SBEβ-CD的万古霉素液体制剂的稳定性数据
表11.万古霉素液体制剂在不同包装材料中的稳定性数据
表11.-续
表11.-续
表11.-续
表11.-续
表11.-续
表11.-续
表11.-续
表11.-续

Claims (38)

1.一种液体药物组合物，包含糖肽抗生素和磺丁基醚-β环糊精，其中，所述药物组合物在25℃下在封闭容器中稳定至少约四周。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述糖肽抗生素是万古霉素、替考拉宁、特拉万星、达巴万星或奥利万星。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，所述糖肽抗生素是万古霉素。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，具有约2.0至约6.0的pH。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中，所述糖肽抗生素的浓度为约0.1％w/V至15％w/V。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述糖肽抗生素的浓度为约0.5w/V，5％w/V或10％w/V。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其中，所述糖肽抗生素和磺丁基醚-β环糊精以约1:0.5至1:40的糖肽抗生素:磺丁基醚-β环糊精的比率存在。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，所述糖肽抗生素和磺丁基醚-β环糊精以1:1至约1:30、约1:1至约1:20、约1:1.32至约1:20、约1:2至约1:20、约1:3至约1:20、约1:4至约1:20、约1:5至约1:20、约1:6至约1:20、约1:6.6至约1:20的比率，或如1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.32、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:3、1:3.3、1:4、1:5、1:6、1:6.5、1:6.6、1:6.7、1:6.8、1:7、1:8、1:9、1:10或1:20的糖肽抗生素:磺丁基醚-β环糊精的比率存在。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，进一步包含有机溶剂。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，所述有机溶剂包括乙醇、丙二醇或聚乙二醇，或它们的组合。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的药物组合物，进一步包含选自N-乙酰基-D-丙氨酸或N-乙酰基-甘氨酸的赋形剂。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述糖肽抗生素、磺丁基醚-β环糊精和N-乙酰基-D-丙氨酸以约1:2.2:2的糖肽抗生素:磺丁基醚-β环糊精:N-乙酰基-D-丙氨酸的比率存在。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的药物组合物，进一步包含氨基酸。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中，所述氨基酸选自D-丙氨酸、D-丝氨酸、D-亮氨酸、D-缬氨酸、L-赖氨酸、D-赖氨酸、L-鸟氨酸、D-鸟氨酸或L-精氨酸。
15.根据权利要求13所述的药物组合物，其中，所述糖肽抗生素、磺丁基醚-β环糊精与N-乙酰基-D-丙氨酸和氨基酸以约1:0.067:2:2、1:0.67:2:2、1:1.32:2:2、1:2:2:2、1:2.2:2:2、1:0.67:30:20、1:0.67:20:20、1:6.7:20:20、1:6.7:30:20或1:20:20:20的比率存在。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中，所述糖肽抗生素的浓度为约0.5％w/V，所述糖肽抗生素、磺丁基醚-β环糊精、N-乙酰基-D-丙氨酸和氨基酸以约1:0.67:30:20的摩尔比存在，并且所述组合物具有约4.5-5.5的pH。
17.根据权利要求15所述的药物组合物，其中，所述糖肽抗生素的浓度为约5％w/V，所述糖肽抗生素、磺丁基醚-β环糊精、N-乙酰基-D-丙氨酸和氨基酸以约1:0.067:2:2的摩尔比存在，并且所述组合物具有约4.5-5.5的pH。
18.根据权利要求15所述的药物组合物，其中，所述糖肽抗生素的浓度为约10％w/V，所述糖肽抗生素、磺丁基醚-β环糊精、N-乙酰基-D-丙氨酸和氨基酸以约1:2:1:1的摩尔比存在，并且所述组合物进一步包含9.6％v/v的乙醇，并具有约4.5-5.5的pH。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物制备用于肠胃外给予。
20.一种用于稳定化液体药物溶液中的糖肽抗生素的方法，包括将磺丁基醚-β环糊精和所述糖肽抗生素以所述药物溶液在25摄氏度下在封闭容器中稳定至少约四周的糖肽抗生素与磺丁基醚-β环糊精的比率混合。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述糖肽抗生素是万古霉素、替考拉宁、特拉万星、达巴万星或奥利万星。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述糖肽抗生素是万古霉素。
23.根据权利要求20-22中任一项所述的方法，具有约2.0至约6.0的pH。
24.根据权利要求20-23中任一项所述的方法，其中，所述糖肽抗生素的浓度为约0.1％w/V至15％w/V。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述糖肽抗生素的浓度为约0.5w/V、5％w/V或10％w/V。
26.根据权利要求20-25中任一项所述的方法，其中，所述糖肽抗生素和磺丁基醚-β环糊精以约1:0.5至1:40的糖肽抗生素:磺丁基醚-β环糊精的比率存在。
27.根据权利要求26所述的方法，其中，所述糖肽抗生素和磺丁基醚-β环糊精以1:1至约1:30、约1:1至约1:20、约1:1.32至约1:20、约1:2至约1:20、约1:3至约1:20、约1:4至约1:20、约1:5至约1:20、约1:6至约1:20、约1:6.6至约1:20的比率或如1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.32、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:3、1:3.3、1:4、1:5、1:6、1:6.5、1:6.6、1:6.7、1:6.8、1:7、1:8、1:9、1:10或1:20的糖肽抗生素:磺丁基醚-β环糊精的比率存在。
28.根据权利要求20-27中任一项所述的方法，进一步包含有机溶剂。
29.根据权利要求28所述的方法，其中，所述有机溶剂包括乙醇、丙二醇或聚乙二醇，或它们的组合。
30.根据权利要求20-29中任一项所述的方法，进一步包含选自N-乙酰基-D-丙氨酸或N-乙酰基-甘氨酸的赋形剂。
31.根据权利要求30所述的方法，其中，所述糖肽抗生素、磺丁基醚-β环糊精和N-乙酰基-D-丙氨酸以约1:2.2:2的糖肽抗生素:磺丁基醚-β环糊精:N-乙酰基-D-丙氨酸的比率存在。
32.根据权利要求20-30中任一项所述的方法，进一步包含氨基酸。
33.根据权利要求32所述的方法，其中，所述氨基酸选自D-丙氨酸、D-丝氨酸、D-亮氨酸、D-缬氨酸、L-赖氨酸、D-赖氨酸、L-鸟氨酸、D-鸟氨酸或L-精氨酸。
34.根据权利要求32所述的方法，其中，所述糖肽抗生素、磺丁基醚-β环糊精和N-乙酰基-D-丙氨酸和氨基酸以约1:0.067:2:2、1:0.67:2:21:1.32:2:2、1:2:2:2、1:2.2:2:2、1:0.67:30:20、1:0.67:20:20、1:6.7:20:20、1:6.7:30:20或1:20:20:20的比率存在。
35.根据权利要求34所述的方法，其中，所述糖肽抗生素的浓度为约0.5％w/V，所述糖肽抗生素、磺丁基醚-β环糊精、N-乙酰基-D-丙氨酸和氨基酸以约1:0.67:30:20的摩尔比存在，并且组合物具有约4.5-5.5的pH。
36.根据权利要求34所述的方法，其中，所述糖肽抗生素的浓度为约5％w/V，所述糖肽抗生素、磺丁基醚-β环糊精、N-乙酰基-D-丙氨酸和氨基酸以约1:0.067:2:2的摩尔比存在，并且组合物具有约4.5-5.5的pH。
37.根据权利要求34所述的方法，其中，所述糖肽抗生素的浓度为约10％w/V，所述糖肽抗生素、磺丁基醚-β环糊精、N-乙酰基-D-丙氨酸和氨基酸以约1:2:1:1的摩尔比存在，并且所述组合物进一步包含9.6％v/v的乙醇并具有约4.5-5.5的pH。
38.根据权利要求20-37中任一项所述的方法，其中，药物组合物制备用于肠胃外给予。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023040396A1 (zh) * 2021-09-14 2023-03-23 浙江普利药业有限公司 一种万古霉素水溶液组合物
WO2024037451A1 (zh) * 2022-08-16 2024-02-22 海南普利制药股份有限公司 一种稳定的奥利万星药物水溶液及其制备方法

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS61418B1 (sr) 2014-11-06 2021-03-31 Xellia Pharmaceuticals Aps Kompozicije glikopeptida
US20210346288A1 (en) * 2020-05-11 2021-11-11 Cai Gu Huang Pharmaceutical formulation containing active metabolites of remdesivir for inhalation
EP4014965A1 (en) 2020-12-16 2022-06-22 EVER Valinject GmbH Aqueous solution
EP4014969A1 (en) 2020-12-16 2022-06-22 EVER Valinject GmbH Aqueous solution
WO2023171588A1 (ja) * 2022-03-08 2023-09-14 国立大学法人大阪大学 抗菌薬を含有するｐｌｇａ製剤
WO2023211501A1 (en) * 2022-04-26 2023-11-02 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. Stable, ready-to-administer aqueous formulations of dalbavancin
GB202207345D0 (en) 2022-05-19 2022-07-06 Arecor Ltd Novel composition
GB202207344D0 (en) 2022-05-19 2022-07-06 Arecor Ltd Novel composition
WO2024079224A1 (en) * 2022-10-12 2024-04-18 Xellia Pharmaceuticals Aps Liquid dalbavancin composition
WO2024079223A1 (en) * 2022-10-12 2024-04-18 Xellia Pharmaceuticals Aps Liquid dalbavancin composition

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997019690A1 (en) * 1995-12-01 1997-06-05 Eli Lilly And Company Stable vancomycin hydrochloride solutions
CN1432023A (zh) * 2000-05-02 2003-07-23 施万制药 还原性烷基化方法
CN1437611A (zh) * 2000-06-22 2003-08-20 施万制药 糖肽膦酸盐衍生物
CN1441668A (zh) * 2000-06-21 2003-09-10 卡比斯特制药公司 提高抗微生物剂口服吸收的组合物和方法
CN1441680A (zh) * 2000-05-02 2003-09-10 施万制药 含有糖肽抗生素和环糊精的药物组合物
US20040229775A1 (en) * 2000-05-02 2004-11-18 Linsell Martin S. Polyacid glycopeptide derivatives
CN1857716A (zh) * 2006-03-14 2006-11-08 浙江大学 注射用盐酸万古霉素及其制备方法
CN1964736A (zh) * 2004-04-27 2007-05-16 维库罗恩医药品公司 治疗细菌感染的达巴万星组合物
CN101959508A (zh) * 2008-04-28 2011-01-26 锡德克斯药物公司 磺烷基醚环糊精组合物
CN102755629A (zh) * 2012-08-02 2012-10-31 上海瑞创医药科技有限公司 与万古霉素形成抗菌增效包合物的组分和制备方法及其应用
CN104884047A (zh) * 2012-11-29 2015-09-02 英斯梅德股份有限公司 稳定的万古霉素制剂
WO2016071495A1 (en) * 2014-11-06 2016-05-12 Xellia Pharmaceuticals Aps Glycopeptide compositions
CN108712909A (zh) * 2016-02-18 2018-10-26 梅琳塔治疗公司 奥利万星制剂

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1278549A (en) * 1916-12-16 1918-09-10 J E Simmons Nut and bolt lock.
US4670258A (en) 1984-02-10 1987-06-02 Vanderbilt University Storable prepackaged aqueous solutions of vancomycin
US4885275A (en) 1987-10-15 1989-12-05 Eli Lilly And Company Vancomycin-HCL solutions and the lyophilization thereof
JPH1180021A (ja) 1997-09-02 1999-03-23 Kayaku:Kk バンコマイシン注射剤
US7034013B2 (en) * 2001-03-20 2006-04-25 Cydex, Inc. Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin
EP1678211A4 (en) * 2003-10-31 2008-04-02 Univ Kansas SULFOALKYL ETHER-ALKYL ETHER CYCLODEXTRINS DERIVATIVES
KR20090052893A (ko) 2005-02-14 2009-05-26 비너스 레머디스 리미티드 약제 내성균에 의한 감염 질환을 위한 비경구 병용 요법
JP2008201778A (ja) 2007-01-25 2008-09-04 Mochida Pharmaceut Co Ltd バンコマイシン液状製剤
ES2535928T3 (es) 2007-09-12 2015-05-19 The Medicines Company Método para inhibir Clostridium difficile mediante la administración de oritavancina
CN104043104B (zh) 2013-03-15 2018-07-10 浙江创新生物有限公司 含盐酸万古霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法
US9616098B2 (en) 2013-05-30 2017-04-11 Scidose, Llc Formulations of vancomycin
EP3302494A4 (en) 2016-01-08 2019-01-23 Gufic Biosciences Limited FREEZE-DRIED PARENTERAL COMPOSITION OF TIGECYCLIN AND METHOD FOR THE MANUFACTURE THEREOF

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997019690A1 (en) * 1995-12-01 1997-06-05 Eli Lilly And Company Stable vancomycin hydrochloride solutions
CN1432023A (zh) * 2000-05-02 2003-07-23 施万制药 还原性烷基化方法
CN1441680A (zh) * 2000-05-02 2003-09-10 施万制药 含有糖肽抗生素和环糊精的药物组合物
US20040229775A1 (en) * 2000-05-02 2004-11-18 Linsell Martin S. Polyacid glycopeptide derivatives
CN1441668A (zh) * 2000-06-21 2003-09-10 卡比斯特制药公司 提高抗微生物剂口服吸收的组合物和方法
CN1437611A (zh) * 2000-06-22 2003-08-20 施万制药 糖肽膦酸盐衍生物
CN1964736A (zh) * 2004-04-27 2007-05-16 维库罗恩医药品公司 治疗细菌感染的达巴万星组合物
CN1857716A (zh) * 2006-03-14 2006-11-08 浙江大学 注射用盐酸万古霉素及其制备方法
CN101959508A (zh) * 2008-04-28 2011-01-26 锡德克斯药物公司 磺烷基醚环糊精组合物
CN102755629A (zh) * 2012-08-02 2012-10-31 上海瑞创医药科技有限公司 与万古霉素形成抗菌增效包合物的组分和制备方法及其应用
CN104884047A (zh) * 2012-11-29 2015-09-02 英斯梅德股份有限公司 稳定的万古霉素制剂
WO2016071495A1 (en) * 2014-11-06 2016-05-12 Xellia Pharmaceuticals Aps Glycopeptide compositions
CN108712909A (zh) * 2016-02-18 2018-10-26 梅琳塔治疗公司 奥利万星制剂

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CLIVE M.PEARCE ET AL: "Ligands which Bind Weakly to Vancomycin: Studies by I3C NMR Spectroscopy", 《JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY-PERKIN TRANSACTIONS》 *
傅超美，等: "《药用辅料学》", 31 October 2008 *
高峰: "《药用高分子材料学》", 31 October 2014 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023040396A1 (zh) * 2021-09-14 2023-03-23 浙江普利药业有限公司 一种万古霉素水溶液组合物
WO2024037451A1 (zh) * 2022-08-16 2024-02-22 海南普利制药股份有限公司 一种稳定的奥利万星药物水溶液及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20190175632A1 (en) 2019-06-13
US10729708B2 (en) 2020-08-04
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AU2017262943B2 (en) 2020-05-14
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JP2019518733A (ja) 2019-07-04
UY37233A (es) 2018-01-02
TW202133875A (zh) 2021-09-16
WO2017194385A1 (en) 2017-11-16
SG11201809908TA (en) 2018-12-28

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