CN1432023A - 还原性烷基化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供新颖的还原性烷基化方法，可用于选择性烷基化糖肽抗生素的糖－胺。

Description

还原性烷基化方法
本申请要求享有2000年5月2日提交的美国临时申请No.60/201,178和2000年6月22日提交的美国临时申请No.60/213,148的优先权，这些申请全文引用在此作为参考文献。
发明背景
发明领域
本发明涉及还原性烷基化糖肽抗生素的糖-胺的改进方法。具体而言，本发明的方法可以选择性烷基化糖肽中的糖-胺而非其他胺部位(例如亮氨酰基氮)。
背景
糖肽是由各种微生物产生的一类熟知的抗生素(参见Glycopeptide Antibiotics(糖肽抗生素)，R.Nagarajan编，MarcelDekker，Inc.New York(1994))。这些复杂的多环肽化合物是有效对抗大多数革兰氏阳性细菌的抗菌剂。尽管作为有效的抗菌剂，糖肽抗生素并没有象其他类抗生素那样经常用于细菌疾病的治疗，例如半合成的青霉素、头孢菌素和林可霉素，这是因为毒性使然。
不过近年来，对很多常用抗生素都已经发展出细菌耐药性(参见J.E.Geraci等，Mayo Clin.Proc.1983，58，88-91；和M.Foldes，J.Antimicrob.Chemother.(抗微生物化学疗法杂志)1983，11，21-26)。由于糖肽抗生素经常有效对抗这些耐药性菌株，糖肽、例如万古霉素已经成为治疗由这些生物所致疾病的最后手段。不过最近，在各种微生物中已经出现对万古霉素的耐药性，例如万古霉素耐药性肠球菌(VRE)，引起关于未来有效治疗细菌感染的能力的忧虑正在增加(参见Hospital Infection Control Practices Advisory Committee，Infection Control Hospital Epidemiology(感染控制与医院流行病学)，1995，17，364-369；A.P.Johnson等，ClinicalMicrobiology Rev.(临床微生物学评论)，1990，3，280-291；G.M.Eliopoulos，European J.Clinical Microbiol.，InfectionDisease(欧洲临床微生物学杂志传染病分册)，1993，12，409-412；和P.Courvalin，Antimicrob.Agents Chemother.(抗微生物剂化学疗法)，1990，34，2291-2296)。
在鉴别具有改进抗菌性质的药物或有效对抗耐药性菌株的药物的努力中，已经制备了大量万古霉素和其他糖肽的衍生物。例如，参见美国专利Nos.4,639,433；4,643,987；4,497,802；5,840,684和5,843,889。其他衍生物公开在EP0 802 199；EP0 801 075；WO97/28812；WO97/38702；WO98/52589；WO98/52592；和J.Amer.Chem.Soc.(美国化学会志)，1996，118，13107-13108；J.Amer.Chem.Soc.(美国化学会志)，1997，119，12041-12047；和J.Amer.Chem.Soc.(美国化学会志)，1994，116，4573-4590。
已经报道具有有用的抗生性质的一组糖肽衍生物包括在糖肽的糖上的氮处被烷基化的糖肽化合物。例如参见美国专利Nos.5,919,756；5,843,889；5,916,873；4,698,327；和5,591,714；和欧洲专利申请公报Nos.EP435 503A1；和EP667 353A1。在制备这类烷基化衍生物时遇到的一个困难是糖肽化合物内多个胺部位的非选择性烷基化作用。例如，万古霉素具有万古糖胺(vancosamine)氨基和亮氨酰基氨基。因此，在标准条件下的烷基化作用通常提供单烷基化化合物与二烷基化化合物的混合物。
美国专利Nos.5,952,466和5,998,581公开了糖肽抗生素的铜配合物的还原性烷基化方法，该糖肽例如万古霉素或A82846B，该方法优先烷基化糖氨基。除了这份公开文献以外，目前还需要另外可用于选择性烷基化糖肽抗生素的糖-氨基的方法。特别是需要简单高效的高度选择性方法。
发明概述
以前，糖肽抗生素的还原性烷基化作用是这样进行的，混合一种醛、糖肽抗生素和适合的碱，生成亚胺和/或半缩醛胺；随后加入适合的还原剂(例如氰基硼氢化钠)；然后加入适合的酸(例如三氟乙酸)。
申请人已经意外地发现，在适合的碱的存在下使糖肽与醛接触生成亚胺和/或半缩醛胺，然后酸化该混合物，再与还原剂接触，显著提高了还原性烷基化糖-胺的选择性，也就是说，还原性烷基化万古霉素中的糖-氨基(例如万古糖胺氨基)优先于还原性烷基化万古霉素中的其他氨基(例如亮氨酰基氨基)。
因此，本发明提供烷基化包含糖-胺的糖肽的方法，包含：
混合一种醛或酮、适合的碱和所述糖肽或其盐，得到反应混合物；
酸化该反应混合物；以及
混合该反应混合物与适合的还原剂，得到在糖-胺上被烷基化的糖肽。
优选地，糖肽包含至少一个除糖-胺以外的氨基。更优选地，糖肽是万古霉素或A82846B。
优选地，糖-胺上的还原性烷基化作用优先于糖肽另一氨基上的还原性烷基化作用，二者比例至少约10∶1，更优选地至少约15∶1或约20∶1。
还原性烷基化作用通常是在适合的溶剂或溶剂组合的存在下进行的，例如卤代烃(例如二氯甲烷)、直链或支链醚(例如二乙醚、四氢呋喃)、芳香烃(例如苯或甲苯)、醇(甲醇、乙醇或异丙醇)、二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、水、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、四甲基脲、N，N-二甲基乙酰胺、二乙基甲酰胺(DMF)、1-甲基-2-吡咯烷酮、四亚甲基亚砜、甘油、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、N，N-二甲基亚丙基脲(DMPU)或二噁烷。优选地，烷基化作用是在乙腈/水或DMF/甲醇中进行的。
优选地，还原作用(也就是用还原剂处理)是在质子溶剂的存在下进行的，例如醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇)、水等。
还原性烷基化作用可以在任意适合的温度下进行，从反应混合物的凝固点至回流温度。优选地，反应是在约0℃至约100℃的温度下进行的。更优选地，温度在约0℃至约50℃的范围内，或者在约20℃至约30℃的范围内。
还原性烷基化作用可以采用任意适合的碱。优选的碱包括叔胺(例如二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或三乙胺)等。
任意适合的酸都可以用于酸化反应混合物。适合的酸包括羧酸(例如乙酸、三氯乙酸、柠檬酸、甲酸或三氟乙酸)、无机酸(例如盐酸、硫酸或磷酸)等。优选的酸是三氟乙酸。
适合进行还原性烷基化作用的还原剂是本领域已知的。本发明的方法可以采用任意适合的还原剂，只要它与糖肽中的官能度相容即可。例如，适合的还原剂包括氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、吡啶/硼烷、硼氢化钠和硼氢化锌。还原作用还可以在过渡金属催化剂(例如钯或铂)的存在下、在氢源(例如氢气或环己二烯(cycloheadiene))的存在下进行。例如参见Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)，第四版，John Wiley & Sons，New York(1992)，899-900。
一旦还原性烷基化作用完成，可以利用标准工艺从反应混合物中分离烷基化的糖肽。例如，利用乙腈可以使烷基化的糖肽从反应混合物中沉淀出来，或者可以将反应混合物倒入水中，加入碳酸氢钠至pH约5，得到烷基化的糖肽沉淀。
本发明的方法可以采用任意包含氨基糖的糖肽。这类糖肽是本领域熟知的，它们是商业上可得到的或者可以利用常规程序加以分离。例如，适合的糖肽公开在美国专利Nos.3,067,099；3,338,786；3,803,306；3,928,571；3,952,095；4,029,769；4,051,237；4,064,233；4,122,168；4,239,751；4,303,646；4,322,343；4,378,348；4,497,802；4,504,467；4,542,018；4,547,488；4,548,925；4,548,974；4,552,701；4,558,008；4,639,433；4,643,987；4,661,470；4,694,069；4,698,327；4,782,042；4,914,187；4,935,238；4,946,941；4,994,555；4,996,148；5,187,082；5,192,742；5,312,738；5,451,570；5,591,714；5,721,208；5,750,509；5,840,684和5,843,889中或者可以从所公开的糖肽制备。优选地，糖肽是万古霉素或A82846B。
优选地，本发明提供用于制备烷基化糖肽的方法，包含：混合一种醛或酮、适合的碱和式I化合物：
其中：
R1是氨基糖基；
R2是氢或糖基；
R3是-ORc、-NRcRc、-O-Ra-Y-Rb-(Z)x、-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x、-NRcRe或-O-Re；
R4选自由氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、-C(O)Rd和糖基组成的组；
R5选自由氢、卤素、-CH(Rc)-NRcRc、-CH(Rc)-NRcRe、-CH(Rc)-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x、-CH(Rc)-Rx和-CH(Rc)-NRc-Ra-C(＝O)-Rx组成的组；
R6选自由氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、-C(O)Rd和糖基组成的组；
R7选自由氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基和-C(O)Rd组成的组；
R8选自由氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；
R9选自由氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；
R10选自由氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；或者R8和R10连接构成-Ar1-O-Ar2-，其中Ar1和Ar2独立地是亚芳基或亚杂芳基；
R11选自由氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；或者R10和R11与它们所连接的碳和氮原子一起构成杂环；
R12选自由氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)Rd、-C(NH)Rd、-C(O)NRcRc、-C(O)ORd和-C(NH)NRcRc组成的组；或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起构成杂环；
R13选自由氢或-OR14组成的组；
R14选自氢、-C(O)Rd和糖基；
每个Ra独立地选自由亚烷基、取代的亚烷基、亚烯基、取代的亚烯基、亚炔基和取代的亚炔基组成的组；
每个Rb独立地选自由共价键、亚烷基、取代的亚烷基、亚烯基、取代的亚烯基、亚炔基和取代的亚炔基组成的组(在一种优选的实施方式中，若Z是氢，则Rb不是共价键)；
每个Rc独立地选自由氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环基和-C(O)Rd组成的组；
每个Rd独立地选自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；
Re是糖基；
Rx是与氮连接的氨基糖或与氮连接的杂环；
X1、X2和X3独立地选自氢或氯；
每个Y独立地选自由氧、硫、-S-S-、-NRc、-S(O)-、-SO2-、-NRcC(O)-、-OSO2-、-OC(O)-、-NRcSO2-、-C(O)NRc-、-C(O)O-、-SO2NRc-、-SO2O-、-P(O)(ORc)O-、-P(O)(ORc)NRc-、-OP(O)(ORc)O-、-OP(O)(ORc)NRc-、-OC(O)O-、-NRcC(O)O-、-NRcC(O)NRc-、-OC(O)NRc-、-C(＝O)-和-NRcSO2NRc-组成的组；
每个Z独立地选自氢、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基和杂环基；
n是0、1或2；和
x是1或2；
或其立体异构体，得到反应混合物；
酸化该反应混合物；以及
混合该反应混合物与适合的还原剂，得到在氨基糖的氨基上被烷基化的对应糖肽。
优选地，R1是式(III)的氨基糖：
其中R15是H；R16是氢或甲基。
优选地，R2是氢。
优选地，R3是-ORc或-NRcRc；更优选地，R3是-OH。
优选地，R3是-OH；-NH-(CH2)3-N(CH3)2；N-(D-氨基葡糖)；-NHCH(CO2CH3)CH2CO2CH3；-NH(CH2)3-(吗啉-4-基)；-NH(CH2)3-NH(CH2)2CH3；-NH(CH2-哌啶-1-基；-NH(CH2)4NHC(N)NH2；-NH(CH2)2-N+(CH3)3；-NHCH(COOH)(CH2)3NHC(N)NH2；-NH-[(CH2)3-NH-]3-H；-N[(CH2)3N(CH3)2]2；-NH(CH2)3-咪唑-1-基；-NHCH2-4-吡啶基；-NH(CH2)3CH3；-NH(CH2)2OH；-NH(CH2)5OH；-NH(CH2)2OCH3；-NHCH2-四氢呋喃-2-基；-N[(CH2)2OH]2；-NH(CH2)2N[(CH2)2OH]2；-NHCH2COOH；-NHCH(COOH)CH2OH；-NH(CH2)2COOH；N-(葡糖胺)；-NH(CH2)2COOH；-NH(CH2)3SO3H；-NHCH(COOH)(CH2)2NH2；-NHCH(COOH)(CH2)3NH2；-NHCH(COOH)CH2CO2(CH2)3-N+(CH3)3；-NHCH(COOH)CH2CO2(CH2)2C(O)-N(CH3)2；-NHCH(COOH)CH2CO2(CH2)3-吗啉-4-基；-NHCH(COOH)CH2CO2(CH2)2OC(O)C(CH3)3；-NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)3-N+(CH3)3；-NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)2C(O)N(CH3)2；-NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)3-吗啉-4-基；-NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)2OC(O)C(CH3)3；-NHCH(COOH)CH2CO2CH3；-NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)2N(CH3)2；-NHCH(COOH)CH2CO2CH2C(O)N(CH3)2；-NHCH(CH2COOH)CO2CH2C(O)N(CH3)2；-NHCH(CH2COOH)CO2CH3；-NH(CH2)3N(CH3)2；-NHCH2CH2CO2CH3；-NHCH[CH2CO2CH2C(O)N(CH3)2]CO2CH2-C(O)-N(CH3)2；-NHCH2CO2CH3；-N-(甲基3-氨基-3-脱氧氨基吡喃糖苷)；-N-(甲基3-氨基-2，3，6-三脱氧吡喃己糖苷)；-N-(2-氨基-2-脱氧-6-(磷酸二氢盐)-吡喃葡萄糖；-N-(2-氨基-2-脱氧葡糖酸)；-NH(CH2)4COOH；-N-(N-CH3-D-葡糖胺)；-NH(CH2)6COOH；-O(D-葡萄糖)；-NH(CH2)3OC(O)CH(NH2)CH3；-NH(CH2)4CH(C(O)-2-HOOC-吡咯烷-1-基)NHCH(COOH)-CH2CH2Ph(S，S异构体)；-NH-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3；或-NH(CH2)C(O)CH2C(O)N(CH3)2。
优选地，R4、R6和R7各自独立地选自氢或-C(O)Rd。更优选地，R4、R6和R7各自是氢。
优选地，R5是氢、-CH2-NHRc、-CH2-NRcRe或-CH2-NH-Ra-Y-Rb-(Z)x。R5还可以优选地是氢；-CH2-N-(N-CH3-D-葡糖胺)；-CH2-NH-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3；-CH2-NH-CH2CH2-NHC(O)-(CH2)3COOH；-CH2-NH-(CH2)9CH3；-CH2-NH-CH2CH2-COOH；-CH2-NH-(CH2)5COOH；-CH2-(吗啉-4-基)；-CH2-NH-CH2CH2-O-CH2CH2OH；-CH2-NH-CH2CH(OH)-CH2OH；-CH2-N[CH2CH2OH]2；-CH2-NH-(CH2)3-N(CH3)2；-CH2-N[(CH2)3-N(CH3)2]2；-CH2-NH-(CH2)3-(咪唑-1-基)；-CH2-NH-(CH2)3-(吗啉-4-基)；-CH2-NH-(CH2)4-NHC(NH)NH2；-CH2-N-(2-氨基-2-脱氧葡糖酸)；-CH2-NH-CH2CH2-NH-(CH2)11CH3；-CH2-NH-CH(COOH)CH2COOH；-CH2-NH-CH2CH2-NHSO2-(CH2)7CH3；-CH2-NH-CH2CH2-NHSO2-(CH2)8CH3；-CH2-NH-CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3；-CH2-NH-CH2CH2-NHSO2-(CH2)11CH3；-CH2-N-CH2CH2-NH-(CH2)7CH3；-CH2-NH-CH2CH2-O-CH2CH2OH；-CH2-NH-CH2CH2C(O)-N-(D-氨基葡糖)；-CH2-NH-(6-氧代-[1，3]噁嗪-3-基([1，3]oxazinan-3-yl))；-CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)7CH3；-CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)8CH3；-CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)9CH3；-CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)11CH3；-CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)6Ph；-CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)8Ph；-CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)10Ph；-CH2-NH-CH2CH2-S-CH2-(4-(4-CF3-Ph)Ph)；-CH2-NH-CH2CH2-NH-(CH2)11CH3；或-CH2-NH-(CH2)5-COOH。
优选地，R8是-CH2C(O)NH2、-CH2COOH、苄基、4-羟基苯基或3-氯-4-羟基苯基。
优选地，R9是氢或烷基。
优选地，R10是烷基或取代的烷基。更优选地，R10是天然存在的氨基酸的侧链，例如异丁基。
优选地，R11是氢或烷基。
优选地，R12是氢、烷基、取代的烷基或-C(O)Rd。R12还可以优选地是氢；-CH2COOH；-CH2-[CH(OH)]5CH2OH；-CH2CH(OH)CH2OH；-CH2CH2NH2；-CH2C(O)OCH2CH3；-CH2-(2-吡啶基)；-CH2-[CH(OH)]4COOH；-CH2-(3-羧基苯基)；(R)-C(O)CH(NH2)(CH2)4NH2；-C(O)Ph；-C(O)CH2NHC(O)CH3；E-CH2CH2-S-(CH2)3CH＝CH(CH2)4CH3；或-C(O)CH3。
优选地，X1和X2各自是氯。
优选地，X3是氢。
优选地，每个Y独立地选自由氧、硫、-S-S-、-NRc、-S(O)-、-SO2-、-NRcC(O)-、-OSO2-、-OC(O)-、-NRcSO2-、-C(O)NRc-、-C(O)O-、-SO2NRc-、-SO2O-、-P(O)(ORc)O-、-P(O)(ORc)NRc-、-OP(O)(ORc)O-、-OP(O)(ORc)NRc-、-OC(O)O-、-NRcC(O)O-、-NRcC(O)NRc-、-OC(O)NRc-和-NRcSO2NRc-组成的组。
优选地，n是0或1，更优选地，n是1。
优选地，糖-胺是用式W-CHO醛烷基化的，其中W选自-Ra-Y-Rb-(Z)x、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基和取代的环烯基。
优选地，烷基化糖肽产物是其中R1是氨基糖的式I化合物，其中糖-胺被-Ra-Y-Rb-(Z)x、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基取代。
更优选地，烷基化糖肽产物是其中R1是氨基糖的式I化合物，其中糖-胺被下列基团取代：-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3；-CH2CH2CH2-NH-(CH2)8CH3；-CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)7CH3；-CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3；-CH2CH2-NHSO2-(CH2)11CH3；-CH2CH2-S-(CH2)8CH3；-CH2CH2-S-(CH2)9CH3；-CH2CH2-S-(CH2)10CH3；-CH2CH2CH2-S-(CH2)8CH3；-CH2CH2CH2-S-(CH2)9CH3；-CH2CH2CH2-S-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)4CH3(反式)；-CH2CH2CH2CH2-S-(CH2)7CH3；-CH2CH2-S(O)-(CH2)9CH3；-CH2CH2-S-(CH2)6Ph；-CH2CH2-S-(CH2)8Ph；-CH2CH2CH2-S-(CH2)8Ph；-CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2-NH-CH2-4-[4-(CH3)2CHCH2-]-Ph；-CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph；-CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-S-CH2-4-[3，4-二-Cl-PhCH2O-]-Ph；-CH2CH2-NHSO2-CH2-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(Ph-C≡C-)-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；或-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(萘-2-基)-Ph。更优选地，烷基化糖肽产物还是其中R1是氨基糖的式I化合物，其中糖-胺被4-(4-氯苯基)苄基或4-(4-氯苄氧基)苄基取代。
优选地，烷基化糖肽产物是其中R1是式III糖基的式I化合物，其中R15是-Ra-Y-Rb-(Z)x、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基。更优选地，R15是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基。
更优选地，烷基化糖肽产物是其中R1是式III氨基糖的式I化合物，其中R15是-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3；-CH2CH2CH2-NH-(CH2)8CH3；-CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)7CH3；-CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3；-CH2CH2-NHSO2-(CH2)11CH3；-CH2CH2-S-(CH2)8CH3；-CH2CH2-S-(CH2)9CH3；-CH2CH2-S-(CH2)10CH3；-CH2CH2CH2-S-(CH2)8CH3；-CH2CH2CH2-S-(CH2)9CH3；-CH2CH2CH2-S-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)4CH3(反式)；-CH2CH2CH2CH2-S-(CH2)7CH3；-CH2CH2-S(O)-(CH2)9CH3；-CH2CH2-S-(CH2)6Ph；-CH2CH2-S-(CH2)8Ph；-CH2CH2CH2-S-(CH2)8Ph；-CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2-NH-CH2-4-[4-(CH3)2CHCH2-]-Ph；-CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph；-CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-S-CH2-4-[3，4-二-Cl-PhCH2O-]-Ph；-CH2CH2-NHSO2-CH2-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(Ph-C≡C-)-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；或-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(萘-2-基)-ph。更优选地，R15还可以是4-(4-氯苯基)苄基或4-(4-氯苄氧基)苄基。
更优选地，本发明提供用于制备烷基化糖肽的方法，包含：混合一种醛或酮、适合的碱和式II化合物：
Figure A0181022200211
其中：
R19和R20各自是氢；R3和R5具有本文所述的任意值或优选值；
或其立体异构体，得到反应混合物；
酸化该反应混合物；和
混合反应混合物与适合的还原剂，得到对应的烷基化糖肽，其中R20是-Ra-Y-Rb-(Z)x、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基。优选地，R20是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基。
更优选地，烷基化糖肽产物是这样的式II化合物，其中R20是-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3；-CH2CH2CH2-NH-(CH2)8CH3；-CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)7CH3；-CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3；-CH2CH2-NHSO2-(CH2)11CH3；-CH2CH2-S-(CH2)8CH3；-CH2CH2-S-(CH2)9CH3；-CH2CH2-S-(CH2)10CH3；-CH2CH2CH2-S-(CH2)8CH3；-CH2CH2CH2-S-(CH2)9CH3；-CH2CH2CH2-S-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)4CH3(反式)；-CH2CH2CH2CH2-S-(CH2)7CH3；-CH2CH2-S(O)-(CH2)9CH3；-CH2CH2-S-(CH2)6Ph；-CH2CH2-S-(CH2)8Ph；-CH2CH2CH2-S-(CH2)8Ph；-CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph； -CH2CH2-NH-CH2-4-[4-(CH3)2CHCH2-]-Ph；-CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph；-CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-S-CH2-4-[3，4-二-Cl-PhCH2O-]-Ph；-CH2CH2-NHSO2-CH2-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(Ph-C≡C-)-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；或-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(萘-2-基)-Ph。更优选地，R20还可以是4-(4-氯苯基)苄基或4-(4-氯苄氧基)苄基。
优选用于还原性烷基化作用的醛是下式的醛：HC(＝O)CH2-NH-(CH2)9CH3；HC(＝O)CH2CH2-NH-(CH2)8CH3；HC(＝O)CH2CH2CH2-NH-(CH2)7CH3；HC(＝O)CH2-NHSO2-(CH2)9CH3；HC(＝O)CH2-NHSO2-(CH2)11CH3；HC(＝O)CH2-S-(CH2)8CH3；HC(＝O)CH2-S-(CH2)9CH3；HC(＝O)CH2-S-(CH2)10CH3；HC(＝O)CH2CH2-S-(CH2)8CH3；HC(＝O)CH2CH2-S-(CH2)9CH3；HC(＝O)CH2CH2-S-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)4CH3(反式)；HC(＝O)CH2CH2CH2-S-(CH2)7CH3；HC(＝O)CH2-S(O)-(CH2)9CH3；HC(＝O)CH2-S-(CH2)6Ph；HC(＝O)CH2-S-(CH2)8Ph；HC(＝O)CH2CH2-S-(CH2)8Ph；HC(＝O)CH2-NH-HC(＝O)-4-(4-Cl-Ph)-Ph；HC(＝O)CH2-NH-CH2-4-[4-(CH3)2CHCH2-]-Ph；HC(＝O)CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph；HC(＝O)CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；HC(＝O)CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；HC(＝O)CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；HC(＝O)CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；HC(＝O)CH2CH2-S-CH2-4-[3，4-二-Cl-PhCH2O-]-Ph；HC(＝O)CH2-NHSO2-CH2-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph；HC(＝O)CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；HC(＝O)CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(Ph-C≡C-)-Ph；HC(＝O)CH2CH2-NHSO2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；或HC(＝O)CH2CH2-NHSO2-4-(萘-2-基)-Ph。
本发明的方法还特别可用于制备糖肽抗生素A82846B(也称为chloroorienticin A或LY264826)的烷基化衍生物。例如参见R.Nagarajan等，J.Org.Chem.(有机化学杂志)，1988，54，983-986；N.Tsuji等，J.Antibiot.(抗生素杂志)，1988，41，819-822。这种糖肽的结构与万古霉素相似，但是A82846B含有另外一个氨基糖(也就是连接在式I中R2位的4-表-万古糖胺)，并且进一步在连接在式I中R1位的二糖部分中含有4-表-万古糖胺代替万古糖胺。本发明的方法还特别可用于制备这样的糖肽抗生素A82846B的烷基化衍生物，其中4-表-万古糖胺氮被4-(4-氯苯基)苄基或4-(4-氯苄氧基)苄基取代。
本发明的方法还可以进一步包含从烷基化糖肽中除去保护基团的步骤。
本发明的方法还可以进一步包含制备烷基化糖肽在药学上可接受的盐。本发明的方法还可以进一步包含混合药学上可接受的载体和这样一种盐，得到药物组合物。
本发明的方法还可以进一步包含混合药学上可接受的载体和烷基化糖肽，得到药物组合物。
发明的详细说明
本文所用的下列术语具有下列含义，另有指示除外。
定义
术语“烷基”表示一价支链或无支链饱和烃链，优选具有1至40个碳原子，更优选1至10个碳原子，进而更优选1至6个碳原子。该术语例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正己基、正癸基、十四烷基等。
术语“取代的烷基”表示如上所定义的烷基，具有1至8个取代基，优选1至5个取代基，更优选1至3个取代基，选自由烃氧基、取代的烃氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、羟氨基酰基、叠氮基、氰基、胍基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烃基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烃氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基-SO3H和-SO2-杂芳基组成的组。
术语“亚烷基”表示二价支链或无支链饱和烃链，优选具有1至40个碳原子，优选1至10个碳原子，更优选1至6个碳原子。该术语例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(例如-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。
术语“取代的亚烷基”表示如上所定义的亚烷基，具有1至5个取代基，优选1至3个取代基，选自由烃氧基、取代的烃氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、羟氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羧基、羧基烃基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烃氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基组成的组。另外，这类取代的亚烷基包括其中亚烷基上的2个取代基稠合形成一个或更多与该亚烷基稠合的环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂环基或杂芳基的那些。优选地，这类稠合的基团含有1至3个稠合的环结构。另外，术语取代的亚烷基包括其中1至5个亚烷基碳原子被氧、硫或-NR-代替的亚烷基，其中R是氢或烷基。取代的亚烷基的实例是氯亚甲基(-CH(Cl)-)、氨基亚乙基(-CH(NH2)CH2-)、2-羧基亚丙基异构体(-CH2CH(CO2H)CH2-)、乙氧基乙基(-CH2CH2O-CH2CH2-)等。
术语“烷芳基”表示-亚烷基-芳基和-取代的亚烷基-芳基，其中亚烷基、取代的亚烷基和芳基是如本文所定义的。这类烷芳基例如苄基、苯乙基等。
术语“烃氧基”表示烷基-O-、烯基-O-、环烷基-O-、环烯基-O-和炔基-O-，其中烷基、烯基、环烷基、环烯基和炔基是如本文所定义的。优选的烃氧基是烷基-O-，例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基等。
术语“取代的烃氧基”表示取代的烷基-O-、取代的烯基-O-、取代的环烷基-O-、取代的环烯基-O-和取代的炔基-O-，其中取代的烷基、取代的烯基、取代的环烷基、取代的环烯基和取代的炔基是如本文所定义的。
术语“烷基烷氧基”表示-亚烷基-O-烷基、亚烷基-O-取代的烷基、取代的亚烷基-O-烷基和取代的亚烷基-O-取代的烷基，其中烷基、取代的烷基、亚烷基和取代的亚烷基是如本文所定义的。优选的烷基烷氧基是亚烷基-O-烷基，例如包括亚甲基甲氧基(-CH2OCH3)、亚乙基甲氧基(-CH2CH2OCH3)、正亚丙基-异丙氧基(-CH2CH2CH2OCH(CH3)2)、亚甲基叔丁氧基(-CH2-O-C(CH3)3)等。
术语“烷基硫代烷氧基”表示-亚烷基-S-烷基、亚烷基-S-取代的烷基、取代的亚烷基-S-烷基和取代的亚烷基-S-取代的烷基，其中烷基、取代的烷基、亚烷基和取代的亚烷基是如本文所定义的。优选的烷基硫代烷氧基是亚烷基-S-烷基，例如包括亚甲基硫代甲氧基(-CH2SCH3)、亚乙基硫代甲氧基(-CH2CH2SCH3)、正亚丙基-异硫代丙氧基(-CH2CH2CH2SCH(CH3)2)、亚甲基叔硫代丁氧基(-CH2-S-C(CH3)3)等。
术语“烯基”表示一价支链或无支链不饱和烃基，优选具有2至40个碳原子，更优选2至10个碳原子，进而更优选2至6个碳原子，并且具有至少1个、优选1-6个乙烯基不饱和位置。优选的烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)、正丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)等。
术语“取代的烯基”表示如上所定义的烯基，具有1至5个取代基，优选1至3个取代基，选自由烃氧基、取代的烃氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、羟氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烃基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烃氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基组成的组。
术语“亚烯基”表示二价支链或无支链不饱和烃基，优选具有2至40个碳原子，更优选2至10个碳原子，进而更优选2至6个碳原子，并且具有至少1个、优选1-6个乙烯基不饱和位置。该术语例如亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚丙烯基异构体(例如-CH2CH＝CH2-和-C(CH3)＝CH-)等。
术语“取代的亚烯基”表示如上所定义的亚烯基，具有1至5个取代基，优选1至3个取代基，选自由烃氧基、取代的烃氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、羟氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羧基、羧基烃基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烃氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基组成的组。另外，这类取代的亚烯基包括其中亚烯基上的2个取代基稠合形成一个或更多与该亚烯基稠合的环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂环基或杂芳基的那些。
术语“炔基”表示一价不饱和烃，优选具有2至40个碳原子，更优选2至20个碳原子，进而更优选2至6个碳原子，并且具有至少1个、优选1-6个乙炔(叁键)不饱和位置。优选的炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等。
术语“取代的炔基”表示如上所定义的炔基，具有1至5个取代基，优选1至3个取代基，选自由烃氧基、取代的烃氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、羟氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羧基、羧基烃基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烃氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基组成的组。
术语“亚炔基”表示二价不饱和烃，优选具有2至40个碳原子，更优选2至10个碳原子，进而更优选2至6个碳原子，并且具有至少1个、优选1-6个乙炔(叁键)不饱和位置。优选的亚炔基包括亚乙炔基(-C≡C-)、亚炔丙基(-CH2C≡C-)等。
术语“取代的亚炔基”表示如上所定义的亚炔基，具有1至5个取代基，优选1至3个取代基，选自由烃氧基、取代的烃氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、羟氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烃基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烃氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基组成的组。
术语“酰基”表示基团HC(O)-、烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、环烷基-C(O)-、取代的环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-、取代的环烯基-C(O)-、芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-和杂环基-C(O)-，其中烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基和杂环基是如本文所定义的。
术语“酰氨基”或“氨基羰基”表示基团-C(O)NRR，其中每个R独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基、杂环基，或者两个R联合构成杂环基(例如吗啉代基)，其中烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基和杂环基是如本文所定义的。
术语“氨基酰基”表示基团-NRC(O)R，其中每个R独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基和杂环基是如本文所定义的。
术语“氨基酰氧基”或“烃氧羰基氨基”表示基团-NRC(O)OR，其中每个R独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基和杂环基是如本文所定义的。
术语“酰氧基”表示基团烷基-C(O)O-、取代的烷基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、取代的环烷基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-和杂环基-C(O)O-，其中烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、杂芳基和杂环基是如本文所定义的。
术语“芳基”表示6至20个碳原子的不饱和芳族碳环基团，具有单一的环(例如苯基)或多个稠合的环，其中至少一个环是芳香性的(例如萘基、二氢菲基、芴基或蒽基)。优选的芳基包括苯基、萘基等。
除非受到芳基取代基定义的限制，这类芳基可以可选地被1至5个、优选1至3个取代基取代，选自由酰氧基、羟基、巯基、酰基、烷基、烃氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、取代的烷基、取代的烃氧基、取代的烯基、取代的炔基、取代的环烷基、取代的环烯基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、酰氨基、烷芳基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、羧基烃基、氰基、卤代、硝基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、氨基酰氧基、氧基酰氨基、磺酰胺、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基和三卤甲基组成的组。优选的芳基取代基包括烷基、烃氧基、卤代、氰基、硝基、三卤甲基和硫代烷氧基。
术语“芳氧基”表示基团芳基-O-，其中芳基是如上所定义的，包括可选被取代的芳基，也是如上所定义的。
术语“亚芳基”表示从如上所定义的芳基(包括取代的芳基)衍生的二价基团，例如1，2-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚苯基、1，2-亚萘基等。
术语“氨基”表示基团-NH2。
术语“取代的氨基”表示基团-NRR，其中每个R独立地选自由氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烯基、取代的烯基、环烯基、取代的环烯基、炔基、取代的炔基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组，只要两个R不都是氢。
“氨基酸”表示任意天然存在的氨基酸(例如Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Hyl、Hyp、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val)的D、L或DL型。天然存在的氨基酸的侧链是本领域熟知的，例如包括氢(例如在甘氨酸中)、烷基(例如在丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸中)、取代的烷基(例如在苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸和赖氨酸中)、烷芳基(例如在苯丙氨酸和色氨酸中)、取代的芳烷基(例如在酪氨酸中)和杂芳烷基(例如在组氨酸中)。
术语“羧基”表示-COOH。
术语“C-末端”在涉及糖肽时在本领域中有充分理解的含义。例如，关于式I的糖肽，C-末端是被基团R3取代的位置。
术语“二羧基取代的烷基”表示被两个羧基取代的烷基。该术语例如包括-CH2(COOH)CH2COOH和-CH2(COOH)CH2CH2COOH。
术语“羧基烃基”或“烃氧羰基”表示基团“-C(O)O-烷基”、“-C(O)O-取代的烷基”、“-C(O)O-环烷基”、“-C(O)O-取代的环烷基”、“-C(O)O-烯基”、“-C(O)O-取代的烯基”、“-C(O)O-炔基”和“-C(O)O-取代的炔基”，其中烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烯基、取代的烯基、炔基和取代的炔基是如本文所定义的。
术语“环烷基”表示3至20个碳原子的环状烷基，具有单一的环或多个稠合的环。这类环烷基例如包括单环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等，或多环结构，例如金刚烷基等。
术语“取代的环烷基”表示具有1至5个取代基、优选1至3个取代基的环烷基，取代基选自由烃氧基、取代的烃氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烃基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烃氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基组成的组。
术语“环烯基”表示4至20个碳原子的环状烯基，具有单一的环和至少一个内不饱和点。适合的环烯基的实例例如包括环丁-2-烯基、环戊-3-烯基、环辛-3-烯基等。
术语“取代的环烯基”表示具有1至5个取代基、优选1至3个取代基的环烯基，取代基选自由烃氧基、取代的烃氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烃基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烃氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基组成的组。
术语“卤代”或“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”表示被1-4个如本文所定义的卤代基团取代的如本文所定义的烷基，这些卤代基团可以是相同或不同的。代表性卤代烷基例如包括三氟甲基、3-氟十二烷基、12，12，12-三氟十二烷基、2-溴辛基、3-溴-6-氯庚基等。
术语“杂芳基”表示1至15个碳原子的芳族基团，在至少一个环(如果存在一个以上的环)内具有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子。
除非受到杂芳基取代基定义的限制，这类杂芳基可以可选地被1至5个、优选1至3个取代基取代，取代基选自由酰氧基、羟基、巯基、酰基、烷基、烃氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、取代的烷基、取代的烃氧基、取代的烯基、取代的炔基、取代的环烷基、取代的环烯基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、酰氨基、烷芳基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、羧基烃基、氰基、卤代、硝基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、氨基酰氧基、氧基酰氨基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基和三卤甲基组成的组。优选的芳基取代基包括烷基、烃氧基、卤代、氰基、硝基、三卤甲基和硫代烷氧基。这类杂芳基可以具有单一的环(例如吡啶基或呋喃基)或多个稠合的环(例如吲哚嗪基或苯并噻吩基)。优选的杂芳基包括吡啶基、吡咯基和呋喃基。
“杂芳烷基”表示(杂芳基)烷基-，其中杂芳基和烷基是如本文所定义的。代表性实例包括2-吡啶甲基等。
术语“杂芳氧基”表示基团杂芳基-O-。
术语“亚杂芳基”表示从如上所定义的杂芳基(包括取代的杂芳基)衍生的二价基团，例如2，6-亚吡啶基、2，4-亚吡啶基、1，2-亚喹啉基、1，8-亚喹啉基、1，4-亚苯并呋喃基、2，5-亚吡啶基、2，5-亚吲哚基等。
术语“杂环”或“杂环基”表示一价饱和或不饱和基团，具有单一的环或多个稠合的环，具有1至40个碳原子和环内1至10个、优选1至4个选自氮、硫、磷和/或氧的杂原子。
除非受到杂环基取代基定义的限制，这类杂环基可以可选地被1至5个、优选1至3个取代基取代，取代基选自由烃氧基、取代的烃氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烃基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烃氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、氧代(＝O)和-SO2-杂芳基组成的组。这类杂环基可以具有单一的环或多个稠合的环。优选的杂环基包括吗啉代基、哌啶基等。
氮杂环和杂芳基的实例包括但不限于吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、吗啉代基、哌啶基、四氢呋喃基等，以及含有N-烷氧基-氮的杂环。
另一类杂环被称为“冠状化合物”，它表示特殊的一类杂环化合物，具有一个或更多式[-(CH2-)aA-]的重复单元，其中a等于或大于2，A在每次单独出现时可以是O、N、S或P。冠状化合物的实例例如包括[-(CH2)3-NH-]3、[-((CH2)2-O)4-((CH2)2-NH)2]等。通常，这类冠状化合物可以具有4至10个杂原子和8至40个碳原子。
术语“杂环氧基”表示基团杂环基-O-。
术语“硫代杂环氧基”表示基团杂环基-S-。
术语“氧基酰氨基”或“氨基羰基氧基”表示基团-OC(O)NRR，其中每个R独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基和杂环基是如本文所定义的。
术语“前体药物”是本领域熟知的，包括在哺乳动物系统内转化为本发明药物活性化合物的化合物。例如参见Remington’sPharmaceutical Sciences(Remington氏药物科学)，1980，vol.16，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，61和424。
术语“糖基”表示被氧化、还原或取代的糖一价原子团，经由糖部分的任意原子与糖肽或其他化合物共价连接，优选经由糖苷配基碳原子。该术语包括含有氨基的糖基。代表性糖例如包括己糖，例如D-葡萄糖、D-甘露糖、D-木糖、D-半乳糖、万古糖胺、3-脱甲基-万古糖胺、3-表-万古糖胺、4-表-万古糖胺、acosamine、放线糖胺(actinosamine)、道诺糖胺(daunosamine)、3-表-道诺糖胺、瑞斯托糖胺(ristosamine)、D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖胺、D-葡糖醛酸、N-乙酰基-D-氨基葡糖、N-乙酰基-D-半乳糖胺、唾液酸(sialyicacid)、艾杜糖醛酸、L-岩藻糖等；戊糖，例如D-核糖或D-阿拉伯糖；酮糖，例如D-核酮糖或D-果糖；二糖，例如2-O-(α-L-万古糖胺基)-β-D-吡喃葡萄糖、2-O-(3-脱甲基-α-L-万古糖胺基)-β-D-吡喃葡萄糖、蔗糖、乳糖或麦芽糖；衍生物，例如缩醛、胺、酰化、硫酸化与磷酸化的糖；具有2至10个糖单元的寡糖。出于该定义的目的，这些糖用常规的三字母命名法表示，糖可以是它们的开放形式，或者优选为它们的吡喃糖形式。
术语“含有氨基的糖基”或“氨基糖”表示具有氨基取代基的糖基。代表性含有氨基的糖包括L-万古糖胺、3-脱甲基-万古糖胺、3-表-万古糖胺、4-表-万古糖胺、acosamine、放线糖胺、道诺糖胺、3-表-道诺糖胺、瑞斯托糖胺、N-甲基-D-葡糖胺等。
术语“糖-胺”表示氨基糖的胺基。
术语“螺旋连接的环烷基”表示经由两个环共用的一个碳原子与另一个环连接的环烷基。
术语“立体异构体”在涉及给定的化合物时是本领域熟知的，表示具有相同分子式的另一种化合物，其中组成其他化合物的原子在空间取向的方式上是不同的，但是其中在其他化合物中的原子在原子与其他原子连接方面如同给定化合物中的原子(例如对映体、非对映体或几何异构体)。例如参见Morrison and Boyde Organic Chemistry，1983，第4版，Allyn and Bacon，Inc.，Boston，Mass.，p.123。
术语“磺酰胺”表示式-SO2NRR基团，其中每个R独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基和杂环基是如本文所定义的。
术语“巯基”表示基团-SH。
术语“硫代烷氧基”表示基团-S-烷基。
术语“取代的硫代烷氧基”表示基团-S-取代的烷基。
术语“硫代芳氧基”表示基团芳基-S-，其中芳基是如上所定义的，包括可选被取代的芳基，也是如上所定义的。
术语“硫代杂芳氧基”表示基团杂芳基-S-，其中杂芳基是如上所定义的，包括可选被取代的芳基，也是如上所定义的。
术语“硫醚衍生物”在用于表示本发明糖肽化合物时包括硫醚(-S-)、亚砜(-SO-)和砜(-SO2-)。
至于任何含有一个或更多取代基的上述基团，当然可以理解这类基团不含有任何空间上不切实际的和/或合成上不可行的取代或取代方式。另外，本发明化合物包括所有由这些化合物的取代产生的立体化学异构体。
“环糊精”表示含有六个或更多在1，4位通过α键连接的α-D-吡喃葡萄糖单元的环状分子，例如象直链淀粉中那样。β-环糊精或环庚糖含有七个α-D-吡喃葡萄糖单元。本文所用的术语“环糊精”还包括环糊精衍生物，例如羟丙基与磺丁基醚环糊精。这类衍生物例如描述在美国专利No.4,727,064和5,376,645中。一种优选的环糊精是羟丙基β-环糊精，取代程度按照FTIR测量从约4.1至5.1。这样一种环糊精可从Cerestar(Hammond，Indiana，USA)获得，品名为CavitronTM82003。
“糖肽”表示寡肽抗生素(例如七肽抗生素)，是以可选被糖基取代的多环肽核心为特征的，例如万古霉素。包括在该定义内的糖肽实例可以参见″Glycopeptides Classification，Occurrence，andDiscovery″(糖肽分类、发生和发现)，Raymond C.Rao和Louise W.Crandall，(″Drugs and the Pharmaceutical Sciences″(药物与药物科学)63卷，Ramakrishnan Nagarajan编，Marcal Dekker，Inc.出版)。其他糖肽实例公开在美国专利No.4,639,433；4,643,987；4,497,802；4,698,327；5,591,714；5,840,684；和5,843,889；EP0802199；EP080l075；EP0667353；WO97/28812；WO97/38702；WO98/52589；WO98/52592；和J.Amer.Chem.Soc.(美国化学会志)，1996，118，13107-13108；J.Amer.Chem.Soc.(美国化学会志)，1997，119，12041-12047；和J.Amer.Chem.Soc.(美国化学会志)，1994，116，4573-4590。代表性糖肽包括A477、A35512、A40926、A41030、A42867、A47934、A80407、A82846、A83850、A84575、AB-65、阿克他宁、Actinoidin、阿达星、阿伏帕星、Azureomycin、Balhimycin、Chloroorientiein、Chloropolysporin、Decaplanin、N-脱甲基万古霉素、Eremomycin、Galacardin、Helvecardin、Izupeptin、Kibdelin、LL-AM374、甘露糖肽素、MM45289、MM47756、MM47761、MM49721、MM47766、MM55260、MM55266、MM55270、MM56597、MM56598、oC-7653、Orenticin、Parvodicin、利托菌素、瑞斯托霉素、Synmonicin、替考拉宁、UK-68597、UK-69542、UK-72051、万古霉素等。本文所用的术语“糖肽”还打算包括上面公开的一大类肽，其中一个或更多糖部分缺失，只要糖肽包含至少一个氨基糖。在本发明范围内还有附加有另外的糖残基、尤其是氨基苷的糖肽，方式类似于万古霉素。
“万古霉素”表示具有下式的糖肽抗生素：在描述万古霉素衍生物时，术语“Nvan-”表示取代基是与万古霉素万古糖胺部分的氨基共价连接的。类似地，术语“Nleu-”表示取代基是与万古霉素亮氨酸部分的氨基共价连接的。本发明的方法特别可用于选择性制备Nvan-烷基化衍生物，而非Nleu-烷基化衍生物。
“可选的”或“可选地”意味着随后所述的事件或环境可以发生也可以不发生，该说明包括其中所述事件或环境发生的场合和其中它不发生的场合。例如，“可选被取代的”意味着基团可以被所述取代基取代或者可以不被取代。
术语“与氮连接的”表示基团或取代基是通过该基团或取代基的氮上的键而与化合物(例如式I化合物)其余部分连接的。
“药学上可接受的盐”表示这样的盐，它们保留母体化合物的生物功效和性质，在给药剂量下不是生物学有害的。本发明化合物能够生成酸盐和碱盐，因为分别存在氨基和羧基。
药学上可接受的碱加成盐可以从无机与有机碱制备。从无机碱衍生的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙和镁的盐。从有机碱衍生的盐包括但不限于伯胺、仲胺与叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)和环状胺的盐，碱包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、氨基丁三醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、氨基葡糖、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤类、哌嗪、哌啶和N-乙基哌啶。还应当理解，其他羧酸衍生物也将可用于实施本发明，例如羧酸酰胺，包括甲酰胺、低级烷基甲酰胺、二(低级烷基)甲酰胺等。
药学上可接受的酸加成盐可以从无机与有机酸制备。从无机酸衍生的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的盐。从有机酸衍生的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等的盐。
本发明化合物通常含有一个或更多手性中心。因此，本发明打算包括外消旋混合物、非对映体、对映体和富含一种或更多立体异构体的混合物。所描述和要求保护的发明范围涵盖化合物的外消旋形式以及单个的对映体和其非外消旋混合物。
术语“治疗学上的有效量”表示在对需要这类治疗的哺乳动物给药时，如本文所定义足以进行治疗的量。治疗学上的有效量将因所治疗的受治疗者与疾病状态、病痛的严重性和给药的方式而异，本领域普通技术人员可以按照惯例加以确定。
术语“保护基团”表示任何这样的基团，在与化合物的一个或更多羟基、巯基、氨基、羧基或其他基团键合时，防止在这些基团上发生不需要的反应，这些保护基团能够被常规的化学或酶学步骤除去，以重建羟基、巯基、氨基、羧基或其他基团。所采用的确切的可除去的保护基团不是关键性的，优选的可除去的羟基保护基团包括常规的取代基，例如烯丙基、苄基、乙酰基、氯乙酰基、硫代苄基、亚苄基、苯乙酮基、叔丁基-二苯基甲硅烷基和任何其他这样的基团，能够通过化学方法引入到羟基官能度上，随后在与产物性质相容的温和条件下被化学或酶学方法选择性除去。保护基团更具体地公开在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis″(有机合成中的保护基团)第3版，1999，John Wiley and Sons，N.Y.。
优选的可除去的氨基保护基团包括常规的取代基，例如叔丁氧羰基(t-BOC)、苄氧羰基(CBZ)、芴基甲氧羰基(FMOC)、烯丙氧羰基(ALOC)等，它们可以被与产物性质相容的常规条件除去。
优选的羧基保护基团包括酯，例如甲基、乙基、丙基、叔丁基等的酯，它们可以被与产物性质相容的温和条件除去。
一般合成程序
正如将为本领域技术人员所显而易见的，常规的保护基团可以用于在进行本发明的方法的同时防止某些官能团经历不需要的反应。适合于特定官能团的保护基团和适合于保护与去保护的条件的选择是本领域熟知的。例如，大量保护基团和它们的引入与除去描述在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis″(有机合成中的保护基团)第3版，Wiley，New.York，1999，和其中引用的参考文献。
下列反应流程中，糖肽化合物被简化为方框“G”，羧基末端标以[C]，万古糖胺氨基末端标以[V]，“非糖”氨基末端(也就是亮氨酸胺部分)标以[N]，可选地，间苯二酚部分标以[R]，如下：
举例来说，可以按照本发明的方法还原性烷基化糖肽化合物，例如万古霉素，如下列反应所述：
该反应通常这样进行，首先在过量、优选约1.1至约3.5当量叔胺的存在下，例如二异丙基乙胺(DIPEA)等，使一当量糖肽(例如万古霉素)与过量、优选1.1至3当量醛(或酮)接触，生成亚胺和/或半缩醛胺中间体或这类中间体的混合物。该反应通常是这样进行的，在惰性稀释剂中，例如DMF或乙腈/水，温度从约0℃至约50℃，优选环境温度，时间约0.25至约2小时，或者直至亚胺和/或半缩醛胺中间体的生成基本上完全。通常不分离亚胺和/或半缩醛胺中间体，但是就地与一种酸接触，例如三氟乙酸，时间足以部分或完全水解所有在糖肽N-末端(例如在万古霉素的亮氨酰氨基)生成的亚胺和/或半缩醛胺。通常，使含有亚胺和/或半缩醛胺中间体的反应混合物与过量的酸接触，优选约1.2至8当量，温度从约0℃至约50℃，优选环境温度，时间约0.25至约6小时，优选约0.5至约3小时，更优选约1至约2小时。然后向反应混合物加入还原剂，例如氰基硼氢化钠，生成烷基化反应产物。可选地，伴随还原剂还加入质子溶剂，例如甲醇。通常，该还原反应是这样进行的，使反应混合物与至少一当量、优选约1.0至约3当量还原剂接触，温度从约0℃至约50℃，优选环境温度，直至还原反应基本上完全，优选0.1至6小时，更优选约2至4小时。所得烷基化产物容易经过常规的程序纯化，例如沉淀法和/或反相HPLC法。惊人地，通过在三烷基胺的存在下生成亚胺和/或半缩醛胺、再用三氟乙酸酸化、然后与还原剂接触，还原性烷基化反应的选择性大为提高。
另外，在还原性烷基化反应中可以用酮代替醛，得到α-取代的胺。
适合于本发明方法的原料是在间苯二酚部分[R]上被取代的，可以如下列流程所述制备(该流程中，为清楚起见，已经显示出间苯二酚部分)例如，可以经由曼尼希反应引入糖肽、例如万古霉素的间苯二酚部分上的氨基烷基侧链。该反应中，使胺(NHRcRc)和醛(CH2O)、例如福尔马林(甲醛的来源)与糖肽在碱性条件下反应，得到糖肽衍生物：
Figure A0181022200391
因此，本发明的方法可以可选地包含首先制备在间苯二酚部分上被取代的原料的步骤(例如利用类似于上述的程序)。
还可以在进行本发明的还原性烷基化作用之后，在糖肽的间苯二酚部分引入取代基。因此，本发明的方法还可以可选地进一步包含在间苯二酚部分[R]上烷基化已在糖-胺上被烷基化的糖肽抗生素(例如利用类似于上述的程序)，得到在糖-胺上被烷基化且在间苯二酚环上被取代的糖肽抗生素。
还可以在还原性烷基化作用之前或之后，在羧基末端修饰糖肽化合物，得到糖肽抗生素。
使用常规的试剂和程序，包含亚砜或砜的本发明化合物可以从相应的硫代化合物制备。适合于氧化硫代化合物为亚砜的试剂例如包括过氧化氢、过酸类(例如3-氯过苯甲酸(MCPBA))、高碘酸钠、亚氯酸钠、次氯酸钠、次氯酸钙、次氯酸叔丁酯等。还可以采用手性氧化试剂(可选的活性试剂)，以得到手性亚砜。这类可选的活性试剂是本领域熟知的，例如包括Kagen等，Synlett.(合成快报)，1990，643-650所述的试剂。
在上述反应性烷基化反应中所采用的醛和酮也是本领域熟知的，它们是商业上可得到的，或者可以使用商业上可得到的原料和常规的试剂，通过常规程序加以制备(例如参见March，Advanced OrganicChemistry(高等有机化学)第四版，John Wiley & Sons，New York(1992)，和其中引用的参考文献)。
药物组合物
优选为药学上可接受的盐形式的糖肽化合物可以配制成口服或肠胃外给药制剂，用于治疗或预防细菌感染。
举例来说，糖肽化合物可以与常规的药物载体和赋形剂混合，用在片剂、胶囊剂、酏剂、悬液、糖浆剂、糯米纸囊剂等中。这类药物组合物将含有约0.1至约90重量％的活性化合物，更普遍约10至约30％。药物组合物可以含有普通的载体和赋形剂，例如玉米淀粉或明胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露糖醇、磷酸二钙、氯化钠和藻酸。普遍用于本发明制剂的崩解剂包括交联羟甲基纤维素、微晶纤维素、玉米淀粉、淀粉羟乙酸钠和藻酸。
液体组合物一般将由化合物或药学上可接受的盐在适合的液体载体中的悬液或溶液组成，载体例如乙醇、甘油、山梨糖醇、非水性溶剂(例如聚乙二醇)、油或水，可选地含有悬浮剂、增溶剂(例如环糊精)、防腐剂、表面活性剂、湿润剂、矫味剂或着色剂。作为替代选择，液体制剂可以从可复配的粉末制备。
例如，含有活性化合物、悬浮剂、蔗糖和甜味剂的粉末可以用水复配，形成悬液；可以从含有活性成分、蔗糖和甜味剂的粉末制备糖浆剂。
可以使用任意适合于照例制备固体组合物的药物载体制备片剂形式的组合物。这类载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纤维素和粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)。片剂还可以具有有色膜衣，或者一部分载体是有色的。另外，可以将活性化合物配制成控释片剂，其中包含亲水性或疏水性基质。
可以使用例行的包封程序制备胶囊剂形式的组合物，例如将活性化合物和赋形剂掺入硬明胶胶囊内。作为替代选择，可以制备活性化合物与高分子量聚乙二醇的半固体基质，填充在硬明胶胶囊内；或者可以制备活性化合物在聚乙二醇中的溶液或在食用油中的悬液，例如液体石蜡或分馏的椰子油，填充在软明胶胶囊内。
可以包括的片剂粘合剂是阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、羟丙基甲基纤维素、蔗糖、淀粉和乙基纤维素。可以使用的润滑剂包括硬脂酸镁或其他金属的硬脂酸盐、硬脂酸、硅酮液、滑石、蜡类、油类和胶体二氧化硅。
还可以使用矫味剂，例如薄荷、冬青油、樱桃调味剂等。另外，可能需要加入着色剂，使剂型在外观上更诱人，或者有助于识别产品。
可以将烷基化糖肽衍生物配制成含有环糊精的水溶液。在另一种优选的实施方式中，将本发明的糖肽衍生物配制成含有环糊精的冻干粉末或含有环糊精的无菌粉末。优选地，环糊精是羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚β-环糊精；更优选地，环糊精是羟丙基-β-环糊精。通常，在可注射的溶液中，环糊精将占制剂的约1至25重量％；优选约2至10重量％；更优选约4至6重量％。另外，环糊精与烷基化糖肽衍生物的重量比优选将从约1∶1至约10∶1。
可以将直肠给药时有活性的烷基化糖肽衍生物配制成栓剂。典型的栓剂一般将由活性成分与粘合和/或润滑剂组成，例如明胶或可可脂，或其他低熔点植物性或合成的蜡或脂肪。
可以将局部给药时有活性的烷基化糖肽衍生物配制成透皮组合物或透皮释放药具(“贴剂”)。这类组合物例如包括背衬、活性化合物药库、控制膜、衬垫和接触粘合剂。这类透皮贴剂可以用于提供控制量本发明化合物的连续或不连续输注。透皮贴剂的构造和在药剂释放中的用途是本领域熟知的。例如参见1991年6月11日公布的美国专利5,023,252。这类贴剂可以提供药剂的连续、脉冲或即期释放。
下列实施例供阐述本发明，决不被解释为以任何方式限制本发明的范围。
实施例
下列实施例中，所有未定义的缩写具有公认的含义。除非另有规定，所有温度均为摄氏度。
盐酸万古霉素水合物购自Alpharma，Inc.Fort Lee，NJ 07024(Alpharma AS，Oslo Norway)。其他试剂和反应物可从AldrichChemical Co.，Milwaukee，WI 53201获得。
实施例1
按照本发明方法的万古霉素的还原性烷基化作用(式II化合物的合成，其中R3是-OH；R5是H；R19是H；R20是CH3(CH2)9SCH2CH2-)
在25℃下，将盐酸万古霉素(3.0g，2.1mmol)的ACN/H2O(1∶1，30mL)溶液用二异丙基乙胺(0.54g，0.72mL，4.2mmol)处理，然后用癸基乙硫醛(0.91g，4.2mmol)处理。30分钟后，将反应溶液用三氟乙酸(1.92g，1.29mL，16.8mmol)处理，然后用氰基硼氢化钠(NaCNBH3，0.132g，2.1mmol)处理。5-10分钟后，加入乙腈(300mL)，得到标题化合物，为白色沉淀。
实施例2
按照本发明方法的万古霉素的还原性烷基化作用(式II化合物的合成，其中R3是-OH；R5是H；R19是H；R20是CH3(CH2)9SCH2CH2-)
在氮下，向S-癸基巯基乙醛(粗，48g，220mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.4L)溶液中加入固体盐酸万古霉素水合物(173g，100mmol)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(58mL，330mmol)。将悬液在室温下剧烈搅拌2小时，所有万古霉素溶解。然后加入三氟乙酸(53mL，690mmol)。将溶液搅拌另外90分钟，然后加入固体氰基硼氢化钠(10.5g，170mmol)，然后加入甲醇(800mL)。三小时后，用反相HPLC法分析反应。基于280nm下UV吸收的产物分布如下。
洗脱时间(min)             面积％
2.0                     15  万古霉素
3.2                     77  标题化合物
3.3                     3
3.4                     0.5  N-甲基亮氨酸上的烷基化
4.0                     0.8  万古糖胺与N-甲基亮氨酸上的烷基化
4.1                     0.4
将反应混合物倒入水(7L)中，得到略微浑浊的溶液。用饱和碳酸氢钠调节溶液的pH至5，导致白色沉淀的生成。过滤收集该沉淀，用水洗涤，再用乙酸乙酯洗涤，在真空下干燥，得到标题化合物。
实施例3
对比例
式II化合物的合成，其中R3是-OH；R5是H；R19是H；R20是CH3(CH2)9SCH2CH2-
在氮下，向S-癸基巯基乙醛(139mg，0.64mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液中加入盐酸万古霉素水合物(1g，0.64mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(336μL，1.9mmol)，将悬液剧烈搅拌2.5小时，在此过程中所有万古霉素溶解。加入固体氰基硼氢化钠(60mg，0.96mmol)，然后加入甲醇(5mL)和三氟乙酸(250μL，2.3mmol)。将反应物在室温下搅拌55分钟，用反相HPLC法分析。基于280nm下UV吸收的产物分布如下。
洗脱时间(min)               面积％
2.0                     29  万古霉素
3.1                     50  标题化合物
3.2                     2
3.3                     7   N-甲基亮氨酸上的烷基化
3.9                     13  万古糖胺与N-甲基亮氨酸上的烷基化
4.0                     0.5
比较实施例2和实施例3的HPLC数据证明，本发明的合成方法(实施例2)提供这样的产物混合物，氨基糖基的烷基化作用所得化合物的百分率显著更高，N-甲基亮氨酸的烷基化作用或双烷基化作用(氨基糖基与N-甲基亮氨酸二者的烷基化作用)所得化合物的百分率更低。
尽管已经参照其具体实施方式描述了本发明，不过本领域技术人员应当理解，可以进行各种改变和等价替换，而不背离发明的真正精神和范围。另外，可以进行很多修饰，使特定的情形、材料、物质组成、方法、方法步骤适应本发明的目的、精神和范围。所有这样的修饰都打算包括在所附权利要求书的范围内。另外，上文引用的所有出版物、专利和专利文献都全文结合在此作为参考文献，如同单独结合作为参考文献一样。

Claims (29)

1、烷基化包含糖-胺的糖肽的方法，包含：
混合一种醛或酮、适合的碱和所述糖肽或其盐，得到反应混合物；
酸化该反应混合物；以及
混合该反应混合物与适合的还原剂，得到在糖-胺上被烷基化的糖肽。
2、权利要求1的方法，其中糖肽包含至少一个除糖-胺以外的氨基。
3、权利要求2的方法，其中糖-胺上的还原性烷基化作用优先于糖肽另一氨基上的还原性烷基化作用，二者比例至少约10∶1。
4、权利要求2的方法，其中糖-胺上的还原性烷基化作用优先于糖肽另一氨基上的还原性烷基化作用，二者比例至少约20∶1。
5、权利要求1的方法，其中还原性烷基化作用是在适合的溶剂的存在下进行的。
6、权利要求5的方法，其中溶剂是卤代烃、直链或支链醚、芳香烃、醇、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、水、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、四甲基脲、N，N-二甲基乙酰胺、二乙基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、四亚甲基亚砜、甘油、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、N，N-二甲基亚丙基脲或二噁烷，或其混合物。
7、权利要求6的方法，其中溶剂是乙腈、水、DMF或甲醇，或其混合物。
8、权利要求1的方法，其中与还原剂混合的反应混合物包含质子溶剂。
9、权利要求1的方法，其中还原性烷基化作用是在约0℃至约50℃的温度下进行的。
10、权利要求1的方法，其中碱是叔胺。
11、权利要求1的方法，其中酸是羧酸或无机酸。
12、权利要求1的方法，其中酸是三氟乙酸。
13、权利要求1的方法，其中还原剂是氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、吡啶/硼烷、硼氢化钠或硼氢化锌。
14、权利要求1的方法，其中还原剂是氢源和过渡金属催化剂。
15、权利要求1的方法，进一步包含分离烷基化的糖肽。
16、用于制备烷基化糖肽的方法，包含：混合一种醛或酮、适合的碱和式I化合物：
Figure A0181022200031
其中：
R1是氨基糖基；
R2是氢或糖基；
R3是-ORc、-NRcRc、-O-Ra-Y-Rb-(Z)x、-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x、-NRcRe或-O-Re；
R4选自由氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、-C(O)Rd和糖基组成的组；
R5选自由氢、卤素、-CH(Rc)-NRcRc、-CH(Rc)-NRcRe、-CH(Rc)-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x、-CH(Rc)-Rx和-CH(Rc)-NRc-Ra-C(＝O)-Rx组成的组；
R6选自由氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、-C(O)Rd和糖基组成的组；
R7选自由氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基和-C(O)Rd组成的组；
R8选自由氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；
R9选自由氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；
R10选自由氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；或者R8和R10连接构成-Ar1-O-Ar2-，其中Ar1和Ar2独立地是亚芳基或亚杂芳基；
R11选自由氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；或者R10和R11与它们所连接的碳和氮原子一起构成杂环；
R12选自由氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)Rd、-C(NH)Rd、-C(O)NRcRc、-C(O)ORd和-C(NH)NRcRc组成的组；或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起构成杂环；
R13选自由氢或-OR14组成的组；
R14选自氢、-C(O)Rd和糖基；
每个Ra独立地选自由亚烷基、取代的亚烷基、亚烯基、取代的亚烯基、亚炔基和取代的亚炔基组成的组；
每个Rb独立地选自由共价键、亚烷基、取代的亚烷基、亚烯基、取代的亚烯基、亚炔基和取代的亚炔基组成的组；
每个Rc独立地选自由氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环基和-C(O)Rd组成的组；
每个Rd独立地选自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；
Re是糖基；
Rx是与氮连接的氨基糖或与氮连接的杂环；
X1、X2和X3独立地选自氢或氯；
每个Y独立地选自由氧、硫、-S-S-、-NRc-、-S(O)-、-SO2-、-NRcC(O)-、-OSO2-、-OC(O)-、-NRcSO2-、-C(O)NRc-、-C(O)O-、-SO2NRc-、-SO2O-、-P(O)(ORc)O-、-P(O)(ORc)NRc-、-OP(O)(ORc)O-、-OP(O)(ORc)NRc-、-OC(O)O-、-NRcC(O)O-、-NRcC(O)NRc-、-OC(O)NRc-、-C(＝O)-和-NRcSO2NRc-组成的组；
每个Z独立地选自氢、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基和杂环基；
n是O、1或2；和
x是1或2；
或其立体异构体或盐，得到反应混合物；
酸化该反应混合物；以及
混合该反应混合物与适合的还原剂，得到在氨基糖的氨基上被烷基化的对应糖肽。
17、权利要求16的方法，其中R1是式(III)的氨基糖：
Figure A0181022200051
其中R15是H；R16是氢或甲基。
18、权利要求16的方法，其中R2、R4、R6和R7各自是氢。
19、权利要求16的方法，其中R3是-OH。
20、权利要求16的方法，其中R5是氢、-CH2-NHRc、-CH2-NRcRe或-CH2-NH-Ra-Y-Rb-(Z)x。
21、权利要求16的方法，其中烷基化的糖肽是其中R1是氨基糖的式I化合物，其中糖-胺被-Ra-Y-Rb-(Z)x、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基取代。
22、权利要求16的方法，其中烷基化的糖肽是其中R1是氨基糖的式I化合物，其中糖-胺被下列基团取代：-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3；-CH2CH2CH2-NH-(CH2)8CH3；-CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)7CH3；-CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3；-CH2CH2-NHSO2-(CH2)11CH3；-CH2CH2-S-(CH2)8CH3；-CH2CH2-S-(CH2)9CH3；-CH2CH2-S-(CH2)10CH3；-CH2CH2CH2-S-(CH2)8CH3；-CH2CH2CH2-S-(CH2)9CH3；-CH2CH2CH2-S-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)4CH3(反式)；-CH2CH2CH2CH2-S-(CH2)7CH3；-CH2CH2-S(O)-(CH2)9CH3；-CH2CH2-S-(CH2)6Ph；-CH2CH2-S-(CH2)8Ph；-CH2CH2CH2-S-(CH2)8Ph；-CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2-NH-CH2-4-[4-(CH3)2CHCH2-]-Ph；-CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph；-CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-S-CH2-4-[3，4-二-Cl-PhCH2O-]-Ph；-CH2CH2-NHSO2-CH2-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(Ph-C≡C-)-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；或-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(萘-2-基)-Ph。
23、权利要求17的方法，其中烷基化的糖肽是其中R1是式III糖基的式I化合物，其中R15是-Ra-Y-Rb-(Z)x、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基。
24、权利要求23的方法，其中R15是-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3；-CH2CH2CH2-NH-(CH2)8CH3；-CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)7CH3；-CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3；-CH2CH2-NHSO2-(CH2)11CH3；-CH2CH2-S-(CH2)8CH3；-CH2CH2-S-(CH2)9CH3；-CH2CH2-S-(CH2)10CH3；-CH2CH2CH2-S-(CH2)8CH3；-CH2CH2CH2-S-(CH2)9CH3；-CH2CH2CH2-S-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)4CH3(反式)；-CH2CH2CH2CH2-S-(CH2)7CH3；-CH2CH2-S(O)-(CH2)9CH3；-CH2CH2-S-(CH2)6Ph；-CH2CH2-S-(CH2)8Ph；-CH2CH2CH2-S-(CH2)8Ph；-CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2-NH-CH2-4-[4-(CH3)2CHCH2-]-Ph；-CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph；-CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-S-CH2-4-[3，4-二-Cl-PhCH2O-]-Ph；-CH2CH2-NHSO2-CH2-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(Ph-C≡C-)-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；或-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(萘-2-基)-Ph。
25、用于制备烷基化糖肽的方法，包含：混合一种醛或酮、适合的碱和式II化合物：
其中：
R3是-ORc、-NRcRc、-O-Ra-Y-Rb-(Z)x、-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x、-NRcRe或-O-Re；
R5选自由氢、卤素、-CH(Rc)-NRcRc、-CH(Rc)-NRcRe和-CH(Rc)-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)组成的组；
R19和R20各自是氢；
每个Ra独立地选自由亚烷基、取代的亚烷基、亚烯基、取代的亚烯基、亚炔基和取代的亚炔基组成的组；
每个Rb独立地选自由共价键、亚烷基、取代的亚烷基、亚烯基、取代的亚烯基、亚炔基和取代的亚炔基组成的组；
每个Rc独立地选自由氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环基和-C(O)Rd组成的组；
Re是糖基；
每个Y独立地选自由氧、硫、-S-S-、-NRc、-S(O)-、-SO2-、-NRcC(O)-、-OSO2-、-OC(O)-、-NRcSO2-、-C(O)NRc-、-C(O)O-、-SO2NRc-、-SO2O-、-P(O)(ORc)O-、-P(O)(ORc)NRc-、-OP(O)(ORc)O-、-OP(O)(ORc)NRc-、-OC(O)O-、-NRcC(O)O-、-NRcC(O)NRc-、-OC(O)NRc-和-NRcSO2NRc-组成的组；
每个Z独立地选自氢、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基和杂环基；和
x是1或2；或其立体异构体或盐，得到反应混合物；
酸化该反应混合物；以及
混合反应混合物与适合的还原剂，得到对应的烷基化糖肽，其中R20是-Ra-Y-Rb-(Z)x、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基。
26、权利要求25的方法，其中R20是-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3；-CH2CH2CH2-NH-(CH2)8CH3；-CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)7CH3；-CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3；-CH2CH2-NHSO2-(CH2)11CH3；-CH2CH2-S-(CH2)8CH3；-CH2CH2-S-(CH2)9CH3；-CH2CH2-S-(CH2)10CH3；-CH2CH2CH2-S-(CH2)8CH3；-CH2CH2CH2-S-(CH2)9CH3；-CH2CH2CH2-S-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)4CH3(反式)；-CH2CH2CH2CH2-S-(CH2)7CH3；-CH2CH2-S(O)-(CH2)9CH3；-CH2CH2-S-(CH2)6Ph；-CH2CH2-S-(CH2)8Ph；-CH2CH2CH2-S-(CH2)8Ph；-CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2-NH-CH2-4-[4-(CH3)2CHCH2-]-Ph；-CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph；-CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-S-CH2-4-[3，4-二-Cl-PhCH2O-]-Ph；-CH2CH2-NHSO2-CH2-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(Ph-C≡C-)-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；或-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(萘-2-基)-Ph。
27、权利要求1的方法，进一步包含制备烷基化糖肽在药学上可接受的盐。
28、权利要求1的方法，进一步包含混合药学上可接受的载体和烷基化糖肽，得到药物组合物。
29、权利要求27的方法，进一步包含混合药学上可接受的载体和盐，得到药物组合物。
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