CN103897040B - 新型糖肽类化合物或其药用盐及其制备方法、以及药物组合物和用途 - Google Patents

新型糖肽类化合物或其药用盐及其制备方法、以及药物组合物和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了如通式（I）或（II）所示的糖肽类化合物或其药用盐及其制备方法、以及药物组合物和用途，其中，R1、R2、R3、R4、R5如说明书中所定义。本发明还公开了其制备方法以及体外抗菌活性。本发明提供的化合物具有良好的抗菌活性，对于新的抗菌药物的开发具有重要的意义。

Description

新型糖肽类化合物或其药用盐及其制备方法、以及药物组合 物和用途
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体地说涉及一类新颖的带有Mannich侧链的新型糖肽类衍生物及其制备方法以及药物组合物和用途。
背景技术
糖肽类抗生素是临床治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcus aureus,MRSA）感染的首选药物。然而，以糖肽类抗生素作为MRSA的经验治疗导致了细菌耐药性的发展，例如MRSA对万古霉素的敏感性有所下降，这将对临床抗感染治疗产生严重威胁，因此，寻找能够对耐药菌株有效的新型糖肽类抗生素迫在眉睫。
中国专利200910053906.9报道了一个新型糖肽类化合物LYV07ww01，具有抗菌活性，其新颖性在于其肽骨架六位氨基酸糖基的四位羟基为直立键。
中国专利201110070597.3报道了基于化合物LYV07ww01的三个氨基酸残基N1，N4,N6上三取代衍生物的合成及其抗菌活性。
中国专利201110070599.2报道了基于化合物LYV07ww01氨基酸残基上的单取代衍生物的合成及抗菌活性。研究发现，N4-烷基化合 物活性最好，N1,N4-二烷基化合物次之，N1,N4,N6-三烷基化合物没有明显活性。
发明内容
本发明基于N4-单烷基化合物的7-氨基酸残基的间苯二酚位进一步发生Mannich反应，合成一系列衍生物并测定其抗菌活性。
本发明的一个目的是为了提供通式（I）或（II）的各种系列的糖肽类衍生物或其药用盐：
其中：
R1为H、正癸烷基、或由卤素、甲氧基、异丙基取代的单取代苄基；
R2为H、笏甲氧羰基、或正癸烷基；
R3为H或正癸烷基；
NR4R5为二乙氨基、正丁胺基、吗啉基、或膦酸亚甲基氨基。
根据本发明，所述的糖肽类化合物或其药用盐较佳的是，其肽骨架六位氨基酸糖基的四位羟基为直立键。
根据本发明，所述的糖肽类化合物或其药用盐较佳的是，所述单取代苄基为2-溴苄基、3-溴苯基、4-溴苄基、4-异丙基苄基、或4-甲氧基苄基。
本发明的另一目的是为了提供上述通式（I）或（II）化合物或其药用盐的制备方法。本发明中所述的通式（I）或（II）化合物或其药用盐可由下列合成路线制得：
A、通式（I）化合物的合成：
化合物（III）的7-氨基酸残基的间苯二酚结构发生Mannich反应合成化合物（I）或其药用盐具体方法包括如下：
将化合物（Ⅲ）与甲醛、N,N-二异丙基乙胺在有机溶剂和温度为0℃~35℃中反应，生成通式（I）化合物。其中，R1为H、正癸烷基、或由卤素、甲氧基、异丙基取代的单取代苄基；R2为H、笏甲氧羰基、或正癸烷基；R3为H或正癸烷基；N R4R5为二乙氨基、正丁胺基、吗啉基、或膦酸亚甲基氨基。
优选地，甲醛与化合物（III）的摩尔比为1:1~5:1，胺与化合物（III）的摩尔比为1:1~7:1，N,N-二异丙基乙胺与化合物（III）的摩尔比为0:1~15:1。更优选地，甲醛与化合物（III）的摩尔比为1:1~1. 2:1，胺与化合物（III）的摩尔比为1.1:1，N,N-二异丙基乙胺与化合物（III）的摩尔比为14:1。
优选地，所述单取代苄基为2-溴苄基、3-溴苯基、4-溴苄基、4-异丙基苄基、4-甲氧基苄基。
优选地，所述有机溶剂选自C1~C4的醇、乙腈、水中的一种或多种，所述温度为15℃~25℃。C1~C4的醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、正丁醇。
更优选地，所述有机溶剂为乙腈：水=1:1。
化合物（III）的合成方法参见中国专利申请201110070599.2和201110070598.8。
B、通式（II）化合物的合成：
化合物（IV）经Mannich反应合成化合物（II）或其药用盐具体方法包括如下：
将化合物（IV）与甲醛、胺类N,N-二异丙基乙胺在有机溶剂和温度为0℃~35℃中反应，生成通式（II）化合物。其中，R1是H或正癸烷基、或由卤素、甲氧基、异丙基取代的单取代苄基；NR4R5是二乙氨基、正丁胺基、吗啉基、或膦酸亚甲基氨基。
优选地，甲醛与化合物（IV）的摩尔比为1:1~10:1，胺与化合物（IV）的摩尔比为1:1~6:1，N,N-二异丙基乙胺与化合物（IV）的摩尔比为0:1~14:1。更优选地，甲醛与化合物（IV）的摩尔比为3:1~6:1，胺与化合物（IV）的摩尔比为1.2:1，N,N-二异丙基乙胺与化合物（IV）的摩尔比为14:1。
优选地，所述单取代苄基为2-溴苄基、3-溴苯基、4-溴苄基、4-异丙基苄基、或4-甲氧基苄基。
优选地，所述有机溶剂选自C1~C4的醇、乙腈、水中的一种或多种，所述温度为15℃~25℃。更优选地，所述有机溶剂为乙腈：水=1:1。C1~C4的醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、正丁醇。
化合物（IV）的合成方法参见中国专利201110070598.8。
本发明的再一目的是提供一类药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的上述糖肽类衍生物或其在药学上可接受的盐（或其药用盐）和药学上可接受的载体。本发明中，所述的药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，如稀释剂，赋形剂（如水等），粘合剂（如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等），填充剂（如淀粉等），崩裂剂（如碳酸钙、碳酸氢钠）。另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂，如香味剂和甜味剂等。
本发明的药物组合物，可以通过静脉注射、皮下注射或口服的形式施加于需要治疗的患者。用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊等；用于注射时，可将其制备成注射液。本发明的药物组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备，其中活性成分的含量为0.1%~99.5%(重量比)。制剂中，本发明的化合物的重量含量为0.1~99.5%，优选的含量为0.5~90%。
上述药物组合物施加于需要治疗的患者的一般剂量可以参照万古霉素和去甲万古霉素的现有剂量，例如成人可以为0.1~2.0g/d，具体可根据患者的年龄和病情等变化。本发明的化合物可以按常规方法成盐，例如制成盐酸盐。
本发明的又一个目的是提供上述化合物在制备抗细菌感染的药物中的用途。本发明的有益效果在于本发明的如通式（I）或（II）化合物的衍生物具有良好的抗菌作用。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例。需要指出的是，这些实施例完全是例证性的。给出这些实施例的目的是为了充分明示本发明的意义和内容，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
化合物Ⅰ1的合成
冰水浴（0℃）下，将氨基甲烷膦酸（140mg，1.26mmol）溶解在3ml的水中，再加入DIEA（0.2ml，1.26mmol）和3ml乙腈。加入37%甲醛的水溶液（15μl，0.18mmol），15min后加入化合物（Ⅲ）（R1=H，R2=H，R3=H，参见中国专利CN 101928331A）300mg（0.18mmol）和DIEA（0.2ml，1.26mmol）。室温25℃反应3h后停止反应。冰水浴下用20%TFA将反应液调节至中性，并加入适量乙腈，得到的沉淀抽滤，滤饼用乙腈洗涤数次，用制备型HPLC纯化，采用含0.1%HCOOH的水溶液和甲醇作为流动相，所获得的组分减压蒸去甲醇，用饱和NaHCO3水溶液调pH6-7，凝胶柱分离，水作为流动相，所获得的组分减压蒸去水，真空干燥，得固体Ⅰ1 130mg，产率为42.2%。（参见表1）
化合物Ⅰ1:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ(ppm):7.80(1H),7.67-7.60(2H),7.40(2H),7.15-6.98(4H),6.50(2H),5.61-5.39(6H),5.27-5.24(2H),5.06(1H),4.44-4.41(3H),4.30(2H),4.07-4.06(2H),3.77-3.59(6H),3.41(3H),2.97-2.94(2H),2.64-2.58(2H),2.42(3H),2.30-2.21(2H),2.00(2H),1.71-1.60(5H),1.35-1.33(10H),0.91(6H).
实施例2
化合物Ⅰ2的合成
室温20℃下往100ml茄形瓶中加入甲醇10ml，再加入1mmol/ml吗啉溶液（0.23ml,0.23mmol）以及DIEA（0.1ml,0.63mmol）搅匀，然后加入1mmol/ml甲醛溶液（0.21ml,0.21mmol），加毕搅拌15min。 投入化合物（Ⅲ）（R1=H，R2=H，R3=H，参见中国专利CN101928331A）300mg（0.18mmol）以及DIEA（0.1ml,0.63mmol），加毕于室温搅拌3h。搅拌下往里加入70ml丙酮，析出白色不溶物，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，得白色固体，然后用制备型HPLC纯化，采用含0.1%HCOOH的水溶液和甲醇作为流动相，梯度洗脱，检测波长为240nm和280nm，流速22ml/min。将所需流分减压浓缩至约20ml，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至6~7，加入等体积正丁醇萃取，分出有机层，用水（10ml×2）洗涤，减压蒸干溶剂，残余物加入二氯甲烷搅拌过夜，过滤，45℃干燥，得化合物Ⅰ2 30mg（游离碱，白色粉末状固体），收率9.3%。（参见表1）
化合物Ⅰ2:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ(ppm):7.90-8.31(2H),7.54-7.80(2H),7.35-7.11(4H),7.12(2H),6.75(2H),6.47(1H),5.68-5.55(2H),5.45-4.98(5H),4.74(2H),4.65-4.43(3H),3.76(2H),3.64(4H)，3.45(2H)，3.00-3.50(6H),2.33(5H),2.02-1.46(5H),1.28-1.02(10H),0.94-0.79(6H).
实施例3
化合物Ⅰ3的合成
室温25℃下往50ml茄形瓶中加入正丁醇10ml，再加入1mmol/ml正丁胺溶液（0.12ml,1.2mmol）和1mmol/ml甲醛溶液（0.25ml,1.0mmol），加毕搅拌15min。投入化合物（Ⅲ）（R1=H，R2=H，R3=H，参见中国专利CN 101928331A）320mg（0.2mmol），加毕于室 温15-25℃搅拌3h。搅拌下往里加入70ml丙酮，析出白色不溶物，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，得白色固体，然后用制备型HPLC纯化，采用含0.1%HCOOH的水溶液和甲醇作为流动相，梯度洗脱，检测波长为240nm和280nm，流速22ml/min。将所需流分减压浓缩至约20ml，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至6~7，加入等体积正丁醇萃取，分出有机层，用水（10ml×2）洗涤，减压蒸干溶剂，残余物加入二氯甲烷搅拌过夜，过滤，45℃干燥，得化合物Ⅰ3 35mg，收率9.8%。（参见表1）
化合物Ⅰ3:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ(ppm):7.90-8.31(2H),7.54-7.80(2H),7.35-7.11(4H),7.12(2H),6.75(2H),6.47(1H),5.68-5.55(2H),5.45-4.98(5H),4.74(2H),4.65-4.43(3H),3.76(2H),3.64(4H)，3.45(2H)，3.00-3.50(6H),2.33(5H),2.02-1.46(5H),1.28-1.02(10H),0.94-0.79(6H).
实施例4
化合物Ⅰ4的合成
室温25℃下，将正丁胺（14.1μl，0.14mmol）溶解在3ml的水中，再加入DIEA（0.35ml，2.10mmol）和3ml乙腈。然后用移液枪加入37%甲醛的水溶液（10.5μl，0.14mmol），15min后加入化合物（Ⅲ）（R1=正癸烷基，R2=正癸烷基，R3=正癸烷基，合成方法参见中国专利201110070599.2）300mg（0.14mmol），并置于30℃油浴中。23h30min后停止反应，用3mol/LHCl将反应液调节至中性，并加入 适量丙酮，得到的沉淀抽滤，滤饼用丙酮洗涤数次，用制备型HPLC纯化，采用含0.1%HCOOH的水溶液和甲醇作为流动相，所获得的组分减压蒸去甲醇，用饱和NaHCO3水溶液调pH6-7，凝胶柱分离，水作为流动相，所获得的组分减压蒸去水，真空干燥，得固体Ⅰ4 152mg，产率为51.9%。（参见表1）
化合物Ⅰ4:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ(ppm):9.57(1H),8.38(1H),8.15(1H),7.90-7.84(2H),7.65-7.13(8H),6.85-6.73(4H),6.52(1H),6.38(2H),5.92(1H),5.73(1H),5.57(1H),5.40-5.18(7H),4.95(1H),4.80-4.31(11H),3.94-3.08(31H),2.97(3H),2.27-2.16(6H),2.00(1H),1.69-1.07(71H),0.87-0.86(18H).
实施例5
化合物Ⅰ5的合成
室温35℃下往100ml茄形瓶中加入水（5ml）和乙腈（5ml），再加入1mmol/ml吗啉溶液（0.25ml,0.25mmol）以及DIEA（0.26ml,1.61mmol）搅匀，然后加入1mmol/ml甲醛溶液（0.27ml,0.27mmol），加毕搅拌15min。投入化合物（Ⅲ）（R1=2-溴苄基，R2=H，R3=H，合成参见中国专利201110070598.8）500mg（0.23mmol）以及DIEA（0.26ml,1.61mmol），加毕于室温搅拌3h。搅拌下往里加入70ml丙酮，析出白色不溶物，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，得白色固体，然后用制备型HPLC纯化，采用含0.1%HCOOH的水溶液和甲醇作为流动相，梯度洗脱，检测波长为240nm和280nm，流速22ml/min。将 所需流分减压浓缩至约20ml，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至6~7，加入等体积正丁醇萃取，分出有机层，用水（10ml×2）洗涤，减压蒸干溶剂，残余物加入二氯甲烷搅拌过夜，过滤，45℃干燥，得化合物Ⅰ 5 30mg（游离碱，褐色粉末状固体），收率10.0%。（参见表1）
化合物Ⅰ5:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ(ppm):7.82(2H),7.65-7.11(7H),6.77(2H),6.51-6.47(1H),6.32(2H),5.61-5.59(2H),5.32(3H),5.18-5.12(2H),4.94(1H),4.87(1H),4.72-4.60(3H),4.48-4.09(7H),3.65-2.85(9H),2.33-2.00(6H),1.93(2H),1.77-1.40(9H),1.39-1.12(11H),1.05-1.03(6H),0.96-0.80(6H).
化合物Ⅰ8、化合物Ⅰ9、化合物Ⅰ12、化合物Ⅰ13的合成方法与方法实施例5相同，只是分别选用不同的化合物（Ⅲ），其中，R2、R3是氢，R1分别是3-溴苄基、4-溴苄基、4-甲氧基苄基、4-异丙基苄基。（参见表1）
化合物Ⅰ8:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ(ppm):7.83(2H),7.59(2H),7.43-7.34(3H),7.21(3H),6.78(2H),6.59(1H),6.43(1H),5.80-5.54(2H),5.32(3H),5.18-5.11(3H),4.94(1H),4.86(1H),4.75(2H),4.40-3.95(5H),3.55-3.38(5H),3.37(4H),3.12-3.00(2H),2.27(5H),1.93(2H),1.70-1.55(3H),1.40(4H),1.36-1.04(10H),0.87-0.81(6H).
化合物Ⅰ9:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ(ppm):7.83(2H),7.59(2H),7.37(3H),7.20(3H),6.78(3H),6.59(1H),6.33(2H),5.54(1H),5.37-5.32(2H),5.18-5.11(2H),4.95(1H),4.85(1H),4.74 (1H),4.49-4.26(5H),3.60-2.95(12H),2.27(5H),1.93(2H),1.68-1.39(6H),1.38-1.04(10H),0.87-0.82(6H).
化合物Ⅰ12:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ(ppm):7.81(2H),7.59(2H),7.39(2H),7.20(3H),6.78(3H),6.54(1H),6.32(2H),5.53(2H),5.32(3H),5.17-5.11(2H),4.94-4.86(2H),4.73-4.48(2H),4.37(1H),4.36-4.09(4H),3.68-3.07(13H),2.33(4H),2.01(2H),1.92(2H),1.71-1.50(4H),1.44-1.12(14H),1.03(3H),0.85-0.80(6H).
化合物Ⅰ13:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ(ppm):7.85(2H),7.60(1H),7.44(2H),7.36-7.10(5H),6.80(3H),6.59(1H),6.35(1H),5.64(1H),5.59(1H),5.40-5.33(3H),5.18(2H),4.95(1H),4.86(1H),4.76(2H),4.60-3.97(5H),3.28-2.68(6H),2.28(5H),1.91(2H),1.70-1.61(4H),1.48(3H),1.24-1.12(12H),0.88-0.84(6H).
实施例6
化合物Ⅰ6的合成
室温20℃下往100ml茄形瓶中加入水（5ml）和乙腈（5ml），再加入1mmol/ml二乙胺溶液（0.25ml,0.25mmol）以及DIEA（0.26ml,1.61mmol）搅匀，然后加入1mmol/ml甲醛溶液（0.25ml,0.25mmol），加毕搅拌15min。投入化合物（Ⅲ）（R1=2-溴苄基，R2=H，R3=H，合成参见中国专利201110070598.8）500mg,0.23mmol以及DIEA（0.26ml,1.61mmol），加毕于室温搅拌3h。搅拌下往里加入70ml丙酮，析出白色不溶物，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，得白色固体，然后用制备 型HPLC纯化，采用含0.1%HCOOH的水溶液和甲醇作为流动相，梯度洗脱，检测波长为240nm和280nm，流速22ml/min。将所需流分减压浓缩至约20ml，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至6~7，加入等体积正丁醇萃取，分出有机层，用水（10ml×2）洗涤，减压蒸干溶剂，残余物加入二氯甲烷搅拌过夜，过滤，45℃干燥，得化合物Ⅰ6 30mg（游离碱，白色粉末状固体），收率10.0%。（参见表1）
化合物Ⅰ6:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ(ppm):7.89(2H),7.58-7.13(8H),6.76-6.69(2H),6.54(1H),6.40-6.12(1H),5.71-5.45(2H),5.34-5.11(6H),4.94-4.63(5H),4.48-4.21(6H),3.40-2.83(9H),2.33-2.00(6H),2.00-1.60(6H),1.47-1.20(10H),1.17-1.03(6H),0.97-0.88(6H).
化合物Ⅰ10的合成方法与方法实施例6相同，只是分别选用不同的化合物（Ⅲ），其中，R1是4-溴苯基，R2是氢，R3是氢。（参见表1）
化合物Ⅰ10:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ(ppm):7.91-7.84(2H),7.58(2H),7.40(3H),7.21-7.00(3H),6.77(2H),6.58(1H),6.34(1H),5.70-5.55(2H),5.38-5.32(2H),5.19-5.11(2H),4.94(1H),4.87(1H),4.73(2H),4.49-3.95(7H),3.46-2.99(5H),2.34(5H),1.94(2H),1.70-1.30(6H),1.21(8H),1.04-0.98(6H),0.88-0.82(6H).
实施例7
化合物Ⅰ7的合成
室温25℃下往100ml茄形瓶中加入水（5ml）和乙腈（5ml），再加入1mmol/ml正丁胺溶液（0.25ml,0.25mmol）以及DIEA（0.26ml,1.61mmol）搅匀，然后加入1mmol/ml甲醛溶液（0.25ml,0.25mmol），加毕搅拌15min。投入化合物（Ⅲ）（R1=2-溴苄基，R2=H，R3=H，合成参见中国专利201110070598.8）500mg,0.23mmol以及DIEA（0.26ml,1.61mmol），加毕于室温搅拌3h。搅拌下往里加入70ml丙酮，析出白色不溶物，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，得白色固体，然后用制备型HPLC纯化，采用含0.1%HCOOH的水溶液和甲醇作为流动相，梯度洗脱，检测波长为240nm和280nm，流速22ml/min。将所需流分减压浓缩至约20ml，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至6~7，加入等体积正丁醇萃取，分出有机层，用水（10ml×2）洗涤，减压蒸干溶剂，残余物加入二氯甲烷搅拌过夜，过滤，45℃干燥，得化合物Ⅰ7 27mg（游离碱，白色粉末状固体），收率7.0%。（参见表1）
化合物Ⅰ7:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ(ppm):7.91(1H),7.79-7.11(9H),6.86-6.76(3H),6.49(1H),6.32(1H),5.52(2H),5.31-5.11(3H),5.20-5.00(3H),4.94(1H),4.85(1H),4.74-4.48(4H),4.34-4.10(7H),3.60-2.70(9H),2.33(5H),2.02-1.93(2H),1.77-1.60(5H),1.38(5H),1.20(10H),1.03(5H),0.85-0.80(9H).
化合物Ⅰ11、Ⅰ14与方法实施例7相同，只是分别选用不同的化合物（Ⅲ），其中，R2、R3是氢，R1分别是4-溴苄基、4-异丙基苄基。（参见表1）
化合物Ⅰ11:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ(ppm):7.90-7.85(2H),7.38-7.23(4H),7.23-7.13(3H),6.76-6.69(3H),6.50(1H),6.33-6.31(2H),5.66(1H),5.55(1H),5.38-5.19(5H),4.84-4.73(2H),4.68-4.21(7H),3.30-2.94(8H),2.33-2.01(5H),2.00(2H),1.96-1.44(9H),1.21(19H),1.04-0.88(6H),0.88-0.82(9H).
化合物Ⅰ14:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ(ppm):7.89-7.80(2H),7.59(1H),7.40(2H),7.17-7.10(4H),6.78(2H),6.48(1H),6.32(1H),5.54(1H),5.34-5.19(3H),5.13-5.00(2H),4.95(1H),4.86(1H),4.75(2H),4.47-4.10(4H),3.50-3.00(9H),2.28(5H),1.94(2H),1.74-1.53(4H),1.39-1.37(5H),1.34-1.12(16H),0.85-0.81(9H).
实施例8
化合物Ⅰ15的合成
室温22℃下往100ml茄形瓶中加入水（5ml）和乙腈（5ml），再加入1mmol/ml正丁胺溶液（0.22ml,0.22mmol）以及DIEA（0.2ml,1.26mmol）搅匀，然后加入1mmol/ml甲醛溶液（0.22ml,0.22mmol），加毕搅拌15min。投入化合物（Ⅲ）（R1=H，R2=Fmoc-，R3=H，合成参见中国专利201110070598.8）400mg,0.20mmol以及DIEA（0.2ml,1.26mmol），加毕于室温搅拌3h。搅拌下往里加入70ml丙酮，析出白色不溶物，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，得白色固体，然后用制备型HPLC纯化，采用含0.1%HCOOH的水溶液和甲醇作为流动相，梯度洗脱，检测波长为240nm和280nm，流速22ml/min。将所需流 分减压浓缩至约20ml，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至6~7，加入等体积正丁醇萃取，分出有机层，用水（10ml×2）洗涤，减压蒸干溶剂，残余物加入二氯甲烷搅拌过夜，过滤，45℃干燥，得化合物Ⅰ15 30mg（游离碱，白色粉末状固体），收率10.0%。（参见表1）
MS（ESI）：Ⅰ15分子式为C93H109Cl2N11O28，计算分子量为1897。质谱中有m/z 1898.31（M+H），m/z 1920.28（M+Na）。m/z 1899（M+2），1900（M+2+H），1901（M+4）是同位素峰。
化合物Ⅰ16的合成与方法实施例8相同，只是分别选用吗啉溶液代替正丁胺溶液，合成底物和方法相同。（参见表1）
化合物Ⅰ16:
MS（ESI）：Ⅰ16分子式为C93H107Cl2N11O29，计算分子量为1897。质谱中有m/z 1912.34（M+H），m/z 1935.31（M+Na）。m/z 1913.32（M+2），1914.30（M+2+H），1915.31（M+4）是同位素峰。
实施例9
化合物Ⅱ1的合成
冰水浴0℃下往50ml茄形瓶中加入水（3ml）和乙腈（3ml），再加入1mmol/ml正丁胺溶液（0.12ml,1.2mmol）和1mmol/ml甲醛溶液（0.25ml,1.0mmol），加毕搅拌15min。投入化合物（Ⅲ）（R1=H，R2=H，R3=H，参见中国专利CN 101928331A）320mg（0.2mmol），加毕，撤除冰水浴，于室温15-25℃搅拌3h。搅拌下往里加入70ml丙酮，析出白色不溶物，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，得白色固体，然后 用制备型HPLC纯化，采用含0.1%HCOOH的水溶液和甲醇作为流动相，梯度洗脱，检测波长为240nm和280nm，流速22ml/min。将所需流分减压浓缩至约20ml，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至6~7，加入等体积正丁醇萃取，分出有机层，用水（10ml×2）洗涤，减压蒸干溶剂，残余物加入二氯甲烷搅拌过夜，过滤，45℃干燥，得化合物Ⅱ1 101mg，收率30.1%。（参见表2）
MS（ESI）：Ⅱ1分子式为C79H99Cl2N11O26，计算分子量为1687。质谱中有m/z 1688（M+H），m/z 1720（M+Na）。m/z 1,689（M+2），1690（M+2+H），1691（M+4）是同位素峰。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ(ppm):7.84-7.56(3H),7.42-7.34(1H),7.14-7.04(3H),6.69-6.45(3H),6.04(1H),5.67-5.31(7H),5.07(2H),4.82(2H),4.31(4H),4.04(1H),3.75-3.32(7H),3.09-3.00(3H),2.58-2.45(6H),2.33-2.07(4H),1.72-1.10(19H),0.97-0.72(9H).
实施例10
化合物Ⅱ2的合成
室温25℃下往100ml茄形瓶中加入水（5ml）和乙腈（5ml），再加入1mmol/ml二乙胺溶液（0.23ml,0.23mmol）以及DIEA（0.26ml,1.61mmol）搅匀，然后加入1mmol/ml甲醛溶液（0.23ml,0.23mmol），加毕搅拌15min。投入化合物（Ⅲ）（R1=2-溴苄基，R2=H，R3=H，合成参见中国专利201110070598.8）500mg,0.23mmol以及DIEA（0.26ml,1.61mmol），加毕于室温搅拌3h。搅拌下往里加入70ml丙酮， 析出白色不溶物，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，得白色固体，然后用制备型HPLC纯化，采用含0.1%HCOOH的水溶液和甲醇作为流动相，梯度洗脱，检测波长为240nm和280nm，流速22ml/min。将所需流分减压浓缩至约20ml，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至6~7，加入等体积正丁醇萃取，分出有机层，用水（10ml×2）洗涤，减压蒸干溶剂，残余物加入二氯甲烷搅拌过夜，过滤，45℃干燥，得化合物Ⅱ2 40mg（游离碱，白色粉末状固体），收率10.0%。（参见表2）
MS（ESI）：Ⅱ2分子式为C86H104BrCl2N11O26，计算分子量为1855。质谱中有m/z 1657（M+H），m/z 1778（M+Na）。m/z 1857（M+2），1859（M+4）是同位素峰。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ(ppm):7.89(2H),7.58-7.13(8H),6.76-6.69(2H),6.54(1H),6.40-6.12(1H),5.71-5.45(2H),5.34-5.11(6H),4.94-4.63(5H),4.48-4.21(6H),3.40-2.83(9H),2.33-2.00(6H),2.00-1.60(6H),1.47-1.20(10H),1.17-1.03(6H),0.97-0.88(6H).
化合物Ⅱ7、Ⅱ8的合成方法与方法实施例10相同，只是分别选用不同的化合物（Ⅲ），其中，R2、R3是氢，R1分别是4-溴苄基、4-甲氧基苄基。（参见表2）
化合物Ⅱ7:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ(ppm):789(2H),7.57(2H),7.54-7.50(3H),7.26-7.11(3H),6.77-6.67(2H),6.55(1H),5.73(1H),5.63(1H),5.52(1H),5.38-5.11(5H),4.86(1H),4.72-4.52(2H),4.38(1H),4.36(1H),4.33(1H),4.23-4.04(4H),3.25-2.67(7H), 2.34-2.01(5H),1.86(2H),1.77-1.35(9H),1.22(7H),1.20-1.00(8H),0.89-0.83(6H).
化合物Ⅱ8:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ(ppm):7.90(2H),7.59(2H),7.36-7.27(2H),7.22-7.14(4H),6.85-6.68(4H),6.56(1H),6.34(1H),5.74(1H),5.65(1H),5.55(1H),5.40-5.11(5H),4.87-4.74(4H),4.63(1H),4.50(1H),4.42(1H),4.35(2H),4.25-3.75(4H),3.65-3.10(9H),2.40-2.02(5H),1.94-1.60(5H),1.50-1.21(12H),1.00(6H),0.99-0.84(6H).
实施例11
化合物Ⅱ4的合成
室温25℃下往100ml茄形瓶中加入甲醇（5ml）和乙醇（5ml），再加入1mmol/ml二乙胺溶液（0.23ml,0.23mmol）以及DIEA（0.26ml,1.61mmol）搅匀，然后加入1mmol/ml甲醛溶液（0.69ml,0.69mmol），加毕搅拌15min。投入化合物（Ⅲ）（R1=2-溴苄基，R2=H，R 3=H，合成参见中国专利201110070598.8）500mg,0.23mmol以及DIEA（0.26ml,1.61mmol），加毕于室温搅拌3h。搅拌下往里加入70ml丙酮，析出白色不溶物，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，得白色固体，然后用制备型HPLC纯化，采用含0.1%HCOOH的水溶液和甲醇作为流动相，梯度洗脱，检测波长为240nm和280nm，流速22ml/min。将所需流分减压浓缩至约20ml，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至6~7，加入等体积正丁醇萃取，分出有机层，用水（10ml×2）洗涤，减压蒸 干溶剂，残余物加入二氯甲烷搅拌过夜，过滤，45℃干燥，得化合物Ⅱ4 40mg（游离碱，白色粉末状固体），收率10.0%。（参见表2）
化合物Ⅱ4:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ(ppm):7.87-7.60(2H),7.54-7.11(6H),7.12(2H),6.75(2H),6.50(1H),5.68-5.50(2H),5.33-5.00(5H),4.84-4.62(4H),4.47-4.06(6H),3.70-3.35(8H),3.25-2.84(4H),2.33(5H),2.02-1.46(5H),1.38-1.02(18H),0.86-0.80(9H).
实施例12
化合物Ⅱ3的合成
于35℃下往100ml茄形瓶中加入水（5ml）和乙腈（5ml），再加入1mmol/ml正丁胺溶液（0.28ml,0.28mmol）以及DIEA（0.22ml,1.38mmol）搅匀，然后加入1mmol/ml甲醛溶液（1.38ml,1.38mmol），加毕搅拌15min。投入化合物（Ⅲ）（R1=2-溴苄基，R2=H，R3=H，合成参见中国专利201110070598.8）500mg,0.23mmol以及DIEA（0.22ml,1.38mmol），加毕于室温搅拌3h。搅拌下往里加入70ml丙酮，析出白色不溶物，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，得白色固体，然后用制备型HPLC纯化，采用含0.1%HCOOH的水溶液和甲醇作为流动相，梯度洗脱，检测波长为240nm和280nm，流速22ml/min。将所需流分减压浓缩至约20ml，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至6~7，加入等体积正丁醇萃取，分出有机层，用水（10ml×2）洗涤，减压蒸干溶剂，残余物加入二氯甲烷搅拌过夜，过滤，45℃干燥，得化合物Ⅱ3 40m g（游离碱，白色粉末状固体），收率10.5%。（参见表2）
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ(ppm):7.88-7.83(2H),7.59-7.12(9H),6.78(2H),6.70-6.53(2H),5.73-5.54(3H),5.38-5.12(6H),4.94-4.63(5H),4.49-4.05(8H),3.44-2.84(6H),2.34(5H),2.13-1.68(3H),1.61-1.43(6H),1.38-1.22(6H),1.05-1.04(7H),0.99-0.88(6H)..
化合物Ⅱ5的合成方法与方法实施例12相同，只是分别选用不同的化合物（Ⅲ），其中，R1是3-溴苄基，R2是氢，R3是氢。（参见表2）
化合物Ⅱ5:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ(ppm):7.87-7.60(2H),7.54-7.11(6H),7.12(2H),6.75(2H),6.50(1H),5.68-5.50(2H),5.33-5.00(5H),4.84-4.62(4H),4.47-4.06(6H),3.70-3.35(8H),3.25-2.84(4H),2.33(5H),2.02-1.46(5H),1.38-1.02(18H),0.86-0.80(9H).
实施例13
化合物Ⅱ6的合成
室温20℃下往100ml茄形瓶中加入甲醇（6ml）和正丁醇（3ml），再加入1mmol/ml吗啉溶液（0.46ml,0.46mmol）以及DIEA（0.26ml,1.61mmol）搅匀，然后加入1mmol/ml甲醛溶液（2.3ml,2.3mmol），加毕搅拌15min。投入化合物（Ⅲ）（R1=3-溴苄基，R2=H，R3=H，合成参见中国专利201110070598.8）500mg,0.23mmol以及DIEA（0. 26ml,1.61mmol），加毕于室温搅拌3h。搅拌下往里加入70ml丙酮，析出白色不溶物，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，得白色固体，然后用制备型HPLC纯化，采用含0.1%HCOOH的水溶液和甲醇作为流动相，梯度洗脱，检测波长为240nm和280nm，流速22ml/min。将所需流分减压浓缩至约20ml，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至6~7，加入等体积正丁醇萃取，分出有机层，用水（10ml×2）洗涤，减压蒸干溶剂，残余物加入二氯甲烷搅拌过夜，过滤，45℃干燥，得化合物Ⅱ6 40mg（游离碱，白色粉末状固体），收率10.5%。（参见表2）
化合物Ⅱ6:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ(ppm):7.89(2H),7.57-7.12(7H),6.76-6.69(2H),6.52(1H),6.33(1H),5.75-5.54(2H),5.37-5.06(4H),5.00-4.49(3H),4.40-3.90(5H),3.25-3.10(5H),2.82-2.70(2H),2.40-2.00(6H),1.85(2H),1.67-1.04(16H),0.88(6H).
化合物Ⅱ9的合成方法与方法实施例13相同，只是分别选用不同的化合物（Ⅲ），其中，R1是4-异丙基苄基，R2是氢，R3是氢。（参见表2）
化合物Ⅱ9:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ(ppm):7.85-7.79(2H),7.54(4H),7.30(4H),7.00-6.90(2H),6.58(2H),5.96(1H),5.79(1H),5.60-5.31(4H),5.15(2H),5.00-4.79(4H),4.66-4.43(4H),4.00-3.26(14H),2.70-2.02(10H),2.00-1.42(8H),1.20-1.10(12H),0.86(6H).
在以上实施例1~13中，下列缩写具有以下含义。未定义的缩写具有其普遍接受的含义，除非另外声明，所有室温均指温度20℃~30℃。
通式（Ⅰ）或（Ⅱ）的某些实例化合物的相关数据见表1和表2。
实施例1~13中，制备型HPLC纯化条件：色谱柱Sepax BR-C1821.2×100mm(5μm)，梯度洗脱，流动相组成如下：
时间（min） 甲醇 0.1%甲酸
0 5 95
20 30 70
检测波长240nm和280nm。将所需流分减压除去有机溶剂，用饱和碳酸氢钠调pH至6~7，用正丁醇萃取，水洗，减压蒸去丁醇，干燥后得产物。本发明中所述的收率是指摩尔收率。
表1：通式（Ⅰ）化合物
注：a以水为溶剂，b以DMF为溶剂，c以甲醇为溶剂
表2：通式（Ⅱ）化合物
注：a以水为溶剂，b以DMF为溶剂，c以甲醇为溶剂
效果实施例
本发明部分目标化合物的体外抗菌活性试验结果如下：
1、试验方法：
药物：先用DMSO溶解，再用无菌水稀释成合适浓度，然后依次对倍稀释。
测定方法：参照CSSI2008年版标准，采用琼脂二倍稀释法，测定最低抑菌浓度（MIC值）。
2、试验菌株：
屎肠球菌（VSE临床分离株：MEFA0039）；肺炎链球菌（PISP：ATCC49619）。
3、阳性对照药为盐酸万古霉素。
部分化合物的MIC值见表3。
表3部分化合物的MIC（μg/ml）
化合物 肠球菌 肺炎链球菌
盐酸万古霉素 0.25 0.125
Ⅰ1 0.5 0.125
Ⅰ2 0.5 0.063
Ⅰ3 0.5 0.25
Ⅰ4 >8 >8
Ⅰ5 0.25 0.125
Ⅰ6 1 0.25
Ⅰ7 1 0.5
Ⅰ8 0.25 0.063
Ⅰ9 0.25 ≤0.031
Ⅰ10 2 0.25
Ⅰ11 1 0.25
Ⅰ12 2 1
Ⅰ13 1 0.25
Ⅰ14 0.5 ≤0.031
Ⅱ1 0.25 0.125
Ⅱ2 2 0.5
Ⅱ3 2 0.25
Ⅱ4 2 0.25
Ⅱ5 1 0.25
Ⅱ6 2 0.25
Ⅱ7 1 0.25
Ⅱ8 1 0.25
Ⅱ9 1 0.25
从表3可以看出，系列Ⅰ化合物的活性普遍优于系列Ⅱ化合物。与阳性对照万古霉素相比，系列Ⅰ化合物对肠球菌的活性与万古霉素相当或弱于万古霉素；对肺炎链球菌的活性优于万古霉素。其中，化合物Ⅰ9和化合物Ⅰ14对肺炎链球菌的活性是万古霉素的4倍以上，值得进一步的修饰和药理活性研究。
需要说明的是，上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本发明的精神和原理内，当可作各种修改、等同替换、或改进。本发明的保护范围以所附权利要求书为准。

Claims (11)

1.通式(I)所示的糖肽类化合物或其药用盐，
其中：
R1为H或由卤素的单取代苄基，所述由卤素的单取代苄基为2-溴苄基、3-溴苯基或4-溴苄基；
R2为H；
R3为H；
NR4R5为吗啉基。
2.如权利要求1所述的糖肽类化合物或其药用盐，其中，其肽骨架六位氨基酸糖基的四位羟基为直立键。
3.一种制备如权利要求1～2任一所述的通式(I)糖肽类化合物或其药用盐的方法，所述方法包括：
将化合物(Ⅲ)与甲醛、N,N-二异丙基乙胺在有机溶剂和温度为0℃～35℃中反应，生成通式(I)化合物；其中，
R1为H或由卤素取代的单取代苄基，所述由卤素的单取代苄基为2-溴苄基、3-溴苯基或4-溴苄基；
R2为H；
R3为H；
NR4R5为吗啉基。
4.如权利要求3所述的方法，其中，甲醛与化合物(III)的摩尔比为1:1～5:1，与化合物(III)的摩尔比为1:1～7:1，N,N-二异丙基乙胺与化合物(III)的摩尔比为0:1～15:1。
5.如权利要求4所述的方法，其中，甲醛与化合物(III)的摩尔比为1:1～1.2:1，与化合物(III)的摩尔比为1.1:1，N,N-二异丙基乙胺与化合物(III)的摩尔比为14:1。
6.如权利要求3所述的方法，其中，所述有机溶剂选自C1～C4的醇、乙腈、水中的一种或多种，所述温度为15℃～25℃。
7.如权利要求6所述的方法，其中，所述有机溶剂为乙腈：水＝1:1。
8.一种用于抗肠球菌或肺炎链球菌的药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1～2中任一所述的糖肽类化合物或其药用盐、以及药学上可接受的载体。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包含0.1～99.5重量％所述糖肽类化合物或其药用盐。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包含0.5～90重量％所述糖肽类化合物或其药用盐。
11.如权利要求1～2任一所述的化合物或其药用盐或如权利要求8～10任一所述的药物组合物在制备用于抗肠球菌或肺炎链球菌的药物中的应用。
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