CN108348484B - 阳离子甾体抗微生物盐 - Google Patents

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Abstract

本文中公开了阳离子甾体抗微生物剂(“CSA”或“塞拉集宁”)的酸加成盐及其制备方法。鉴定了特别有利的盐形式，例如1，5‑萘二磺酸加成盐和硫酸盐加成盐。所述酸加成盐可配制成用于治疗患有响应于CSA之疾病的对象，包括但不限于治疗细菌感染。一些实施方案包括制剂和施用CSA之酸加成盐的方法。

Description

阳离子甾体抗微生物盐
发明背景
1.技术领域
本申请涉及药物化学、生物化学和医学领域。特别地，本申请涉及阳离子甾体抗微生物剂(cationic steroidal antimicrobial，“CSA”或“塞拉集宁(ceragenin)”)的酸加成盐(acid addition salt)。
2.背景技术
内源性抗微生物肽(例如人抗菌肽(cathelicidin)LL-37)在先天免疫中发挥关键作用。LL-37见于气道黏液中，并且在控制肺中细菌生长方面被认为是重要的。抗微生物肽见于从哺乳动物到两栖动物到昆虫到植物的生物体中。抗微生物肽的普遍存在已被用作这些化合物不容易产生细菌抗性的证据。此外，考虑到不同生物体中抗微生物肽的不同序列，显然它们已经独立进化了多次。因此，抗微生物肽看来是控制细菌生长的“自然的”主要手段之一。然而，抗微生物肽的临床应用存在显著的问题，包括生产基于肽的治疗剂的相对高成本、肽对由宿主和细菌病原体产生的蛋白酶的敏感性以及肺黏膜中由蛋白质和DNA引起的抗微生物肽的失活。
利用抗微生物肽的抗菌活性而没有上述问题的有吸引力的手段是开发利用相同作用机理而显示出相同的广谱抗菌活性的抗微生物肽的非肽模拟物。非肽模拟物将提供较低成本的合成和潜在提高的对蛋白水解降解的稳定性。此外，控制水溶性和电荷密度可用于控制与肺黏膜中的蛋白质和DNA的缔合。
有超过1,600种已知抗微生物肽的实例，可对其共同的结构特征进行分类。虽然这些肽的主要序列显著不同，但是绝大多数所采用的形态是相似的。采用α螺旋构象的那些在螺旋的一个面上并置疏水性侧链，在相对侧并置阳离子(带正电荷的)侧链。类似的形态见于形成β片层结构的抗微生物肽中：在片层的一个面上的疏水性侧链和在另一个面上的阳离子侧链。
我们已经开发出抗微生物肽的小分子非肽模拟物，称为塞拉集宁或CSA。这些化合物再现抗微生物肽中的两亲性形态(以上以CSA-13为代表)，并且显示出强大以及多样的生物活性(包括但不限于抗细菌、抗癌、抗炎、促进骨生长、促进伤口愈合等)。先导塞拉集宁可大规模生产，并且因为其不是基于肽的，所以其不是蛋白酶的底物。因此，对于生产药物相关的治疗而言，塞拉集宁代表了有吸引力的化合物类别。
发明概述
本文中描述的某些实施方案涉及CSA的硫酸加成盐或磺酸加成盐。在某些实施方案中，磺酸加成盐为二磺酸加成盐。在某些实施方案中，磺酸加成盐为1，5-萘二磺酸加成盐。
在一些实施方案中，酸加成盐是固体。在一些实施方案中，固体是可流动固体。在一些实施方案中，酸加成盐是结晶的。在一些实施方案中，酸加成盐是储存稳定的。在一些实施方案中，盐是微粉化的。
一些实施方案提供了包含CSA之酸加成盐和可药用赋形剂的制剂。
一些实施方案提供了用于制备CSA盐的方法，其包括用溶剂稀释CSA的游离碱；向在溶剂中稀释的CSA添加至少一当量的酸以得到反应混合物；使所述反应混合物沉淀或对其进行温度循环；以及分离CSA盐。
在一些实施方案中，温度循环进行至少约48小时。在一些实施方案中，该方法还包括在分离CSA盐时利用抗溶剂或使溶剂蒸发。
在一些实施方案中，CSA盐是固体。在一些实施方案中，CSA盐是结晶的。在一些实施方案中，CSA盐是无定形的。在一些实施方案中，CSA盐是储存稳定的。在一些实施方案中，CSA盐是可流动的。在一些实施方案中，CSA盐是微粉化的。
本文中公开的CSA化合物的优点包括但不限于：与现有CSA化合物相比，相当的和/或改善的抗微生物活性、稳定性和/或药物可施用性；和/或与现有合成路线相比，简化的最终CSA化合物和/或中间体CSA化合物的合成。
另外的特征和优点将部分地在下面的描述中进行阐述，并且部分地根据描述将是明显的，或者可通过实践本文中公开的实施方案而获知。应理解，上述简要概述和以下详细描述仅为示例性和解释性的，并且不限制本文中公开的或要求保护的实施方案。
附图简述
为了进一步阐明本发明的上述和另一些优点和特征，将通过参照附图中示出的其具体实施方案对本发明进行更具体的描述。应理解，这些附图仅描绘了本发明的示例性实施方案，因此其不被认为是限制本发明的范围。将通过使用附图利用另一些特征和细节来描述和说明本发明，在附图中：
图1至6示出了根据本公开内容的多种CSA盐化合物的X射线粉末衍射(x-raypowder diffraction，XRPD)谱；
图7示出了本公开内容的CSA盐的动态蒸气吸着(dynamic vapor sorption，DVS)等温线图；
图8示出了在进行DVS分析之后的一个CSA盐实施方案的XRPD谱；以及
图9示出了一个CSA盐组合物实施方案的XRPD谱的叠加，其显示了盐组合物在DVS分析之前和之后的结果。
发明详述
现在将通过参照一些更详细的实施方案来描述本文中公开的实施方案，偶尔参照任何适用的附图。然而，这些实施方案可以以不同的形式具体化，并且不应被解释为限于本文中所阐述的实施方案。相反，提供这些实施方案使得本公开内容将是透彻且完整的，并且将实施方案的范围充分地传达给本领域技术人员。
定义
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与这些实施方案所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。本文中的描述中所使用的术语仅用于描述一些特定的实施方案，而不旨在限制实施方案。除非上下文另有明确指示，否则说明书和所附权利要求中所使用的没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。本文中提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用整体并入本文。
除非另有明确说明，否则本申请中使用的术语和短语及其变化形式(尤其是在所附权利要求中)应解释为开放式的，而非限制性的。作为上述的实例，术语“包括(including)”应解读为意指“包括而不限于”、“包括但不限于”等；本文中使用的术语“包含(comprising)”与“包括(including)”、“含有(containing)”或“特征在于”是同义的，并且是包容性或开放式的，并且不排除另外的未记载的要素或方法步骤；术语“具有(having)”应解释为“至少具有”；术语“包括(include)”应解释为“包括但不限于”；术语“实例”用于提供所讨论的项目的示例性情况，而不是其详尽或限制性列表；并且例如“优选地”、“优选的”、“期望的”或“希望的”等术语和类似含义的词语的使用不应理解为暗示某些特征对于本发明的结构或功能是关键的、必要的或甚至重要的，而是仅旨在突出在特定实施方案中可以或可以不被利用的作为替代或补充的特征。此外，术语“包含”应解释为与短语“至少具有”或“至少包括”同义。当在方法的上下文中使用时，术语“包含”意指该方法至少包括所记载的步骤，但可包括另外的步骤。当在化合物、组合物或装置的上下文中使用时，术语“包含”意指该化合物、组合物或装置至少包含所记载的特征或组分，但还可包含另外的特征或组分。同样，除非另有明确说明，否则通过连词“和”连接的一组项目不应解读为要求这些项目中的各项和每一项都出现在分组中，而应解读为“和/或”。类似地，除非另有明确说明，否则通过连词“或”连接的一组项目不应解读为要求该组中相互排斥，而应解读为“和/或”。
应理解，在本文中描述的具有一个或更多个手性中心的任何化合物中，如果没有明确指出绝对立体化学，则各中心可独立地为R-构型或S-构型或其混合物。因此，本文中提供的化合物可以是对映体纯的、对映体富集的、外消旋混合物，非对映体纯的、非对映体富集的或立体异构体混合物。此外，应理解，在本文中描述的具有产生可被定义为E或Z的几何异构体的一个或更多个双键的任何化合物中，各双键可独立地为E或Z、其混合物。
同样，应理解，在所述的任何化合物中，还旨在包括所有互变异构形式。
应理解，当本文中公开的化合物具有未填充(unfilled)的化合价时，则化合价将被氢或其同位素(例如，氢-1(氕)和氢-2(氘))所填充。
应理解，可对本文中所述的化合物进行同位素标记。用同位素(例如氘)进行的替换可提供由更高的代谢稳定性引起的某些治疗优点，例如提高的体内半衰期或降低的剂量需求。如化合物结构中表示的各化学元素可包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，可以明确地公开或理解氢原子存在于该化合物中。氢原子可存在于化合物的任何位置上，氢原子可以是氢的任何同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非上下文中另有明确规定，否则本文中提及化合物涵盖所有可能的同位素形式。
除非另有指示，否则在说明书和权利要求书中使用的表示成分量、反应条件等的所有数值在所有情况下都应理解为由术语“约”修饰。因此，除非相反地指示，否则在说明书和所附权利要求书中阐述的数值参数是近似值，其可根据本实施方案所试图获得的期望特性而变化。在最低程度上，并且不试图限制将等同原则应用于权利要求的范围，每个数值参数均应按照有效数字位数和常规舍入方法进行解释。
尽管阐述了实施方案的宽范围的数值范围和参数是近似值，但是具体实例中阐述的数值尽可能精确地报道。然而，任何数值固有地含有由其各自测试测量中存在的标准偏差必然产生的特定误差。在整个本说明书和权利要求书中给出的每个数值范围将包括落入该较宽数值范围内的每个较窄的数值范围，如同本文中明确写出这些较窄的数值范围一样。当提供数值范围时，应理解，该范围的上限和下限以及介于上限和下限之间的每个中间值都涵盖在所述实施方案中。
本文中使用的任何“R”基团(例如但不限于R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18)均表示可与所指示原子连接的取代基。除非另有指明，否则R基团可以是经取代或未经取代的。
本文中使用的“环”可以是杂环或碳环。本文中使用的术语“饱和”是指这样的环：环中的每个原子被氢化或被取代，使得每个原子的化合价均被填充。本文中使用的术语“不饱和”是指这样的环：其中环的每个原子的化合价可未被氢或其他取代基所填充。例如，稠环中的相邻碳原子可与彼此双键连接。不饱和还可包括缺失以下对中的至少一对并通过双键完成这些缺失位置处的环碳原子的化合价：例如R5和R9、R8和R10以及R13和R14。
每当基团被描述为“经取代”时，该基团可被一个、两个、三个或更多个所指示的取代基取代，所述取代基可以相同或不同，各自替换氢原子。如果未指示取代基，则意指所指示的“经取代”基团可单独且独立地被选自以下的一个或更多个基团取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、酰基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、氨基酸、芳基、杂芳基、杂脂环基(heteroalicyclyl)、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、经保护的羟基、烷氧基、芳基氧基、酰基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素(例如，F、Cl、Br和I)、硫代羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、经保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸基、硫氰酸基、异硫氰酸基、硝基、氧代、甲硅烷基、次磺酰基(sulfenyl)、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲磺酰氨基、氨基、单取代的氨基基团和双取代的氨基基团、RaO(CH2)mO-、Rb(CH2)nO-、RcC(O)O(CH2)pO-及其经保护的衍生物。取代基可在多于一个连接点处与该基团连接。例如，芳基基团可在两个连接点处被杂芳基基团取代以形成稠合的多环芳族环体系。联苯和萘是经第二芳基基团取代的芳基基团的两个实例。没有明确标记为经取代或未经取代的基团可被认为是经取代的或者未经取代的。
本文中使用的“Ca”或“Ca至Cb”(其中“a”和“b”为整数)是指烷基、烯基或炔基基团中的碳原子数，或者环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂脂环基基团的环中的碳原子数。也就是说，所述烷基、烯基、炔基、环烷基的环、环烯基的环、环炔基的环、芳基的环、杂芳基的环或杂脂环基的环可包含“a”至“b”(包括端值)个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基基团，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果没有对烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂脂环基指定“a”和“b”，则推定为这些定义中描述的最宽范围。
本文中使用的“烷基”是指包含完全饱和的(无双键或三键)烃基基团的直链或支链烃链。烷基基团可具有1至25个碳原子(每当在本文中出现时，数值范围(例如“1至25”)是指给定范围内的每个整数；例如“1至25个碳原子”意指烷基基团可包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，多至且包括25个碳原子，但是本定义也涵盖了其中术语“烷基”没有指定数值范围的情况)。烷基基团也可以是具有1至15个碳原子的中等大小的烷基。烷基基团还可以是具有1至6个碳原子的低级烷基。化合物的烷基基团可指定为“C4”或“C1-C4烷基”或类似的名称。仅举例而言，“C1-C4烷基”表示烷基链中有1至4个碳原子，即，烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基基团包括但决不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。烷基基团可以是经取代或未经取代的。
本文中使用的“烯基”是指在直链或支链烃链中包含一个或更多个双键的烷基基团。烯基基团可具有2至25个碳原子(每当在本文中出现时，数值范围(例如“2至25”)是指给定范围内的每个整数；例如，“2至25个碳原子”意指烯基基团可包含2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子等，多至且包括25个碳原子，但是本定义也涵盖了其中术语“烯基”没有指定数值范围的情况)。烯基基团也可以是具有2至15个碳原子的中等大小的烯基。烯基基团还可以是具有1至6个碳原子的低级烯基。化合物的烯基可指定为“C4”或“C2-C4烷基”或类似的名称。烯基基团可以是未经取代或经取代的。
本文中使用的“炔基”是指在直链或支链烃链中包含一个或更多个三键的烷基基团。炔基基团可具有2至25个碳原子(每当在本文中出现时，数值范围(例如“2至25”)是指给定范围内的每个整数；例如，“2至25个碳原子”意指炔基基团可包含2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子等，多至且包括25个碳原子，但是本定义也涵盖了其中术语“炔基”没有指定数值范围的情况)。炔基基团也可以是具有2至15个碳原子的中等大小的炔基。炔基基团还可以是具有2至6个碳原子的低级炔基。化合物的炔基可指定为“C4”或“C2-C4烷基”或类似的名称。炔基可以是未经取代或经取代的。
本文中使用的“芳基”是指在所有环中具有完全离域的π电子体系的碳环(全为碳)单环或多环芳族环体系(包括其中两个碳环共用化学键的稠环体系)。芳基基团中的碳原子数可以变化。例如，芳基基团可以是C6-C14芳基基团、C6-C10芳基基团或C6芳基基团(但是C6-C10芳基的定义涵盖了“芳基”没有指定数值范围的情况)。芳基基团的实例包括但不限于苯、萘和薁。芳基基团可以是经取代或未经取代的。
本文中使用的“芳烷基”和“芳基(烷基)”是指作为取代基经由低级亚烷基基团连接的芳基。芳烷基基团可具有6至20个碳原子(每当其在本文中出现时，数值范围(例如“6至20”)是指给定范围内的每个整数；例如“6至20个碳原子”意指芳烷基基团可包含6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子等，多至且包括20个碳原子，但是本定义也涵盖了其中术语“芳烷基”没有指定数值范围的情况)。芳烷基的低级亚烷基和芳基基团可以是经取代或未经取代的。实例包括但不限于苄基、2-苯基烷基、3-苯基烷基和萘基烷基。
“低级亚烷基基团”是指C1-C25直链烷基系链基团(tethering group)(例如-CH2-系链基团)，其经由其末端碳原子形成键以连接分子片段。实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。低级亚烷基基团可通过用“经取代”定义下所列出的取代基替换低级亚烷基基团中的一个或更多个氢而被取代。
本文中使用的“环烷基”是指完全饱和的(无双键或三键)单环或多环烃环体系。当由两个或更多个环构成时，这些环可以以稠合方式连接在一起。环烷基基团可在环中包含3至10个原子或者在环中包含3至8个原子。环烷基基团可以是未经取代或经取代的。典型的环烷基基团包括但决不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
本文中使用的“环烯基”是指在至少一个环中包含一个或更多个双键的单环或多环烃环体系；但是，如果存在多于一个双键，则双键不能形成在所有环中完全离域的π电子体系(否则该基团将是如本文中所定义的“芳基”)。当由两个或更多个环构成时，这些环可以以稠合方式连接在一起。环烯基基团可以是未经取代或经取代的。
本文中使用的“环炔基”是指在至少一个环中包含一个或更多个三键的单环或多环烃环体系。如果存在多于一个三键，则三键不能形成在所有环中完全离域的π电子体系。当由两个或更多个环构成时，这些环可以以稠合方式连接在一起。环炔基基团可以是未经取代或经取代的。
本文中使用的“烷氧基”或“烷基氧基”是指式-OR，其中R为如上所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或环炔基。烷氧基的非限制性列表为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。烷氧基可以是经取代或未经取代的。
本文中使用的“酰基”是指作为取代基经由羰基连接的氢、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基。实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可以是经取代或未经取代的。
本文中使用的“烷氧基烷基”或“烷基氧基烷基”是指作为取代基经由低级亚烷基连接的烷氧基。实例包括烷基-O-烷基-和烷氧基-烷基-，其中术语烷基和烷氧基如本文中所定义。
本文中使用的“羟烷基”是指其中一个或更多个氢原子被羟基基团替换的烷基基团。示例性羟基基团包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基和2，2-二羟基乙基。羟烷基可以是经取代或未经取代的。
本文中使用的“卤代烷基”是指其中一个或更多个氢原子被卤素替换的烷基基团(例如，单卤代烷基、二卤代烷基和三卤代烷基)。这样的基团包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1-氯-2-氟甲基、2-氟异丁基。卤代烷基可以是经取代或未经取代的。
本文中使用的术语“氨基”是指-NH2基团。
本文中使用的术语“羟基”是指-OH基团。
“氰基”基团是指“-CN”基团。
“羰基”或“氧代”基团是指C＝O基团。
本文中使用的术语“叠氮基”是指-N3基团。
本文中使用的“氨基烷基”是指作为取代基经由低级亚烷基连接的氨基基团。实例包括H2N-烷基-，其中术语烷基如本文中所定义。
本文中使用的“烷基羧基烷基”是指烷基基团作为取代基连接至羧基基团，接着作为取代基连接至烷基基团。实例包括烷基-C(＝O)O-烷基-和烷基-O-C(＝O)-烷基-，其中术语烷基如本文中所定义。
本文中使用的“烷基氨基烷基”是指烷基基团作为取代基连接至氨基基团，接着作为取代基连接至烷基基团。实例包括烷基-NH-烷基-，其中术语烷基如本文中所定义。
本文中使用的“二烷基氨基烷基”或“二(烷基)氨基烷基”是指两个烷基基团均作为取代基连接至氨基基团，接着作为取代基连接至烷基基团。实例包括
Figure BDA0001481460690000091
其中术语烷基如本文中所定义。
本文中使用的“烷基氨基烷基氨基”是指烷基基团作为取代基连接至氨基基团，接着作为取代基连接至烷基基团，再接着作为取代基连接至氨基基团。实例包括烷基-NH-烷基-NH-，其中术语烷基如本文中所定义。
本文中使用的“烷基氨基烷基氨基烷基氨基”是指烷基基团作为取代基连接至氨基基团，接着作为取代基连接至烷基基团，再接着作为取代基连接至氨基基团，又接着作为取代基连接至烷基基团。实例包括烷基-NH-烷基-NH-烷基-，其中术语烷基如本文中所定义。
本文中使用的“芳基氨基烷基”是指芳基基团作为取代基连接至氨基基团，接着作为取代基连接至烷基基团。实例包括芳基-NH-烷基-，其中术语芳基和烷基如本文中所定义。
本文中使用的“氨基烷基氧基”是指氨基基团作为取代基连接至烷基氧基基团。实例包括H2N-烷基-O-和H2N-烷氧基，其中术语烷基和烷氧基如本文中所定义。
本文中使用的“氨基烷基氧基烷基”是指氨基基团作为取代基连接至烷基氧基基团，接着作为取代基连接至烷基基团。实例包括H2N-烷基-O-烷基-和H2N-烷氧基-烷基-，其中术语烷基和烷氧基如本文中所定义。
本文中使用的“氨基烷基羧基”是指氨基基团作为取代基连接至烷基基团，接着作为取代基连接至羧基基团。实例包括H2N-烷基-C(＝O)O-和H2N-烷基-O-C(＝O)-，其中术语烷基如本文中所定义。
本文中使用的“氨基烷基氨基羰基”是指氨基基团作为取代基连接至烷基基团，接着作为取代基连接至氨基基团，再接着作为取代基连接至羰基基团。实例包括H2N-烷基-NH-C(＝O)-，其中术语烷基如本文中所定义。
本文中使用的“氨基烷基甲酰氨基”是指氨基基团作为取代基连接至烷基基团，接着作为取代基连接至羰基基团，再接着作为取代基连接至氨基基团。实例包括H2N-烷基-C(＝O)-NH-，其中术语烷基如本文中所定义。
本文中使用的“叠氮基烷基氧基”是指叠氮基团作为取代基连接至烷基氧基基团。实例包括N3-烷基-O-和N3-烷氧基-，其中术语烷基和烷氧基如本文中所定义。
本文中使用的“氰基烷基氧基”是指氰基基团作为取代基连接至烷基氧基基团。实例包括NC-烷基-O-和NC-烷氧基-，其中术语烷基和烷氧基如本文中所定义。
“次磺酰基”基团是指“-SR”基团，其中R可以是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。次磺酰基可以是经取代或未经取代的。
“亚磺酰基”基团是指“S(＝O)-R”基团，其中R可以与有关次磺酰基所定义的相同。亚磺酰基可以是经取代或未经取代的。
“磺酰基”基团是指“SO2R”基团，其中R可与有关次磺酰基所定义的相同。磺酰基可以是经取代或未经取代的。
“O-羧基”基团是指“RC(＝O)O-”基团，其中R可以是如本文中所定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。O-羧基可以是经取代或未经取代的。
术语“酯”和“C-羧基”是指“-C(＝O)OR”基团，其中R可与有关O-羧基所定义的相同。酯和C-羧基可以是经取代或未经取代的。
“硫代羰基”基团是指“-C(＝S)R”基团，其中R可与有关O-羧基所定义的相同。硫代羰基可以是经取代或未经取代的。
“三卤代甲磺酰基”基团是指“X3CSO2-”基团，其中X为卤素。
“S-磺酰氨基”基团是指“-SO2N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。S-磺酰氨基可以是经取代或未经取代的。
“N-磺酰氨基”基团是指“RSO2N(RA)-”基团，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。N-磺酰氨基可以是经取代或未经取代的。
“O-氨甲酰基”基团是指“-OC(＝O)N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。O-氨甲酰基可以是经取代或未经取代的。
“N-氨甲酰基”基团是指“ROC(＝O)N(RA)-”，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。N-氨甲酰基可以是经取代或未经取代的。
“O-硫代氨甲酰基”基团是指“-OC(＝S)-N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。O-硫代氨甲酰基可以是经取代或未经取代的。
“N-硫代氨甲酰基”基团是指“ROC(＝S)N(RA)-”基团，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。N-硫代氨甲酰基可以是经取代或未经取代的。
“C-酰氨基”基团是指“-C(＝O)N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。C-酰氨基可以是经取代或未经取代的。
“N-酰氨基”基团是指“RC(＝O)N(RA)-”基团，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。N-酰氨基可以是经取代或未经取代的。
本文中使用的“胍基烷基氧基”是指胍基基团作为取代基连接至烷基氧基基团。实例包括
Figure BDA0001481460690000121
其中术语烷基和烷氧基如本文中所定义。
本文中使用的“胍基烷基羧基”是指胍基基团作为取代基连接至烷基基团，接着作为取代基连接至羧基基团。实例包括
Figure BDA0001481460690000122
Figure BDA0001481460690000123
其中术语烷基如本文中所定义。
本文中使用的“季铵烷基羧基”是指季铵化氨基基团作为取代基连接至烷基基团，接着作为取代基连接至羧基基团。实例包括
Figure BDA0001481460690000124
其中术语烷基如本文中所定义。
本文中使用的术语“卤素原子”或“卤素”意指元素周期表第7列的放射性稳定的(radiostable)原子中的任何一个，例如氟、氯、溴和碘。
在未规定取代基(例如卤代烷基)的数目时，可存在一个或更多个取代基。例如，“卤代烷基”可包含一个或更多个相同或不同的卤素。
本文中使用的术语“氨基酸”是指任何氨基酸(标准和非标准氨基酸二者)，包括但不限于α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸和δ-氨基酸。合适氨基酸的实例包括但不限于丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。合适氨基酸的另外的实例包括但不限于鸟氨酸、海普赖氨酸(hypusine)、2-氨基异丁酸、脱氢丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和正亮氨酸。
连接基团是用于使一种甾体连接至另一种甾体的二价部分。在一些实施方案中，连接基团用于使第一CSA与第二CSA(其可以相同或不同)连接。连接基团的实例为(C1-C10)烷基氧基-(C1-C10)烷基。
本文中使用的术语“P.G”或“保护基(protecting group)”是指为了防止分子中存在的基团发生不期望的化学反应而添加至分子的任何原子或原子团。保护基的实例描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版JohnWiley&Sons，1999，以及J.F.W.McOmie，Protective Groups in Organic ChemistryPlenum出版社，1973，出于公开合适的保护基的有限目的，二者均通过引用并入本文。保护基部分可以以这样的方式来选择：其对某些反应条件是稳定的，并且易于使用本领域已知的方法在方便的阶段除去。保护基的非限制性列表包括苄基；经取代的苄基；烷基羰基和烷氧基羰基(例如，叔丁氧基羰基(BOC)、乙酰基或异丁酰基)；芳基烷基羰基和芳基烷氧基羰基(例如，苄氧基羰基)；经取代的甲基醚(例如甲氧基甲基醚)；经取代的乙基醚；经取代的苄基醚；四氢吡喃基醚；甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷氧基甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基或叔丁基二苯基甲硅烷基)；酯(例如苯甲酸酯)；碳酸酯(例如甲氧基甲基碳酸酯)；磺酸酯(例如，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)；非环状缩酮(例如二甲基缩醛)；环状缩酮(例如1，3-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环戊烷和本文中描述的那些)；非环状缩醛；环状缩醛(例如本文中描述的那些)；非环状半缩醛；环状半缩醛；环状二硫缩酮(例如，1，3-二硫杂环己烷或1，3-二硫杂环戊烷)；原酸酯(例如本文中描述的那些)和三芳基甲基基团(例如，三苯甲基、单甲氧基三苯甲基(MMTr)、4，4′-二甲氧基三苯甲基(DMTr)、4，4′，4″-三甲氧基三苯甲基(TMTr)以及本文中描述的那些)。氨基保护基是本领域技术人员已知的。一般而言，保护基的种类不是关键的，前提是其对于化合物的其他位置上进行的任何后续反应的条件是稳定的，并且可以在适当的时间点处被除去而不会不利地影响分子的其余部分。此外，在实质性合成转化完成之后，一种保护基可以被另一种取代。显然，当一种化合物与本文中公开的化合物的不同之处仅在于所公开的化合物的一个或更多个保护基被不同的保护基取代时，则该化合物在本公开内容之内。
CSA化合物
阳离子甾体抗微生物(CSA)化合物(有时称为“CSA化合物”或“塞拉集宁”化合物)是合成产生的小分子化合物，其包含甾醇骨架，骨架上连接有多个带电基团(例如，胺基和阳离子基团)。甾醇骨架可用于使胺或胍基团在甾醇骨架的面或平面上定向。基于与骨架连接的官能团，CSA是阳离子性且两亲性的。其为面两亲性的，具有疏水面和多阳离子面。
不期望受到理论的束缚，本文中描述的CSA分子充当抗微生物剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂和抗病毒剂)。认为例如抗微生物CSA分子可通过以下方式充当抗微生物剂：与细菌和其他微生物的细胞膜结合并修饰细胞膜，例如通过形成使对微生物的生存至关重要的离子和细胞质物质渗漏的孔，并导致受影响的微生物死亡。此外，抗微生物CSA分子还可用于使细菌对其他抗生素敏感。例如，在抗微生物CSA分子的浓度低于相应的最低抑菌浓度(minimum bacteriostatic concentration，MIC)的情况下，CSA化合物可通过破坏细胞膜(例如通过提高膜渗透性)而使细菌变得对其他抗生素更敏感。据推断，带电阳离子基团可负责破坏细菌的细胞膜并赋予抗微生物特性。CSA分子可对真菌和病毒具有类似的膜或外包衣破坏作用。
可根据本公开内容使用的化合物在本文中进行了概括性地且具体地描述，并且描述于美国专利No.6,350,738、6,486,148、6,767,904、7,598,234、7,754,705，美国申请No.61/786301、13/288892、61/642431、13/554930、61/572714、13/594608、61/576903、13/594612、13/288902、61/605639、13/783131、61/605642、13/783007、61/132361、13/000010、61/534185、13/615244、61/534194、13/615324、61534205、61/637402、13/841549、61/715277、PCT/US13/37615、61/749800、61/794721和61/814816中，其通过引用并入本文。本领域技术人员鉴于本文中所引用的参考文献和实施例将识别本文中所阐述的通式内的化合物并理解其制备。
在一些实施方案中，如本文中公开的CSA化合物可以是具有甾体骨架的式(I)、式(II)的化合物或其盐：
Figure BDA0001481460690000151
式(I)、式(II)的CSA化合物及其盐的特征可在于，其中：
环A、B、C和D独立地为饱和的，或为完全或部分不饱和的，前提是环A、B、C和D中的至少两个为饱和的；
m、n、p和q独立地为0或1；
R1至R4、R6、R7、R11、R12、R15、R16和R18独立地选自氢、羟基、烷基、羟烷基、烷基氧基烷基、烷基羧基烷基、烷基氨基烷基、烷基氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基烷基氨基、氨基烷基、芳基、芳基氨基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、氧代、与第二甾体连接的连接基团、氨基烷基氧基、氨基烷基氧基烷基、氨基烷基羧基、氨基烷基氨基羰基、氨基烷基甲酰氨基、二(烷基)氨基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、叠氮基烷基氧基、氰基烷基氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-、胍基烷基氧基、季铵烷基羧基和胍基烷基羧基，其中Q5为任意氨基酸的侧链(包括甘氨酸的侧链，即H)，并且P.G.为氨基保护基；并且
当环A、B、C或D之一不饱和时，R5、R8、R9、R10、R13、R14和R17独立地缺失以完成该位置处碳原子的化合价，或者R5、R8、R9、R10、R13和R14独立地选自氢、羟基、烷基、羟烷基、烷基氧基烷基、氨基烷基、芳基、卤代烷基、烯基、炔基、氧代、与第二甾体连接的连接基团、氨基烷基氧基、氨基烷基羧基、氨基烷基氨基羰基、二(烷基)氨基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、叠氮基烷基氧基、氰基烷基氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-、胍基烷基氧基和胍基烷基-羧基，其中Q5为任意氨基酸的侧链，P.G.为氨基保护基。
在一些实施方案中，R1-4、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17和R18中的至少一种且有时两种或三种独立地选自氨基烷基、氨基烷基氧基、烷基羧基烷基、烷基氨基烷基氨基、烷基氨基烷基-氨基烷基氨基、氨基烷基羧基、芳基氨基烷基、氨基烷基氧基氨基烷基氨基-羰基、氨基烷基氨基羰基、氨基烷基-羧基酰氨基、季铵烷基羧基、二(烷基)氨基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、叠氮基烷基氧基、氰基烷基氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-、胍-烷基氧基和胍基烷基羧基。
在一些实施方案中，R1至R4、R6、R7、R11、R12、R15、R16和R18独立地选自氢、羟基、(C1-C22)烷基、(C1-C22)羟烷基、(C1-C22)烷基氧基-(C1-C22)烷基、(C1-C22)烷基羧基-(C1-C22)烷基、(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基、(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基、(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基、(C1-C22)氨基烷基、芳基、芳基氨基-(C1-C22)烷基、(C1-C22)卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氧代、与第二甾体连接的连接基团、(C1-C22)氨基烷基氧基、(C1-C22)氨基烷基氧基-(C1-C22)烷基、(C1-C22)氨基烷基羧基、(C1-C22)氨基烷基氨基羰基、(C1-C22)氨基烷基-甲酰氨基、二(C1-C22烷基)氨基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C22)叠氮基烷基氧基、(C1-C22)氰基烷基氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-、(C1-C22)胍基烷基氧基、(C1-C22)季铵烷基羧基和(C1-C22)胍基烷基羧基，其中Q5为氨基酸的侧链(包括甘氨酸的侧链，即H)，并且P.G.为氨基保护基；并且
当环A、B、C或D之一不饱和时，R5、R8、R9、R10、R13、R14和R17独立地缺失以完成该位置处碳原子的化合价，或者R5、R8、R9、R10、R13和R14独立地选自氢、羟基、(C1-C22)烷基、(C1-C22)羟烷基、(C1-C22)烷基氧基-(C1-C22)烷基、(C1-C22)氨基烷基、芳基、(C1-C22)卤代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、氧代、与第二甾体连接的连接基团、(C1-C22)氨基烷基氧基、(C1-C22)氨基烷基羧基、(C1-C22)氨基烷基氨基羰基、二(C1-C22烷基)氨基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C22)叠氮基烷基氧基、(C1-C22)氰基烷基氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-、(C1-C22)胍基烷基氧基和(C1-C22)胍基烷基羧基，其中Q5为任意氨基酸的侧链，并且P.G.为氨基保护基；
前提是R1-4、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17和R18中的至少二种或三种独立地选自(C1-C22)氨基烷基、(C1-C22)氨基烷基氧基、(C1-C22)烷基羧基-(C1-C22)烷基、(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基、(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基(C1-C22)烷基氨基、(C1-C22)氨基烷基羧基、芳基氨基(C1-C22)烷基、(C1-C22)氨基烷基氧基(C1-C22)氨基烷基氨基羰基、(C1-C22)氨基烷基氨基羰基、(C1-C22)氨基烷基羧基酰氨基、(C1-C22)季铵烷基羧基、二(C1-C22烷基)氨基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C22)叠氮基烷基氧基、(C1-C22)氰基烷基氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-、(C1-C22)胍基烷基氧基和(C1-C22)胍基烷基羧基。
在一些实施方案中，R1至R4、R6、R7、R11、R12、R15、R16和R18独立地选自氢、羟基、未经取代的(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)羟烷基、未经取代的(C1-C18)烷基氧基-(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基、(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基、未经取代的芳基、未经取代的芳基氨基-(C1-C18)烷基、氧代、未经取代的(C1-C18)氨基烷基氧基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基氧基-(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基-甲酰氨基、未经取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、未经取代的(C1-C18)胍基烷基氧基、未经取代的(C1-C18)季铵烷基羧基和未经取代的(C1-C18)胍基烷基羧基；并且
当环A、B、C或D之一不饱和时，R5、R8、R9、R10、R13、R14和R17独立地缺失以完成该位置处碳原子的化合价，或者R5、R8、R9、R10、R13和R14独立地选自氢、羟基、未经取代的(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)羟烷基、未经取代的(C1-C18)烷基氧基-(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基、(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基、未经取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基、未经取代的芳基、未经取代的芳基氨基-(C1-C18)烷基、氧代、未经取代的(C1-C18)氨基烷基氧基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基氧基-(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基甲酰氨基、未经取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、未经取代的(C1-C18)胍基烷基氧基、未经取代的(C1-C18)季铵烷基羧基和未经取代的(C1-C18)胍基烷基羧基，
前提是R1-4、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17和R18中的至少两种或三种独立地选自氢、羟基、未经取代的(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)羟烷基、未经取代的(C1-C18)烷基氧基-(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基、未经取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基、未经取代的芳基、未经取代的芳基氨基-(C1-C18)烷基、氧代、未经取代的(C1-C18)氨基烷基氧基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基氧基-(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基甲酰氨基、未经取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、未经取代的(C1-C18)胍基烷基氧基、未经取代的(C1-C18)季铵烷基羧基和未经取代的(C1-C18)胍基烷基羧基。
在一些实施方案中，R3、R7、R12和R18独立地选自氢、未经取代的(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)羟烷基、未经取代的(C1-C18)烷基氧基-(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基、未经取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基、未经取代的芳基氨基-(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基氧基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基氧基-(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基甲酰氨基、未经取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、未经取代的(C1-C18)胍基烷基氧基、未经取代的(C1-C18)季铵烷基羧基和未经取代的(C1-C18)胍基烷基羧基。
在一些实施方案中，R1、R2、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16和R17独立地选自氢和未经取代的(C1-C6)烷基。
在一些实施方案中，R3、R7、R12和R18独立地选自氢、未经取代的(C1-C6)烷基、未经取代的(C1-C6)羟烷基、未经取代的(C1-C16)烷基氧基-(C1-C5)烷基、未经取代的(C1-C16)烷基羧基-(C1-C5)烷基、未经取代的(C1-C16)烷基氨基-(C1-C5)烷基、(C1-C16)烷基氨基-(C1-C5)烷基氨基、未经取代的(C1-C16)烷基氨基-(C1-C16)烷基氨基-(C1-C5)烷基氨基、未经取代的(C1-C16)氨基烷基、未经取代的芳基氨基-(C1-C5)烷基、未经取代的(C1-C5)氨基烷基氧基、未经取代的(C1-C16)氨基烷基氧基-(C1-C5)烷基、未经取代的(C1-C5)氨基烷基羧基、未经取代的(C1-C5)氨基烷基氨基羰基、未经取代的(C1-C5)氨基烷基甲酰氨基、未经取代的二(C1-C5烷基)氨基-(C1-C5)烷基、未经取代的(C1-C5)胍基烷基氧基、未经取代的(C1-C16)季铵烷基羧基和未经取代的(C1-C16)胍基烷基羧基。
在一些实施方案中，R1、R2、R4、R5、R6、R8、R10、R11、R14、R16和R17各自为氢；并且R9和R13各自为甲基。
在一些实施方案中，R3、R7、R12和R18独立地选自氨基烷基氧基、氨基烷基羧基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基烷基、二(烷基、)氨基烷基、烷基羧基烷基和羟烷基。
在一些实施方案中，R3、R7和R12独立地选自氨基烷基氧基和氨基烷基羧基；并且R18选自烷基氨基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基氧基烷基、二(烷基)氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基羧基烷基和羟烷基。
在一些实施方案中，R3、R7和R12相同。
在一些实施方案中，R3、R7和R12是氨基烷基氧基。
在一些实施方案中，R18为烷基氨基烷基。
在一些实施方案中，R18为烷氧基羰基烷基。
在一些实施方案中，R18为二(烷基)氨基烷基。
在一些实施方案中，R18为烷基羧基烷基。
在一些实施方案中，R18为羟烷基。
在一些实施方案中，R3、R7和R12为氨基烷基羧基。
在一些实施方案中，R3、R7、R12和R18独立地选自氨基烷基氧基、氨基烷基羧基、烷基氨基烷基、二-(烷基)氨基烷基、烷氧基羰基烷基和烷基羧基烷基。
在一些实施方案中，R3、R7、R12和R18独立地选自氨基烷基氧基、氨基烷基羧基、烷基氨基烷基、二-(烷基)氨基烷基和烷氧基羰基烷基。
在一些实施方案中，R3、R7和R12独立地选自氨基烷基氧基和氨基烷基羧基，并且其中R18选自烷基氨基烷基、二-(烷基)氨基烷基、烷氧基羰基烷基和烷基羧基烷基。
在一些实施方案中，R3、R7和R12独立地选自氨基烷基氧基和氨基烷基羧基，并且其中R18选自烷基氨基烷基、二-(烷基)氨基烷基和烷氧基羰基烷基。
在一些实施方案中，R3、R7、R12和R18独立地选自氨基-C3-烷基氧基、氨基-C3-烷基-羧基、C8-烷基氨基-C5-烷基、C12-烷基氨基-C5-烷基、C13-烷基氨基-C5-烷基、C16-烷基氨基-C5-烷基、二-(C5-烷基-)氨基-C5-烷基、C6-烷氧基-羰基-C4-烷基、C8-烷氧基-羰基-C4-烷基、C10-烷氧基-羰基-C4-烷基、C6-烷基-羧基-C4-烷基、C8-烷基-羧基-C4-烷基和C10-烷基-羧基-C4-烷基。
在一些实施方案中，R3、R7、R12和R18独立地选自氨基-C3-烷基氧基、氨基-C3-烷基-羧基、C8-烷基氨基-C5-烷基、C12-烷基氨基-C5-烷基、C13-烷基氨基-C5-烷基、C16-烷基氨基-C5-烷基、二-(C5-烷基-)氨基-C5-烷基、C6-烷氧基-羰基-C4-烷基、C8-烷氧基-羰基-C4-烷基和C10-烷氧基-羰基-C4-烷基。
在一些实施方案中，R3、R7和R12独立地选自氨基-C3-烷基氧基或氨基-C3-烷基-羧基，并且其中R18选自C8-烷基氨基-C5-烷基、C12-烷基氨基-C5-烷基、C13-烷基氨基-C5-烷基、C16-烷基氨基-C5-烷基、二-(C5-烷基)氨基-C5-烷基、C6-烷氧基-羰基-C4-烷基、C8-烷氧基-羰基-C4-烷基、C10-烷氧基-羰基-C4-烷基、C6-烷基-羧基-C4-烷基、C8-烷基-羧基-C4-烷基和C10-烷基-羧基-C4-烷基。
在一些实施方案中，R3、R7和R12独立地选自氨基-C3-烷基氧基或氨基-C3-烷基-羧基，并且其中R18选自C8-烷基氨基-C5-烷基、C12-烷基氨基-C5-烷基、C13-烷基氨基-C5-烷基、C16-烷基氨基-C5-烷基、二-(C5-烷基)氨基-C5-烷基、C6-烷氧基-羰基-C4-烷基、C8-烷氧基-羰基-C4-烷基和C10-烷氧基-羰基-C4-烷基。
在一些实施方案中，R3、R7、R12和R18独立地选自氨基-C3-烷基氧基、氨基-C3-烷基-羧基、氨基-C2-烷基羧基、C8-烷基氨基-C5-烷基、C8-烷氧基-羰基-C4-烷基、C10-烷氧基-羰基-C4-烷基、C8-烷基-羰基-C4-烷基、二-(C5-烷基)氨基-C5-烷基、C13-烷基氨基-C5-烷基、C6-烷氧基-羰基-C4-烷基、C6-烷基-羧基-C4-烷基、C16-烷基氨基-C5-烷基、C12-烷基氨基-C5-烷基和羟基(C5)烷基。
在一些实施方案中，R18选自C8-烷基氨基-C5-烷基或C8-烷氧基-羰基-C4-烷基。
在一些实施方案中，环A、B、C和D中的一个或更多个为杂环。
在一些实施方案中，环A、B、C和D为非杂环。
在一些实施方案中，CSA化合物为具有甾体骨架的式(III)的化合物或其盐：
Figure BDA0001481460690000211
在一些实施方案中，R3、R7和R12独立地选自氢、未经取代的(C1-C22)烷基、未经取代的(C1-C22)羟烷基、未经取代的(C1-C22)烷基氧基-(C1-C22)烷基、未经取代的(C1-C22)烷基羧基-(C1-C22)烷基、未经取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基、未经取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基、未经取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基、未经取代的(C1-C22)氨基烷基、未经取代的芳基氨基-(C1-C22)烷基、未经取代的(C1-C22)氨基烷基氧基、未经取代的(C1-C22)氨基烷基氧基-(C1-C22)烷基、未经取代的(C1-C22)氨基烷基羧基、未经取代的(C1-C22)氨基烷基-氨基羰基、未经取代的(C1-C22)氨基烷基甲酰氨基、未经取代的二(C1-C22烷基)氨基烷基、未经取代的(C1-C22)胍基烷基氧基、未经取代的(C1-C22)季铵烷基羧基和未经取代的(C1-C22)胍基烷基羧基。
在一些实施方案中，R3、R7和R12独立地选自氢、未经取代的(C1-C6)烷基、未经取代的(C1-C6)羟烷基、未经取代的(C1-C16)烷基氧基-(C1-C5)烷基、未经取代的(C1-C16)烷基羧基-(C1-C5)烷基、未经取代的(C1-C16)烷基氨基-(C1-C5)烷基、未经取代的(C1-C16)烷基氨基-(C1-C5)烷基氨基、未经取代的(C1-C16)烷基氨基-(C1-C16)烷基氨基-(C1-C5)烷基氨基、未经取代的(C1-C16)氨基烷基、未经取代的芳基氨基-(C1-C5)烷基、未经取代的(C1-C5)氨基烷基氧基、未经取代的(C1-C16)氨基烷基氧基-(C1-C5)烷基、未经取代的(C1-C5)氨基烷基羧基、未经取代的(C1-C5)氨基烷基氨基羰基、未经取代的(C1-C5)氨基烷基甲酰氨基、未经取代的二(C1-C5烷基)氨基-(C1-C5)烷基、未经取代的(C1-C5)胍基烷基氧基、未经取代的(C1-C16)季铵烷基羧基和未经取代的(C1-C16)胍基烷基羧基。
在一些实施方案中，R3、R7和R12独立地选自氨基烷基氧基、氨基烷基羧基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基烷基、二(烷基)氨基烷基、烷基羧基烷基和羟烷基。
在一些实施方案中，R3、R7和R12独立地选自氨基烷基氧基和氨基烷基羧基。
在一些实施方案中，R3、R7和R12相同。在一些实施方案中，R3、R7和R12为氨基烷基氧基。在一些实施方案中，R3、R7和R12是氨基烷基羧基。
在一些实施方案中，R3、R7和R12独立地选自氨基-C3-烷基氧基、氨基-C3-烷基-羧基、C8-烷基氨基-C5-烷基、C8-烷氧基-羰基-C4-烷基、C8-烷基-羰基-C4-烷基、二-(C5-烷基-)氨基-C5-烷基、C13-烷基氨基-C5-烷基、C6-烷氧基-羰基-C4-烷基、C6-烷基-羧基-C4-烷基和C16-烷基氨基-C5-烷基。
在一些实施方案中，如本文中公开的CSA化合物可以为式(I)、式(II)、式(III)的化合物或其盐，其中甾体骨架的至少R18包含酰胺官能团，其中酰胺的羰基位于酰胺的酰胺态氮与甾体骨架的稠环D之间。例如，以上所述的任意实施方案可用R18替代包含酰胺官能团的R18(其中酰胺的羰基位于酰胺的酰胺态氮与甾体骨架的稠环D之间)。
在一些实施方案中，至少R18可以具有以下结构：
-R20-(C＝O)-N-R21R22
其中R20不存在，或者为烷基、烯基、炔基或芳基，并且R21和R22独立地选自氢、烷基、烯基、炔基或芳基，前提是R21和R22中的至少一种不为氢。
在一些实施方案中，R21和R22独立地选自氢、C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C6或C10芳基、5至10元杂芳基、5至10元杂环基、C7-13芳烷基、(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、C3-10碳环基、C4-10(碳环基)烷基、(5至10元杂环基)-C1-C6烷基、酰氨基和合适的胺保护基，前提是R21和R22中的至少一种不为氢。在一些实施方案中，R21和R22与它们所连接的原子一起形成5至10元杂环基环。
在一些实施方案中，CSA选自：
Figure BDA0001481460690000231
Figure BDA0001481460690000241
Figure BDA0001481460690000251
在一些实施方案中，CSA为
Figure BDA0001481460690000252
在一些实施方案中，CSA为
Figure BDA0001481460690000253
在一些实施方案中，CSA为
Figure BDA0001481460690000261
在一些实施方案中，CSA为
Figure BDA0001481460690000262
在一些实施方案中，CSA为
Figure BDA0001481460690000263
在一些实施方案中，CSA为
Figure BDA0001481460690000264
在一些实施方案中，CSA为
Figure BDA0001481460690000271
在一些实施方案中，CSA为
Figure BDA0001481460690000272
在一些实施方案中，CSA为
Figure BDA0001481460690000273
在一些实施方案中，CSA为
Figure BDA0001481460690000274
在一些实施方案中，CSA为
Figure BDA0001481460690000281
在一些实施方案中，CSA为
Figure BDA0001481460690000282
CSA盐
已经发现可通过选择反荷离子来操作CSA盐形式以提供具有药用有益特性(例如，改善的溶解度、结晶度、流动性和储存稳定性)的CSA盐。这样的特性对于CSA作为药剂的处理和使用是至关重要的。例如，不良的溶解度可影响CSA的最终制剂，而储存稳定性可影响CSA制剂的高效制造方案和保存期。此外，CSA的结晶度可影响纯化，并在制造期间显著影响CSA的合成和处理。同样地，CSA的流动特性可在制造期间影响设备和CSA的处理。因此，通过选择适当的反荷离子来操作和控制这些特性的能力代表了向CSA药物产品商业化迈出的重要步骤。
一些实施方案涉及CSA的硫酸加成盐或磺酸加成盐。在一些实施方案中，磺酸加成盐为二磺酸加成盐。在一些实施方案中，磺酸加成盐为1，5-萘二磺酸加成盐。在一些实施方案中，酸加成盐是单加成盐。在另一些实施方案中，酸加成盐是二加成盐。在另一些实施方案中，酸加成盐是四加成盐。
在一些实施方案中，上述酸加成盐是固体。
在一些实施方案中，上述酸加成盐是可流动固体。
在一些实施方案中，上述酸加成盐是结晶的。
在一些实施方案中，上述酸加成盐是储存稳定的。在一些实施方案中，酸加成盐在5天、1周、2周、1个月、3个月、6个月、1年的时间内，或约任何上述数值或者由任何两个上述数字限定的范围内是储存稳定的。在一些实施方案中，通过给定时间段内小于0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、10％的降解，或约任何上述数值或者由任何两个上述数字限定的范围来测量储存稳定性。在一些实施方案中，储存稳定性通过结晶度的变化来定量测量，例如在如上所述的给定时间内结晶度的损失和/或无定形物质(例如无定形固体、树胶等)的伴随升高。
CSA盐合成
一些实施方案涉及用于制备CSA酸加成盐的方法，其中使1至4当量的硫酸或磺酸与CSA接触。在一些实施方案中，磺酸加成盐为二磺酸加成盐。在一些实施方案中，磺酸加成盐为1，5-萘二磺酸加成盐。在一些实施方案中，酸加成盐是单加成盐。在另一些实施方案中，酸加成盐是二加成盐。在另一些实施方案中，酸加成盐是四加成盐。在一些实施方案中，使1、2、3或4当量，或约任何上述数值或由任何上述数字限定的范围内的酸与CSA接触。
在一些实施方案中，用于制备上述CSA盐的方法包括用溶剂稀释CSA的游离碱；向在溶剂中稀释的CSA添加至少一当量的酸以得到反应混合物；使所述反应混合物沉淀或对其进行温度循环；以及分离CSA盐。在一些实施方案中，CSA盐沉淀。在另一些实施方案中，在温度循环之后分离CSA盐。在一些实施方案中，温度循环进行至少约1、2、3、6、8、12、16、18、20、24、36或48小时，或由任何两个上述数字限定的范围。在一些实施方案中，在添加抗溶剂之后分离CSA盐。在另一些实施方案中，在蒸发溶剂之后分离CSA盐。
药物组合物
虽然本文中所描述的化合物可以单独施用，但是优选将所述化合物配制成药物组合物(即，制剂)。因此，在另一方面，提供了可用于所公开实施方案的方法和用途的药物组合物。药物组合物是任何组合物，其可在体外或体内或以这两种方式施用于对象以治疗或改善病症。在一个优选实施方案中，药物组合物可在体内施用。对象可包括一种或更多种细胞或组织或生物体。在一些示例性实施方案中，对象为动物。在一些实施方案中，动物为哺乳动物。在一些实施方案中，哺乳动物可以是人或灵长类。哺乳动物包括任何哺乳动物，例如作为非限制性实例，牛、猪、绵羊、山羊、马、骆驼、水牛(buffalo)、猫、狗、大鼠、小鼠和人。
本文中使用的术语“可药用”和“生理上可接受的”意指适用于一种或更多种施用途径、体内递送或接触的生物学上相容的制剂(气体、液体或固体或其混合物)。制剂是相容性的体现在其不破坏其中的活性成分(例如，CSA化合物)的活性，或者引起远大于任何预防或治疗效果或益处的不良副作用。
在一些实施方案中，根据具体的施用方式和剂型，药物组合物可与可药用赋形剂(例如载体、溶剂、稳定剂、辅料、稀释剂等)一起配制。药物组合物通常应被配制成达到生理上相容的pH，并且根据制剂和施用途径可以是约pH 3至约pH 11，优选约pH 3至约pH 7。在一些作为替代的实施方案中，可优选将pH调节至约pH 5.0至约pH 8。更特别地，药物组合物可包含治疗或预防有效量的至少一种如本文中所述的化合物，以及一种或更多种可药用赋形剂。任选地，药物组合物可包含本文中所述的化合物的组合，或者可包含可用于治疗或预防细菌感染的第二活性成分(例如，抗菌剂或抗微生物剂)。任选地，将组合物配制成涂层(coating)。在一些实施方案中，涂层在医疗装置上。在一些实施方案中，涂层在医疗仪器上。
例如，用于肠胃外或经口施用的制剂最通常为固体、液体溶液剂、乳剂或混悬剂，而用于肺部施用的可吸入制剂通常为液体或粉末，通常优选粉末制剂。优选的药物组合物还可配制成冻干固体，其在施用之前用生理相容性溶剂重构。作为替代的药物组合物可配制成糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、片剂等。
组合物可包含一种或更多种赋形剂。可药用赋形剂部分地由被施用的特定组合物以及用于施用所述组合物的特定方法来确定。因此，存在药物组合物的很多种合适制剂(参见，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences)。
合适的赋形剂可以是载体分子，其包括大的代谢缓慢的大分子，例如蛋白质、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合氨基酸(polymeric amino acid)、氨基酸共聚物和失活病毒颗粒。另一些示例性赋形剂包括：抗氧化剂，例如抗坏血酸；螯合剂，例如EDTA；碳水化合物，例如糊精、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素、硬脂酸；液体，例如油、水、盐水、甘油和乙醇；润湿剂或乳化剂；pH缓冲物质；等。脂质体也包括在可药用赋形剂的定义内。
药物组合物可配制成适用于预期施用方法的任何形式。例如当预期用于经口使用时，可制备片剂、糖锭剂(troche)、锭剂(lozenge)、水性或油性混悬剂、非水性溶液剂、可分散的粉末或颗粒(包括微粉化的颗粒或纳米颗粒)、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂。预期用于经口使用的组合物可根据本领域中已知的用于制备药物组合物的任何方法来制备，并且这样的组合物可包含一种或更多种试剂(包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂)，以提供可口的制剂。
特别适合与片剂组合使用的可药用赋形剂包括例如：惰性稀释剂，例如纤维素、碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；崩解剂，例如交联聚维酮、玉米淀粉或藻酸；黏合剂，例如聚维酮、淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。
片剂可以是未包衣的，或者可通过已知的技术(包括微囊化)进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸附，从而在较长时间内提供持续的作用。例如，可以单独或与蜡一起使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于经口使用的制剂还可呈现为硬明胶胶囊剂，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如纤维素、乳糖、磷酸钙或高岭土)混合；或者呈现为软明胶胶囊剂，其中活性成分与非水性或油性介质(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇、花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
在另一个实施方案中，药物组合物可配制成混悬剂，其包含与至少一种适用于制备混悬剂的可药用赋形剂混合的一些实施方案的化合物。
在另一个实施方案中，药物组合物可配制成可分散粉末和颗粒，其适于通过添加合适的赋形剂来制备混悬剂。
适于与混悬剂组合使用的赋形剂包括：助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶、阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，例如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如，硬脂酸聚氧乙烯酯)、环氧乙烷与长链脂族醇(例如，十七亚乙基氧基鲸蜡醇)的缩合产物、环氧乙烷与来自于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)；多糖和多糖样化合物(例如，硫酸葡聚糖)；糖胺聚糖和糖胺聚糖样化合物(例如，透明质酸)；以及增稠剂，例如卡波姆(carbomer)、蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。混悬剂还可包含：一种或更多种防腐剂，例如乙酸、对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或更多种着色剂；一种或更多种矫味剂；以及一种或更多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
药物组合物还可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)、矿物油(例如液体石蜡)或这些的混合物。合适的乳化剂包括：天然存在的树胶，例如阿拉伯胶和西黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂、来自于脂肪酸的酯或偏酯；己糖醇酐，例如脱水山梨糖醇单油酸酯；以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可包含甜味剂和矫味剂。糖浆剂和酏剂可与甜味剂(例如甘油、山梨糖醇或蔗糖)一起配制。这样的制剂还可包含缓和剂(demulcent)、防腐剂、矫味剂或着色剂。
此外，药物组合物可以是无菌可注射制剂的形式，例如无菌可注射的水性乳剂或油性混悬剂。该乳剂或混悬剂可根据已知技术使用以上已提及的那些合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如在1，2-丙二醇中的溶液。
无菌可注射制剂还可制备成冻干粉末。可采用的可接受的载剂和溶剂为水、林格液(Ringer’s solution)和等张氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油(fixed oil)可用作溶剂或混悬介质。出于此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(例如油酸)同样也可用于制备注射剂。
为了获得药物组合物的稳定的水溶性剂型，可将本文中所述的化合物的可药用盐溶解在有机酸或无机酸的水溶液中，例如0.3M的琥珀酸(或者更优选柠檬酸)的溶液中。如果没有可溶性盐形式，则可将化合物溶解在合适的共溶剂或共溶剂的组合中。合适的共溶剂的实例包括浓度为总体积的约0％至约60％的醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚山梨醇酯80、甘油等。在一个实施方案中，活性化合物溶解于DMSO中并用水稀释。
药物组合物还可以是活性成分的盐形式在适当的水性载剂(例如水或等张盐水或葡萄糖溶液)中的溶液的形式。还考虑已经通过替换或添加化学或生化部分(chemical orbiochemical moieties)进行修饰的化合物，所述化学或生化部分例如通过酯化、糖基化、聚乙二醇化(PEGylation)和络合使化合物更适于递送(例如，提高溶解性、生物活性、适口性，降低不良反应等)。
许多治疗剂具有不期望的短半衰期和/或不期望的毒性。因此，改善半衰期或毒性的构思适用于多种治疗和领域。然而，可通过使治疗剂与生化部分络合来制备药物组合物以改善这种不期望的特性。蛋白质是可与CSA络合以用于多种应用中施用的特定生化部分。在一些实施方案中，一种或更多种CSA与蛋白质络合。在一些实施方案中，一种或更多种CSA与蛋白质络合以延长CSA的半衰期。在另一些实施方案中，一种或更多种CSA与蛋白质络合以降低CSA的毒性。白蛋白是用于与CSA络合的特别优选的蛋白质。在一些实施方案中，白蛋白为无脂白蛋白(fat-free albumin)。
对于CSA治疗剂，可按0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、10、20、50或100重量当量，或由任何两个上述数字限定的范围，或者约任何所述数值将用于络合的生化部分添加至药物组合物。在一些实施方案中，白蛋白与CSA的重量比为约18∶1或更小，例如约9∶1或更小。在一些实施方案中，CSA包被有白蛋白。
作为替代或补充，可向药物组合物中添加非生化化合物以降低治疗剂的毒性和/或改善半衰期。可通过细胞测定来确定可降低毒性的添加剂的合适量和比例。对于CSA治疗剂，可按0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、10、20、50或100重量当量，或由任何两个上述数字限定的范围，或任何所述数值将毒性降低化合物添加至药物组合物。在一些实施方案中，毒性降低化合物是椰油酰两性基二乙酸盐(cocoamphodiacetate)，例如
Figure BDA0001481460690000331
(椰油酰两性基二乙酸二钠)。在另一些实施方案中，毒性降低化合物是两性表面活性剂。在一些实施方案中，毒性降低化合物是表面活性剂。在另一些实施方案中，椰油酰两性基二乙酸盐与CSA的摩尔比为约8∶1至1∶1，优选约4∶1。在一些实施方案中，毒性降低化合物为尿囊素。
在一些实施方案中，利用一种或更多种表面活性剂来制备CSA组合物。在一些具体实施方案中，使CSA与一种或更多种泊洛沙姆(polxamer)表面活性剂络合。泊洛沙姆表面活性剂是由侧链有两个聚氧化乙烯(聚(环氧乙烷))亲水链的聚氧化丙烯(聚(环氧丙烷))的中心疏水链构成的非离子三嵌段共聚物。在一些实施方案中，泊洛沙姆为液体、糊状物或薄片(固体)。合适泊洛沙姆的实例包括商品名为Synperonics、Pluronics或Kolliphor的那些。在一些实施方案中，组合物中的泊洛沙姆表面活性剂中的一种或更多种为薄片状泊洛沙姆。在一些实施方案中，组合物中的一种或更多种泊洛沙姆表面活性剂对于聚氧化丙烯的中心疏水链具有约3600g/mol的分子量，并且具有约70％的聚氧化乙烯含量。在一些实施方案中，一种或更多种泊洛沙姆与CSA的比例为约50∶1、约40∶1、约30∶1、约20∶1、约10∶1、约5∶1、约1∶1、约1∶10、约1∶20、约1∶30、约1∶40或约1∶50。在另一些实施方案中，一种或更多种泊洛沙姆与CSA的比例为50∶1、40∶1、30∶1、20∶1、10∶1、5∶1、1∶1、1∶10、1∶20、1∶30、1∶40或1∶50。在一些实施方案中，一种或更多种泊洛沙姆与CSA的比例为约50∶1至约1∶50。在另一些实施方案中，一种或更多种泊洛沙姆与CSA的比例为约30∶1至约3∶1。在一些实施方案中，泊洛沙姆为Pluronic F127。
泊洛沙姆的量可基于组合物的重量百分比。在一些实施方案中，泊洛沙姆的量为制剂的约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％，约任何上述数值，或由任何两个上述数字限定的范围。在一些实施方案中，一种或更多种泊洛沙姆为施用于患者的制剂的按重量计约10％至约40％。在一些实施方案中，一种或更多种泊洛沙姆为制剂的按重量计约20％至约30％。在一些实施方案中，制剂包含小于约50％、40％、30％、20％、10％、5％或1％的CSA，或者约任何上述数字。在一些实施方案中，制剂包含小于CSA的按重量计约20％。
以上描述的泊洛沙姆制剂特别适用于治疗方法、装置涂层、单位剂型(即，溶液剂、漱口剂、注射剂)的制备等。
在一个实施方案中，对于经口施用，本文中所述的化合物可配制成用于在适用于低溶解度化合物的基于脂质的制剂中经口施用。基于脂质的制剂通常可提高此类化合物的口服生物利用度。
药物组合物可包含治疗或预防有效量的本文中所述的化合物；以及至少一种可药用赋形剂，其选自中链脂肪酸或其丙二醇酯(例如，可食用脂肪酸(例如辛酸和癸酸脂肪酸)的丙二醇酯)和可药用表面活性剂(例如聚氧乙烯40氢化蓖麻油)。
在一个作为替代的实施方案中，可添加环糊精作为水溶性增强剂。优选的环糊精包括α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精的羟丙基、羟乙基、葡糖基、麦芽糖基和麦芽三糖基衍生物。特别优选的环糊精溶解度增强剂是羟丙基-o-环糊精(BPBC)，其可被添加至任何上述组合物以进一步改善实施方案的化合物的水溶解度特性。在一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约20％的羟丙基-o-环糊精，更优选约1％至约15％的羟丙基-o-环糊精，并且甚至更优选约2.5％至约10％的羟丙基-o-环糊精。所用的溶解度增强剂的量将取决于组合物中实施方案的化合物的量。
在一些示例性实施方案中，CSA包含多聚体(例如，二聚体、三聚体、四聚体或更高阶聚合物)。在一些示例性实施方案中，CSA可并入药物组合物或制剂中。这样的药物组合物/制剂可用于在体内或离体施用于对象。药物组合物和制剂包含用于施用于对象的载体或赋形剂。
这样的制剂包括与药物施用或者体内接触或递送相容的溶剂(水性或非水性)、溶液剂(水性或非水性)、乳剂(例如，水包油或油包水)、混悬剂、糖浆剂、酏剂、分散和悬浮介质、涂层、等张和吸收促进剂或延迟剂。水性和非水性溶剂、溶液剂和混悬剂可包含助悬剂和增稠剂。这样的可药用载体包括片剂(经包衣或未包衣)、胶囊剂(硬或软)、微珠、粉末、颗粒和晶体。也可将补充的活性化合物(例如，防腐剂、抗细菌剂、抗病毒剂和抗真菌剂)并入组合物中。
可将共溶剂和辅料添加至制剂。共溶剂的非限制性实例包含羟基或其他极性基团，例如醇，如异丙醇；二醇，如丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚；甘油；聚氧乙烯醇和聚氧乙烯脂肪酸酯。辅料包括例如表面活性剂，如大豆卵磷脂和油酸；脱水山梨糖醇酯，例如脱水山梨糖醇三油酸酯；以及聚乙烯吡咯烷酮。
药物组合物和/或制剂包含总量足以实现预期治疗效果的活性成分。
CSA合成
本文中公开的方法可如下所述或通过这些方法的修改。修改方法的方式包括本领域技术人员已知的温度、溶剂、试剂等。一般而言，在本文中公开的任何制备方法中，保护任何相关分子上的敏感或反应性基团可以是必要和/或期望的。这可通过常规的保护基来实现，所述常规的保护基例如在Protective Groups in Organic Chemistry(J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973)；和P.G.M.Green，T.W.Wutts，Protecting Groups in OrganicSynthesis(第3版)Wiley，New York(1999)中描述的那些，二者在此通过引用整体并入本文。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基。可用于合成可应用化合物的合成化学转化是本领域中已知的，并且包括例如R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH出版公司，1989，或L.Paquette，编辑，Encyclopedia of Reagentsfor Organic Synthesis，John Wiley和Sons，1995中描述的那些，二者在此通过引用整体并入本文。本文中所示和所描述的路线仅是举例说明性的，并不旨在也不被解释为以任何方式限制权利要求的范围。本领域技术人员将能够基于本文中的公开内容来识别所公开合成的修改并设计作为替代的路线；所有此类修改和作为替代的路线都在权利要求书的范围内。
本文中描述的化合物可通过已知方法制备，例如美国专利No.6,350,738中公开的那些，该专利通过引用并入本文。技术人员将容易理解，可利用原料和试剂的微小变化来制备已知的和新的阳离子甾体抗微生物剂。例如，美国专利No.6,350,738中公开的CSA-13(化合物133)的制备可用于通过使用十六烷基胺而非所公开的辛胺来制备CSA-92。示意性地，例如，某些化合物的制备可以如下完成：
方案A
Figure BDA0001481460690000361
Figure BDA0001481460690000371
如上所示，使用已知条件将化合物1-A转化为甲磺酸酯(化合物1-B)。用仲胺(例如HNR1R2)处理化合物1-B导致形成化合物1-C，在合适的催化剂存在下用氢气还原化合物1-C的叠氮官能团以得到化合物1-D。合适的催化剂包括钯碳(Palladium on Carbon)和林德拉催化剂(Lindlar catalyst)。试剂HNR1R2在该反应方案下没有特别限制。例如，当R1是氢并且R2是C8-烷基时，通过该合成获得CSA-13。当R1是氢且R2是C16-烷基时，通过该合成获得CSA-92。当R1和R2二者均为C5-烷基时，由通过合成获得CSA-90。技术人员将容易理解，可以对该一般合成方案进行修改以制备本文中所述的CSA，包括具有与以上一般地描述的那些不同的取代基和官能团的CSA。
用于制备式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物的示例性但非限制性的一般合成方案示于以下方案B中。除非另有指示，否则变量的定义如以上对于式(I)、(II)和/或(III)的定义。
方案B
Figure BDA0001481460690000372
该方法以胆酸(1)或其衍生物开始。在酰胺键形成条件下用伯胺或仲胺R21R22NH处理(1)，产生最终或中间体CSA化合物(2)或其衍生物。酰胺键形成条件包括但不限于：在HOBT(1-羟基苯并三唑)存在下的EDAC[N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐]，或者在二异丙基乙胺存在下的HATU[N，N，N’，N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐)，等。
在一些实施方案中，R21和R22独立地选自氢、C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C6或C10芳基、5至10元杂芳基、5至10元杂环基、C7-13芳烷基、(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、C3-10碳环基、C4-10(碳环基)烷基、(5至10元杂环基)-C1-C6烷基和合适的胺保护基，前提是R21或R22中的至少一种不为氢。
在一些实施方案中，CSA化合物(2)或其衍生物可在酸和相转移催化剂的存在下用烷氧基丙烯腈试剂进行处理以产生最终或中间体式(3)CSA化合物或其衍生物。在一些实施方案中，酸为有机酸。在一些实施方案中，酸为无机酸。在一些实施方案中，酸以催化量使用。在一些实施方案中，酸以化学计量的量使用。在一些实施方案中，酸以大于化学计量的量使用。在一些实施方案中，相转移催化剂为碘化四丁基铵。在一些实施方案中，相转移催化剂为溴化四丁基铵。
在一些实施方案中，可使CSA化合物(3)或其衍生物经受适于形成CSA化合物(4)或其衍生物的还原条件。合适的还原条件包括但不限于RedAl、氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠，或者在合适的金属催化剂(例如，阮内钴(Raney cobolt))的存在下用氢进行处理，或在合适的金属催化剂的存在下用甲硅烷基氢化物进行处理。合适的金属催化剂是本领域中已知的。
以下方案C中示出了用于制备CSA-192的示例性合成方案。
方案C
Figure BDA0001481460690000391
在一些实施方案中，如本文中公开的CSA化合物可通过使一个或更多个胺基团与甲磺酸或其衍生物(例如，酰卤(acid halide))反应而转化成甲磺酸盐形式，例如以形成前药或可水解的中间体。例如，CSA-192可以通过使CSA-192与3当量的甲磺酸反应而转化为其甲磺酸盐形式(CSA-192MS)。
实施例
反荷离子选择
基于毒性信息(即，Merck第1、2和3类)以及pKa值、已知的CSA游离碱的溶解度以及药物产品的预期施用方式来选择反荷离子。
CSA-13
Figure BDA0001481460690000401
CSA-13的游离碱通过中和盐酸盐来获得，如美国专利No.6,350,738中描述的，其通过引用整体并入本文。
CSA-13的pKa测量
CSA-13有四个基本官能团。使用pH计量法(pH-metric method)进行pKa分析，以从pH 2.0至12.1的三重滴定对样品进行滴定。测得CSA-13的pKa值为10.77±0.05、10.01±0.09、9.65±0.04和9.01±0.05。
溶剂溶解度测试
对CSA-13的游离碱进行初步溶解度测试，报告在下表1中：
表1
Figure BDA0001481460690000402
Figure BDA0001481460690000411
基于以下方案，通过溶剂添加技术评估溶解度值：称量CSA-13(20mg)，并将其分别分配至24个小瓶。以10μL的10等分试样、20μL的5等分试样、100μL的3等分试样和500μL的1等分试样将各溶剂添加至适当的小瓶。如果观察到完全溶解，则停止添加。在添加之间，搅拌样品以进一步促进溶解。如果添加了2000μL溶剂而不溶解，则溶解度计算为低于该点。对从乙腈、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、异丙醇和THF中获得的固体进行偏振光显微术分析。
基于CSA-13在初步溶解度测试中的溶解度、多样性、毒性和稳定性，选择以下2类ICH溶剂用于盐筛选实验：乙腈：水(10％)、甲醇、四氢呋喃和甲苯。此外，还选择了2-丙醇和叔丁基甲基醚。
用于CSA-13盐筛选的反荷离子：
基于上述CSA-13的pKa测量值和盐形成的可能性(其通过CSA的pKa与反荷离子的游离酸pKa之间相差大于约2pKa单位来部分地评估)，选择用于所提出的CSA-13的盐筛选的反荷离子/酸。下表2列出了CSA-13的初步盐筛选实验所鉴定的反荷离子/酸：
表2
Figure BDA0001481460690000421
使用以下方案进行盐筛选：将CSA-13(约25mg)浆化或溶解在各溶剂中，并随后与适当当量的酸反荷离子(上表2中指定的)混合。在环境至40℃之间以四小时循环使CSA-13/反荷离子/溶剂的混合物进行温度循环约48小时。由初级筛选和进一步的次级筛选确定了以下反荷离子和溶剂的组合：
表3
反荷离子/酸 当量 溶剂体系
1，5-萘二磺酸 2 乙腈∶水(10％)
硫酸 2 四氢呋喃
盐酸 2 四氢呋喃
盐酸 4 叔丁基甲基醚
富马酸 2 叔丁基甲基醚
次级盐筛选：1，5-萘二磺酸
将约300mg CSA-13称重到闪烁瓶中。向所述瓶添加1.2mL的乙腈：水(10％)。然后向所述瓶中添加1，5-萘二磺酸(2当量)，产生沉淀。然后向所述瓶中添加另外的1.2mL乙腈∶水(10％)。然后将CSA-13/反荷离子/溶剂的反应混合物进行温度循环(40℃/RT，4小时循环)约48小时。分离固体并在分析之前使其在环境温度下干燥。由次级盐筛选制备的CSA-13的1，5-萘二磺酸盐的偏振光学显微术显示该物质是双折射的且为针状。FTIR分析得到以下结果：在约2925cm-1、2866cm-1、1625cm-1、1500cm-1、1468cm-1、1363cm-1、1240cm-1、1221cm-1、1153cm-1、1108cm-1、1061cm-1、906cm-1、791cm-1、765cm-1、665cm-1、612cm-1、569cm-1、527cm-1和465cm-1处鉴定了峰。还获得了CSA-13的1，5-萘二磺酸盐的1H NMR谱。除了归因于1，5-萘二磺酸盐反荷离子的峰外，与CSA-13的游离碱相比，观察到峰的偏移。HPLC分析显示纯度为约99％。
次级盐筛选：硫酸
将约300mg的CSA-13称重到闪烁瓶中。向所述瓶添加6mL的四氢呋喃。然后向所述瓶中添加硫酸(2当量)，产生轻微沉淀。然后将CSA-13/反荷离子/溶剂的反应混合物进行温度循环(40℃/RT，4小时循环)约48小时。循环之后，观察到非常稀的浆料。将溶剂过滤并将固体干燥，得到胶状物。然后将胶状物在2-丙醇中再溶解，产生浆料，然后将其进行温度循环(40℃/RT，4小时循环)约48小时。分离固体并在分析之前使其在环境温度下干燥。
将约1g的CSA-13称重到闪烁瓶中。向所述瓶添加7mL的2-丙醇。然后将硫酸(1当量)添加至0.5mL的2-丙醇，并将该溶液添加至所述瓶。然后将CSA-13/反荷离子/溶剂的反应混合物进行温度循环(40℃/RT，4小时循环)约48小时。循环之后，使溶剂蒸发以得到浆料，进一步将其进行温度循环(40℃/RT，4小时循环)约48小时。分离固体并通过PXRD进行湿法分析并随后在进一步分析之前使其在环境温度下干燥。
由次级盐筛选制备的CSA-13的硫酸盐的分析表明该物质高度结晶，没有清楚界定的形态。FTIR分析得到以下结果：在约2925cm-1、2864cm-1、1618cm-1、1533cm-1、1466cm-1、1364cm-1、1155cm-1、1093cm-1、1027cm-1、854cm-1、611cm-1、579cm-1和434cm-1处鉴定了峰。还获得了CSA-13的硫酸盐的1H NMR谱。与CSA-13的游离碱相比，观察到峰的偏移。HPLC分析显示纯度为约99％。离子色谱分析显示CSA-13与硫酸盐反荷离子之比约为1∶1。
如上所述对CSA-13的硫酸盐进行溶解度筛选。结果提供在下表4中：
表4
溶剂 在22℃下的近似溶解度(mg/mL)
丙酮 ＜10.5
乙腈 ＜10.4
1-T醇 ＞37.7
二氯甲烷 ＞193.9
1，4-二氧六环 ＜11.3
乙醇 ＞98.4
甲醇 ＞199.7
2-丙醇 ＞20.9
TBME ＜10.1
四氢呋喃 ＜11.0
甲苯 ＞102.8
次级盐筛选：盐酸盐(2当量)
将约300mg的CSA-13称重到闪烁瓶中。向所述瓶添加6mL的四氢呋喃。然后向所述瓶添加盐酸(2当量)。然后将CSA-13/反荷离子/溶剂的反应混合物进行温度循环(40℃/RT，4小时循环)约48小时。循环之后，观察到非常稀的浆料。将溶剂过滤并将固体干燥，得到胶状物。然后将胶状物在2-丙醇中再溶解，产生浆料，然后将其进行温度循环(40℃/RT，4小时循环)约48小时。分离固体并在分析之前使其在环境温度下干燥。分析显示该物质不完全结晶，并且没有确定的形态。离子色谱分析表明CSA-13与盐酸盐反荷离子之比为约1∶2.5。在所有测试条件下进行1周稳定性研究之后，该物质进一步呈现出无定形。
次级盐筛选：盐酸盐(4当量)
将约300mg的CSA-13称重到闪烁瓶中。向所述瓶添加6mL的叔丁基甲基醚。然后向所述瓶添加盐酸(4当量)。然后将CSA-13/反荷离子/溶剂的反应混合物进行温度循环(40℃/RT，4小时循环)约48小时。循环之后，进行庚烷抗溶剂添加，导致形成胶状物。然后将胶状物在2-丙醇中再溶解并蒸发以得到固体。将固体在叔丁基甲基醚中再浆化并随后将其进行温度循环(40℃/RT，4小时循环)约72小时。
分析表明，通过温度循环蒸发之后的物质是无定形的。进一步的浆化和温度循环72小时无法得到结晶化。
另外的盐筛选
1号盐
在约22℃下将约300mg的CSA-13游离碱溶解在1.5mL的叔丁基甲基醚中。通过在约22℃下向500μL叔丁基甲基醚中添加约1当量(0.44mmol)的硫酸来制备硫酸溶液。使用约3至6mg的晶种型(seed Form)3接种结晶。以50μL等分试样添加在叔丁基甲基醚中的硫酸溶液。然后将溶液在约22℃下搅拌1小时。在约22℃下添加乙酸乙酯(约1.35mL)作为抗溶剂。添加抗溶剂之后，将溶液冷却至0℃，并使用离心机分离沉淀的物质。将分离出的物质在环境下真空干燥2小时，以提供285mg(产率83％)的作为部分结晶型1物质的CSA-13单硫酸盐，HPLC纯度为98％。
2号盐
在约22℃下将约300mg的CSA-13游离碱溶解在1.5mL的叔丁基甲基醚中。通过在约22℃下向500μL的叔丁基甲基醚中添加约1当量(0.44mmol)硫酸来制备硫酸溶液。使用约3至6mg晶种型3接种结晶。以50μL等分试样添加在叔丁基甲基醚中的硫酸溶液。然后将溶液在约22℃下搅拌1小时。将溶液冷却至5℃并添加乙酸乙酯(约1.35mL)作为抗溶剂。添加抗溶剂之后，将溶液冷却至0℃，并使用离心机分离沉淀的物质。将分离出的物质在环境下真空干燥2小时，以提供248mg(产率72％)作为部分结晶型1物质的CSA-13单硫酸盐，HPLC纯度为99％。
3号盐
在环境(22℃)下将约100mg的CSA-13硫酸盐1号盐溶解在0.75mL甲醇中。用1至2mg晶种(3型)接种溶液。添加约0.71mL的乙酸乙酯，并在约22℃下搅拌溶液约1小时。将溶液从22℃冷却至5℃并通过离心进行分离。将分离出的物质在环境下真空干燥2小时，以提供90mg(产率90％)作为高度结晶型3物质的CSA-13单硫酸盐，HPLC纯度为99％。
4号盐
在环境(22℃)下将约100mg的CSA-13硫酸盐2号盐溶解在0.75mL的甲醇中。用1至2mg晶种(3型)接种溶液。添加约0.71mL的乙酸乙酯，并在约22℃下搅拌溶液约1小时。将溶液从22℃冷却至5℃并通过离心进行分离。将分离出的物质在环境下真空干燥2小时，以提供86mg(产率86％)作为高度结晶型3物质的CSA-13单硫酸盐，HPLC纯度为99％。
5号盐
将约300mg的CSA-13称重到闪烁瓶中。向所述瓶添加6mL的叔丁基甲基醚。然后向所述瓶添加富马酸(2当量)。添加另外2mL的叔丁基甲基醚，然后将CSA-13/反荷离子/溶剂的反应混合物进行温度循环(40℃/RT，4小时循环)约48小时。循环之后，分离固体并在环境温度下干燥。PXRD显示该物质对应于富马酸。将固体在母液中再浆化并随后进行温度循环(40℃/RT，4小时循环)约72小时，所得固体鉴定为无定形的。
6号盐
将CSA-13游离碱溶解在EtOH(360mL)中并加热至60至65℃。在1小时中添加EtOH/H2O(1/1vol/vol；150mL)中的NDSA(27.8g，77.1mmol，2.3当量)溶液。在添加结束时，将混合物冷却至45℃，接种(110mg)并在45℃下陈化过夜。将获得的稠浆料缓慢冷却至0至5℃，在此温度下保持1小时至2小时，然后通过过滤进行分离。将滤饼用冷EtOH(2×40mL)洗涤，在真空和橡皮障(rubber dam)下在漏斗上干燥，直到再也观察不到滤液，然后在30至40℃的真空烘箱中干燥过夜，以提供31.9g作为白色固体的CSA-13二-NDSA盐。
7号盐
将约125mL的乙醇添加至124g的CSA-13游离碱，并将混合物在40℃下搅拌30分钟。然后将混合物冷却至5至10℃。单独将125mL的乙醇冷却至5至10℃，并添加11.2mL的浓硫酸。然后将硫酸溶液缓慢添加至CSA-13游离碱溶液，并观察到达到约35℃的放热。然后将反应混合物在40℃下搅拌4小时。使混合物冷却过夜至环境温度。添加CSA-13单硫酸盐晶种，并将混合物冷却至0至5℃并搅拌4小时。然后将该混合物加热至40℃并搅拌4小时。然后使混合物冷却过夜至环境温度。将1.88L的MTBE添加至反应混合物，并将混合物冷却至0至5℃并搅拌4小时。然后将混合物加热至40℃并搅拌4小时。然后该混合物冷却至0至5℃并搅拌数小时。然后将反应混合物过滤以获得113g的CSA-13单硫酸盐，纯度为97.0％(AUC)。
8号盐
将CSA-13游离碱(488mg)溶于10.0mL的乙腈中。将混合物加热至60至65℃，此时在约45分钟中添加在6.0mL 1∶1乙腈/水中的NDSA(640mg，2.5当量)的溶液，几乎立即形成固体(未添加晶种)。在60至65℃下保持约一小时后，将批料缓慢冷却至环境温度进行过夜搅拌。将混合物在冰浴中冷却，并通过在布氏漏斗上进行过滤来分离固体。干燥(空气干燥，然后在真空干燥箱中)之后，获得共计532mg的作为纯白色固体的CSA-13二-NDSA盐。
转变回CSA-13游离碱
将CSA-13二-NDSA盐(0.75g，520-068)与2-MeTHF(7.5mL)合并，然后添加KOH的水溶液(0.41g于4mL水中)。使浆料在室温下陈化1小时，在此期间观察到浆料明显的形式变化。通过过滤移除固体，并分离滤液层。向有机层中添加甲苯(7.5mL)并随后用水(5mL)洗涤两次，之后使其浓缩成油状物以获得CSA-13游离碱(0.5g)。油状物和固体的分析表明没有CSA-13损失在固体上，并且没有NDSA残留在CSA-13游离碱中。
测量了所有X射线粉末衍射2θ值，误差为±0.2个单位。
对本文中(如在1号盐或2号盐中)形成的CSA-13单硫酸盐进行XRPD分析，获得了图1所示并且列于表5中的图谱。该物质被描述为CSA-13单硫酸盐的1型多晶型物。
表5：1型的峰列表
位置[°2θ] 高度[cts]
3.4821 10149.73
4.5781 2575.83
5.2611 3237.31
5.7349 1648.87
7.3569 1698.68
11.5038 2272.18
11.7280 1524.92
13.3929 1827.59
13.9766 1554.22
17.3642 1944.76
17.9760 2308.27
19.0918 2416.90
21.2289 2687.24
对如3号盐或4号盐中形成的CSA-13单硫酸盐进行XRPD分析，获得了图2所示并且列于表6中的图谱。该物质被描述为CSA-13单硫酸盐的3型多晶型物。
表6：3型的峰列表
位置[°2θ] 高度[cts]
4.3665 3372.09
4.7145 3615.42
4.9167 11204.68
6.0934 2707.50
6.2547 5888.55
9.4794 4141.07
9.8539 2347.16
10.2449 3408.60
12.8438 6130.97
13.3815 3634.65
14.7948 3394.60
15.9971 1975.64
16.5681 1684.32
18.2047 2482.62
18.3891 2854.19
19.3919 2570.58
20.6269 2699.97
20.8990 2262.26
21.1318 2286.23
对如5号盐中所述制备的CSA-13单硫酸盐进行XRPD分析，获得了图3中所示的图谱，表明样品主要是无定形的。
对如6号盐中制备的二-NDSA盐进行XRPD分析，获得了图4所示并且列于表7中的图谱。
表7：峰列表
2θ(度) 高度(cps)
4.216(9) 252(29)
4.629(8) 344(34)
8.29(2) 88(17)
9.13(2) 61(14)
9.739(17) 115(20)
12.641(9) 464(39)
14.457(14) 273(30)
15.864(19) 217(27)
18.610(18) 190(25)
19.200(8) 144(22)
20.242(18) 129(21)
20.803(14) 181(25)
21.512(15) 206(26)
22.014(13) 255(29)
22.57(2) 115(20)
23.169(19) 168(24)
23.63(3) 133(21)
25.227(18) 183(25)
26.44(3) 118(20)
37.05(4) 82(16)
39.33(5) 59(14)
对如8号盐中制备的二-NDSA盐进行XRPD分析，获得了图5所示并且列于表8中的图谱。
表8：峰列表
2θ(度) 高度(cps)
4.200(7) 298(31)
4.606(6) 384(36)
8.292(13) 125(20)
9.113(15) 87(17)
9.728(14) 155(23)
11.71(2) 59(14)
12.625(7) 511(41)
13.95(2) 83(17)
14.44(9) 324(33)
15.826(19) 258(29)
18.622(7) 324(33)
19.20(2) 180(24)
20.22(2) 143(22)
20.767(16) 221(27)
21.482(16) 251(29)
21.958(17) 264(30)
22.53(3) 91(17)
23.12(2) 185(25)
23.61(3) 151(22)
25.26(3) 187(25)
26.55(6) 100(18)
37.01(4) 92(17)
出乎意料地发现，二-NDSA盐的形成可用于在CSA-13游离碱不太纯的情况下提供显著改善的纯度。然后可将二-NDSA盐转化回游离碱。然后可如本文中所述将纯化的CSA-13游离碱转化成单硫酸盐。
CSA-13盐的数据汇总
下表汇总了所选择的CSA-13盐在不同条件下的纯度：
表9
Figure BDA0001481460690000501
基于上述对于CSA-13的实验，意外地发现1，5-萘二磺酸盐在所测量的反荷离子中具有有利的固态特性和可扩展性。CSA-13的硫酸盐还提供了出人意料的有利特性，包括改善的溶解性。
CSA-131
Figure BDA0001481460690000502
通过中和盐酸盐获得了CSA-13的游离碱，如美国专利No.6,350,738中描述的，其通过引用并入本文。
CSA-131与CSA-13具有一些结构相似性。因此，CSA-131应具有类似的pKa谱。此外，发现可如同CSA-13的情况那样制备CSA-131的二-NDSA盐。
将CSA-131的游离碱(146g，面积百分比纯度为88.4％)溶解在EtOH(2.15L，200标准酒精度(proof))中，并通过0.20μM玻璃料(frit)过滤到5L反应瓶中。将溶液加热至60至65℃，此时在1.75小时中添加1，5-萘二磺酸四水合物(NDSA；161.5g，448毫摩尔，2.25当量)作为1/1EtOH/H2O(900mL)中的溶液。当添加约60％的NDSA溶液时，观察到少量的结晶/沉淀。在添加结束时，存在明显的固体。未使用晶种。将溶液缓慢冷却至环境温度进行过夜搅拌。第二天早上，将批料冷却至0至5℃并在漏斗上过滤以使用冰冷的EtOH收集产物从而有助于转移/提供滤饼的第一次冲洗(200mL)。将滤饼用冰冷的EtOH(2×225mL)洗涤，在胶乳障(latex dam)下在漏斗上干燥直至滤液停止，并随后在真空干燥箱中干燥至恒重以提供作为白色固体的CSA-131二NDSA盐：197.2g(产率75.7％)，HPLC面积百分比纯度为97.7％。
通过X射线粉末衍射(XRPD)分析CSA-1312NDSA盐的样品并获得以下光谱(示于图6中并且列于表10中)，显示该盐具有高度的结晶度。
表10
Figure BDA0001481460690000511
对CSA-1312NDSA盐的样品进行动态蒸气吸附(dynamic vapor sorption，DVS)分析并获得结果(图7)，显示该盐示出了最小的滞后。
在进行DVS分析之后，对样品进行XRPD分析并获得光谱(示于图8中并且列于表11中)，显示DVS分析不显著影响结晶度。图9提供了DVS分析之前和之后的XRPD光谱的叠加。
表11
Figure BDA0001481460690000521
表12和13提供了使用具有带电气溶胶检测的液相色谱(LC-CAD)用于分析CSA-1312NDSA盐的纯度的方法。这种方法也可应用于其他CSA，包括CSA-13。
表12
Figure BDA0001481460690000522
表13
Figure BDA0001481460690000531
出乎意料地发现，二-NDSA盐的形成可用于在CSA-131游离碱不太纯的情况下提供显著改善的纯度。
CSA-44
Figure BDA0001481460690000532
通过中和盐酸盐获得了CSA-44的游离碱，如美国专利No.7,598,234中描述的，其通过引用并入本文。
CSA-44的pKa测量
CSA-44有三个基本官能团。使用pH计量法进行pKa分析，以从pH2.0至12.0的三重滴定对样品进行滴定。测得CSA-44的pKa值为9.15±0.06、8.63±0.09和7.75±0.09。
溶剂溶解度测试
对CSA-44的游离碱进行初步溶解度测试，报告在下表14中：表14
Figure BDA0001481460690000541
基于以下方案，通过溶剂添加技术评估溶解度的值：称量CSA-44(20mg)，并将其分别分配至24个小瓶。以10μL的10等分试样、20μL的5等分试样、100μL的3等分试样和500 μL的1等分试样将各溶剂添加至适当的小瓶。如果观察到完全溶解，则停止添加。在添加之间，搅拌样品以进一步促进溶解。如果添加了2000μL溶剂而不溶解，则溶解度计算为低于该点。对从丙酮、乙腈、1，4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯和甲醇中获得的固体进行偏振光显微术分析。
基于CSA-44在初步溶解度测试中的溶解性、多样性、毒性和稳定性，选择以下2类ICH溶剂用于盐筛选实验：乙腈：水(10％)、环己烷、四氢呋喃和甲苯。此外，还选择了2-丙醇和叔丁基甲基醚。
用于CSA-44盐筛选的反荷离子
基于上述所测量的CSA-44的pKa和盐形成的可能性(其通过CSA的pKa与反荷离子的游离酸pKa之间相差大于约2pKa单位来部分地评估)选择用于所提出的CSA-44的盐筛选的反荷离子/酸。下表15列出了CSA-44的初步盐筛选实验所鉴定的反荷离子：
表15
反荷离子/酸 类别 pKa 1 pKa 2 pKa 3 当量
苯甲酸 2 4.19 - - 3
苯磺酸 2 0.70 - - 3
柠檬酸 1 3.13 4.76 6.40 1
柠檬酸 1 3.13 4.76 6.40 2
富马酸 1 3.03 4.38 - 2
半乳糖二酸(黏酸) 1 3.08 3.63 - 2
盐酸 1 -6.10 - - 2
盐酸 1 -6.10 - - 3
1-羟基-2-萘甲酸 2 2.70 13.50 - 3
L-苹果酸 1 3.46 5.10 - 2
1，5-萘二磺酸 2 -3.37 -2.64 - 2
扑酸 2 2.51 3.10 - 2
磷酸 1 1.96 7.12 12.32 3
琥珀酸 1 4.21 5.64 - 2
硫酸 1 -3.00 1.92 - 2
L-酒石酸 1 3.02 4.36 - 2
使用以下方案进行盐筛选：将CSA-44(约25 mg)浆化或溶解在各个溶剂中，并随后与适当当量的酸反荷离子(上表15中指定的)混合。在5℃至25℃之间以四小时循环将CSA-44/反荷离子/溶剂的混合物进行温度循环约48小时。下表汇总了初级盐筛选的结果：
表16
Figure BDA0001481460690000561
在表16中，溶剂A-F如下：(A)乙腈∶水(10％)，(B)环己烷，(C)2-丙醇，(D)TBME，(E)THF，以及(F)甲苯。来自初级筛选的所得物质的表征如下：胶状物，AS(“无定形固体”)，PSC(“潜在的盐/共晶”)，PSC＊(通过添加抗溶剂获得的“潜在的盐/共晶”)，PSC-(通过蒸发溶剂获得的“潜在的盐/共晶”)，凝胶，CC(“反荷离子/共形成物(co-former)”)，以及FB(“游离碱”)。
根据初级盐筛选和所提供的数据，某些样品显示出共晶形成的迹象。对这些样品进行另外的实验，其中当量数从3mol降低至2mol，并且遵循相同的盐筛选步骤。经分离的物质是胶状物和结晶固体的混合物形式，PXRD分析显示为PSC和CC的混合物。
还使用150mg的CSA-44进行盐筛选，发现如果在沉淀后将物质分离并且不进行温度循环，则可获得可流动固体。对于导致稀浆料制备的实验，还发现抗溶剂添加将提高产率。由以下反荷离子、当量和溶剂获得了无定形固体：苯甲酸，3当量，THF；1，5-萘二磺酸，2当量，2-丙醇；琥珀酸，2当量，THF；磷酸，3当量，THF；硫酸，2当量，TBME；以及L-酒石酸，2当量，THF。初步结果表明，由以下反荷离子、当量和溶剂获得了结晶物质：苯磺酸，3当量，2-丙醇或THF；以及盐酸，3当量，TBME。这些实验出乎意料地显示，1，5-萘二磺酸提供了有利的特性，例如稳定的可流动固体(由目视检查)。
为了改善结晶度，将由上述筛选获得的无定形和结晶固体在溶剂(例如1，4-二氧六环、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、二异丙基醚和乙腈)中浆化。该实验的结果汇总在表17中：
表17
反荷离子/酸 1，4-D DCM M EA DIE ACET
苯甲酸 C C A C A CS
苯磺酸 C C C C CS CS
苯磺酸 C CS C C C C
盐酸 CS C C C C CS
1，5-萘二磺酸 A A C A A A
琥珀酸 CS CS CS A A A
磷酸 CS A A A A CS
硫酸 CS A CS CS CS CS
L-酒石酸 A A A A A A
在表17中，1，4-D代表“1，4-二氧六环”；DCM代表“二氯甲烷”；M代表“甲醇”；EA代表“乙酸乙酯”；DIE代表“二异丙基醚”；ACET代表“乙腈”；C代表“结晶”；A代表“无定形”；并且CS代表“澄清溶液”。虽然许多结果显示出结晶物质的形成，但是1，5-萘二磺酸在分离之后看来提供了可流动性最佳的固体。苯甲酸的潜在的盐在1，4-二氧六环、二氯甲烷和乙酸乙酯中显示出结晶度改善，但是在分离后变成胶状。对于苯磺酸和盐酸，观察到了相似的结果。
结论
在不脱离本发明的精神或基本特征的情况下，本发明可以以其他特定形式具体化。所描述的实施方案在所有方面仅被视为是举例说明性的而不是限制性的。因此，本发明的范围由所附权利要求书而不是前面的描述来指示。在权利要求书的等同含义和范围内的所有变化均被包括在其范围内。

Claims (33)

1.阳离子甾体抗微生物剂(CSA)的1，5-萘二磺酸二加成盐，其中所述CSA为式III的化合物：
Figure FDA0003233177240000011
其中，
R3、R7和R12独立地为(C1-C22)氨基烷基氧基或(C1-C22)氨基烷基羧基；并且
R18为(C1-C22)烷氧基羰基-(C1-C22)烷基、(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基或二(C1-C22烷基)氨基-(C1-C22)烷基。
2.权利要求1所述的盐，其中
R3、R7和R12独立地为未经取代的(C1-C5)氨基烷基氧基或未经取代的(C1-C5)氨基烷基羧基，
R18为未经取代的(C1-C16)烷氧基羰基-(C1-C5)烷基、未经取代的(C1-C16)烷基氨基-(C1-C5)烷基或未经取代的二(C1-C5烷基)氨基-(C1-C5)烷基。
3.权利要求1所述的盐，其中R3、R7和R12相同。
4.权利要求1所述的盐，其中R3、R7和R12为(C1-C22)氨基烷基氧基。
5.权利要求1所述的盐，其中R18为(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基。
6.权利要求1所述的盐，其中R18为(C1-C22)烷氧基羰基-(C1-C22)烷基。
7.权利要求1所述的盐，其中R18为二(C1-C22烷基)氨基-(C1-C22)烷基。
8.权利要求1所述的盐，其中R3、R7和R12为(C1-C22)氨基烷基羧基。
9.权利要求1所述的盐，
其中R3、R7和R12独立地为氨基-C3-烷基氧基或氨基-C3-烷基-羧基，并且
其中R18选自C8-烷基氨基-C5-烷基、C12-烷基氨基-C5-烷基、C13-烷基氨基-C5-烷基、C16-烷基氨基-C5-烷基、二-(C5-烷基)氨基-C5-烷基、C6-烷氧基-羰基-C4-烷基、C8-烷氧基-羰基-C4-烷基和C10-烷氧基-羰基-C4-烷基。
10.权利要求1所述的盐，其中
R3、R7、R12独立地选自氨基-C3-烷基氧基、氨基-C3-烷基-羧基和氨基-C2-烷基羧基；并且
R18选自C8-烷基氨基-C5-烷基、C8-烷氧基-羰基-C4-烷基、C10-烷氧基-羰基-C4-烷基、二-(C5-烷基)氨基-C5-烷基、C13-烷基氨基-C5-烷基、C6-烷氧基-羰基-C4-烷基、C16-烷基氨基-C5-烷基和C12-烷基氨基-C5-烷基。
11.权利要求1所述的盐，其中R18选自C8-烷基氨基-C5-烷基和C8-烷氧基-羰基-C4-烷基。
12.权利要求1所述的盐，其中所述CSA选自：
Figure FDA0003233177240000021
Figure FDA0003233177240000031
13.权利要求1所述的盐，其中所述盐是固体。
14.权利要求13所述的盐，其中所述盐是可流动固体。
15.权利要求1所述的盐，其中所述盐是结晶的。
16.权利要求1所述的盐，其中所述盐是储存稳定的。
17.权利要求1所述的盐，其中所述盐是微粉化的。
18.权利要求1所述的盐，其中所述盐是CSA-13的1，5-萘二磺酸二加成盐且特征在于具有以下2θ值(±0.2)的X射线粉末衍射图：4.216、4.629、8.29、9.13、9.739、12.641、14.457、15.864、18.610、19.200、20.242、20.803、21.512、22.014、22.57、23.169、23.63、25.227、26.44、37.05和39.33。
19.权利要求1所述的盐，其中所述盐是CSA-13的1，5-萘二磺酸二加成盐且特征在于具有以下2θ值(±0.2)的X射线粉末衍射图：4.200、4.606、8.292、9.113、9.728、11.71、12.625、13.95、14.444、15.826、18.622、19.20、20.22、20.767、21.482、21.958、22.53、23.12、23.61、25.26、26.55和37.01。
20.权利要求1所述的盐，其中所述盐是CSA-131的1，5-萘二磺酸二加成盐且特征在于具有以下2θ值(±0.2)的X射线粉末衍射图：4.1922、4.4257、6.118、8.3931、9.6769、11.7232、13.4959、15.0514、16.5064、17.8322、18.7671、19.3449、20.596、21.5538、22.7706、24.6057、26.7689、和36.2048。
21.制剂，其包含：可药用赋形剂和权利要求1至20中任一项所述的1，5-萘二磺酸二加成盐。
22.用于制备权利要求1至20中任一项所述的盐的方法，其包括：
用溶剂稀释CSA的起始游离碱；
向在溶剂中稀释的CSA添加至少一当量的酸以得到反应混合物；
使所述反应混合物沉淀或对其进行温度循环；以及
分离CSA盐。
23.权利要求22所述的方法，其中所述温度循环进行至少约48小时。
24.权利要求22所述的方法，其还包括在分离所述CSA盐时利用抗溶剂或使溶剂蒸发。
25.权利要求22所述的方法，其中所述CSA盐是固体。
26.权利要求22所述的方法，其中所述CSA盐是结晶的。
27.权利要求22所述的方法，其中所述CSA盐是无定形的。
28.权利要求22所述的方法，其中所述CSA盐是储存稳定的。
29.权利要求22所述的方法，其中所述CSA盐是可流动的。
30.权利要求22所述的方法，其中所述CSA盐是微粉化的。
31.权利要求22所述的方法，其中所述盐是CSA-13的1，5-萘二磺酸二加成盐且特征在于具有以下2θ值(±0.2)的X射线粉末衍射图：4.216、4.629、8.29、9.13、9.739、12.641、14.457、15.864、18.610、19.200、20.242、20.803、21.512、22.014、22.57、23.169、23.63、25.227、26.44、37.05和39.33。
32.权利要求22所述的方法，其中所述盐是CSA-13的1，5-萘二磺酸二加成盐且特征在于具有以下2θ值(±0.2)的X射线粉末衍射图：4.200、4.606、8.292、9.113、9.728、11.71、12.625、13.95、14.444、15.826、18.622、19.20、20.22、20.767、21.482、21.958、22.53、23.12、23.61、25.26、26.55和37.01。
33.权利要求22所述的方法，其中所述盐是CSA-131的1，5-萘二磺酸二加成盐且特征在于具有以下2θ值(±0.2)的X射线粉末衍射图：4.1922、4.4257、6.118、8.3931、9.6769、11.7232、13.4959、15.0514、16.5064、17.8322、18.7671、19.3449、20.596、21.5538、22.7706、24.6057、26.7689和36.2048。
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