JP6883593B2 - ９−アミノメチル基置換のテトラサイクリン系化合物の結晶型及びその製造方法 - Google Patents
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本発明は、９−アミノメチル基置換のテトラサイクリン系化合物の結晶型及びその製造方法、並びに当該化合物の結晶型のテトラサイクリン系薬剤感受性菌及び／又は薬剤耐性菌による疾患を治療及び／又は予防する医薬の製造における使用に関する。
テトラサイクリン系抗生物質は、放線菌類ストレプトミセス属の発酵により産生された経口広域スペクトル抗生物質であり；リケッチア、多くのグラム陽性菌及びグラム陰性菌、性病性リンパ肉芽腫、封入体結膜炎病原体及びオウム病病原体に対して優れた薬理学的効能を有する。
１９９０年代初期に新規のテトラサイクリン系抗生物質であるグリサイクリン(ｇｌｙｃｙｃｌｉｎｅｓ)系薬物が開発された。その代表薬物はチゲサイクリン(ｔｉｇｅｃｙｃｌｉｎｅ， ＧＡＲ−９３６)である。チゲサイクリンは広い抗菌スペクトルを有し、早期のテトラサイクリン系抗生物質の抗菌活性を有するだけでなく、汲み出し(ｅｆｆｌｕｘ)やリボソーム保護(ｒｉｂｏｓｏｍａｌ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ)のメカニズムによるテトラサイクリン系抗生物質に対する耐性を持つ病原菌にも抗菌活性を示す。現在、経口投与できるグリサイクリン系抗生物質がまだ市販されていない状況である。
また、ＷＯ２０１３０１３５０５ Ａ１に、下記の式（１）で示される化合物が開示されている。
その化学名は、(４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ)−９−(３−アザビシクロ[３．１．０]ヘキサン−３−イルメチル)−４，７−ビス(ジメチルアミノ)−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミドである。当該化合物の抗菌スペクトルが広く、抗菌活性が強い。
ＷＯ２０１３０１３５０５ Ａ１には、式（１）で示される化合物の製造方法が記載され、この方法により式（１）で示される化合物のアモルファス型（図１３）を製造できるが、式（１）化合物の結晶型を得ることができない。
式（１）で示される化合物の研究開発過程において、式（１）で示される化合物は、極めて不安定な溶媒和物を生成しやすく、その純度、含有量及び安定性が満足できなくなることに繋がることが判明された。高純度、高含有量、安定性の良い結晶型を得るために、本発明者は、（１）で示される化合物の結晶型について鋭意検討したところ、最終的に式（１）で示される化合物の結晶型を見出した。
本発明の目的は、式（１）で示される化合物の結晶型を提供することにある。
本発明の目的は、さらに、式（１）で示される化合物の医薬用可能な結晶型を提供することにある。
本発明の目的は、さらに、式（１）で示される化合物の結晶型の製造方法及び各結晶型の互いの転換方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、式（１）で示される化合物の結晶型のテトラサイクリン系薬剤感受性菌及び／又は薬剤耐性菌による疾患を予防及び／又は治療するための医薬の製造における使用であって、前記テトラサイクリン系薬剤感受性菌及び／又は薬剤耐性菌による疾患が、例えば、感染症、癌、糖尿病及び既に見出された他のテトラサイクリン系化合物で治療及び／又は予防可能な他の疾患である、使用を提供することにある。
本発明者は、（１）で示される化合物の結晶型について鋭意検討したところ、以下を見出した。
（１）アモルファス型
ＸＲＰＤパターンが図１３で示される、ＷＯ２０１３０１３５０５ Ａ１に記載の方法により製造された式（１）で示される化合物のアモルファス型。
ＸＲＰＤパターンが図１３で示される、ＷＯ２０１３０１３５０５ Ａ１に記載の方法により製造された式（１）で示される化合物のアモルファス型。
式（１）で示される化合物は、アモルファス型が含有量が低く、精製されにくい。実施例１に記載のプロセスにおいて、粗品がコラムクロマトグラフィーによる精製を経って、含有量が８４．８％であり、再び精製した後に８７．７％となり、複数回精製しても含有量が依然として医薬製造用の要求を満たさない。
研究によりわかるように、式（１）で示される化合物のアモルファス型は、安定性が極めて悪く、表１で示されるように、高温６０℃で１４日間、含有量が６．６％低下し、高湿条件４０℃／７５％±５％ＲＨで１４日間、含有量が７．５％低下し、そして光照射条件４５００ｌｘ±５００ｌｘで１４日間、含有量が１２．１％低下した。製造中、式（１）で示される化合物のアモルファス型は、含有量がそもそも高くなく、高温、高湿、光照射条件下での安定性が悪いため、式（１）で示される化合物のアモルファス型が、医薬製造用に適しない。
以上をまとめて、式（１）で示される化合物のアモルファス型は、医薬製造用の要求を満たさず、純度、含有量及び安定性がより良い医薬用結晶型を見つけることが求められる。
（２）結晶型
本発明者は、さらに、式（１）で示される化合物の結晶型について鋭意検討したところ、式（１）で示される化合物の結晶型Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩを見出した。特に説明するのは、これらの８種類の異なる結晶型が、式（１）で示される化合物の化学式から予測できず、いずれかの結晶型の構造又は性質を予測することができない。
本発明者は、さらに、式（１）で示される化合物の結晶型について鋭意検討したところ、式（１）で示される化合物の結晶型Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩを見出した。特に説明するのは、これらの８種類の異なる結晶型が、式（１）で示される化合物の化学式から予測できず、いずれかの結晶型の構造又は性質を予測することができない。
Ｃｕ−Ｋａ照射を使用し、２θ角度で示される粉末Ｘ線回折において、それぞれ以下の位置に特徴ピークを有する、式（１）で示される化合物の結晶型。
結晶型Ｉ：１０．６°±０．２°、１３．３°±０．２°、１５．９°±０．２°、２４．０°±０．２°；
結晶型ＩＩ：１０．２°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．９°±０．２°、２４．１°±０．２°；
結晶型ＩＩＩ：１１．７°±０．２°、１６．６°±０．２°、２０．５°±０．２°、２７．３°±０．２°；
結晶型ＩＶ：６．８°±０．２°、１０．０°±０．２°、１１．１°±０．２°、２１．５°±０．２°；
結晶型Ｖ：９．７°±０．２°、１７．９°±０．２°、１９．２°±０．２°、２３．８°±０．２°；
結晶型ＶＩ：７．７°±０．２°、１５．５°±０．２°、１５．９°±０．２°、１９．５°±０．２°；
結晶型ＶＩＩ：１１．７°±０．２°、１５．１°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．９°±０．２°；
結晶型ＶＩＩＩ：４．８°±０．２°、９．７°±０．２°、１９．６°±０．２°。
結晶型Ｉ：１０．６°±０．２°、１３．３°±０．２°、１５．９°±０．２°、２４．０°±０．２°；
結晶型ＩＩ：１０．２°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．９°±０．２°、２４．１°±０．２°；
結晶型ＩＩＩ：１１．７°±０．２°、１６．６°±０．２°、２０．５°±０．２°、２７．３°±０．２°；
結晶型ＩＶ：６．８°±０．２°、１０．０°±０．２°、１１．１°±０．２°、２１．５°±０．２°；
結晶型Ｖ：９．７°±０．２°、１７．９°±０．２°、１９．２°±０．２°、２３．８°±０．２°；
結晶型ＶＩ：７．７°±０．２°、１５．５°±０．２°、１５．９°±０．２°、１９．５°±０．２°；
結晶型ＶＩＩ：１１．７°±０．２°、１５．１°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．９°±０．２°；
結晶型ＶＩＩＩ：４．８°±０．２°、９．７°±０．２°、１９．６°±０．２°。
Ｃｕ−Ｋａ照射を使用し、２θ角度で示される粉末Ｘ線回折において、それぞれ以下の位置に特徴ピークを有する、前記の式（１）で示される化合物の結晶型。
結晶型Ｉ：９．０°±０．２°、１０．６°±０．２°、１３．３°±０．２°、１５．９°±０．２°、２３．６°±０．２°、２４．０°±０．２°；
結晶型ＩＩ：９．３°±０．２°、１０．２°±０．２°、１４．０°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．９°±０．２°、２４．１°±０．２°；
結晶型ＩＩＩ：９．５°±０．２°、１１．７°±０．２°、１６．６°±０．２°、２０．５°±０．２°、２２．１°±０．２°、２７．３°±０．２°；
結晶型ＩＶ：６．８°±０．２°、１０．０°±０．２°、１１．１°±０．２°、２０．１°±０．２°、２０．５°±０．２°、２１．５°±０．２°；
結晶型Ｖ：９．７°±０．２°、１１．８°±０．２°、１７．９°±０．２°、１９．２°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．８°±０．２°；
結晶型ＶＩ：７．７°±０．２°、１５．５°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．２°±０．２°、１９．５°±０．２°、２１．２°±０．２°；
結晶型ＶＩＩ：１１．７°±０．２°、１５．１°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．９°±０．２°、２０．１°±０．２°、２１．８°±０．２°；
結晶型ＶＩＩＩ：４．８°±０．２°、９．７°±０．２°、１４．６°±０．２°、１９．６°±０．２°、２２．０°±０．２°、２４．５°±０．２°。
結晶型Ｉ：９．０°±０．２°、１０．６°±０．２°、１３．３°±０．２°、１５．９°±０．２°、２３．６°±０．２°、２４．０°±０．２°；
結晶型ＩＩ：９．３°±０．２°、１０．２°±０．２°、１４．０°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．９°±０．２°、２４．１°±０．２°；
結晶型ＩＩＩ：９．５°±０．２°、１１．７°±０．２°、１６．６°±０．２°、２０．５°±０．２°、２２．１°±０．２°、２７．３°±０．２°；
結晶型ＩＶ：６．８°±０．２°、１０．０°±０．２°、１１．１°±０．２°、２０．１°±０．２°、２０．５°±０．２°、２１．５°±０．２°；
結晶型Ｖ：９．７°±０．２°、１１．８°±０．２°、１７．９°±０．２°、１９．２°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．８°±０．２°；
結晶型ＶＩ：７．７°±０．２°、１５．５°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．２°±０．２°、１９．５°±０．２°、２１．２°±０．２°；
結晶型ＶＩＩ：１１．７°±０．２°、１５．１°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．９°±０．２°、２０．１°±０．２°、２１．８°±０．２°；
結晶型ＶＩＩＩ：４．８°±０．２°、９．７°±０．２°、１４．６°±０．２°、１９．６°±０．２°、２２．０°±０．２°、２４．５°±０．２°。
Ｃｕ−Ｋａ照射を使用し、２θ角度で示される粉末Ｘ線回折において、それぞれ以下の位置に特徴ピークを有する、前記の式（１）で示される化合物の結晶型。
結晶型Ｉ：９．０°±０．２°、１０．６°±０．２°、１３．３°±０．２°、１４．３°±０．２°、１５．９°±０．２°、１８．０°±０．２°、２０．０°±０．２°、２１．３°±０．２°、２３．６°±０．２°、２４．０°±０．２°；
結晶型ＩＩ：９．３°±０．２°、１０．２°±０．２°、１４．０°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．９°±０．２°、２０．８°±０．２°、２３．０°±０．２°、２４．１°±０．２°、２４．８°±０．２°、２７．７°±０．２°；
結晶型ＩＩＩ：９．５°±０．２°、１１．７°±０．２°、１２．７°±０．２°、１３．５±０．２°、１６．６°±０．２°、１９．８°±０．２°、２０．５°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．５°±０．２°、２７．３°±０．２°、２７．７°±０．２°；
結晶型ＩＶ：６．８°±０．２°、１０．０°±０．２°、１１．１°±０．２°、１１．８°±０．２°、１３．９°±０．２°、１４．９°±０．２°、１５．５°±０．２°、２０．１°±０．２°、２０．５°±０．２°、２１．５°±０．２°；
結晶型Ｖ：７．１°±０．２°、９．７°±０．２°、１１．８°±０．２°、１６．５°±０．２°、１７．９°±０．２°、１９．２°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．１°±０．２°、２３．８°±０．２°、２４．９°±０．２°；
結晶型ＶＩ：７．７°±０．２°、１５．５°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．２°±０．２°、１８．０°±０．２°、１９．５°±０．２°、２０．６°±０．２°、２１．２°±０．２°、２２．０°±０．２°、２９．５°±０．２°；
結晶型ＶＩＩ：１１．０°±０．２°、１１．７°±０．２°、１３．８°±０．２°、１４．３°±０．２°、１５．１°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．９°±０．２°、２０．１°±０．２°、２１．８°±０．２°、２５．６°±０．２°；
結晶型ＶＩＩＩ：４．８°±０．２°、９．７°±０．２°、１４．６°±０．２°、１９．６°±０．２°、２２．０°±０．２°、２４．５°±０．２°。
結晶型Ｉ：９．０°±０．２°、１０．６°±０．２°、１３．３°±０．２°、１４．３°±０．２°、１５．９°±０．２°、１８．０°±０．２°、２０．０°±０．２°、２１．３°±０．２°、２３．６°±０．２°、２４．０°±０．２°；
結晶型ＩＩ：９．３°±０．２°、１０．２°±０．２°、１４．０°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．９°±０．２°、２０．８°±０．２°、２３．０°±０．２°、２４．１°±０．２°、２４．８°±０．２°、２７．７°±０．２°；
結晶型ＩＩＩ：９．５°±０．２°、１１．７°±０．２°、１２．７°±０．２°、１３．５±０．２°、１６．６°±０．２°、１９．８°±０．２°、２０．５°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．５°±０．２°、２７．３°±０．２°、２７．７°±０．２°；
結晶型ＩＶ：６．８°±０．２°、１０．０°±０．２°、１１．１°±０．２°、１１．８°±０．２°、１３．９°±０．２°、１４．９°±０．２°、１５．５°±０．２°、２０．１°±０．２°、２０．５°±０．２°、２１．５°±０．２°；
結晶型Ｖ：７．１°±０．２°、９．７°±０．２°、１１．８°±０．２°、１６．５°±０．２°、１７．９°±０．２°、１９．２°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．１°±０．２°、２３．８°±０．２°、２４．９°±０．２°；
結晶型ＶＩ：７．７°±０．２°、１５．５°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．２°±０．２°、１８．０°±０．２°、１９．５°±０．２°、２０．６°±０．２°、２１．２°±０．２°、２２．０°±０．２°、２９．５°±０．２°；
結晶型ＶＩＩ：１１．０°±０．２°、１１．７°±０．２°、１３．８°±０．２°、１４．３°±０．２°、１５．１°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．９°±０．２°、２０．１°±０．２°、２１．８°±０．２°、２５．６°±０．２°；
結晶型ＶＩＩＩ：４．８°±０．２°、９．７°±０．２°、１４．６°±０．２°、１９．６°±０．２°、２２．０°±０．２°、２４．５°±０．２°。
それぞれの結晶型において、
結晶型Ｉの示差走査熱量分析図に１８０〜２２０℃の範囲内に吸熱である、
結晶型ＩＩの示差走査熱量分析図に１９５〜２１５℃の範囲内に吸熱である、
結晶型ＩＩＩの示差走査熱量分析図に１５０〜１９０℃の範囲内に吸熱である、
結晶型ＶＩＩの示差走査熱量分析図に１６５〜２０５℃の範囲内に吸熱である、前記の式（１）で示される化合物の結晶型。
結晶型Ｉの示差走査熱量分析図に１８０〜２２０℃の範囲内に吸熱である、
結晶型ＩＩの示差走査熱量分析図に１９５〜２１５℃の範囲内に吸熱である、
結晶型ＩＩＩの示差走査熱量分析図に１５０〜１９０℃の範囲内に吸熱である、
結晶型ＶＩＩの示差走査熱量分析図に１６５〜２０５℃の範囲内に吸熱である、前記の式（１）で示される化合物の結晶型。
それぞれの結晶型において、
結晶型Ｉの粉末Ｘ線回折パターンが図１で示されること、
結晶型ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンが図３で示されること、
結晶型ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンが図５で示されること、
結晶型ＩＶの粉末Ｘ線回折パターンが図７で示されること、
結晶型Ｖの粉末Ｘ線回折パターンが図８で示されること、
結晶型ＶＩの粉末Ｘ線回折パターンが図９で示されること、
結晶型ＶＩＩの粉末Ｘ線回折パターンが図１０で示されること、
結晶型ＶＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンが図１２で示されること、
を特徴とする、式（１）で示される化合物の結晶型。
結晶型Ｉの粉末Ｘ線回折パターンが図１で示されること、
結晶型ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンが図３で示されること、
結晶型ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンが図５で示されること、
結晶型ＩＶの粉末Ｘ線回折パターンが図７で示されること、
結晶型Ｖの粉末Ｘ線回折パターンが図８で示されること、
結晶型ＶＩの粉末Ｘ線回折パターンが図９で示されること、
結晶型ＶＩＩの粉末Ｘ線回折パターンが図１０で示されること、
結晶型ＶＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンが図１２で示されること、
を特徴とする、式（１）で示される化合物の結晶型。
式（１）で示される化合物を無水アセトニトリルで洗浄し、又はテトラヒドロフランにおいて撹拌することにより、固体を析出し、濾過により結晶型Ｉを得る、式（１）で示される化合物の結晶型Ｉの製造方法。
式（１）で示される化合物を低級アルコール、又は酢酸エチル、又はアセトン、又はメタノールと水と（１：１〜９：１、ｖ／ｖ）の混合溶液で洗浄し、あるいはテトラヒドロフランに溶解してイソプロピルアルコール又はｎ−ヘプタンの雰囲気に放置し、固体を析出し、その後濾過により結晶型ＩＩを得る、式（１）で示される化合物の結晶型ＩＩの製造方法。
式（１）で示される化合物をアセトニトリルと水との比が１：１〜４：１である混合溶液で、０〜７０℃で洗浄し、濾過によりアセトニトリル溶媒和物である結晶型ＩＩＩを得る、式（１）で示される化合物の結晶型ＩＩＩの製造方法。
式（１）で示される化合物をアセトニトリルと水との比が９：１である混合溶液で、７０〜９０℃で洗浄し、結晶型ＩＶを得る、式（１）で示される化合物の結晶型ＩＶの製造方法。
式（１）で示される化合物のテトラヒドロフランと酢酸イソプロピルとの混合溶液を徐々に揮発させ；あるいは式（１）で示される化合物をテトラヒドロフランに溶解し、その後酢酸イソプロピルを滴下し、固体を析出し、濾過により酢酸イソプロピル溶媒和物である結晶型Ｖを得る、式（１）で示される化合物の結晶型Ｖの製造方法。
式（１）で示される化合物のクロロホルム溶液を揮発させ；あるいは式（１）で示される化合物をクロロホルムに溶解し、イソプロピルアルコール又はｎ−ヘプタンの雰囲気に放置し、固体を析出し；あるいは式（１）で示される化合物をクロロホルムに溶解し、ポリ酢酸ビニル、ポリフェニレンサルファイド、１，３−ジメチルイミダゾリンメタンスルホン酸塩又は１，３−ジメチルイミダゾリン過塩素酸塩の誘起により、クロロホルムを揮発して固体を析出し、クロロホルム溶媒和物である結晶型ＶＩを得る、式（１）で示される化合物の結晶型ＶＩの製造方法。
式（１）で示される化合物をアセトニトリルと水との比が１：１〜９：１（ｖ／ｖ）である混合溶液で洗浄し、濾過し、真空で乾燥して、結晶型ＶＩＩを得る。あるいは、式（１）で示される化合物の結晶型ＩＩＩを真空で乾燥して、結晶型ＶＩＩを得る、式（１）で示される化合物の結晶型ＶＩＩの製造方法。
式（１）で示される化合物を酢酸イソプロピルで洗浄し、濾過により酢酸イソプロピル溶媒和物である結晶型ＶＩＩＩを得る、式（１）で示される化合物の結晶型ＶＩＩＩの製造方法。
さらに、研究により、上記結晶型ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩＩが溶媒和物に該当し、それぞれ、非医薬用の有機溶媒であるアセトニトリル（クラス２溶媒、限度４１０ ｐｐｍ）、クロロホルム（クラス２溶媒、限度６０ ｐｐｍ）、酢酸イソプロピル（クラス３溶媒、残留溶媒の量０．５％以下）を含有することを見出した。測定により、結晶型ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩＩの残留溶媒がいずれも医薬用の限度を超え、医薬用の要求を満たさないことを見出した。
さらに、医薬用に適する含有量のアモルファス型の安定性を測定するために、含有量が高いアモルファス型を製造する必要がある。本発明は、含有量が高い式（１）で示される化合物の結晶型を原料として、医薬用の含有量が高いアモルファス型（含有量９７．１％）を製造し、転換過程において実施例１で示されるようにアモルファス型の含有量が低下することを見出した。
さらなる研究により、式（１）で示される化合物の結晶型Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩは、アモルファス型の安定性と比較して、必ずしもより良いと言えないことを見出した。具体的に、結晶型ＩＩＩの安定性考査において、高湿条件４０℃／７５％±５％ＲＨで１４日間放置した後、化合物の含有量が１０％程度を低下した。それにより、高湿条件で、結晶型ＩＩＩの安定性がアモルファス型よりも劣ると分かる。また、結晶型ＩＶの安定性考査において、光照射条件４５００Ｌｘ±５００Ｌｘで１５日間放置した場合、その含有量が２３．１％低下し、また、高温６０℃で１５日間放置した場合、その含有量が約１０％低下した。上記の実験結果は、結晶型ＩＶの光照射、高温条件での安定性が、アモルファス型よりも劣ることを説明する。
そのため、式（１）で示される化合物の結晶型Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩは、必ずしも医薬用の要求を満たすと言えない。
（３）医薬用可能な結晶型
上記の研究に基づき、本発明は、式（１）で示される化合物の安定的な結晶型Ｉ、結晶型ＩＩ及び結晶型ＶＩＩを提供する。
上記の研究に基づき、本発明は、式（１）で示される化合物の安定的な結晶型Ｉ、結晶型ＩＩ及び結晶型ＶＩＩを提供する。
本発明の好ましい技術案の概要は、以下の通りである。
Ｃｕ−Ｋａ照射を使用し、２θ角度で示される粉末Ｘ線回折において、それぞれ以下の位置に特徴ピークを有する、式（１）で示される化合物である(４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ)−９−(３−アザビシクロ[３．１．０]ヘキサン−３−イルメチル)−４，７−ビス(ジメチルアミノ)−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミドの結晶型。
結晶型Ｉ：１０．６°±０．２°、１３．３°±０．２°、１５．９°±０．２°、２４．０°±０．２°；
結晶型ＩＩ：１０．２°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．９°±０．２°、２４．１°±０．２°；
結晶型ＶＩＩ：１１．７°±０．２°、１５．１°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．９°±０．２°。
結晶型Ｉ：１０．６°±０．２°、１３．３°±０．２°、１５．９°±０．２°、２４．０°±０．２°；
結晶型ＩＩ：１０．２°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．９°±０．２°、２４．１°±０．２°；
結晶型ＶＩＩ：１１．７°±０．２°、１５．１°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．９°±０．２°。
Ｃｕ−Ｋａ照射を使用し、２θ角度で示される粉末Ｘ線回折において、それぞれ以下の位置に特徴ピークを有する、式（１）で示される化合物の結晶型。
結晶型Ｉ：９．０°±０．２°、１０．６°±０．２°、１３．３°±０．２°、１５．９°±０．２°、２３．６°±０．２°、２４．０°±０．２°；
結晶型ＩＩ：９．３°±０．２°、１０．２°±０．２°、１４．０°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．９°±０．２°、２４．１°±０．２°；
結晶型ＶＩＩ：１１．７°±０．２°、１５．１°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．９°±０．２°、２０．１°±０．２°、２１．８°±０．２°。
結晶型Ｉ：９．０°±０．２°、１０．６°±０．２°、１３．３°±０．２°、１５．９°±０．２°、２３．６°±０．２°、２４．０°±０．２°；
結晶型ＩＩ：９．３°±０．２°、１０．２°±０．２°、１４．０°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．９°±０．２°、２４．１°±０．２°；
結晶型ＶＩＩ：１１．７°±０．２°、１５．１°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．９°±０．２°、２０．１°±０．２°、２１．８°±０．２°。
Ｃｕ−Ｋａ照射を使用し、２θ角度で示される粉末Ｘ線回折において、それぞれ以下の位置に特徴ピークを有する、式（１）で示される化合物の結晶型。
結晶型Ｉ：９．０°±０．２°、１０．６°±０．２°、１３．３°±０．２°、１４．３°±０．２°、１５．９°±０．２°、１８．０°±０．２°、２０．０°±０．２°、２１．３°±０．２°、２３．６°±０．２°、２４．０°±０．２°；
結晶型ＩＩ：９．３°±０．２°、１０．２°±０．２°、１４．０°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．９°±０．２°、２０．８°±０．２°、２３．０°±０．２°、２４．１°±０．２°、２４．８°±０．２°、２７．７°±０．２°；
結晶型ＶＩＩ：１１．０°±０．２°、１１．７°±０．２°、１３．８°±０．２°、１４．３°±０．２°、１５．１°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．９°±０．２°、２０．１°±０．２°、２１．８°±０．２°、２５．６°±０．２°。
結晶型Ｉ：９．０°±０．２°、１０．６°±０．２°、１３．３°±０．２°、１４．３°±０．２°、１５．９°±０．２°、１８．０°±０．２°、２０．０°±０．２°、２１．３°±０．２°、２３．６°±０．２°、２４．０°±０．２°；
結晶型ＩＩ：９．３°±０．２°、１０．２°±０．２°、１４．０°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．９°±０．２°、２０．８°±０．２°、２３．０°±０．２°、２４．１°±０．２°、２４．８°±０．２°、２７．７°±０．２°；
結晶型ＶＩＩ：１１．０°±０．２°、１１．７°±０．２°、１３．８°±０．２°、１４．３°±０．２°、１５．１°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．９°±０．２°、２０．１°±０．２°、２１．８°±０．２°、２５．６°±０．２°。
それぞれの結晶型において、
結晶型Ｉの示差走査熱量分析図に１８０〜２２０℃の範囲に吸熱である、
結晶型ＩＩの示差走査熱量分析図に１９５〜２１５℃の範囲に吸熱である、
結晶型ＶＩＩの示差走査熱量分析図に１６５〜２０５℃の範囲に吸熱である、
式（１）で示される化合物の結晶型。
結晶型Ｉの示差走査熱量分析図に１８０〜２２０℃の範囲に吸熱である、
結晶型ＩＩの示差走査熱量分析図に１９５〜２１５℃の範囲に吸熱である、
結晶型ＶＩＩの示差走査熱量分析図に１６５〜２０５℃の範囲に吸熱である、
式（１）で示される化合物の結晶型。
それぞれの結晶型において、
結晶型Ｉの粉末Ｘ線回折パターンが図１で示されること、
結晶型ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンが図３で示されること、
結晶型ＶＩＩの粉末Ｘ線回折パターンが図１０で示されること、
を特徴とする、式（１）で示される化合物の結晶型。
結晶型Ｉの粉末Ｘ線回折パターンが図１で示されること、
結晶型ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンが図３で示されること、
結晶型ＶＩＩの粉末Ｘ線回折パターンが図１０で示されること、
を特徴とする、式（１）で示される化合物の結晶型。
本発明は、結晶型Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩ又はその組み合わせを含む前記の式（１）で示される化合物の結晶型又はアモルファス型と、薬理的に許容される担体とを含有する、医薬組成物を提供する。
本発明に記載の医薬組成物では、前記の結晶型が純物質として存在する。結晶型Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩ又はその組み合わせの含有量が９４．５％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９８％以上、又は９９％以上であり、例えば、約５．５％未満、約５％未満、約４％未満、約２％未満、又は約１％未満の不純物が存在することを含むが、これらに限定することがない。このような不純物は、分解生成物、酸化生成物、エピマー、溶媒及び／又はその他の不要な不純物を含むが、これらに限定することがない。
本発明は、さらに、式（１）で示される化合物の結晶型と、１種または複数の薬物担体及び／又は希釈剤との、薬理学的に許容されるいずれかの剤形である医薬用製剤を提供する。本発明は、さらに、式（１）で示される化合物の結晶型が１種又は複数の医薬用担体と一緒に医薬製剤に製造することができることを提供する。前記の医薬製剤とは、臨床で使用される通常の製剤を指し、治療を要する患者に経口または非経口などで投与することができる。経口投与の場合、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤等のような通常の固形薬剤にすることができ、また、経口溶液剤、経口懸濁剤、シロップ剤等のような経口液体製剤にすることができる。非経口投与の場合、注射液、注射用無菌粉末、注射用濃縮液剤、注射用懸濁剤等を含む、注射剤にすることができる。経直腸投与の場合、坐剤等にすることができる。経肺投与の場合、吸入剤またはスプレー剤等にすることができる。局部または経皮投与の場合、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、溶液剤または貼付剤等にすることができる。これらの製剤は通常の方法で、賦形剤、バインダー、増湿剤、崩壊剤、増粘剤等のような医薬用担体を添加して、製造することができる。そのうち、前記結晶型は、結晶型Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩ又はその組み合わせを含む。
本発明は、さらに、式（１）で示される化合物の結晶型のテトラサイクリン系薬剤感受性菌及び／又は薬剤耐性菌による疾患を治療及び／又は予防する医薬の製造における使用であって、前記「テトラサイクリン系薬剤感受性菌及び／又は薬剤耐性菌による疾患」が、例えば、感染症、癌、糖尿病及び既に見出された他のテトラサイクリン系化合物で治療及び／又は予防可能な他の疾患であり、前記結晶型が、結晶型Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩ又はその組み合わせを含む、使用を提供する。
本発明の式（１）で示される化合物の結晶型は、感染症（例えば、リケッチア、性病性リンパ肉芽腫、封入体結膜炎、オウム病病原体及びその他のテトラサイクリン化合物耐性感染）、癌症、糖尿病及び既に見出された他のテトラサイクリン系化合物で治療及び／又は予防可能な他の疾患を含む、テトラサイクリン系薬剤感受性疾患を治療及び／又は予防するために使用されることができる。本発明の式（１）で示される化合物の結晶型は、抗菌スペクトルが広く、抗菌活性が強く、好気性菌、嫌気性菌を含むグラム陽性菌、グラム陰性菌にいずれも良好な抗菌活性を有し、かつ、比較的に良い薬物動態学的特徴を有する。
本発明の式（１）で示される化合物の結晶型と最も近い先行技術と比較して、以下の利点を有する。
（１）本発明の式（１）で示される化合物の結晶型Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩ又はその組み合わせは、安定性がよく、なかでも、結晶型Ｉ、ＩＩの安定性が結晶型ＶＩＩよりも良く、結晶型ＩＩの熱安定性が結晶型Ｉよりも良い；
（２）本発明の式（１）で示される化合物の結晶型Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩ又はその組み合わせは、残留溶媒が少なく、毒性及び副作用が少ない；
（３）本発明の式（１）で示される化合物の結晶型Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩ又はその組み合わせは、物理化学的性質が良く、品質が安定であり、含有量及び純度が高く、粒子径が安定であり、大規模な工業的生産を容易にする。
（１）本発明の式（１）で示される化合物の結晶型Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩ又はその組み合わせは、安定性がよく、なかでも、結晶型Ｉ、ＩＩの安定性が結晶型ＶＩＩよりも良く、結晶型ＩＩの熱安定性が結晶型Ｉよりも良い；
（２）本発明の式（１）で示される化合物の結晶型Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩ又はその組み合わせは、残留溶媒が少なく、毒性及び副作用が少ない；
（３）本発明の式（１）で示される化合物の結晶型Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩ又はその組み合わせは、物理化学的性質が良く、品質が安定であり、含有量及び純度が高く、粒子径が安定であり、大規模な工業的生産を容易にする。
本発明に係る式（１）で示される化合物の結晶型Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩ又はその組み合わせは、安定性、溶解性、吸湿性及び溶出率のような物理的性質が臨床上及び治療剤形に適することを特徴とし、さらに、結晶形態学、圧縮性、粒子度及び硬度のような物理的性質が固形剤形の製造に適することを特徴とする。上記性質は、例えば、Ｘ線回折、顕微鏡学、ＩＲ分光学、熱分析及び吸湿性分析のような当分野に既知の技術により解析・測定できる。
化合物の結晶型は、化合物の溶解性、溶出率、生物学的利用性、化学物理的安定性、流動性、破砕性と圧縮性、及び化合物に基づく医薬製品の安全性及び効力に影響を与える（Ｋｎａｐｍａｎ， Ｍｏｄｅｒｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２０００，３(２)：５３）。従って、熱力学的に最も安定な結晶型として存在する、実質的にその他の結晶型を含まない純粋な医薬を製造及び販売することが非常に重要となる。
最も適する物理化学的性質を持つ化合物の結晶型は、活性化合物を医薬とする開発を促進する。最も有用な物理化学的性質は、容易かつ再生可能な製造、結晶性、非吸湿性、水溶性、可視・紫外光に対する安定性、温湿度の加速安定性条件での低い分解速度、異性体の間の低い異性化速度、及び長期的人体への投与安定性などを含む。従って、例にそれぞれの結晶型の利点を示す必要がある。
本発明に係る式（１）で示される化合物の結晶型Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩ又はその組み合わせは、保存安定性、適切な結晶形状（ｃｒｙｓｔａｌ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ）、圧縮性、流動性、ステッキングのしにくさ、密度、粒子径安定性、溶出性質等が、式（１）で示される化合物の製造、配合、製剤における使用、及び生物学的利用性に対して、有益である。
本発明前記の式（１）で示される化合物の結晶型Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ及びアモルファス型は、一定の条件で互いに転換することが可能であり、本発明は、さらに、結晶型Ｉ、結晶型ＩＩ、結晶型ＩＩＩ、結晶型ＩＶ、結晶型Ｖ、結晶型ＶＩ、結晶型ＶＩＩ、結晶型ＶＩＩＩとアモルファス型との間の転換関係を提供する。
アモルファス型は、無水アセトニトリルで洗浄、又はテトラヒドロフランから再結晶することにより、結晶型Ｉを製造する。
アモルファス型は、メタノールで洗浄することにより、結晶型ＩＩを製造する。
アモルファス型は、アセトニトリルと水との比が１：１〜４：１である混合溶液で、０〜７０℃で洗浄することにより、結晶型ＩＩＩを製造する。
アモルファス型は、アセトニトリルと水との比が９：１である混合溶液で、７０〜９０℃で洗浄することにより、結晶型ＩＶを製造する。
アモルファス型は、酢酸イソプロピルで洗浄することにより、結晶型ＶＩＩＩを製造する。
結晶型ＩＩは、無水アセトニトリルで洗浄することにより、結晶型Ｉを製造する。
結晶型ＩＩＩは、真空乾燥することにより、結晶型ＶＩＩを製造する。
結晶型ＶＩＩは、メタノールから再結晶することにより、結晶型ＩＩを製造する。
結晶型Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩＩは、乾燥後に、アモルファス型を製造する。
アモルファス型は、メタノールで洗浄することにより、結晶型ＩＩを製造する。
アモルファス型は、アセトニトリルと水との比が１：１〜４：１である混合溶液で、０〜７０℃で洗浄することにより、結晶型ＩＩＩを製造する。
アモルファス型は、アセトニトリルと水との比が９：１である混合溶液で、７０〜９０℃で洗浄することにより、結晶型ＩＶを製造する。
アモルファス型は、酢酸イソプロピルで洗浄することにより、結晶型ＶＩＩＩを製造する。
結晶型ＩＩは、無水アセトニトリルで洗浄することにより、結晶型Ｉを製造する。
結晶型ＩＩＩは、真空乾燥することにより、結晶型ＶＩＩを製造する。
結晶型ＶＩＩは、メタノールから再結晶することにより、結晶型ＩＩを製造する。
結晶型Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩＩは、乾燥後に、アモルファス型を製造する。
本発明に記載の洗浄とは、大量の固体を少量の溶媒で撹拌洗浄することを指す。
本発明に記載の低級アルコールとは、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、アミルアルコール、ヘキシルアルコール等を含む、炭素数１〜６のアルコールを指す。
以下、実施例により、発明を実施するための形態を説明し、本発明の上記内容をさらに詳細に説明する。しかしながら、本発明の上記主題の範囲が以下の実施例に限定することを理解してならない。本発明の上記内容に基づき実現するいずれの技術は、本発明の範囲に属する。
実施例１ (４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ)−９−(３−アザビシクロ[３．１．０]ヘキサン−３−イルメチル)−４，７−ビス(ジメチルアミノ)−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミドのアモルファス型の製造
特許ＷＯ２０１３０１３５０５Ａ１に記載の方法を参照し、(４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ)−９−(３−アザビシクロ[３．１．０]ヘキサン−３−イルメチル)−４，７−ビス(ジメチルアミノ)−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド８ｇを合成する。粗品の含有量８４．８％。
特許ＷＯ２０１３０１３５０５Ａ１に記載の方法を参照し、(４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ)−９−(３−アザビシクロ[３．１．０]ヘキサン−３−イルメチル)−４，７−ビス(ジメチルアミノ)−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド８ｇを合成する。粗品の含有量８４．８％。
８ｇ粗品を１．５Ｌ水に溶解し、ｐＨ＝２〜４までに調整するようにトリフルオロ酢酸を添加し、溶解した後、ｐＨ＝６．５〜７．５までに調整するようにアンモニア水を添加し、試料添加後に、(１‰ＴＦＡ／水)／アセトニトリル（６％）系で分取クロマトグラフィーにて、分離し、生成物含有画分を回収した。水相を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝７．５〜８．５までに調整し、水相温度を２５〜３０℃に維持し、ジクロロメタンで三回抽出し、ジクロロメタン相を合併した。ジクロロメタン相を濃縮し、ｎ−ヘプタンに滴下し、０〜５℃までに降温し、１０〜３０ｍｉｎ撹拌し、吸引濾過し、化合物３．１７ｇ（含有量８７．７％、純度９６．２％）を得た。
分子式：Ｃ２９Ｈ３６Ｎ４Ｏ７
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ) δ：８．４８(ｓ，１Ｈ)， ４．５４(ｂｒｓ，２Ｈ)， ４．２２(ｓ，１Ｈ)， ３．６５(ｂｒｓ，４Ｈ)， ３．４６(ｍ，１Ｈ)， ３．３５(ｓ，６Ｈ)， ３．２５(ｍ，１Ｈ)， ３．１０(ｓ，３Ｈ)， ３．０５(ｓ，１Ｈ)， ３．００(ｓ，３Ｈ)， ２．６０(ｍ，１Ｈ)， ２．３７(ｍ，１Ｈ)， １．８７−１．９７(ｍ，２Ｈ)， １．６８(ｍ， １Ｈ)， １．０７(ｍ， １Ｈ)， ０．７８(ｍ，１Ｈ)．
分子式：Ｃ２９Ｈ３６Ｎ４Ｏ７
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ) δ：８．４８(ｓ，１Ｈ)， ４．５４(ｂｒｓ，２Ｈ)， ４．２２(ｓ，１Ｈ)， ３．６５(ｂｒｓ，４Ｈ)， ３．４６(ｍ，１Ｈ)， ３．３５(ｓ，６Ｈ)， ３．２５(ｍ，１Ｈ)， ３．１０(ｓ，３Ｈ)， ３．０５(ｓ，１Ｈ)， ３．００(ｓ，３Ｈ)， ２．６０(ｍ，１Ｈ)， ２．３７(ｍ，１Ｈ)， １．８７−１．９７(ｍ，２Ｈ)， １．６８(ｍ， １Ｈ)， １．０７(ｍ， １Ｈ)， ０．７８(ｍ，１Ｈ)．
含有量が高い(４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ)−９−(３−アザビシクロ[３．１．０]ヘキサン−３−イルメチル)−４，７−ビス(ジメチルアミノ)−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミドのアモルファス型を製造するために、本発明は、下記プロセスを試みた。
式（１）で示される化合物の結晶型ＩＩ（含有量９５．６％）を適量のジクロロメタンに溶解し、０〜５℃でｎ−ヘプタン系に滴下し、３０ｍｉｎ撹拌し、吸引濾過し、固体を真空乾燥して、式（１）で示される化合物のアモルファス型（含有量９３．３％）を得た。
式（１）で示される化合物の結晶型ＩＩ（含有量９７．０％）を適量のジクロロメタンに溶解し、０〜５℃でｎ−ヘプタン系に滴下し、３０ｍｉｎ撹拌し、吸引濾過し、固体を真空乾燥して、式（１）で示される化合物のアモルファス型（含有量９３．９％）を得た。
式（１）で示される化合物の結晶型ＩＩ（含有量９８．４％）を適量のジクロロメタンに溶解し、０〜５℃でｎ−ヘプタン系に滴下し、３０ｍｉｎ撹拌し、吸引濾過し、固体を真空乾燥して、式（１）で示される化合物のアモルファス型（含有量９７．１％）を得た。
固体をＸＲＰＤで、図１３で示されるように、アモルファス型として同定した。
実施例２ (４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ)−９−(３−アザビシクロ[３．１．０]ヘキサン−３−イルメチル)−４，７−ビス(ジメチルアミノ)−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミドの結晶型Ｉの製造
実施例１で製造された式（１）で示される化合物のアモルファス型０．５ｇ（含有量８７．７％、純度９６．２％）を、５ｍＬアセトニトリル又は２ｍＬ ＴＨＦに添加し、５５℃までに加熱しながら０．５ｈ撹拌し、濾過し、得られた固体を真空乾燥箱において５０℃で１２ｈ真空乾燥して、結晶型Ｉ（含有量９７．０％、純度９８．２％）を得た。
結晶型Ｉの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、図１に示し、主要パラメータが以下の通りであった。
式（１）で示される化合物の結晶型ＩのＤＳＣグラフは、図２に示した。
実施例３ (４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ)−９−(３−アザビシクロ[３．１．０]ヘキサン−３−イルメチル)−４，７−ビス(ジメチルアミノ)−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミドの結晶型ＩＩの製造
方法１：実施例１で製造された式（１）で示される化合物のアモルファス型１．０ｇ（含有量８７．７％、純度９６．２％）を、１０ｍＬメタノールに溶解し、５５℃で１〜２ｈ撹拌し、濾過し、得られた固体を真空乾燥箱において５０℃で１２ｈ真空乾燥し、結晶型ＩＩ（含有量９４．５％、純度９６．４％）を得た。
方法２：実施例１で製造された式（１）で示される化合物のアモルファス型１．０ｇ（含有量８７．７％、純度９６．２％）を、複数回精製した後、１０ｍＬメタノールに溶解し、５５℃で１〜２ｈ撹拌し、濾過し、得られた固体を真空乾燥箱において５０℃で１２ｈ真空乾燥し、結晶型ＩＩ（含有量９８．４％）を得た。
方法３：得られた式（１）で示される化合物１５ｍｇを３ｍＬガラス小瓶に添加し、当該小瓶を４ｍＬメタノールを含む２０ｍＬガラス大瓶内に放置した。室温で１０日間放置した後、固体が結晶型ＩＩであった。
方法４：得られた式（１）で示される化合物１５ｍｇを３ｍＬガラス小瓶に添加し、０．６ｍＬ ＴＨＦに溶解し、当該小瓶を４ｍＬ ｎ−ヘプタンを含む２０ｍＬガラス大瓶内に放置した。室温で４日間放置し、固体を析出し、濾過して、結晶型ＩＩを得た。
方法１：実施例１で製造された式（１）で示される化合物のアモルファス型１．０ｇ（含有量８７．７％、純度９６．２％）を、１０ｍＬメタノールに溶解し、５５℃で１〜２ｈ撹拌し、濾過し、得られた固体を真空乾燥箱において５０℃で１２ｈ真空乾燥し、結晶型ＩＩ（含有量９４．５％、純度９６．４％）を得た。
方法２：実施例１で製造された式（１）で示される化合物のアモルファス型１．０ｇ（含有量８７．７％、純度９６．２％）を、複数回精製した後、１０ｍＬメタノールに溶解し、５５℃で１〜２ｈ撹拌し、濾過し、得られた固体を真空乾燥箱において５０℃で１２ｈ真空乾燥し、結晶型ＩＩ（含有量９８．４％）を得た。
方法３：得られた式（１）で示される化合物１５ｍｇを３ｍＬガラス小瓶に添加し、当該小瓶を４ｍＬメタノールを含む２０ｍＬガラス大瓶内に放置した。室温で１０日間放置した後、固体が結晶型ＩＩであった。
方法４：得られた式（１）で示される化合物１５ｍｇを３ｍＬガラス小瓶に添加し、０．６ｍＬ ＴＨＦに溶解し、当該小瓶を４ｍＬ ｎ−ヘプタンを含む２０ｍＬガラス大瓶内に放置した。室温で４日間放置し、固体を析出し、濾過して、結晶型ＩＩを得た。
結晶型ＩＩの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、図３に示し、主要パラメータが以下の通りであった。
実施例４ (４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ)−９−(３−アザビシクロ[３．１．０]ヘキサン−３−イルメチル)−４，７−ビス(ジメチルアミノ)−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミドの結晶型ＩＩＩ（アセトニトリル溶媒和物）の製造
方法１：実施例１で製造された式（１）で示されるアモルファス型化合物５００ｍｇ（含有量８７．７％、純度９６．２％）を、アセトニトリルと水（１：１）との混合溶液に添加し、５℃で２ｈ撹拌し、濾過して、結晶型ＩＩＩ（含有量９０．１％、純度９７．７％）を得た。安定性考査のデータが前記のとおりであった。
方法２：実施例１で製造された式（１）で示されるアモルファス型化合物１６．１ｍｇ（含有量９７．１％）を、０．１５ｍＬアセトニトリルと０．１５ｍＬ水との混合溶液に添加し、５℃で２ｈ撹拌し、濾過し、結晶型ＩＩＩを得た。
方法１：実施例１で製造された式（１）で示されるアモルファス型化合物５００ｍｇ（含有量８７．７％、純度９６．２％）を、アセトニトリルと水（１：１）との混合溶液に添加し、５℃で２ｈ撹拌し、濾過して、結晶型ＩＩＩ（含有量９０．１％、純度９７．７％）を得た。安定性考査のデータが前記のとおりであった。
方法２：実施例１で製造された式（１）で示されるアモルファス型化合物１６．１ｍｇ（含有量９７．１％）を、０．１５ｍＬアセトニトリルと０．１５ｍＬ水との混合溶液に添加し、５℃で２ｈ撹拌し、濾過し、結晶型ＩＩＩを得た。
結晶型ＩＩＩの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、図５に示し、ＤＳＣグラフは、図６に示した。主要パラメータが以下の通りであった。
実施例５ (４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ)−９−(３−アザビシクロ[３．１．０]ヘキサン−３−イルメチル)−４，７−ビス(ジメチルアミノ)−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミドの結晶型ＩＶの製造
実施例１で製造された式（１）で示されるアモルファス型化合物１５ｍｇを、０．９ｍＬアセトニトリルと０．１ｍＬ水との混合溶液に添加し、８０℃で２ｈ撹拌、濾過し、結晶型ＩＶを得た。結晶型ＩＶが不安定であり、再現性が悪かった。
実施例１で製造された式（１）で示されるアモルファス型化合物１５ｍｇを、０．９ｍＬアセトニトリルと０．１ｍＬ水との混合溶液に添加し、８０℃で２ｈ撹拌、濾過し、結晶型ＩＶを得た。結晶型ＩＶが不安定であり、再現性が悪かった。
結晶型ＩＶの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、図７に示し、主要パラメータが以下の通りであった。
実施例６ (４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ)−９−(３−アザビシクロ[３．１．０]ヘキサン−３−イルメチル)−４，７−ビス(ジメチルアミノ)−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミドの結晶型Ｖ（酢酸イソプロピルの溶媒和物）の製造
方法１：実施例１で製造された式（１）で示される化合物１４．８ｍｇを、０．７ｍＬ ＴＨＦと０．７ｍＬ酢酸イソプロピルに溶解し、５℃又は室温で溶媒を徐々に揮発させた後、固体を析出し、濾過し、結晶型Ｖを得た。
方法２：実施例１で製造された式（１）で示される化合物１５ｍｇを、１．０ｍＬ ＴＨＦに溶解し、その後４ｍＬ酢酸イソプロピルを滴下し、固体を析出し、濾過し、結晶型を得た。
方法１：実施例１で製造された式（１）で示される化合物１４．８ｍｇを、０．７ｍＬ ＴＨＦと０．７ｍＬ酢酸イソプロピルに溶解し、５℃又は室温で溶媒を徐々に揮発させた後、固体を析出し、濾過し、結晶型Ｖを得た。
方法２：実施例１で製造された式（１）で示される化合物１５ｍｇを、１．０ｍＬ ＴＨＦに溶解し、その後４ｍＬ酢酸イソプロピルを滴下し、固体を析出し、濾過し、結晶型を得た。
結晶型Ｖの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、図８に示し、主要パラメータが以下の通りであった。
実施例７ (４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ)−９−(３−アザビシクロ[３．１．０]ヘキサン−３−イルメチル)−４，７−ビス(ジメチルアミノ)−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミドの結晶型ＶＩ（クロロホルムの溶媒和物）の製造
方法１：実施例１で製造された式（１）で示される化合物１５ｍｇを、０．５ｍＬクロロホルムに溶解し、室温で徐々に揮発させ、結晶型ＶＩとして析出した。
方法２：実施例１で製造された式（１）で示される化合物１６．１ｍｇを、３ｍＬガラス小瓶に添加し、０．８ｍＬクロロホルムに溶解し、当該小瓶を４ｍＬイソプロピルアルコール又はｎ−ヘプタンを含む２０ｍＬガラス大瓶内に放置した。室温で４日間放置し、析出した固体が結晶型ＶＩであった。
方法３：実施例で製造された式（１）で示される化合物１５ｍｇ（結晶型ＩＩ）を、３ｍＬガラス小瓶に添加し、当該小瓶を４ｍＬクロロホルムを含む２０ｍＬガラス大瓶内に放置した。室温で１０日間放置した後、固体が結晶型ＶＩであった。
方法４：式（１）で示される化合物１５ｍｇを、３ｍＬガラス小瓶に添加し、０．５ｍＬクロロホルムを添加して溶解し、その後２．９８ｍｇポリフェニレンサルファイドを添加し、室温で徐々に揮発させ、析出した固体が結晶型ＶＩであった。
方法５：式（１）で示される化合物１５ｍｇを、３ｍＬガラス小瓶に添加し、０．５ｍＬクロロホルムを添加して溶解し、その後３ｍｇ １，３−ジメチルイミダゾリンメタンスルホン酸塩を添加し、室温で徐々に揮発させ、析出した固体が結晶型ＶＩであった。
方法１：実施例１で製造された式（１）で示される化合物１５ｍｇを、０．５ｍＬクロロホルムに溶解し、室温で徐々に揮発させ、結晶型ＶＩとして析出した。
方法２：実施例１で製造された式（１）で示される化合物１６．１ｍｇを、３ｍＬガラス小瓶に添加し、０．８ｍＬクロロホルムに溶解し、当該小瓶を４ｍＬイソプロピルアルコール又はｎ−ヘプタンを含む２０ｍＬガラス大瓶内に放置した。室温で４日間放置し、析出した固体が結晶型ＶＩであった。
方法３：実施例で製造された式（１）で示される化合物１５ｍｇ（結晶型ＩＩ）を、３ｍＬガラス小瓶に添加し、当該小瓶を４ｍＬクロロホルムを含む２０ｍＬガラス大瓶内に放置した。室温で１０日間放置した後、固体が結晶型ＶＩであった。
方法４：式（１）で示される化合物１５ｍｇを、３ｍＬガラス小瓶に添加し、０．５ｍＬクロロホルムを添加して溶解し、その後２．９８ｍｇポリフェニレンサルファイドを添加し、室温で徐々に揮発させ、析出した固体が結晶型ＶＩであった。
方法５：式（１）で示される化合物１５ｍｇを、３ｍＬガラス小瓶に添加し、０．５ｍＬクロロホルムを添加して溶解し、その後３ｍｇ １，３−ジメチルイミダゾリンメタンスルホン酸塩を添加し、室温で徐々に揮発させ、析出した固体が結晶型ＶＩであった。
結晶型ＶＩの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、図９に示し、主要パラメータが以下の通りであった。
実施例８ (４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ)−９−(３−アザビシクロ[３．１．０]ヘキサン−３−イルメチル)−４，７−ビス(ジメチルアミノ)−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミドの結晶型ＶＩＩの製造
方法１：実施例１で製造された式（１）で示されるアモルファス型化合物１６．１ｍｇを、０．１５ｍＬアセトニトリルと０．１５ｍＬ水との混合溶液に添加し、５℃で２ｈ撹拌し、濾過した後、真空で乾燥して、結晶型ＶＩＩを得た。
方法２：実施例で製造された式（１）で示される化合物１５ｍｇ（結晶型ＩＩ）を、０．８ｍＬアセトニトリルと０．２ｍＬ水と（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ，Ｖ／Ｖ，４：１）の混合溶液に添加し、室温で反応し、濾過した後、５０℃で２ｈ真空乾燥した後、固体が結晶型ＶＩＩであった。
方法３：実施例で製造された式（１）で示される化合物の結晶型ＩＩＩを、真空で乾燥して、結晶型ＶＩＩを得た。
方法１：実施例１で製造された式（１）で示されるアモルファス型化合物１６．１ｍｇを、０．１５ｍＬアセトニトリルと０．１５ｍＬ水との混合溶液に添加し、５℃で２ｈ撹拌し、濾過した後、真空で乾燥して、結晶型ＶＩＩを得た。
方法２：実施例で製造された式（１）で示される化合物１５ｍｇ（結晶型ＩＩ）を、０．８ｍＬアセトニトリルと０．２ｍＬ水と（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ，Ｖ／Ｖ，４：１）の混合溶液に添加し、室温で反応し、濾過した後、５０℃で２ｈ真空乾燥した後、固体が結晶型ＶＩＩであった。
方法３：実施例で製造された式（１）で示される化合物の結晶型ＩＩＩを、真空で乾燥して、結晶型ＶＩＩを得た。
結晶型ＶＩＩの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、図１０に示し、主要パラメータが以下の通りであった。
実施例９ (４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ)−９−(３−アザビシクロ[３．１．０]ヘキサン−３−イルメチル)−４，７−ビス(ジメチルアミノ)−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミドの結晶型ＶＩＩＩ（酢酸イソプロピル溶媒和物）の製造
実施例１で製造された式（１）で示される化合物１５ｍｇ（アモルファス型）を、１ｍＬ酢酸イソプロピルに添加し、５℃で２ｈ撹拌した後、濾過した後、固体が結晶型ＶＩＩＩであった。
実施例１で製造された式（１）で示される化合物１５ｍｇ（アモルファス型）を、１ｍＬ酢酸イソプロピルに添加し、５℃で２ｈ撹拌した後、濾過した後、固体が結晶型ＶＩＩＩであった。
結晶型ＶＩＩＩの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、図１２に示し、主要パラメータが以下の通りであった。
以下、アモルファス型及それぞれの結晶型の安定性実験により、さらに本発明の化合物の有益な効果を説明するが、本発明の化合物が以下の有益な効果しか有しないと理解してならない。
実験例１ 本発明の化合物のアモルファス型及びそれぞれの結晶型の安定性
被験品：式（１）で示される化合物のアモルファス型、結晶型Ｉ、結晶型ＩＩ、結晶型ＶＩＩ：実施例により製造されたもの。
影響因子試験考査条件：
高温試験：式（１）で示される化合物のアモルファス型、結晶型Ｉ、結晶型ＩＩ、結晶型ＶＩＩを乾燥で清潔な時計皿に広げ、６０℃±５℃の条件で１４日間放置し、それぞれ７、１４日目サンプリングし、式（１）で示される化合物の含有量と純度を測定し、０日目の試料と比較した。
高湿試験：式（１）で示される化合物のアモルファス型、結晶型Ｉ、結晶型ＩＩ、結晶型ＶＩＩを乾燥で清潔な時計皿に広げ、２５℃±２℃、ＲＨ７５％±５％、４０℃±２℃、ＲＨ７５％±５％の条件で１４日間放置し、それぞれ７、１４日目サンプリングし、式（１）で示される化合物の含有量と純度を測定し、０日目の試料と比較した。
光照射試験：式（１）で示される化合物のアモルファス型、結晶型Ｉ、結晶型ＩＩ、結晶型ＶＩＩを乾燥で清潔な時計皿に広げ、光照射ボックス内に置け、照度４５００Ｌｘ±５００Ｌｘの条件で１４日間放置し、それぞれ７、１４日目サンプリングし、式（１）で示される化合物の含有量と純度を測定し、０日目の試料と比較した。
含有量：中国薬局方２０１０版付録Ｖ Ｄ高速液体クロマトグラフィー法に準じて、外部標準法により測定した。
純度：中国薬局方２０１０版付録Ｖ Ｄ高速液体クロマトグラフィー法に準じて、面積正規化法により測定した。
被験品：式（１）で示される化合物のアモルファス型、結晶型Ｉ、結晶型ＩＩ、結晶型ＶＩＩ：実施例により製造されたもの。
影響因子試験考査条件：
高温試験：式（１）で示される化合物のアモルファス型、結晶型Ｉ、結晶型ＩＩ、結晶型ＶＩＩを乾燥で清潔な時計皿に広げ、６０℃±５℃の条件で１４日間放置し、それぞれ７、１４日目サンプリングし、式（１）で示される化合物の含有量と純度を測定し、０日目の試料と比較した。
高湿試験：式（１）で示される化合物のアモルファス型、結晶型Ｉ、結晶型ＩＩ、結晶型ＶＩＩを乾燥で清潔な時計皿に広げ、２５℃±２℃、ＲＨ７５％±５％、４０℃±２℃、ＲＨ７５％±５％の条件で１４日間放置し、それぞれ７、１４日目サンプリングし、式（１）で示される化合物の含有量と純度を測定し、０日目の試料と比較した。
光照射試験：式（１）で示される化合物のアモルファス型、結晶型Ｉ、結晶型ＩＩ、結晶型ＶＩＩを乾燥で清潔な時計皿に広げ、光照射ボックス内に置け、照度４５００Ｌｘ±５００Ｌｘの条件で１４日間放置し、それぞれ７、１４日目サンプリングし、式（１）で示される化合物の含有量と純度を測定し、０日目の試料と比較した。
含有量：中国薬局方２０１０版付録Ｖ Ｄ高速液体クロマトグラフィー法に準じて、外部標準法により測定した。
純度：中国薬局方２０１０版付録Ｖ Ｄ高速液体クロマトグラフィー法に準じて、面積正規化法により測定した。
試験結果：下記表１に示した。
試験結果から、式（１）で示される化合物のアモルファス型が高温、高湿と光照射の条件で、含有量と純度の変化が比較的に大きく、式（１）で示される化合物のアモルファス型が不安定であることを示したが、式（１）で示される化合物の結晶型Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩが高温、高湿と光照射の条件で、含有量と純度の変化がかなり小さく、式（１）で示される化合物の結晶型Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩが比較的に高い安定性を有することを示し、医薬品の製造、保存及び搬送に適し、さらに医薬使用の有効性と安全性の確保に適する、とわかった。
実験例２ 本発明の化合物の結晶型ＩＩ、結晶型ＩＶの安定性
被験品：式（１）で示される化合物の結晶型ＩＩ、結晶型ＩＶ：実施例により製造されたもの。
影響因子試験考査条件：
高温試験：式（１）で示される化合物の結晶型ＩＩ、結晶型ＩＶを乾燥で清潔な時計皿に広げ、６０℃±５℃の条件で１５日間放置し、それぞれ５、１５日目サンプリングし、式（１）で示される化合物の含有量と純度を測定し、０日目の試料と比較した。
高湿試験：式（１）で示される化合物の結晶型ＩＩ、結晶型ＩＶを乾燥で清潔な時計皿に広げ、２５℃±２℃、ＲＨ９２．５％±５％、２５℃±２℃、ＲＨ７５％±５％、４０℃±２℃、ＲＨ７５％±５％の条件で１５日間放置し、それぞれ５、１５日目サンプリングし、式（１）で示される化合物の含有量と純度を測定し、０日目の試料と比較した。
光照射試験：式（１）で示される化合物の結晶型ＩＩ、結晶型ＩＶを乾燥で清潔な時計皿に広げ、光照射ボックス内に置け、照度４５００Ｌｘ±５００Ｌｘの条件で１５日間放置し、それぞれ５、１５日目サンプリングし、式（１）で示される化合物の含有量と純度を測定し、０日目の試料と比較した。
含有量：中国薬局方２０１０版付録Ｖ Ｄ高速液体クロマトグラフィー法に準じて、外部標準法により測定した。
純度：中国薬局方２０１０版付録Ｖ Ｄ高速液体クロマトグラフィー法に準じて、面積正規化法により測定した。
被験品：式（１）で示される化合物の結晶型ＩＩ、結晶型ＩＶ：実施例により製造されたもの。
影響因子試験考査条件：
高温試験：式（１）で示される化合物の結晶型ＩＩ、結晶型ＩＶを乾燥で清潔な時計皿に広げ、６０℃±５℃の条件で１５日間放置し、それぞれ５、１５日目サンプリングし、式（１）で示される化合物の含有量と純度を測定し、０日目の試料と比較した。
高湿試験：式（１）で示される化合物の結晶型ＩＩ、結晶型ＩＶを乾燥で清潔な時計皿に広げ、２５℃±２℃、ＲＨ９２．５％±５％、２５℃±２℃、ＲＨ７５％±５％、４０℃±２℃、ＲＨ７５％±５％の条件で１５日間放置し、それぞれ５、１５日目サンプリングし、式（１）で示される化合物の含有量と純度を測定し、０日目の試料と比較した。
光照射試験：式（１）で示される化合物の結晶型ＩＩ、結晶型ＩＶを乾燥で清潔な時計皿に広げ、光照射ボックス内に置け、照度４５００Ｌｘ±５００Ｌｘの条件で１５日間放置し、それぞれ５、１５日目サンプリングし、式（１）で示される化合物の含有量と純度を測定し、０日目の試料と比較した。
含有量：中国薬局方２０１０版付録Ｖ Ｄ高速液体クロマトグラフィー法に準じて、外部標準法により測定した。
純度：中国薬局方２０１０版付録Ｖ Ｄ高速液体クロマトグラフィー法に準じて、面積正規化法により測定した。
試験結果：下記表２に示した。
試験結果から、式（１）で示される化合物の結晶型ＩＶが高温、高湿と光照射の条件で、式（１）で示される化合物の含有量の変化が比較的に大きいが、式（１）で示される化合物の結晶型ＩＩが高温、高湿と光照射の条件で、式（１）で示される化合物の含有量の変化がかなり小さく、式（１）で示される化合物の結晶型ＩＩが結晶型ＩＶよりも、高い安定性を有することを示し、医薬品の製造、保存及び搬送に適し、さらに医薬使用の有効性と安全性の確保に適する、とわかった。
Claims (10)
- Ｃｕ−Ｋａ照射を使用し、２θ角度で示される粉末Ｘ線回折において、それぞれ以下の位置に特徴ピークを有する、結晶型Ｉ、結晶型ＩＩ又は結晶型ＶＩＩを有する、式（１）で示される化合物(４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ)−９−(３−アザビシクロ[３．１．０]ヘキサン−３−イルメチル)−４，７−ビス(ジメチルアミノ)−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミドの結晶。
結晶型Ｉ：１０．６°±０．２°、１３．３°±０．２°、１５．９°±０．２°、２４．０°±０．２°；
結晶型ＩＩ：１０．２°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．９°±０．２°、２４．１°±０．２°；
結晶型ＶＩＩ：１１．７°±０．２°、１５．１°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．９°±０．２°。 - Ｃｕ−Ｋａ照射を使用し、２θ角度で示される粉末Ｘ線回折において、それぞれ以下の位置に特徴ピークを有する、結晶型Ｉ、結晶型ＩＩ又は結晶型ＶＩＩを有する、請求項１に記載の式（１）で示される化合物の結晶。
結晶型Ｉ：９．０°±０．２°、１０．６°±０．２°、１３．３°±０．２°、１５．９°±０．２°、２３．６°±０．２°、２４．０°±０．２°；
結晶型ＩＩ：９．３°±０．２°、１０．２°±０．２°、１４．０°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．９°±０．２°、２４．１°±０．２°；
結晶型ＶＩＩ：１１．７°±０．２°、１５．１°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．９°±０．２°、２０．１°±０．２°、２１．８°±０．２°。 - Ｃｕ−Ｋａ照射を使用し、２θ角度で示される粉末Ｘ線回折において、それぞれ以下の位置に特徴ピークを有する、結晶型Ｉ、結晶型ＩＩ又は結晶型ＶＩＩを有する、請求項１又は２に記載の式（１）で示される化合物の結晶。
結晶型Ｉ：９．０°±０．２°、１０．６°±０．２°、１３．３°±０．２°、１４．３°±０．２°、１５．９°±０．２°、１８．０°±０．２°、２０．０°±０．２°、２１．３°±０．２°、２３．６°±０．２°、２４．０°±０．２°；
結晶型ＩＩ：９．３°±０．２°、１０．２°±０．２°、１４．０°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．９°±０．２°、２０．８°±０．２°、２３．０°±０．２°、２４．１°±０．２°、２４．８°±０．２°、２７．７°±０．２°；
結晶型ＶＩＩ：１１．０°±０．２°、１１．７°±０．２°、１３．８°±０．２°、１４．３°±０．２°、１５．１°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．９°±０．２°、２０．１°±０．２°、２１．８°±０．２°、２５．６°±０．２°。 - 結晶型Ｉが、下記図：
で示される粉末Ｘ線回折パターンを有すること、
結晶型ＩＩが、下記図：
で示される粉末Ｘ線回折パターンを有すること、
結晶型ＶＩＩが、下記図：
で示される粉末Ｘ線回折パターンを有すること、
を特徴とする、請求項１、２又は３に記載の式（１）で示される化合物の結晶。 - 結晶型Ｉが、示差走査熱量分析図において、１８０〜２２０℃の範囲に吸熱ピークを有すること、
結晶型ＩＩが、示差走査熱量分析図において、１９５〜２１５℃の範囲に吸熱ピークを有すること、
結晶型ＶＩＩが、示差走査熱量分析図において、１６５〜２０５℃の範囲に吸熱ピークを有すること、
を特徴とする、請求項１〜４に記載の式（１）で示される化合物の結晶。 - 式（１）で示される化合物を、無水アセトニトリルで洗浄し、又はテトラヒドロフランにおいて撹拌し、固体を析出し、濾過して、結晶型Ｉを有する結晶を得ること；
式（１）で示される化合物を、低級アルコール、又は酢酸エチル、又はアセトン、又はメタノールと水との比が１：１〜９：１（ｖ／ｖ）である混合溶液で洗浄し、又はテトラヒドロフランに溶解し、イソプロピルアルコール又はｎ−ヘプタン雰囲気に放置し、固体を析出した後、濾過して、結晶型ＩＩを有する結晶を得ること；
式（１）で示される化合物を、アセトニトリルと水との比が１：１〜９：１（ｖ／ｖ）である混合溶液において洗浄し、濾過し、真空で乾燥して、結晶型ＶＩＩを有する結晶を得ること、
を特徴とする、請求項１〜５に記載の式（１）で示される化合物の結晶型Ｉ、ＩＩ又はＶＩＩを有する結晶の製造方法。 - Ｃｕ−Ｋａ照射を使用し、２θ角度で示される粉末Ｘ線回折において、それぞれ以下の位置に特徴ピークを有する、結晶型Ｉ、結晶型ＩＩ、結晶型ＶＩＩ又はその組み合わせを有する、式（１）で示される化合物(４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ)−９−(３−アザビシクロ[３．１．０]ヘキサン−３−イルメチル)−４，７−ビス(ジメチルアミノ)−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミドの結晶と、薬理的に許容される担体とを含有することを特徴とする、医薬組成物。
結晶型Ｉ：１０．６°±０．２°、１３．３°±０．２°、１５．９°±０．２°、２４．０°±０．２°；
結晶型ＩＩ：１０．２°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．９°±０．２°、２４．１°±０．２°；
結晶型ＶＩＩ：１１．７°±０．２°、１５．１°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．９°±０．２°。 - 前記の結晶型Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩ又はその組み合わせを有する結晶の含有量が、９４．５％以上である、請求項７に記載の医薬組成物。
- 薬理学的に許容されるいずれかの剤型である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（１）で示される化合物の結晶型Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩ又はその組み合わせを有する結晶と、１種又は複数の医薬用担体及び／又は希釈剤とを含有する医薬用製剤。
- 請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（１）で示される化合物の結晶型を有する結晶のテトラサイクリン系薬剤感受性菌及び／又は薬剤耐性菌による疾患を治療及び／又は予防するための医薬の製造における使用であって、前記テトラサイクリン系薬剤感受性菌及び／又は薬剤耐性菌による疾患が、感染症、癌、糖尿病及び既に見出された他のテトラサイクリン系化合物で治療及び／又は予防可能な他の疾患からなる群より選ばれ、前記結晶型が、結晶型Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩ又はその組み合わせからなる群より選ばれる、使用。
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