KR102205843B1

KR102205843B1 - 9-아미노메틸 치환된 테트라사이클린 화합물의 결정형 및 그것의 제조 방법

Info

Publication number: KR102205843B1
Application number: KR1020187037477A
Authority: KR
Inventors: 젠화 황; 메이 홍; 첸 지앙
Original assignee: 케이비피 바이오사이언시즈 씨오., 엘티디.
Priority date: 2016-06-22
Filing date: 2017-06-22
Publication date: 2021-01-22
Also published as: EP3476831A1; MA45461A; RU2019101248A3; RU2022100160A; BR112018076726A2; TW201800393A; IL263868A; US20190241515A1; RU2019101248A; SG11201811499WA; CN109563035A; EP3476831A4; PH12018502680A1; JP6883593B2; JP2019520363A; AU2017282891A1; CO2019000513A2; PE20190810A1; MX2019000086A; KR20190024900A

Abstract

본 발명은 제약 기술 분야, 및 9-아미노메틸 치환된 테트라사이클린 화합물의 결정형들 및 그것들의 제조 방법에 속한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형, 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형의 제조 방법, 및 테트라사이클린-민감성 세균 및/또는 테트라사이클린-내성균에 의해 유발된 감염 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 상기 결정형의 사용에 관한 것이다.

Description

9-아미노메틸 치환된 테트라사이클린 화합물의 결정형 및 그것의 제조 방법

본 발명은 9-아미노메틸 치환된 테트라사이클린 화합물의 결정형 및 그것의 제조 방법, 및 테트라사이클린-민감성 세균 및/또는 테트라사이클린-내성균에 의해 유발된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 화합물의 결정형의 용도에 관한 것이다.

테트라사이클린 항생제는 방선균(Actinomycete)-스트렙토마이세스(Streptomyces) 발효에 의해 생성되는, 경구 사용을 위한 광범위 항생제의 일종이다. 그것은 리케차(rickettsia), 많은 그람-양성균 및 그람-음성균, 성병성 림프육아종 병원체(lymphogranuloma venereum pathogen), 봉입체 결막염 병원체(inclusion conjunctivitis pathogen) 및 앵무새병 병원체(psittacosis pathogens)에 대해 양호한 약물학적 작용을 가진다.

1990년대 초반에, 신규한 테트라사이클린 약물 부류(글리사이클린류(glycyclines)로 명명됨)가 개발되었고, 그것의 대표적인 약물은 티게사이클린(tigecycline (GAR-936))이었는데, 그것은 넓은 항균 범위를 가졌다. 티게사이클린은 이전의 테트라사이클린류와 동일한 항균 활성을 나타낼뿐만 아니라, 유출 메커니즘 및 리보솜 보호 메커니즘으로 인해 테트라사이클린류에 대해 내성이었던 병원체들에 대해서도 항균 활성을 나타낸다. 지금까지, 경구용 티게사이클린 약물은 시중에서 입수할 수 없었다.

이에 더불어, WO2013013505 A1은 다음 식 (1)로 표시되는 화합물을 개시한다:

그것의 화학명은 (4S,4aS,5aR,12aS)-9-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일메틸)-4,7-비스(다이메틸아미노)-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-다이옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로테트라센-2-카복사미드이다. 이 화합물은 넓은 항균 범위 및 고항균 활성을 가진다.

WO2013013505 A1은 또한 식 (1)로 표시되는 화합물에 대한 제조 과정을 개시한다. 상기 과정은 식 (1)로 표시되는 화합물의 비정형을 생성할 수 있지만(도 13), 식 (1)로 표시되는 화합물의 어떠한 결정형도 생성할 수 없다.

식 (1)로 표시되는 화합물을 연구하고 개발하는 과정에서, 식 (1)로 표시되는 화합물은 불안정한 용매화물을 형성하기 쉬워서 만족스럽지 못한 순도, 함량 및 안정성이 초래되는 것으로 나타난다. 고순도, 고함량 및 양호한 안정성을 가진 결정형을 얻기 위하여, 본 발명자들은 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형에 대해 심층 연구를 진행하였고, 결국 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형을 발견하였다.

본 발명의 목적은 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 식 (1)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용되는 결정형을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형의 제조 방법 및 임의의 한 결정형을 다른 결정형으로 전환시키는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 테트라사이클린-민감성 세균 및/또는 테트라사이클린-내성균에 의해 유발된 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약에서의 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형의 용도를 제공하는 것으로, 상기 테트라사이클린-민감성 세균 및/또는 테트라사이클린-내성균에 의해 유발된 질환은 예를 들면 감염, 암, 당뇨병 및 다른 테트라사이클린 화합물에 의해 치료 가능하고 및/또는 예방 가능한 것으로 밝혀진 기타 질환들이다.

본 발명자들은 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형에 대한 심층 연구를 진행하였고, 다음을 발견하였다:

(1) 비정형

WO2013013505 A1에 기술된 제조 과정으로 도 13에 도시된 것과 같은 XRPD 범위를 가진, 식 (1)로 표시되는 화합물의 비정형이 생성된다.

식 (1)로 표시되는 화합물의 비정형은 저함량을 가지며 정제되기가 쉽지 않다. 실시예 1에서 기술된 것과 같은 과정에서, 미정제 생성물의 칼럼 크로마토그래피에 의한 제 1 정제는 84.8%의 함량을 초래하고, 제 2 정제는 87.7%의 함량을 초래하며, 여러 번의 정제 후 함량은 여전히 약학적 제조의 필요조건을 만족시킬 수 없다.

또한 연구에서 식 (1)로 표시되는 화합물의 비정형은, 표 1에서 나타낸 것과 같이, 빈약한 안정성을 가지며, 60℃의 고온에서 14일 후의 함량은 6.6% 감소하고, 40℃/75%±5% RH의 고습 조건에서 14일 후의 함량은 7.5% 감소하며, 4500lx±500lx의 조명 조건 하에서 14일 후의 함량은 12.1% 감소하는 것으로 나타난다. 식 (1)로 표시되는 화합물의 비정형 자체는 그것의 제조시에 저함량을 가지며, 고온, 고습에서 및 조명 조건 하에서 빈약한 안정성을 가진다. 그러므로, 식 (1)로 표시되는 화합물의 비정형은 약학적 제조에 적합하지 않다.

요약하면, 식 (1)로 표시되는 화합물의 비정형은 약학적 제조의 필요조건을 만족시킬 수 없고, 더 양호한 순도, 함량 및 안정성을 가지는 약학적으로 허용되는 결정형을 찾는것이 절실하게 요구된다.

(2) 결정형

본 발명자들은 또한 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형들에 대해 막대한 연구를 진행하였고, 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형들인 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII을 발견하였다. 특히, 이러한 8개의 상이한 결정형은 식 (1)로 표시되는 화합물의 화학식에 따라 예측될 수 없고, 이 결정형들 중 어느 것의 구조 또는 특성 역시 예측될 수 없다는 것을 주지할 필요가 있다.

식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형은, Cu-Ka 방사선을 사용하여 측정될 때, 2θ 도(2θ degree)로 표시된 다음의 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가진다:

결정형 I: 10.6°±0.2°, 13.3°±0.2°, 15.9°±0.2°, 24.0°±0.2°;

결정형 II: 10.2°±0.2°, 15.9°±0.2°, 17.9°±0.2°, 24.1°±0.2°;

결정형 III: 11.7°±0.2°, 16.6°±0.2°, 20.5°±0.2°, 27.3°±0.2°;

결정형 IV: 6.8°±0.2°, 10.0°±0.2°, 11.1°±0.2°, 21.5°±0.2°;

결정형 V: 9.7°±0.2°, 17.9°±0.2°, 19.2°±0.2°, 23.8°±0.2°;

결정형 VI: 7.7°±0.2°, 15.5°±0.2°, 15.9°±0.2°, 19.5°±0.2°;

결정형 VII: 11.7°±0.2°, 15.1°±0.2°, 15.9°±0.2°, 17.9°±0.2°;

결정형 VIII: 4.8°±0.2°, 9.7°±0.2°, 19.6°±0.2°.

상기 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형은, Cu-Ka 방사선을 사용하여 측정될 때, 2θ 도로 표시된 다음의 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가진다:

결정형 I: 9.0°±0.2°, 10.6°±0.2°, 13.3°±0.2°, 15.9°±0.2°, 23.6°±0.2°, 24.0°±0.2°;

결정형 II: 9.3°±0.2°, 10.2°±0.2°, 14.0°±0.2°, 15.9°±0.2°, 17.9°±0.2°, 24.1°±0.2°;

결정형 III: 9.5°±0.2°, 11.7°±0.2°, 16.6°±0.2°, 20.5°±0.2°, 22.1°±0.2°, 27.3°±0.2°;

결정형 IV: 6.8°±0.2°, 10.0°±0.2°, 11.1°±0.2°, 20.1°±0.2°, 20.5°±0.2°, 21.5°±0.2°;

결정형 V: 9.7°±0.2°, 11.8°±0.2°, 17.9°±0.2°, 19.2°±0.2°, 22.1°±0.2°, 23.8°±0.2°;

결정형 VI: 7.7°±0.2°, 15.5°±0.2°, 15.9°±0.2°, 17.2°±0.2°, 19.5°±0.2°, 21.2°±0.2°;

결정형 VII: 11.7°±0.2°, 15.1°±0.2°, 15.9°±0.2°, 17.9°±0.2°, 20.1°±0.2°, 21.8°±0.2°;

결정형 VIII: 4.8°±0.2°, 9.7°±0.2°, 14.6°±0.2°, 19.6°±0.2°, 22.0°±0.2°, 24.5°±0.2°.

결정형 I: 9.0°±0.2°, 10.6°±0.2°, 13.3°±0.2°, 14.3°±0.2°, 15.9°±0.2°, 18.0°±0.2°, 20.0°±0.2°, 21.3°±0.2°, 23.6°±0.2°, 24.0°±0.2°;

결정형 II: 9.3°±0.2°, 10.2°±0.2°, 14.0°±0.2°, 15.9°±0.2°, 17.9°±0.2°, 20.8°±0.2°, 23.0°±0.2°, 24.1°±0.2°, 24.8°±0.2°, 27.7°±0.2°;

결정형 III: 9.5°±0.2°, 11.7°±0.2°, 12.7°±0.2°, 13.5±0.2°, 16.6°±0.2°, 19.8°±0.2°, 20.5°±0.2°, 22.1°±0.2°, 23.5°±0.2°, 27.3°±0.2°, 27.7°±0.2°;

결정형 IV: 6.8°±0.2°, 10.0°±0.2°, 11.1°±0.2°, 11.8°±0.2°, 13.9°±0.2°, 14.9°±0.2°, 15.5°±0.2°, 20.1°±0.2°, 20.5°±0.2°, 21.5°±0.2°;

결정형 V: 7.1°±0.2°, 9.7°±0.2°, 11.8°±0.2°, 16.5°±0.2°, 17.9°±0.2°, 19.2°±0.2°, 22.1°±0.2°, 23.1°±0.2°, 23.8°±0.2°, 24.9°±0.2°;

결정형 VI: 7.7°±0.2°, 15.5°±0.2°, 15.9°±0.2°, 17.2°±0.2°, 18.0°±0.2°, 19.5°±0.2°, 20.6°±0.2°, 21.2°±0.2°, 22.0°±0.2°, 29.5°±0.2°;

결정형 VII: 11.0°±0.2°, 11.7°±0.2°, 13.8°±0.2°, 14.3°±0.2°, 15.1°±0.2°, 15.9°±0.2°, 17.9°±0.2°, 20.1°±0.2°, 21.8°±0.2°, 25.6°±0.2°;

식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 중에서,

결정형 I은 그것의 시차 주사 열량분석 곡선에서 180 내지 220℃의 범위에서 흡열 피크를 가지고;

결정형 II는 그것의 시차 주사 열량분석 곡선에서 195 내지 215℃의 범위에서 흡열 피크를 가지며;

결정형 III은 그것의 시차 주사 열량분석 곡선에서 150 내지 190℃의 범위에서 흡열 피크를 가지고;

결정형 VII은 그것의 시차 주사 열량분석 곡선에서 165 내지 205℃의 범위에서 흡열 피크를 가진다.

식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형은, 각각 다음과 같은 것을 특징으로 한다:

결정형 I은 도 1에 도시된 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가진다;

결정형 II는 도 3에 도시된 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가진다;

결정형 III은 도 5에 도시된 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가진다;

결정형 IV는 도 7에 도시된 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가진다;

결정형 V는 도 8에 도시된 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가진다;

결정형 VI은 도 9에 도시된 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가진다;

결정형 VII은 도 10에 도시된 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가진다;

결정형 VIII은 도 12에 도시된 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가진다.

식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 I에 대한 제조 방법: 식 (1)로 표시되는 화합물이 슬러리-세척(slurry-washing)의 경우 무수 아세토니트릴에 또는 교반의 경우 테트라히드로푸란에 넣어지고, 고체가 혼합물로부터 분리되며, 여과를 통해 결정형 I이 얻어진다.

식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 II에 대한 제조 방법: 식 (1)로 표시되는 화합물이 슬러리-세척의 경우 저급 알코올 또는 에틸 아세테이트 또는 아세톤 또는 메탄올과 물의 혼합 용액(1:1 내지 9:1, v/v)에 넣어지거나, 또는 아이소프로판올 또는 n-헵탄의 분위기 하에 테트라히드로푸란에 용해되고, 고체가 혼합물로부터 분리되며, 여과를 통해 결정형 II가 얻어진다.

식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 III에 대한 제조 방법: 식 (1)로 표시되는 화합물이 슬러리-세척의 경우 0 내지 70℃에서 1:1 내지 4:1 비율의 아세토니트릴과 물의 혼합 용액에 넣어지고, 여과를 통해 결정형 III이 아세토니트릴 용매화물로서 얻어진다.

식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 IV에 대한 제조 방법: 식 (1)로 표시되는 화합물이 슬러리-세척의 경우 70 내지 90℃에서 9:1 비율의 아세토니트릴과 물의 혼합 용액에 넣어짐으로써 결정형 IV가 생성된다.

식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 V에 대한 제조 방법: 식 (1)로 표시되는 화합물이 느린 휘발의 경우 테트라히드로푸란과 아이소프로필 아세테이트의 혼합 용액에 넣어지거나; 또는 식 (1)로 표시되는 화합물이 테트라히드로푸란에 용해된 후, 아이소프로필 아세테이트가 적하방식으로 첨가되고, 고체가 혼합물로부터 분리되며, 여과를 통해 결정형 V가 아이소프로필 아세테이트 용매화물로서 얻어진다.

식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 VI에 대한 제조 방법: 식 (1)로 표시되는 화합물이 느린 휘발의 경우 클로로포름 용액에 넣어지거나; 또는 식 (1)로 표시되는 화합물이 클로로포름에 용해되고, 아이소프로판올 또는 n-헵탄의 분위기에 넣어지며, 고체가 혼합물로부터 분리되거나; 또는 식 (1)로 표시되는 화합물이 폴리비닐 아세테이트, 폴리페닐렌 설파이드, 1,3-다이메틸이미다졸린 메실레이트 또는 1,3-다이메틸이미다졸린 퍼클로레이트의 유도 하에 클로로포름에 용해되고, 클로로포름이 휘발되며, 고체가 혼합물로부터 분리되어 결정형 VI이 클로로포름 용매화물로서 생성된다.

식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 VII에 대한 제조 방법: 식 (1)로 표시되는 화합물이 슬러리-세척의 경우 1:1 내지 9:1(v/v)의 비율의 아세토니트릴과 물의 혼합 용액에 넣어지고, 여과되며, 진공 건조되어 결정형 VII이 생성된다. 다르게는, 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 III이 진공 건조되어 결정형 VII이 생성된다.

식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 VIII에 대한 제조 방법: 식 (1)로 표시되는 화합물이 슬러리-세척을 위해 아이소프로필 아세테이트에 넣어지고, 여과되어 결정형 VIII이 아이소프로필 아세테이트 용매화물로서 생성된다.

추가의 연구에서, 상기 결정형 III, V, VI 및 VIII은 용매화물이며, 각각 약학적으로 허용되지 않는 유기 용매, 아세토니트릴(부류 2 용매, 농도 한계: 410 ppm), 클로로포름(부류 2 용매, 농도 한계: 60 ppm), 및 아이소프로필 아세테이트(부류 3 용매, 잔류 용매의 양은 0.5% 이하임)를 함유하는 것으로 나타난다. 측정에 의하면, 결정형 III, V, VI 및 VIII은 약학적으로 허용되는 한계를 넘는 잔류 용매 농도를 가지며 약학적 필요조건에는 맞지 않는다.

추가로 약학적 허용 함량에 따르는 비정형의 안정성을 측정하기 위하여, 고함량을 가지는 비정형을 제조하는 것이 필요하다. 본 발명에 따라, 높은 약학적 허용 함량(함량은 97.1%임)을 가지는 비정형이 출발 물질로서 고함량을 가지는 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형으로부터 제조되고, 비정형의 함량은 전환 과정에서 감소하는 것으로 나타난다(실시예 1에서 나타남).

또한 이 연구에서, 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 I, II, III, IV, V, VI, VII 및 VIII 중 전부가 비정형보다 양호한 안정성을 가지는 것은 아닌 것으로 나타난다. 구체적으로, 결정형 III의 안정성의 조사에서, 화합물의 함량은 40℃/75%±5% RH의 고습 조건에서 14일 동안 놓인 후 약 10% 감소한다. 고습 조건에서, 결정형 III은 비정형보다 나쁜 안정성을 가지는 것을 볼 수 있다. 이에 더불어, 결정형 IV의 안정성의 조사에서, 함량은 4500Lx±500Lx의 조명 조건에서 15일 동안 놓였던 후에 23.1% 감소하고, 추가적으로 함량은 60℃의 고온에서 15일 동안 놓였던 후에는 거의 10% 감소한다. 상기 테스트 결과는 결정형 IV가 조명 조건에서 또는 고온 조건에서 비정형보다 나쁜 안정성을 가지는 것을 나타낸다.

그러므로, 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 I, II, III, IV, V, VI, VII 및 VIII 중 전부가 약학적 필요조건을 만족시킬 수는 없다.

(3) 약학적으로 허용되는 결정형

상기 연구를 기반으로, 본 발명은 식 (1)로 표시되는 화합물의 안정적인 결정형 I, 안정적인 결정형 II 및 안정적인 결정형 VII을 제공한다.

본 발명의 바람직한 기술적 해결책은 다음과 같다:

식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형인 (4S,4aS,5aR,12aS)-9-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일메틸)-4,7-비스(다이메틸아미노)-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-다이옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로테트라센-2-카복사미드는 Cu-Ka 방사선을 사용하여 측정될 때, 2θ 도로 표시된 다음의 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가진다:

결정형 I: 10.6°±0.2°, 13.3°±0.2°, 15.9°±0.2°, 24.0°±0.2°;

결정형 II: 10.2°±0.2°, 15.9°±0.2°, 17.9°±0.2°, 24.1°±0.2°;

결정형 VII: 11.7°±0.2°, 15.1°±0.2°, 15.9°±0.2°, 17.9°±0.2°.

식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형은 Cu-Ka 방사선을 사용하여 측정될 때, 2θ 도로 표시된 다음의 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가진다:

결정형 VII: 11.7°±0.2°, 15.1°±0.2°, 15.9°±0.2°, 17.9°±0.2°, 20.1°±0.2°, 21.8°±0.2°.

결정형 VII: 11.0°±0.2°, 11.7°±0.2°, 13.8°±0.2°, 14.3°±0.2°, 15.1°±0.2°, 15.9°±0.2°, 17.9°±0.2°, 20.1°±0.2°, 21.8°±0.2°, 25.6°±0.2°.

식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 중에서,

결정형 I은 그것의 시차 주사 열량분석 곡선에서 180 내지 220℃ 범위에서 흡열 피크를 가지며;

결정형 II는 그것의 시차 주사 열량분석 곡선에서 195 내지 215℃ 범위에서 흡열 피크를 가지고;

결정형 VII은 그것의 시차 주사 열량분석 곡선에서 165 내지 205℃ 범위에서 흡열 피크를 가진다.

식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형은 각각 다음과 같은 특징을 가진다:

결정형 I은 도 1에서 도시된 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가진다;

결정형 II는 도 3에서 도시된 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가진다;

결정형 VII은 도 10에서 도시된 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가진다.

본 발명은 추가로 약학적 조성물을 제공하며, 상기 약학적 조성물은 식 (1)로 표시되는 화합물의 비정형 또는 결정형, 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하고, 상기 결정형은 결정형 I, II, 및 VII 또는 그것들의 조합을 포함한다.

본 발명의 약학적 조성물에서, 상기 결정형은 순수한 형태로 존재한다. 포함하지만 배타적이지는 않게, 결정형 I, II, 및 VII 또는 그것들의 조합의 함량은 94.5% 또는 95% 또는 96% 또는 98% 또는 99% 이상이며, 예를 들어 약 5.5% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 2% 미만 또는 약 1% 미만의 불순물이 존재한다. 불순물은 한정하는 것은 아니지만, 분해 산물, 산화 산물, 에피머, 용매 및/또는 기타 바람직하지 않은 불순물을 포함한다.

본 발명은 또한 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제의 약학적으로 허용되는 제형을 제공하며, 그것은 임의의 약학적으로 허용되는 투여 형태일 수 있다. 본 발명은 또한 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체로부터 제조될 수 있는 약학적으로 허용되는 제형을 제공한다. 상기 약학적 제형은 임상 용도의 종래 제형을 나타내며, 치료를 필요로 하는 환자들에게 경구로 또는 비경구로 적용될 수 있다. 경구 투여를 위해서는, 약학적 제형은 정제, 캡슐, 환, 과립, 등과 같은 종래의 고형 제형뿐만 아니라, 경구용 용액, 경구용 현탁액, 시럽, 등과 같은 경구용 액체 제형으로 만들어질 수 있다. 비경구 투여의 경우, 약학적 제형은 주사액, 주사용 멸균 분말, 주사용 농축액 및 주사용 현탁액을 포함한 주사제로 만들어질 수 있다. 직장 투여의 경우, 약학적 제형은 좌제 등으로 만들어질 수 있다. 폐를 경유하는 투여의 경우, 약학적 제형은 흡입제 또는 에어로졸 등으로 만들어질 수 있다. 국소용 또는 경피 투여의 경우, 약학적 제형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액 또는 경피용 스티커 등으로 만들어질 수 있다. 이 제형들은 약학적으로 허용되는 담체, 예컨대 부형제, 결합제, 보습제, 붕해제, 점증제 등을 첨가하는 단계를 포함하는 종래 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 결정형은 결정형 I, II, 및 VII 또는 그것들의 조합을 포함한다.

본 발명은 또한 테트라사이클린-민감성 세균 및/또는 테트라사이클린-내성균에 의해 유발된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형의 사용을 제공하며, 상기 "테트라사이클린-민감성 세균 및/또는 테트라사이클린-내성균에 의해 유발된 질환"은 예를 들어 감염, 암, 당뇨병 및 다른 테트라사이클린 화합물에 의해 치료 가능한 및/또는 예방 가능한 것으로 밝혀진 기타 질환이고, 상기 결정형은 결정형 I, II, 및 VII 또는 그것들의 조합을 포함한다.

본 발명의 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형은 감염(예컨대 리케차 감염, 성병성 림프육아종, 봉입체 결막염 및 앵무새병 병원체 감염 및 기타 테트라사이클린 화합물 내성 감염), 암, 당뇨병 및 테트라사이클린 화합물에 의해 치료 가능한 및/또는 예방 가능한 것으로 밝혀진 기타 질환을 포함한 테트라사이클린 약물-민감성 질환을 치료 및/또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형은 호기성 균 및 혐기성 균을 포함하는, 그람-양성균 및 그람-음성균 전부에 대한 넓은 항균 범위 및 강력한 항균 활성을 가지며, 또한 양호한 약물동태를 가진다.

직전의 선행 기술과 비교하여, 본 발명의 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형은 다음의 장점들을 가진다:

(1) 본 발명에 따르는 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 I, II, 및 VII 또는 그것들의 조합은 양호한 안정성을 가지고, 여기서 결정형 I 및 II는 결정형 VII보다 양호한 안정성을 가지며, 결정형 I은 결정형 II보다 양호한 열 안정성을 가진다;

(2) 본 발명에 따르는 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 I, II, 및 VII 또는 그것들의 조합은 더 적은 양의 잔류 용매를 가지며, 그러므로 낮은 독성 및 부작용을 가진다;

(3) 본 발명에 따르는 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 I, II, 및 VII 또는 그것들의 조합은 양호한 물리화학적 특성, 안정적인 품질, 고함량 및 순도, 및 안정적인 입자 크기를 가지며, 그러므로 대규모의 산업적 제조가 용이하다.

본 발명에 따르는 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 I, II, 및 VII 또는 그것들의 조합은 임상 및 치료 투여 형태에 적절한 물리적 특성, 예컨대 안정성, 용해도, 흡습성 및 용해 속도; 및 또한 고형 투여 형태의 제조에 적합한 물리적 특성, 예컨대 결정 형태, 압축성, 입자 크기 및 경도를 특징으로 한다. 상기 특성들은 X-선 회절, 현미경검사, IR 분광검사, 열 분석 및 흡습성 분석과 같은 업계에 잘 알려져 있는 기술들로 측정될 수 있다.

화합물의 다형태는 화합물을 기반으로 한 약물 제품의 안전성 및 효능뿐만 아니라 화합물의 용해도, 용해 속도, 생체이용률, 화학적 및 물리적 안정성, 유동성, 분별능, 및 압축성에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다(예컨대 Knapman, Modern Drug Discovery, 2000, 3(2): 53 참조). 그러므로, 순수한 약물을 그것의 가장 열역학적으로 안정적인 다형태로 및 실질적으로 다른 다형태 없이 제조하고 시판하는 것이 중요해진다.

최적의 물리적 및 화학적 특성을 가진 화합물의 결정형은 활성 화합물의 약제로서의 개발을 진전시킬 것이다. 가장 유용한 그러한 물리적 및 화학적 특성은 쉽고 재생산할 수 있는 제조, 결정도, 비-흡습성, 수성 용해도, 가시광 및 자외광에 대한 안정성, 온도 및 습도의 가속화된 안정성 조건 하에서의 늦은 분해 속도, 이성질체 형태들 사이의 느린 이성질화 속도, 및 인간에 대한 장기간 투여에 대한 안전성을 포함한다. 그러므로, 실시예에서 결정형의 장점을 보이는 것이 필요하다.

본 발명에 따르는 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 I, II, 및 VII 또는 그것들의 조합은 식 (1)로 표시되는 화합물의 제조, 제형, 제형 및 생물학적 이용에서의 사용에 유익한 저장 안정성, 적합한 결정 모양(결정 형태), 압축성, 유동성, 비-부착, 밀도, 입자 크기 안정성, 용해 특성 등을 가진다.

본 발명에 기술된 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 I, II, III, IV, V, VI, VII, 및 VIII 및 비정형은 특정 조건에서 서로 전환될 수 있고, 본 발명은 추가로 결정형 I, 결정형 II, 결정형 III, 결정형 IV, 결정형 V, 결정형 VI, 결정형 VII, 및 결정형 VIII 및 비정형 중에서의 전환 관계를 제공한다.

비정형은 무수 아세토니트릴에서 슬러리-세척되거나 또는 테트라히드로푸란에서 재결정화되어 결정형 I이 생성된다;

비정형은 메탄올에서 슬러리-세척되어 결정형 II가 생성된다;

비정형은 0 내지 70℃에서 1:1 내지 4:1 비율의 아세토니트릴과 물의 혼합 용액에서 슬러리-세척되어 결정형 III이 생성된다;

비정형은 70 내지 90℃에서 9:1 비율의 아세토니트릴과 물의 혼합 용액에서 슬러리-세척되어 결정형 IV가 생성된다;

비정형은 아이소프로필 아세테이트에서 슬러리-세척되어 결정형 VIII이 생성된다;

결정형 II는 무수 아세토니트릴에서 슬러리-세척되어 결정형 I이 생성된다;

결정형 III은 진공 건조되어 결정형 VII이 생성된다;

결정형 VII은 메탄올에서 재결정화되어 결정형 II가 생성된다;

결정형 V, VI 및 VIII은 건조되어 비정형이 생성된다.

도 1은 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 I에 대한 XRPD 스펙트럼을 도시한다.
도 2는 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 I에 대한 DSC 곡선을 도시한다.
도 3은 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 II에 대한 XRPD 스펙트럼을 도시한다.
도 4는 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 II에 대한 DSC 곡선을 도시한다.
도 5는 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 III에 대한 XRPD 스펙트럼을 도시한다.
도 6은 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 III에 대한 DSC 곡선을 도시한다.
도 7은 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 IV에 대한 XRPD 스펙트럼을 도시한다.
도 8은 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 V에 대한 XRPD 스펙트럼을 도시한다.
도 9는 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 VI에 대한 XRPD 스펙트럼을 도시한다.
도 10은 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 VII에 대한 XRPD 스펙트럼을 도시한다.
도 11은 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 VII에 대한 DSC 곡선을 도시한다.
도 12는 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 VIII에 대한 XRPD 스펙트럼을 도시한다.
도 13은 식 (1)로 표시되는 화합물의 비정형에 대한 XRPD 스펙트럼을 도시한다.
도 14는 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 I, 결정형 II, 결정형 III, 결정형 IV, 결정형 V, 결정형 VI, 결정형 VII, 결정형 VIII 및 비정형 중에서의 전환 관계를 도시하는데, 여기서:
1. 메탄올에서의 슬러리-세척 또는 메탄올과 물의 혼합 용액(1:1 내지 9:1, v/v)에서의 슬러리-세척;
2. 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란에서의 슬러리-세척;
3. 1:1 내지 4:1 비율의 아세토니트릴과 물의 혼합 용액에서의 슬러리-세척;
4. 9:1 비율의 아세토니트릴과 물의 혼합 용액에서의 슬러리-세척;
5. 아이소프로필 아세테이트에서의 슬러리-세척;
6. 클로로포름 용액의 느린 휘발로의 결정화 또는 클로로포름 용액에서 폴리비닐 아세테이트, 폴리페닐렌 설파이드, 1,3-다이메틸이미다졸린 메실레이트 또는 1,3-다이메틸이미다졸린 퍼클로레이트의 유도 하에서의 결정화;
7. 테트라히드로푸란과 아이소프로필 아세테이트의 혼합 용액(1:1, v/v)의 느린 휘발; 및
8. 가열 하의 건조
가 도시된다.
본 발명에 따르는 슬러리-세척은 다량의 고체가 교반 하에 소량의 용매로 세척되는 것을 의미한다.
본 발명에 따르는 저급 알코올은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알코올, 이를테면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 부탄올, 아이소-부탄올, n-부탄올, 펜탄올, 헥산올 등을 의미한다.

본 발명은 실시예 형태의 다음의 구체예들에 의해 상세하게 기술될 것이다. 그러나, 본 발명의 범주는 다음의 실시예에 의해 제한되지 않으며, 본 발명의 상기 내용을 기반으로 하여 이루어진 모든 기술적 해결책은 본 발명의 범주에 속한다.

실시예 1: (4 S ,4a S ,5a R ,12a S )-9-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일메틸)-4,7-비스(다이메틸아미노)-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-다이옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로테트라센-2-카복사미드의 비정형의 제조

특허 출원 WO 2013013505 A1에 개시된 제조 과정에 따라, 8 g의 (4S,4aS,5aR,12aS)-9-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일메틸)-4,7-비스(다이메틸아미노)-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-다이옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로테트라센-2-카복사미드를 합성하였다. 미정제 생성물의 함량은 84.8%였다.

8 g의 미정제 생성물을 1.5 L의 물에 용해시켰다. 트라이플루오로아세트산을 첨가하여 pH를 2 내지 4로 조정하였다. 용해 후, 암모니아수를 첨가하여 pH를 6.5 내지 7.5로 조정하였다. 로딩 후, (1‰TFA/물)아세토니트릴(6%) 시스템을 사용하여 제조용 분리를 수행하였다. 생성물-함유 분획을 수집하였다. 수성 상을 수산화 나트륨 수용액으로 7.5 내지 8.5의 pH로 조정하였다. 수성 상을 25 내지 30℃의 온도로 유지하고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 다이클로로메탄 상들을 조합하였다. 조합한 다이클로로메탄 상을 농축하고, 적하방식으로 n-헵탄에 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃의 온도로 냉각하고, 10 내지 30분 동안 교반하고, 흡인에 의해 여과하여 3.17 g의 화합물(87.7%의 함량 및 96.2%의 순도를 가짐)을 얻었다.

분자식: C₂₉H₃₆N₄O₇

¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 8.48(s,1H), 4.54(brs,2H), 4.22(s,1H), 3.65(brs,4H), 3.46(m,1H), 3.35(s,6H), 3.25(m,1H), 3.10(s,3H), 3.05(s,1H), 3.00(s,3H), 2.60(m,1H), 2.37(m,1H), 1.87-1.97(m,2H), 1.68(m, 1H), 1.07(m, 1H), 0.78(m,1H).

고함량을 가지는 (4S,4aS,5aR,12aS)-9-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일메틸)-4,7-비스(다이메틸아미노)-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-다이옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로테트라센-2-카복사미드의 비정형을 제조하기 위하여, 다음의 과정을 시도하였다:

식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 II(95.6%의 함량을 가짐)를 적절한 양의 다이클로로메탄에 용해시키고, n-헵탄 시스템에 0 내지 5℃의 온도에서 적하방식으로 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 흡인에 의해 여과하였다. 그 결과 생성된 고체를 진공에서 건조시켜서 식 (1)로 표시되는 화합물의 비정형(93.3%의 함량을 가짐)을 얻었다.

식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 II(97.0%의 함량을 가짐)를 적절한 양의 다이클로로메탄에 용해시키고, n-헵탄 시스템에 0 내지 5℃의 온도에서 적하방식으로 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 흡인에 의해 여과하였다. 그 결과 생성된 고체를 진공에서 건조시켜서 식 (1)로 표시되는 화합물의 비정형(93.9%의 함량을 가짐)을 얻었다.

식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 II(98.4%의 함량을 가짐)를 적절한 양의 다이클로로메탄에 용해시키고, n-헵탄 시스템에 0 내지 5℃의 온도에서 적하방식으로 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 흡인에 의해 여과하였다. 그 결과 생성된 고체를 진공에서 건조시켜서 식 (1)로 표시되는 화합물의 비정형(97.1%의 함량을 가짐)을 얻었다.

고체를, 도 13에서 도시된 것과 같이, XRPD를 사용하여 비정형으로서 특성화하였다.

실시예 2: (4 S ,4a S ,5a R ,12a S )-9-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일메틸)-4,7-비스(다이메틸아미노)-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-다이옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로테트라센-2-카복사미드의 결정형 I의 제조

실시예 1에서 제조된, 0.5 g의 식 (1)로 표시되는 화합물의 비정형(87.7%의 함량, 및 96.2%의 순도를 가짐)을 5 mL의 아세토니트릴 또는 2 mL의 THF에 넣었다. 혼합물을 55℃로 가열하고 0.5시간 동안 교반하고, 여과하였다. 얻어진 고체를 진공 건조 오븐에 넣고 진공에서 50℃에서 12시간 동안 건조시켜서 97.0%의 함량 및 98.2%의 순도를 가지는 결정형 I을 얻었다.

결정형 I은 도 1에 도시된 것과 같은 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 나타냈고, 이때 주요 파라미터들은 다음과 같았다:

식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 I은 도 2에 도시된 것과 같은 DSC 곡선을 나타냈다.

실시예 3: (4 S ,4a S ,5a R ,12a S )-9-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일메틸)-4,7-비스(다이메틸아미노)-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-다이옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로테트라센-2-카복사미드의 결정형 II의 제조

방법 1: 실시예 1에서 제조된, 1.0 g의 식 (1)로 표시되는 화합물의 비정형(87.7%의 함량, 및 96.2%의 순도를 가짐)을 10 mL의 메탄올에 용해시켰다. 혼합물을 55℃에서 1 내지 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 얻어진 고체를 진공 건조 오븐에 넣고, 50℃에서 12시간 동안 진공 건조시켜서 94.5%의 함량, 및 96.4%의 순도를 가지는 결정형 II를 얻었다.

방법 2: 실시예 1에서 제조된, 1.0 g의 식 (1)로 표시되는 화합물의 비정형(87.7%의 함량, 및 96.2%의 순도를 가짐)을, 여러 번의 정제 후에, 10 mL의 메탄올에 용해시켰다. 혼합물을 55℃에서 1 내지 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 얻어진 고체를 진공 건조 오븐에 넣고, 50℃에서 12시간 동안 진공 건조시켜서 98.4%의 함량을 가지는 결정형 II를 얻었다.

방법 3: 15 mg의, 식 (1)로 표시되는 얻어진 화합물을 3 mL의 바이알에 넣었다. 바이알을 20 mL의 카보이(carboy)에 넣었다. 카보이는 4 mL의 메탄올을 함유한다. 실온에서 10일 동안 놓아둔 후, 생성된 고체는 결정형 II였다.

방법 4: 15 mg의, 식 (1)로 표시되는 얻어진 화합물을 3 mL의 바이알에 넣고 0.6 mL의 THF에 용해시켰다. 바이알을 20 mL의 카보이에 넣었다. 카보이는 4 mL의 n-헵탄을 함유한다. 실온에서 4일 동안 놓아둔 후, 고체가 혼합물로부터 분리되었다. 혼합물을 여과하여 결정형 II를 얻었다.

결정형 II는 도 3에 도시된 것과 같은 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 가졌고, 이때 주요 파라미터들은 다음과 같았다:

실시예 4: (4 S ,4a S ,5a R ,12a S )-9-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일메틸)-4,7-비스(다이메틸아미노)-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-다이옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로테트라센-2-카복사미드(아세토니트릴 용매화물로서)의 결정형 III의 제조

방법 1: 실시예 1에서 제조된, 500 mg의 식 (1)로 표시되는 화합물의 비정형(87.7%의 함량, 및 96.2%의 순도를 가짐)을 아세토니트릴과 물의 혼합 용액(1:1)에 넣었다. 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과하여 90.1%의 함량, 및 97.7%의 순도를 가지는 결정형 III을 얻었다. 안정성을 조사한 데이터는 상기와 같이 언급되었다.

방법 2: 실시예 1에서 제조된, 16.1 mg의 식 (1)로 표시되는 화합물의 비정형(97.1%의 함량을 가짐)을 0.15 mL의 아세토니트릴과 0.15 mL의 물의 혼합 용액에 넣었다. 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과하여 결정형 III을 얻었다.

결정형 III은 도 5에서 도시된 것과 같은 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼, 및 도 6에 도시된 것과 같은 DSC 곡선을 나타냈고, 이때 주요 파라미터들은 다음과 같았다:

실시예 5: (4 S ,4a S ,5a R ,12a S )-9-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일메틸)-4,7-비스(다이메틸아미노)-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-다이옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로테트라센-2-카복사미드의 결정형 IV의 제조

실시예 1에서 제조된, 15 mg의 식 (1)로 표시되는 화합물의 비정형을 0.9 mL의 아세토니트릴과 0.1 mL의 물의 혼합 용액에 넣었다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였고, 여과하여 결정형 IV를 얻었다. 결정형 IV는 불안정하여, 양호하지 못한 반복성을 초래하였다.

결정형 IV는 도 7에 도시된 것과 같은 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 나타냈고, 이때 주요 파라미터들은 다음과 같았다:

실시예 6: (4 S ,4a S ,5a R ,12a S )-9-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일메틸)-4,7-비스(다이메틸아미노)-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-다이옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로테트라센-2-카복사미드(아이소프로필 아세테이트 용매화물로서)의 결정형 V의 제조

방법 1: 실시예 1에서 제조된, 14.8 mg의 식 (1)로 표시되는 화합물을 0.7 mL의 THF 및 0.7 mL의 아이소프로필 아세테이트에 용해시켰다. 용매는 5℃ 또는 실온에서 느리게 휘발되었고, 고체가 혼합물로부터 분리되었다. 혼합물을 여과하여 결정형 V를 얻었다.

방법 2: 실시예 1에서 제조된, 15 mg의 식 (1)로 표시되는 화합물을 1.0 mL의 THF에 용해시켰다. 그런 후 4 mL의 아이소프로필 아세테이트를 적하방식으로 첨가하였고, 고체가 혼합물로부터 분리되었다. 혼합물을 여과하여 결정형을 얻었다.

결정형 V는 도 8에 도시된 것과 같은 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 나타냈고, 이때 주요 파라미터들은 다음과 같았다:

실시예 7: (4 S ,4a S ,5a R ,12a S )-9-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일메틸)-4,7-비스(다이메틸아미노)-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-다이옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로테트라센-2-카복사미드(클로로포름 용매화물로서)의 결정형 VI의 제조

방법 1: 실시예 1에서 제조된, 15 mg의 식 (1)로 표시되는 화합물을 0.5 mL의 클로로포름에 넣었다. 용매는 실온에서 느리게 휘발되었고, 고체가 혼합물로부터 분리되어 결정형 VI을 얻었다.

방법 2: 실시예 1에서 제조된, 16.1 mg의 식 (1)로 표시되는 화합물을 3 mL 바이알에 넣고, 0.8 mL의 클로로포름에 용해시켰다. 바이알을 20 mL의 카보이에 넣었고, 카보이는 4 mL의 아이소프로판올 또는 n-헵탄을 함유하였다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 놓아두었다. 고체가 혼합물로부터 분리되어 결정형 VI을 얻었다.

방법 3: 실시예 1에서 제조된, 15 mg의 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 II를 3 mL 바이알에 넣고, 바이알을 20 mL 카보이에 넣었다. 카보이는 4 mL의 클로로포름을 함유하였다. 혼합물을 실온에서 10일 동안 놓아두었고, 그 결과 생성된 고체는 결정형 VI이었다.

방법 4: 15 mg의 식 (1)로 표시되는 화합물을 3 mL 바이알에 넣었다. 0.5 mL의 클로로포름을 용해될 때까지 첨가하였다. 그런 후 2.98 mg의 폴리페닐렌 설파이드를 첨가하였다. 용매는 실온에서 느리게 휘발되었고, 고체가 혼합물로부터 분리되어 결정형 VI을 얻었다.

방법 5: 15 mg의 식 (1)로 표시되는 화합물을 3mL 바이알에 넣었다. 0.5 mL의 클로로포름을 용해될 때가지 첨가하였다. 그런 후 3 mg의 1,3-다이메틸이미다졸린 메실레이트를 첨가하였다. 용매는 실온에서 느리게 휘발되었고, 고체가 혼합물로부터 분리되어 결정형 VI을 얻었다.

결정형 VI은 도 9에 도시된 것과 같은 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 나타냈고, 이때 주요 파라미터들은 다음과 같았다:

실시예 8: (4 S ,4a S ,5a R ,12a S )-9-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일메틸)-4,7-비스(다이메틸아미노)-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-다이옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로테트라센-2-카복사미드의 결정형 VII의 제조

방법 1: 실시예 1에서 제조된, 16.1 mg의 식 (1)로 표시되는 화합물의 비정형을 0.15 mL의 아세토니트릴과 0.15 mL의 물의 혼합 용액에 넣었다. 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 교반하였고, 여과하고, 진공 건조시켜서 결정형 VII을 얻었다.

방법 2: 실시예들에서 제조된, 15 mg의 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 II를 0.8 mL의 아세토니트릴과 0.2 mL의 물의 혼합 용액(ACN/H₂O, V/V, 4:1)에 넣었다. 혼합물을 실온에서 반응시켰고, 여과하고, 50℃에 2시간동안 진공 건조시켜서 고체를 결정형 VII로서 얻었다.

방법 3: 실시예들에서 제조된, 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 III을 진공 건조시켜서 결정형 VII을 얻었다.

결정형 VII은 도 10에 도시된 것과 같은 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 나타냈고, 이때 주요 파라미터들은 다음과 같았다:

실시예 9: (4 S ,4a S ,5a R ,12a S )-9-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일메틸)-4,7-비스(다이메틸아미노)-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-다이옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로테트라센-2-카복사미드 (아이소프로필 아세테이트 용매화물로서)의 결정형 VIII의 제조

실시예 1에서 제조된, 15 mg의 식 (1)로 표시되는 화합물의 비정형을 1 mL의 아이소프로필 아세테이트에 넣었다. 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 교반하였고, 여과하여 고체를 결정형 VIII로서 얻었다.

결정형 VIII은 도 12에 도시된 것과 같은 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 나타냈고, 이때 주요 파라미터들은 다음과 같았다:

이하, 본 화합물의 유익한 효과들을 비정형 및 결정형의 안정성 검정을 통해 추가로 논의할 것이다. 그러나, 본 화합물은 단지 다음의 유익한 효과를 가지는 것으로 인지되지 않아야 한다.

검정 1: 본 화합물의 비정형 및 결정형에 대한 안정성

테스트된 샘플: 식 (1)로 표시되는 화합물의 비정형, 결정형 I, 결정형 II, 및 결정형 VII을 실시예들을 따라 제조하였다;

영향을 미치는 인자들을 조사하기 위한 테스트 조건:

고온 테스트: 식 (1)로 표시되는 화합물의 비정형, 결정형 I, 결정형 II, 및 결정형 VII을 건조하고 투명한 시계접시(watch glass) 위에 놓고, 60℃±5℃에서 14일 동안 유지하였다. 샘플을 각각 제 7일 및 14일에 취하였다. 식 (1)로 표시되는 화합물의 함량 및 순도를 측정하였고, 제 0일에 취한 샘플의 함량 및 순도와 비교하였다.

고습 테스트: 식 (1)로 표시되는 화합물의 비정형, 결정형 I, 결정형 II, 및 결정형 VII을 건조하고 투명한 시계접시 위에 놓고, 25°C± 2℃, RH 75% ± 5%, 40℃± 2℃, RH 75% ± 5%에서 14일 동안 유지하였다. 샘플을 각각 제 7일 및 14일에 취하였다. 식 (1)로 표시되는 화합물의 함량 및 순도를 측정하였고, 제 0일에 취한 샘플의 함량 및 순도와 비교하였다.

조명 테스트: 식 (1)로 표시되는 화합물의 비정형, 결정형 I, 결정형 II, 및 결정형 VII을 건조하고 투명한 시계접시 위에 놓고, 조명 박스에서 4500Lx±500Lx의 조도에서 14일 동안 유지하였다. 샘플을 각각 제 7일 및 14일에 취하였다. 식 (1)로 표시되는 화합물의 함량 및 순도를 측정하였고, 제 0일에 취한 샘플의 함량 및 순도와 비교하였다.

함량: 중국 약전 부록(Chinese Pharmacopoeia, Appendix V D, Edition 2010)의 고성능 액체 크로마토그래피에 따르는 외부 표준 방법을 사용함으로써 함량을 측정하였다.

순도: 중국 약전 부록(Chinese Pharmacopoeia, Appendix V D, Edition 2010)의 고성능 액체 크로마토그래피에 따르는 영역 표준화 방법을 사용함으로써 순도를 측정하였다.

식 (1)로 표시되는 화합물의 비정형 및 결정형에 영향을 미치는 인자 테스트의 조사 결과

		비정형		결정형 I		결정형 II		결정형 VII
테스트 조건	테스트 일	순도(%)	함량(%)	순도(%)	함량(%)	순도(%)	함량(%)	순도(%)	함량(%)
/	제 0일	98.0	97.1	98.2	97.0	96.4	94.5	97.4	95.8
고온 60℃	제 7일	95.8	94.5	97.9	97.7	96.1	95.8	96.8	95.2
고온 60℃	제 14일	94.3	90.5	97.7	97.3	96.0	96.0	96.2	93.6
25℃/75%±5%RH	제 7일	97.1	98.7	98.1	97.2	96.3	95.9	97.1	96.1
25℃/75%±5%RH	제 14일	96.7	93.3	98.1	98.2	96.2	96.1	97.2	95.8
40℃/75%±5%RH	제 7일	94.9	94.7	98.0	97.4	96.2	96.5	96.4	94.6
40℃/75%±5%RH	제 14일	92.9	89.6	97.8	97.5	96.1	96.1	95.7	94.5
조명 4500lx±500lx	제 14일	92.9	85.0	98.1	97.8	96.2	96.1	96.6	95.7

조사 결과로부터, 식 (1)로 표시되는 화합물의 비정형의 함량 및 순도는 고온, 고습 및 조명 조건에서 훨씬 많이 변화하였음이 분명하였고, 그것은 식 (1)로 표시되는 화합물의 비정형이 불안정하였음을 보여준다. 그러나, 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 I, II, VII의 함량 및 순도는 고온, 고습 및 조명 조건에서 아주 조금 변화하였고, 그것은 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 I, II, VII이 약물 제조, 저장 및 수송에 적합하고 약물 사용 중에 유효성 및 안전성을 보장하는데 유리한, 상대적으로 높은 안정성을 가졌음을 보여준다.

검정 2: 본 화합물의 결정형 II 및 결정형 IV에 대한 안정성

테스트된 화합물: 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 II 및 결정형 IV를 실시예들에 따라 제조하였다;

영향을 미치는 인자들을 조사하기 위한 테스트 조건:

고온 테스트: 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 II 및 결정형 IV를 건조하고 투명한 시계접시 위에 놓고, 60℃±5℃에서 15일 동안 유지하였다. 샘플을 각각 제 5일 및 15일에 취하였다. 식 (1)로 표시되는 화합물의 함량 및 순도를 측정하였고, 제 0일에 취한 샘플의 함량 및 순도와 비교하였다.

고습 테스트: 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 II 및 결정형 IV를 건조하고 투명한 시계접시 위에 놓고, 25°C± 2℃, RH 92.5% ± 5%, 25℃± 2℃, RH 75% ± 5%, 40℃± 2℃, RH 75% ± 5%에서 15일 동안 유지하였다. 샘플을 각각 제 5일 및 15일에 취하였다. 식 (1)로 표시되는 화합물의 함량 및 순도를 측정하였고, 제 0일에 취한 샘플의 함량 및 순도와 비교하였다.

조명 테스트: 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 II 및 결정형 IV를 건조하고 투명한 시계접시 위에 놓고, 조명 박스에서 4500Lx±500Lx의 조도에서 15일 동안 유지하였다. 샘플을 각각 제 5일 및 15일에 취하였다. 식 (1)로 표시되는 화합물의 함량 및 순도를 측정하였고, 제 0일에 취한 샘플의 함량 및 순도와 비교하였다.

테스트 결과를 표 2에 나타냈다.

식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형에 영향을 미치는 인자 테스트의 조사 결과

		결정형 II	결정형 IV
테스트 조건	일	함량 %	함량 %
/	0	98.4	97.0
60℃	15	97.0	88.6
4500Lx±500Lx	15	97.8	74.6
25℃/ RH 75%±5%	15	98.3	93.1
25℃/ RH 92.5%±5%	15	96.7	90.3
40℃/ RH 75%±5%	15	98.0	74.6

조사 결과로부터, 식 (1)로 표시되는 화합물의 함량은, 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 IV가 고온, 고습 및 조명 조건에 있을 때, 훨씬 많이 변화한 한편, 식 (1)로 표시되는 화합물의 함량은, 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 II가 고온, 고습 및 조명 조건에 있을 때, 아주 조금 변화하였음이 분명하였고, 그것은 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 II가 결정형 IV보다 높은 안정성을 가졌고, 약물 제조, 저장 및 수송에 적합하며 약물 사용 중에 유효성 및 안전성을 보장하는데 유리한 것을 보여준다.

Claims

식 (1)로 표시되는 화합물, (4S,4aS,5aR,12aS)-9-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일메틸)-4,7-비스(다이메틸아미노)-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-다이옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로테트라센-2-카복사미드((4S,4aS,5aR,12aS)-9-(3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-ylmethyl)-4,7-bis(dimethylamino)-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydrotetracene-2-carboxamide):

의 결정형으로서,
Cu-Ka 방사선을 사용하여 측정될 때, 2θ 도로 표시되는 다음의 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형:
결정형 I: 10.6°±0.2°, 13.3°±0.2°, 15.9°±0.2°, 24.0°±0.2°;
결정형 II: 10.2°±0.2°, 15.9°±0.2°, 17.9°±0.2°, 24.1°±0.2°;
결정형 VII: 11.7°±0.2°, 15.1°±0.2°, 15.9°±0.2°, 17.9°±0.2°.
제 1 항에 있어서, Cu-Ka 방사선을 사용하여 측정될 때, 2θ 도로 표시되는 다음의 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 것인, 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형:
결정형 I: 9.0°±0.2°, 10.6°±0.2°, 13.3°±0.2°, 15.9°±0.2°, 23.6°±0.2°, 24.0°±0.2°;
결정형 II: 9.3°±0.2°, 10.2°±0.2°, 14.0°±0.2°, 15.9°±0.2°, 17.9°±0.2°, 24.1°±0.2°;
결정형 VII: 11.7°±0.2°, 15.1°±0.2°, 15.9°±0.2°, 17.9°±0.2°, 20.1°±0.2°, 21.8°±0.2°.
제 1 항에 있어서, Cu-Ka 방사선을 사용하여 측정될 때, 2θ 도로 표시되는 다음의 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 것인, 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형:
결정형 I: 9.0°±0.2°, 10.6°±0.2°, 13.3°±0.2°, 14.3°±0.2°, 15.9°±0.2°, 18.0°±0.2°, 20.0°±0.2°, 21.3°±0.2°, 23.6°±0.2°, 24.0°±0.2°;
결정형 II: 9.3°±0.2°, 10.2°±0.2°, 14.0°±0.2°, 15.9°±0.2°, 17.9°±0.2°, 20.8°±0.2°, 23.0°±0.2°, 24.1°±0.2°, 24.8°±0.2°, 27.7°±0.2°;
결정형 VII: 11.0°±0.2°, 11.7°±0.2°, 13.8°±0.2°, 14.3°±0.2°, 15.1°±0.2°, 15.9°±0.2°, 17.9°±0.2°, 20.1°±0.2°, 21.8°±0.2°, 25.6°±0.2°.
제 1 항에 있어서,
상기 결정형 I은 하기와 같은 주요 파라미터들을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 가지고;

상기 결정형 II는 하기와 같은 주요 파라미터들을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 가지며;

상기 결정형 VII은 하기와 같은 주요 파라미터들을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 것인,

식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형.
제 1 항에 있어서,
상기 결정형 I은 그것의 시차 주사 열량분석 곡선에서 180 내지 220℃ 범위에서 흡열 피크를 가지고;
상기 결정형 II는 그것의 시차 주사 열량분석 곡선에서 195 내지 215℃ 범위에서 흡열 피크를 가지며;
상기 결정형 VII은 그것의 시차 주사 열량분석 곡선에서 165 내지 205℃ 범위에서 흡열 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 것인, 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항을 따르는 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 I, II 및 VII의 제조 방법으로서,
식 (1)로 표시되는 화합물이 슬러리-세척의 경우 무수 아세토니트릴에 또는 교반의 경우 테트라히드로푸란에 넣어지고, 고체가 혼합물로부터 분리되며, 여과를 통해 결정형 I이 얻어지고;
식 (1)로 표시되는 화합물이 슬러리-세척의 경우 저급 알코올 또는 에틸 아세테이트 또는 아세톤 또는 메탄올과 물의 1:1 내지 9:1(v/v) 비율의 혼합 용액에 넣어지거나, 또는 아이소프로판올 또는 n-헵탄의 분위기 하에 테트라히드로푸란에 용해되고, 고체가 혼합물로부터 분리되며, 여과를 통해 결정형 II가 얻어지며;
식 (1)로 표시되는 화합물이 슬러리-세척의 경우 1:1 내지 9:1(v/v)의 비율의 아세토니트릴과 물의 혼합 용액에 넣어지고, 여과되며, 진공 건조되어 결정형 VII이 생성되는 것을 특징으로 하는,
식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 I, II 및 VII의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항을 따르는 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 I, II, 또는 VII 또는 그것들의 조합, 및 약학적으로 허용되는 담체(들)을 함유하며, 테트라사이클린 민감성 세균 및/또는 테트라사이클린-내성균에 의해 유발된 상기 질병은 감염, 암 및 당뇨병으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 테트라사이클린-민감성 세균 및/또는 테트라사이클린-내성균에 의해 유발된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약학적 조성물.
제 7 항에 있어서, 상기 결정형은 94.5% 이상의 함량을 가지는 것인 약학적 조성물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항을 따르는 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 I, II 및 VII 또는 그것들의 조합, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 함유하며, 임의의 약학적으로 허용되는 투여 형태로 존재하고, 테트라사이클린 민감성 세균 및/또는 테트라사이클린-내성균에 의해 유발된 상기 질병은 감염, 암 및 당뇨병으로부터 선택되는, 테트라사이클린-민감성 세균 및/또는 테트라사이클린-내성균에 의해 유발된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약학적 제형.
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