CN102690332B - 新型糖肽类抗生素衍生物及药物组合物、以及其制备方法和用途 - Google Patents

新型糖肽类抗生素衍生物及药物组合物、以及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN102690332B
CN102690332B CN201110070599.2A CN201110070599A CN102690332B CN 102690332 B CN102690332 B CN 102690332B CN 201110070599 A CN201110070599 A CN 201110070599A CN 102690332 B CN102690332 B CN 102690332B
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
compound
glycopeptide antibiotic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201110070599.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102690332A (zh
Inventor
邵昌
周伟澄
魏维
蒋晓岳
张顺利
孙新强
阮林高
沈芳
李秋爽
周亭
戈梅
罗敏玉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Laiyi Biomedical Research and Development Center LLC
Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory
Original Assignee
Shanghai Laiyi Biomedical Research And Development Center LLC
Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Laiyi Biomedical Research And Development Center LLC, Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory filed Critical Shanghai Laiyi Biomedical Research And Development Center LLC
Priority to CN201710273374.4A priority Critical patent/CN107151264B/zh
Priority to CN201110070599.2A priority patent/CN102690332B/zh
Publication of CN102690332A publication Critical patent/CN102690332A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102690332B publication Critical patent/CN102690332B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Abstract

本发明公开了一类如通式(I)所示的糖肽类抗生素衍生物及其药学可接受的盐及其制备方法，其中R1为C3～C9饱和脂肪烃基、癸胺基甲基、或芳香基团，该芳香基团为未取代或取代的苯环、联苯环、或萘环，苯环、联苯环、或萘环的取代基为带有一个或多个的卤素、羟基、氨基、C1～C9的烷氧基、硝基、或异丙基；R2是H或CH2‑R3，R3是C3～C9饱和脂肪烃基团。此外，本发明还提供了含有所述糖肽类抗生素衍生物及其药学可接受的盐作为活性成分的药物组合物及其应用。本发明提供的化合物和药物组合物具有良好抗菌活性，对于新的抗菌药物的开发具有重要的意义。

Description

新型糖肽类抗生素衍生物及药物组合物、以及其制备方法和 用途
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，涉及一类新颖的糖肽类抗生素衍生物及其药学可接受的盐、制备方法和应用。
背景技术
糖肽类抗生素是临床治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicilli n-resistantStaphylococcus aureus，MRSA)感染的首选药物。然而，以糖肽类抗生素作为MRSA的经验治疗导致了细菌耐药性的发展，例如MRSA对万古霉素的敏感性有所下降，这将对临床抗感染治疗产生严重威胁，因此，寻找能够对耐药菌株有效的新型糖肽类抗生素迫在眉睫。
中国专利200910053906.9报道了一个新型糖肽类化合物，结构如本发明的化合物(II)所示，具有抗菌活性，其新颖性在于其肽骨架六位氨基酸糖基的四位羟基为直立键，对其进行结构修饰的研究未见文献报道。
发明内容
本发明的一个目的是为了提供通式(I)所示的各种系列的糖肽类衍生物及其药学可接受的盐：
其中，R1为C3～C9饱和脂肪烃基、癸胺基甲基、或芳香基团，该芳香基团为未取代或取代的苯环、联苯环、或萘环，苯环、联苯环、或萘环的取代基为带有一个或多个的卤素、羟基、氨基、C1～C9的烷氧基、硝基、或异丙基；R2是H或CH2-R3，R3是C3～C9饱和脂肪烃基团。
优选地，R1是苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-异丙基苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、联苯基、4’-氯-联苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，4，5-三氟苯基、4-正壬氧基苯基、4-正辛氧基苯基、4-正己氧基苯基、1-萘基、2-萘基、正壬基、正辛基、正庚基、正己基、正戊基、正丁基、正丙基、癸胺基甲基。
优选地，R2是氢、正癸基、正壬基、正辛基、正庚基、正己基、正戊基、正丁基。
本发明中，所述的在药学上可接受的盐较佳的为碱金属、碱土金属的盐或与酸形成的盐。其中，所述的碱金属较佳的为钠或钾；所述的碱土金属较佳的为钙或镁；所述的酸较佳的为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸或甲磺酸等有机酸，天冬氨酸或谷氨酸等酸性氨基酸。
本发明还涉及一类药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的上述糖肽类衍生物或其在药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。本发明中，所述的药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，如稀释剂，赋形剂(如水等)，粘合剂(如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等)，填充剂(如淀粉等)，崩裂剂(如碳酸钙、碳酸氢钠)。另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂，如香味剂和甜味剂等。
本发明的药物组合物，可以通过静脉注射、皮下注射或口服的形式施加于需要治疗的患者。用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊等；用于注射时，可将其制备成注射液。本发明的药物组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备，其中活性成分的含量为0.1％～99.5％(重量比)。制剂中，本发明的化合物的重量含量为0.1％～99.5％，优选的含量为0.5～90％。
上述药物组合物施加于需要治疗的患者的一般剂量可以参照万古霉素和去甲万古霉素的现有剂量，例如成人可以为0.1～2.0g/d，具体可根据患者的年龄和病情等变化。本发明的化合物可以按常规方法成盐，例如制成盐酸盐。
本发明的进一步目的是提供上述通式化合物的制备方法。
本发明中通式(I)所示的化合物可由下列合成路线制得：
其中，R1和R2的定义同上
具体方法包括如下：
方法A：当R2＝H，R1如权利要求1所定义时：
1、缩合：通式(II)所示的化合物与醛R1-CHO在合适的溶剂和合适的温度中反应，生成中间体西佛碱。其中醛与通式(II)所示的化合物的摩尔比是2∶1～0.9∶1，优选摩尔比是1.1∶1～1.5∶1；所述的合适的溶剂可以选自二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、C1～C4的醇、乙腈、水中的一种或多种，优选溶剂是DMF、C1～C4的醇中的一种或多种，更优选的溶剂是DMF/甲醇(1∶1)；所述的合适的温度可以是0℃～100℃，优选温度是60℃～70℃。
2、还原：缩合反应的产物不经分离纯化，直接与还原剂反应得到通式(I)所示的化合物。其中还原剂可以是氰基硼氢化钠、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、吡啶/硼烷等，优选的还原剂是氰基硼氢化钠。
方法B：当R1和R2为CH2-R3且R3如权利要求1所定义时：
1、缩合：通式(II)所示的化合物与醛R3-CHO在合适的溶剂和合适的温度中反应，生成中间体西佛碱。其中醛与通式(II)所示的化合物的摩尔比是2∶1至约3∶1，优选2.5∶1。所述的合适的溶剂可选自二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、C1～C4的醇、乙腈、水中的一种或多种，优选溶剂是DMF、C1～C4的醇中的一种或多种，更优选的溶剂是DMF/甲醇(1∶1)；所述的合适的温度可以是0℃～100℃，优选温度是60℃～70℃。
2、还原：缩合反应的产物不经分离纯化，直接与还原剂反应得到通式(I)所示的化合物。其中还原剂可以是氰基硼氢化钠、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、吡啶/硼烷等，优选的还原剂是氰基硼氢化钠。
本发明的又一个目的是提供上述化合物在制备抗细菌感染的药物中的用途。本发明的积极进步效果在于本发明的如通式(I)所示的化合物的衍生物及其药学可接受的盐具有良好的抗菌作用。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例。需要指出的是，这些实施例完全是例证性的。给出这些实施例的目的是为了充分明示本发明的意义和内容，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
在以下实施例中，下列缩写具有以下含义。未定义的缩写具有其普遍接受的含义，除非另外声明，所有室温均指温度20℃～30℃。
DMF N，N-二甲基甲酰胺
HPLC 高效液相色谱
MIC 最低抑菌浓度
通式(I)所示的某些实例化合物的相关数据见表1。
实施例中，制备型HPLC纯化条件：色谱柱Sepax BR-C18 21.2×100mm(5μm)，梯度洗脱，流动相组成：
时间(min) 甲醇 0.1％甲酸
0 5 95
20 30 70
检测波长240nm。将所需流分减压除去有机溶剂，用饱和碳酸氢钠调pH至6～7，用正丁醇萃取，水洗，减压蒸去丁醇，干燥后得产物。本发明中所述的收率是指摩尔收率。
表1
注解：a：Cl元素分析：理论值9.62％，实测值9.27％
实施例1：化合物1的合成
室温下，将通式(II)所示的化合物(500mg，0.31mmol)溶解在10mlDMF/甲醇(1∶1)中，加入4-溴苯甲醛(63mg，0.34mmol)，反应液在60℃下加热搅拌2小时后冷至室温，加入氰基硼氢化钠(40mg，0.62mmol)，室温搅拌2小时，反应液减压蒸去甲醇，残余物倾入70ml丙酮中析出沉淀，抽滤，丙酮洗涤，用制备型HPLC纯化，得终产品(化合物1)100mg，收率18.4％。
实施例2：化合物1的合成
通式(II)所示的化合物(300mg，0.19mmol)溶解在6mlDMF/甲醇(1∶1)中，加入4-溴苯甲醛(70mg，0.38mmol)，反应液在0℃搅拌3小时，加入氰基硼氢化钠(24mg，0.38mmol)，室温搅拌2小时，反应液减压蒸去甲醇，残余物倾入50ml丙酮中析出沉淀，抽滤，丙酮洗涤，用制备型HPLC纯化，得终产品(化合物1)50mg，收率14.7％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ(ppm)：7.81(2H)，7.59-7.23(8H)，6.79(3H)，6.50(1H)，6.35(2H)，5.86-5.13(7H)，4.95-4.20(10H)，3.55-2.50(6H)，2.45-2.00(4H)，1.90-0.95(15H)，0.89-0.84(6H)。
实施例3：化合物10的合成
通式(II)所示的化合物(500mg，0.31mmol)溶于10mlDMF/甲醇(1∶1)中，加入4’-氯-联苯甲醛(100mg，0.46mmol)，反应液在65℃下加热搅拌2小时后冷至室温，加入氰基硼氢化钠(40mg，0.62mmol)，室温搅拌2小时，反应液减压蒸去甲醇，残余物倾入70ml丙酮中析出沉淀，抽滤，丙酮洗涤，用制备型HPLC纯化，得终产品(化合物10)130mg，收率23.5％。
实施例4：化合物10的合成
通式(II)所示的化合物(300mg，0.19mmol)溶于6mlDMF/甲醇(1∶1)中，加入4’-氯-联苯甲醛(37mg，0.17mmol)，反应液在65℃下加热搅拌2小时后冷至室温，加入氰基硼氢化钠(12mg，0.19mmol)，室温搅拌2小时，反应液减压蒸去甲醇，残余物倾入70ml丙酮中析出沉淀，抽滤，丙酮洗涤，用制备型HPLC纯化，得终产品(化合物10)60mg，收率17.4％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ(ppm)：7.90-7.82(2H)，7.66-7.00(12H)，6.79-6.34(6H)，5.77-5.05(8H)，4.95-4.25(9H)，3.36-2.55(5H)，2.35-2.28(7H)，1.89-1.08(15H)，0.89-0.84(6H)。
实施例5：化合物16的合成
将通式(II)所示的化合物(300mg，0.19mmol)溶于3ml DMSO中，加入1-萘甲醛(39mg，0.25mmol)，反应液在70℃下加热搅拌1.5小时后冷至室温，加入氰基硼氢化钠(24mg，0.38mmol)，室温搅拌2小时，反应液倾入丙酮中析出沉淀，抽滤，丙酮洗涤，用制备型HPLC纯化，得终产品(化合物16)90mg，收率27.4％。
实施例6：化合物16的合成
通式(II)所示的化合物(300mg，0.19mmol)溶于5ml DMSO中，加入1-萘甲醛(39mg，0.25mmol)，反应液在100℃加热搅拌1小时后冷至室温，加入氰基硼氢化钠(36mg，0.57mmol)，室温搅拌3小时，反应液倾入丙酮中析出沉淀，抽滤，丙酮洗涤，用制备型HPLC纯化，得终产品(化合物16)42mg，收率12.6％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ(ppm)：8.20-8.00(2H)，7.86-7.74(3H)，7.60-7.23(8H)，6.80-6.60(3H)，6.59-6.55(1H)，6.35(2H)，5.95-5.17(7H)，5.00-4.60(3H)，4.59-3.85(5H)，3.20-2.95(3H)，2.44-2.10(6H)，2.05-1.11(16H)，0.89-0.84(6H)。
实施例7：化合物18的合成
将通式(II)所示的化合物(400mg，0.25mmol)用50ml甲醇溶解，加入3，4-二氯苯甲醛(53mg，0.30mmol)，反应液在65℃下加热搅拌2小时后冷至室温，加入氰基硼氢化钠(19mg，0.30mmol)，室温搅拌2小时，反应液减压浓缩，残余物倾入丙酮中析出沉淀，抽滤，丙酮洗涤，用制备型HPLC纯化，得终产品(化合物18)130mg，收率29.6％。
实施例8：化合物18的合成
通式(II)所示的化合物(500mg，0.31mmol)用50ml甲醇溶解，加入3，4-二氯苯甲醛(75mg，0.43mmol)，反应液在65℃下加热搅拌2小时后冷至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(131mg，0.62mmol)，室温搅拌4小时，反应液减压浓缩，残余物倾入丙酮中析出沉淀，抽滤，丙酮洗涤，用制备型HPLC纯化，得终产品(化合物18)100mg，收率18.4％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ(ppm)：7.81-7.70(1H)，7.60-7.22(7H)，6.79-6.34(7H)，5.65-5.07(7H)，4.94-3.90(8H)，3.50-2.90(9H)，2.40-2.10(6H)，2.00-1.05(15H)，0.89-0.84(6H)。
实施例9：化合物19的合成
室温下，将通式(II)所示的化合物(300mg，0.19mmol)用6ml DMF/甲醇(1∶1)溶解，加入正癸醛(33mg，0.21mmol)，反应液在60℃下加热搅拌1小时后冷至室温，加入氰基硼氢化钠(24mg，0.38mmol)，室温搅拌1小时，反应液减压蒸去甲醇，残余物倾入50ml丙酮中析出沉淀，抽滤，丙酮洗涤，用制备型HPLC纯化，得终产品(化合物19)110mg，收率33.7％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ(ppm)：7.82-7.10(7H)，6.95-6.36(5H)，5.70-5.16(9H)，4.95-3.90(11H)，3.20-2.85(2H)，2.44-1.97(7H)，1.95-1.06(32H)，0.90-0.82(9H)。
化合物2～9、11～15、17、20～28的合成与方法实施例1相同，只是分别用4-氯苯甲醛、联苯甲醛、苯甲醛、2，4-二氯苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、3，4-二甲氧基苯甲醛、2-溴苯甲醛、3-溴苯甲醛、4-异丙基苯甲醛、2，4，5-三氟苯甲醛、2-氯苯甲醛、3-氯苯甲醛、4-硝基苯甲醛、2-萘甲醛、正癸醛、正壬醛、正辛醛、正庚醛、正己醛、正戊醛、正丁醛、4-正壬氧基苯甲醛、4-正辛氧基苯甲醛、4-正己氧基苯甲醛代替4-溴苯甲醛。
实施例10：化合物29的合成
将通式(II)所示的化合物(500mg，0.31mmol)溶解在10mlDMF/甲醇(1∶1)中，加入N-Fmoc-2-(正癸胺基)-乙醛(168mg，0.40mmol)，反应液在65℃下加热搅拌1.5小时后冷至室温，加入氰基硼氢化钠(40mg，0.62mmol)，室温搅拌2小时，反应液减压蒸去甲醇，残余物倾入丙酮中析出沉淀，抽滤，丙酮洗涤后真空干燥，粗品用10ml DMF分散均匀，室温搅拌下加入1ml二乙胺，反应液在室温下搅拌1小时后倾入100ml丙酮中析出沉淀，抽滤，丙酮洗涤，用反相HPLC纯化，得终产品(化合物29)80mg，收率14.5％。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.75-7.65(3H)，7.36-7.16(3H)，7.02-6.80(3H)，6.64-6.41(3H)，5.68-5.29(6H)，5.10-4.83(3H)，4.60-4.55(1H)，4.21-4.14(3H)，3.98-3.31(6H)，3.29-3.18(2H)，3.00-2.20(14H)，2.10-1.10(33H)，0.97-0.87(9H)。
实施例11：化合物30的合成
通式(II)所示的化合物(300mg，0.18mmol)溶解在6mlDMF/甲醇(1∶1)中，加入正癸醛(70mg，0.45mmol)，反应液在65℃下加热搅拌2小时后冷至室温，加入氰基硼氢化钠(28mg，0.45mmol)，室温搅拌1小时，反应液冷却后减压蒸去甲醇，残余物倾入50ml丙酮中析出沉淀。沉淀物抽滤，用少量丙酮洗涤，真空干燥。用反相HPLC纯化，得终产品(化合物30)180mg，收率53.3％。
实施例12：化合物30的合成
通式(II)所示的化合物(300mg，0.18mmol)溶解在4mlDMF/甲醇(1∶1)中，加入正癸醛(56mg，0.36mmol)，反应液在65℃下加热搅拌1.5小时后冷至室温，加入氰基硼氢化钠(34mg，0.54mmol)，室温搅拌2小时，反应液冷却后减压蒸去甲醇，残余物倾入50ml丙酮中析出沉淀。沉淀物抽滤，用少量丙酮洗涤，真空干燥。用反相HPLC纯化，得终产品(化合物30)150mg，收率44.4％。
实施例13：化合物30的合成
通式(II)所示的化合物(500mg，0.31mmol)溶解在10mlDMF/甲醇(1∶1)中，加入正癸醛(145mg，0.93mmol)，反应液在65℃下加热搅拌1小时后冷至室温，加入氰基硼氢化钠(59mg，0.93mmol)，室温搅拌1小时，反应液冷却后减压蒸去甲醇，残余物倾入60ml丙酮中析出沉淀。沉淀物抽滤，用少量丙酮洗涤，真空干燥。用反相HPLC纯化，得终产品(化合物30)160mg，收率27.4％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ(ppm)：7.78-6.95(7H)，6.93-6.32(5H)，5.80-5.18(8H)，4.95-4.10(9H)，3.64-2.80(12H)，2.34-2.03(6H)，1.96-1.06(44H)，0.95-0.80(12H)。
化合物31～36的合成与方法实施例7相同，只是分别用正壬醛、正辛醛、正庚醛、正己醛、正戊醛、正丁醛代替正癸醛。
实施例14：化合物37的合成
通式(II)所示的化合物(400mg，0.25mmol)溶解在8ml的DMF/甲醇(1∶1)中，加入正癸醛(50mg，0.32mmol)，反应液在65℃下加热搅拌1小时后冷至室温，加入氰基硼氢化钠(32mg，0.50mmol)，室温搅拌1小时，反应液减压蒸去甲醇，残余物倾入50ml丙酮中析出沉淀。抽滤，丙酮洗涤，用制备型HPLC纯化，收集所需流分浓缩后，用饱和碳酸氢钠溶液将pH值调至6～7，正丁醇萃取，有机层水洗，加入饱和HCl甲醇溶液1ml，室温搅拌，减压除去溶剂后，加入丙酮搅拌、过滤、洗涤、烘干，得终产品(化合物37)42mg，收率9.1％。(Cl元素分析：理论值9.62％，实测值9.27％)。
实施例15：效果实施例
本发明目标化合物的体外抗菌活性试验结果见表2。方法如下：
1、试验菌株
金黄色葡萄球菌26003(Staphylococcus aureus)
2、试验方法
试样：固态待试物先用少量DMSO溶解，再用无菌水稀释至0.5mg/ml。
测定方法：琼脂平板纸片法。琼脂平板载菌量为105CFU/ml。纸片直径6.0mm，每个纸片上样20μl。37℃培养箱内培养18小时观察，测定抑菌圈直径。
3、活性描述(参见表2)
+++代表抑菌圈直径＞13mm
++代表抑菌圈直径9-13mm
+代表抑菌圈直径7-9mm(含9mm)
表2化合物1-37的抗菌活性结果
化合物 活性 化合物 活性
1 +++ 20 +
2 ++ 21 ++
3 + 22 +++
4 + 23 +++
5 ++ 24 +++
6 +++ 25 +++
7 + 26 +
8 ++ 27 +
9 ++ 28 +
10 + 29 +
11 +++ 30 +
12 ++ 31 +
13 +++ 32 +
14 ++ 33 +
15 + 34 +
16 + 35 +
17 + 36 +
18 ++ 37 +
19 +
由表2可见，本发明的化合物均显示抗菌活性。
实施例16：效果实施例
本发明部分目标化合物的体外MIC结果见表3。方法如下：
1、试验菌株
共4种：金黄色葡萄球菌26003(Staphylococcus aureus)，肺炎双球菌31002(Streptococcus pneuminiae)，白色葡萄球菌260101(Staphylococcus albus)，肠球菌32220(Enterococcus faecium)。
2、试验方法
试样：先用DMSO溶解，再用无菌水稀释成合适浓度，然后依次对倍稀释。
测定：琼脂平板稀释法。用多点接种仪定量，接种每点105CFU。37℃培养箱内培养18-24小时观察结果，读取最低抑菌浓度值(MIC)。
3、阳性对照药为盐酸万古霉素
部分化合物的MIC值见表3。
表3部分化合物的MIC(μg/ml)
由表3可见，本发明的部分化合物与盐酸万古霉素相比，具有更好的抗革兰阳性菌活性。
需要说明的是，上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本发明的精神和原理内，当可作各种修改、等同替换、或改进。本发明的保护范围以所附权利要求书为准。

Claims (19)

1.通式(Ⅰ)所示的糖肽类抗生素衍生物及其药学可接受的盐，
其中：R1为C3～C9饱和脂肪烃基；R2是H。
2.如权利要求1所述的糖肽类抗生素衍生物及其药学可接受的盐，其中，其肽骨架六位氨基酸糖基的四位羟基为直立键。
3.如权利要求1所述的糖肽类抗生素衍生物及其药学可接受的盐，其中，R1为正壬基、正辛基、正庚基、正己基、正戊基、正丁基、正丙基。
4.如权利要求1～3任一所述的糖肽类抗生素衍生物及其药学可接受的盐，其中，所述的药学上可接受的盐为碱金属、碱土金属的盐、 或与酸形成的盐。
5.如权利要求4所述的糖肽类抗生素衍生物及其药学可接受的盐，其中，所述的碱金属为钠或钾；所述的碱土金属为钙或镁；所述的酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、天冬氨酸或谷氨酸。
6.一种如权利要求1～5任一所述的糖肽类抗生素衍生物及其药学可接受的盐的制备方法，所述制备方法包括：将通式(II)所示的化合物与醛R1-CHO在极性溶剂和0℃～100℃温度中反应，生成中间体西佛碱，然后与还原剂在室温进行反应，获得通式(I)所示的化合物。
7.如权利要求6所述的制备方法，其中，当R2＝H，R1如权利要求1所定义时，醛与通式(II)所示的化合物的摩尔比为2:1～0.9:1。
8.如权利要求7所述的制备方法，其中，醛与通式(II)所示的化合物的摩尔比为1.1:1～1.5:1。
9.如权利要求6所述的制备方法，其中，当R1和R2为CH2-R3且R3如权利要求1所定义时，醛与通式(II)所示的化合物的摩尔比为2:1～3:1。
10.如权利要求9所述的制备方法，醛与通式(II)所示的化合物的摩尔比为2.5:1。
11.如权利要求6所述的制备方法，其中，所述极性溶剂选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、C1～C4的醇、乙腈、水中的一种或多种。
12.如权利要求11所述的制备方法，其中，所述极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺:甲醇＝1:1。
13.如权利要求11所述的制备方法，其中，所述温度为60℃～70℃。
14.如权利要求6所述的制备方法，其中，所述还原剂为氰基硼氢化钠、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、或吡啶/硼烷。
15.一种如权利要求1～5任一所述的糖肽类抗生素衍生物及其药学可接受的盐在制备治疗细菌感染性疾病药物中的应用。
16.一种具有良好抗菌活性的药物组合物，其中，所述药物组合物包含治疗有效量如权利要求1～5任一所述的糖肽类抗生素衍生物及其药学可接受的盐、和药学上可接受的载体。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其中，所述糖肽类抗生素衍生物及其药学可接受的盐作为活性成分，该药物组合物中含有0.1wt.％～99.5wt.％的活性成分。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其中，该药物组合物中含有0.5wt.％～90wt.％的活性成分。
19.一种如权利要求16～18中任一所述的药物组合物在制备治疗细菌感染性疾病药物中的应用。
CN201110070599.2A 2011-03-23 2011-03-23 新型糖肽类抗生素衍生物及药物组合物、以及其制备方法和用途 Active CN102690332B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710273374.4A CN107151264B (zh) 2011-03-23 2011-03-23 新型糖肽类抗生素衍生物及药物组合物、以及其制备方法和用途
CN201110070599.2A CN102690332B (zh) 2011-03-23 2011-03-23 新型糖肽类抗生素衍生物及药物组合物、以及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110070599.2A CN102690332B (zh) 2011-03-23 2011-03-23 新型糖肽类抗生素衍生物及药物组合物、以及其制备方法和用途

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710273374.4A Division CN107151264B (zh) 2011-03-23 2011-03-23 新型糖肽类抗生素衍生物及药物组合物、以及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102690332A CN102690332A (zh) 2012-09-26
CN102690332B true CN102690332B (zh) 2017-06-27

Family

ID=46856085

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710273374.4A Active CN107151264B (zh) 2011-03-23 2011-03-23 新型糖肽类抗生素衍生物及药物组合物、以及其制备方法和用途
CN201110070599.2A Active CN102690332B (zh) 2011-03-23 2011-03-23 新型糖肽类抗生素衍生物及药物组合物、以及其制备方法和用途

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710273374.4A Active CN107151264B (zh) 2011-03-23 2011-03-23 新型糖肽类抗生素衍生物及药物组合物、以及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (2) CN107151264B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103897040B (zh) * 2012-12-27 2018-05-22 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 新型糖肽类化合物或其药用盐及其制备方法、以及药物组合物和用途
CN107619432B (zh) * 2016-07-15 2023-03-17 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 糖肽类衍生物及其药学可接受的盐、制备方法和应用
CN107987131B (zh) * 2017-11-16 2021-03-09 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 一组具有抗耐药性细菌活性的化合物、其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN87106483A (zh) * 1986-09-19 1988-06-08 伊莱利利公司 糖肽抗生素的制备方法
CN101928331A (zh) * 2009-06-26 2010-12-29 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 一种新的化合物及其应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1602074A (en) * 1977-07-01 1981-11-04 Lilly Co Eli Method of facilitating genetic exchange in streptomyces and nocardia by protoplast fusion
CN100526334C (zh) * 2005-12-21 2009-08-12 华侨大学 可溶于有机溶剂的双亲性n,n-双长链烷基壳聚糖的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN87106483A (zh) * 1986-09-19 1988-06-08 伊莱利利公司 糖肽抗生素的制备方法
CN101928331A (zh) * 2009-06-26 2010-12-29 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 一种新的化合物及其应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
一种新糖肽抗生素LY333328的抗菌活性与作用机制;罗清平 等;《国外医药抗生素分册》;20040930;第25卷(第5期);第221－225页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN107151264A (zh) 2017-09-12
CN107151264B (zh) 2021-11-23
CN102690332A (zh) 2012-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2012287103A1 (en) Anti-biofilm compounds
CN108778288A (zh) 可用于治疗疾病的FimH的甘露糖衍生的拮抗剂
IL176162A (en) Oxazole derivatives of tetracyclines, process for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and use thereof in the manufacture of medicaments
CN113149929A (zh) 一种具有1，3，4-恶二唑侧链的截短侧耳素衍生物及制备与应用
CN102690332B (zh) 新型糖肽类抗生素衍生物及药物组合物、以及其制备方法和用途
TW200940083A (en) Novel semi-synthetic glycopeptides as antibacterial agents
WO2015024298A1 (zh) 一种大环内酯类化合物
CA3003518C (en) Medicinal salts of polyamine derivatives, preparation method and use thereof
CN101360712A (zh) 新颖的截短侧耳素衍生物和其用途
CN111689914A (zh) 一种具有1,2,4-三唑席夫碱的截短侧耳素衍生物及制备与应用
CN111848537B (zh) 一种绿原酸衍生物的合成方法及抗菌活性测定方法
CN107619432B (zh) 糖肽类衍生物及其药学可接受的盐、制备方法和应用
JP6883593B2 (ja) ９−アミノメチル基置換のテトラサイクリン系化合物の結晶型及びその製造方法
CN107531613B (zh) 苯并脂肪环取代烷基胺类化合物及其用途
CN102690331B (zh) 单糖糖肽类衍生物及药物组合物及其制备方法和用途以及中间体的制备方法
TW201211048A (en) Compounds with antibacterial activity against Clostridium
CN105777864B (zh) 五环三萜-肽缀合物、其制备方法、药物组合物及用途
EP2493851B1 (en) Closthioamides
CN102432646B (zh) 一种庆大霉素C1a衍生物及其提取分离方法
CN108117534B (zh) 苯并含氧脂肪环甲胺类化合物
CN104788519B (zh) 十六元环三胺内酯衍生物及其应用
US20140243280A1 (en) Methods for chemical synthesis of biologically active compounds using supramolecular protective groups and novel compounds obtainable Thereby
CN110437157A (zh) 一种芳基嘧啶类截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途
CN104803911A (zh) 一类截短侧耳素化合物、其药物组合物、合成方法与用途
CN110330539B (zh) 一种阿奇霉素类化合物及制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20161008

Address after: 312500 No. 59 East Ring Road, Zhejiang, Xinchang

Applicant after: Xinchang Pharmaceutical Factory, Zhejiang Medicine Co., Ltd.

Applicant after: Shanghai Laiyi Biomedical Research and Development Center LLC

Address before: 312500 No. 59 East Ring Road, Zhejiang, Xinchang

Applicant before: Xinchang Pharmaceutical Factory, Zhejiang Medicine Co., Ltd.

Applicant before: Shanghai Laiyi Biomedical Research and Development Center LLC

Applicant before: Shanghai Institute of pharmaceutical industry

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant