CN87106483A - 糖肽抗生素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
用东方诺卡氏菌株NRRL 18098，NRRL18099和NRRL 18100生产新型糖肽抗生素A82846，包括A82846A，A82846B和A82846C。A82846抗生素与万古霉素相比，具有抗革兰氏阳性菌的活性。
Description
本发明涉及万古霉素族中一类新型的糖肽抗生素，尤其是抗生素A82846，及其个别的组份A82846A，A82846B，A82846C，以及通过微生物新菌株的培养来制备该类抗生素的方法。
虽然在今天去获得许多有用抗生素已不成问题，但是为人类医药事业而寻找更有效的抗生素仍有必要。例如：万古霉素就是一个十分成功且商品化了的抗生素，它已拯救了无数的生命，但是万古霉素也存在一些问题，例如：它可以引起耳毒性和肾毒性。于是迫切需要寻找一种具有像万古霉素那样的活性，但其药效有所改善或者副作用较小的抗生素。
依照本发明业已发现：具有很大价值的糖肽抗生素可以通过东方诺卡氏菌NRRL 18098，NRRL 18099或NRRL 18100在液面下进行需氧发酵来生产，培养基含有可吸收的碳，氮气和无机盐源。我们已经任意地设计了一些象A82846的糖肽抗生素及其组分。
抗生素A82846在结构上同万古霉素相似，但其体内、体外抗革兰氏阳性菌的活性有所改进。此外，由于它比万古霉素具有更长的半寿期，因此它的药效学也得到改进。
A82846组份应具有如下必要的物理和光谱性质：
A82846A的特性
分子量：1556
实验式：C73H89N10O26Cl
快原子轰击一质谱（FAB-MS）（硫甘油）：（M+1）实验值：1557.5803;计算值：C70H90N10O26Cl＝1557.5716（见图4）
紫外光谱（H2O）λmax：281nm（ε5，052），加碱后移至300nm
红外光谱（KBr）：1716，1655，1611，1586，1552，1504，1410，1340，1310，1230，1212，1132，1066，1028和1015cm（见图1）
核磁共振〔（CD3）2SO〕：见图7
pKa（H2O）：4.7，9.5
（66%DMF）：5.5，6.8，7.9，9.4，12.3
（表观分子量1542）
A82846B的特性
分子量：1590
实验式：C73H88N10O26Cl2
快原子轰击-质谱（硫甘油）：（M+1）实验值：1591.5315;计算值C73H89N10O26Cl2＝1591.5327（见图5）
紫外光谱（HO）λmax：280nm（ε5，192），加碱后移至300nm
红外光谱（KBr）：1656，1586，1562，1504，1403，1264，1230，1135，1105，1065，1023和1018cm-1（见图2）
核磁共振〔（CD3）2SO〕：见图8
pKa（H2O）：4.65，9.5
A82846C的特性
分子量：1522
实验式：C73H90N10O26
快原子轰击-质谱（硫甘油）：（M+Na）实验值：1545.5998;计算值：C73H90N10O26Na＝1545.5925（见图6）
紫外光谱（H2O）λmax：280nm（ε5，198），加碱后移至300nm
红外光谱（KBr）：3600 3004（宽峰），2999，2991，2950，1687 1650（宽峰），1585，1570，1509，1503，1453，1449，1402，1212，1130，1102，1060，1032和1014cm-1（见图3）
核磁共振〔（CD3）2SO〕：见图9
pKa（H2O）：4.6，9.4
经用6NHCl水解后，A82846A，A82846B，和A82846C的氨基酸分析表明，存在天冬氨酸和两个宽峰及痕量的甘氨酸。这两个峰代表类放线菌素的和万古霉素的氨基酸，两者均存在于万古霉素类的糖肽中。
核磁共振比较研究指出，A82846A，A82846B，A82846C均含有这样一个新的氨基糖-4-素-万古胺（3-methyl-acosamine）：
A82846A的分子式相当于万古霉素的分子式（C66H75N9O24Cl2）减去一个Cl原子，再加上另外的万古胺类型（C7H14NO2）的氨基糖的成分。
A82846B的分子式相当于A82846A，其中一个氢原子被一个氯原子所取代。
A82846C的分子式相当于A82846A，其中一个氯原子已被一个氢原子取代。
A82846组份看来构成了一个新的糖肽族，在总体组成上，它同万古霉素分子相似，其不同点主要在于氯的含量和另外的，具有万古胺组成的亚单位的存在。
A82846组份看来具有下列结构式：
A82846A：X＝H Y＝Cl
A82846B：X＝Cl Y＝Cl
A82846C：X＝H Y＝H
存在于A82846化合物中的糖基的绝对构型尚未被测定。A82846以及它的个别的组份A82846A，A82846B，A82846C可以通过反应形成各种盐类。抗生素的所有这些形式作为本发明的一个组成部分。A82846的盐类是很有用的，例如，用来分离和纯化A82846。另外，这些盐可以使水溶解度得到改善。
A82846的盐类是通过标准的盐类制备方法制得。例如，A82846可用一个合适的酸中和形成一个酸加成盐。
酸加成盐是特别有用的。具有代表性的盐类包括与下列有机和无机酸进行标准反应而生成的盐类，例如，硫酸，盐酸，磷酸，乙酸，琥珀酸，柠檬酸，乳酸，苹果酸，富马酸，胆酸，巴莫酸（pamoic acid），粘酸，D-谷氨酸，d-樟脑酸，戊二酸，乙二酸，苯二甲酸，酒石酸，甲酸，月桂酸，硬脂酸，水杨酸，甲磺酸，苯磺酸，山梨酸，苦味酸，苯甲酸，肉桂酸以及类似的酸。
适合于药用的酸加成盐，尤其是本发明优选的盐类。
抗生素A82846可以用以下方法来生产，在液面下及需氧条件下，于一个合适的培养基中，对能产生A82846的东方诺卡氏菌（Nocardia orientalis）的菌株进行培养，直到有真实的抗菌活性产生。应用各种技术上熟悉的分离和纯化方法步骤，可将抗生素回收。
本发明也涉及一种微生物的经生物学纯化的培养物，上述微生物是从东方诺卡氏菌NRRL 18098，东方诺卡氏菌NRRL 18098，东方诺卡氏菌NRRL 18100或者是从能产生A82846的突变体、变异体或重组体中筛选出来的。这些微生物很有用，因为它们可以产生抗生素A82846。为了方便起见，在以下的讨论中，将NRRL 18098菌株指定为培养物A82846，将NRRL 18099菌株指定为培养物A82846.1，将NRRL 18100菌株指定为培养物A82846.2。培养物A82846从Haiti土壤样品中分离出来。培养物A82846.1是通过化学诱变作用从培养物A82846获得，培养物A82846.2是一个分离自培养物A82846的天然的变异体。
培养物A82846，A82846.1，A82846.2于1986年8月8日被存放于美国农业部中西部北区研究中心的农业研究部（伊利诺斯州，61604，裴奥利亚，北方大学街1815号），并作为该机构贮备培养物标本的一部分。公众可按这些培养物的登记号，如NRRL 18098（A82846，亲本菌株），NRRL 18099（A82846.1，突变菌株），NRRL 18100（A82846.2变异菌株）获得它们。
Lilly研究实验室的Frederick P.Mertz对培养物A82846，A82846.1，A82846.2进行了分类学研究。基于这些研究，这些新的微生物被划归为东方诺卡氏菌族（Pittenger和Brigham，1956）。Pridham和Lyons 1969，菌株类型：ATCC 19795〔R.C.Pillenger和R.B.Brigham，“东方链霉菌种（Streptomyces orientalis n.sp.，万古霉素的来源”，Antibiotics and chemotherapy 6，642-647（1956）〕。这一分类结果基于已发表的直接的实验室比较和检查报告〔《Bergey氏的细菌学测定手册》，第八版，R.E.Buchanan和N.E.Gibbons编，Williams和Wilkins公司，巴尔的摩（美国），1974;M.Goodfellow和K.P.Schaal，“诺卡氏菌（Nocardia），马杜拉放线菌（Actinomadura）和红球菌（Rhodococcus）的鉴定方法”，于《微生物学家用鉴定方法》，第二版，F.A.Skinner和D.W.LoveLock编，应用细菌学技术协会，系列No.14，Academic Press，Inc.，纽约（美国），1979，第261页;R.E.Gordon，D.A.Barnett，J.E.Handerhan和C.H.Pang，“空腔诺卡氏菌（Nocardia coeliaca），自营养东方诺卡氏菌和诺卡氏菌株，”Int.J.Syst.Bacteriol.24（1），54-63（1974）;R.E.Gordon，S.K.Mishra和D.A.Barnett，“某些另碎的诺卡氏菌属：肉色诺卡氏菌（N.carnea）越桔诺卡氏菌（N.vaccinii），南非诺卡氏菌（N.transval-ensis），东方诺卡氏菌和气生菌落诺卡氏菌（N.aerocolonigenes）”，J.Gen.Microbiol.109，69-78（1978）;S.J.Mishra，R.E.Gordon和D.A.Barnett，“具有医学重要性的诺卡氏菌和链霉菌的鉴定”，J.Clin.Microbiot.11（6），728-736（1980）;H.Mordarska和M.Mordarski，“某些诺卡氏菌的化学分类学性质和分类”，J.Gen.Microbiology 71，77-86（1972）;及R.Shinobu和M.Kawato，“关于气生菌落链霉菌nov.sp.（Streptomyces aerocolonigenes nov.sp.），在气生菌丝体上形成第二菌落”，Bot.Mag.Tokyo 73，213-216（1960）〕。
使用的方法
以下所使用的方法由国际链霉菌项目（ISP）所推荐，用来表示链霉菌种的特性〔E.B.Shirling和D.Gottlieb，“表示链霉菌种特性的方法”，Int.J.Syst.Bacteriol.16：313-340（1966）〕，并且推荐了Gordon，Barnett，Handerhan和Pang等人的表示诺卡氏菌种的方法，文献见上。
用光学显微镜进行了形态学研究。电子扫描显微镜（SEM）用于对芽孢表面装饰进行研究。
对利福平和溶菌酶的抵抗性可以通过Gordon推荐的方法测定〔R.E.Gordon和D.A.Barnett，“以对利被平及某些分枝杆菌（Mycobacterium）种及诺卡氏菌种菌株的溶菌酶的抵抗性作为分类学工具”，Int.J.Syst.Bacteriol.27（3），176-178（1977）〕。
ISCC-NBS矩心颜色表，标准样品No.2106（国家标准局，1958，美国商业部，哥伦比亚特区，华盛顿）以及《颜色调和手册》第四版（美国集装箱公司，伊利诺斯州，芝加哥，1958）两份材料用来确定颜色的名称。
类黑素色素制作（生色性）用ISP NO.1（胰化胨酵母提取物液体培养基），ISP NO.6（胨-酵母提取物铁琼脂）和ISP NO.7（酪氨酸琼脂）等培养基测定。
整个细胞水解产物中的二氨基庚二酸（DAP）的异构体和碳水化合物Becker等建立的色谱法〔B.Becker，M.P.Lechevalier，R.E.Gordon和H.A.Lechevalier，“用全细胞水解产物的纸色谱法快速区分诺卡氏菌属和链霉菌属”，Appl.Microbiol.12，421-423（1964）〕，以及Lechevalier的色谱法〔M.P.Lechevalier，“具有临床重要性的需氧放线菌的鉴定”，J.Lab.Clin.Med.71，934-944（1968）〕证实。
霉菌酸的测定方法基于Minnikin描述的技术〔D.E.Minnikin，I.G.Hutchinson和A.B.Caldicott，“含有细菌的霉菌酸的甲醇解产物的薄层色谱法”，J.Chromatography 188，221-233（1980）〕。
磷酸酯酶及脲酶用Blazevic描述的方法测定（D.J.Blazevic和G.M.Ederer，《诊断微生物学中生化试验原理》，John Wiley和Sons，Inc.，纽约，1975，第136页）。明胶液化作用用来测定蛋白酶活性。
对抗生素的抗性的测量，可通过填塞抗生素灵敏度圆盘，到经过接种的ISP NO.2琼脂平皿上的方法。
淀粉水解的测定可以在ISP NO.4（无机盐淀粉）琼脂平皿上，用碘测试淀粉的存在（见上述Blazevic和Ederer的文献）。
马尿酸盐的水解可用Bacto鉴别圆盘，它可快速检测马尿酸盐的水解。
培养的特性
培养物A82846和A82846.2在所有使用过的复合的和指定的培养基上生长均良好。这些培养物在大多数培养基上产生气生菌丝体。气生芽孢群的颜色是白色或灰色的，取决于所用的培养基。在许多培养基上均产生一种明显的，棕色的可溶性颜料;其背面呈棕色到浅黄白色。
培养物A82846.1在所有使用过的培养基上也能生长，但其比起亲株来不够丰富。A82846.1难得产生气生菌丝体，如果存在，颜色是白的。在少数培养基上，偶尔出现不明显的浅棕色的可溶性颜料;其背面的颜色由棕色到浅黄白色。
培养物A82846，A82846.1和A82846.2的培养特性总结于表Ⅰ中。培养物A82846和A82846.2非常相似，其差别仅在于少数培养的性质。由于它们的相似性，也因为A82846.2是A82846天然的变异体，所以不必再作进一步的比较了。
表Ⅰ：A82846，A82846.1及A82846.2在各种培养基上的培养特性a，b
aG＝生长;R＝背面;Am＝气生菌丝体;Sp＝可溶性色素。
b于30℃下培养21天
形态学特性
培养物A82846，A82846.1和A82846.2产生一大批基底菌丝体。气生菌丝形成外观像蜘蛛网状的分生孢子的长链，在Bergey氏细菌学测定手册中，被归类为非链霉菌的特征。
在所有的培养基中，芽孢表面装饰是光滑的。芽孢呈圆柱状，其大小范围为，A82846：1.2～1.3×0.4～0.5μm，A82846.1：1.4～2.2×0.3～0.4μm。
当在液面下，且在振摇条件下生长时，A82846显示出最小碎裂，A82846.1大幅度地碎裂，A82846.2显示出中等程度的碎裂。
生理学特性
培养物A82846和A82846.1两者均自以下物质产生酸：阿糖，纤维素二糖，葡聚糖果糖，半乳糖，葡萄糖，α-甲基-D-糖苷，甘油，肌醇，乳糖，麦芽糖，甘露糖醇，甘露糖，蜜二糖，鼠李糖，核糖，蔗糖，海藻糖和木糖，但是均不从下列物质中产生酸：阿东糖醇，纤维素，半乳糖醇，赤藓糖，菊粉，山梨醇和木糖醇。A82846也可从乙醇，糖原，松三糖，棉子糖和水杨苷中产生酸，但A82846.1却不能。两种培养物均可使用乙酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，苹果酸盐，草酸盐，丙酸盐，丙酮酸盐和琥珀酸盐，但不用苯甲酸盐，粘酸盐和酒石酸盐。培养物A82846.1可使用丁酸盐，但A82846则不用。
A82846和A82846.1可分解酪蛋白，次黄嘌呤，酪氨酸，尿素和DNA，但不分解腺瞟呤，苹果酸钙或黄嘌呤。两种培养物均可水解淀粉，但不能水解七叶苷或马尿酸盐，还原硝酸盐及液化明胶，它们可于50℃存活8小时，并产生催化酶H2S及磷酸酯酶。
培养物A82846和A82846.1具有同样的抵抗抗生素的性质。它们可以抵抗杆菌肽（10个单位），头孢菌素Ⅰ（30μg），艮他霉素（10μg），林肯霉素（2μg）竹桃霉素（15μg），青霉素G（10个单位），链霉素（10μg），万古霉素（30μg），托普霉素（10μg），红霉素（15μg），萘啶酮酸（30μg），多粘菌素B（300个单位，三甲氧苄二氨嘧啶（5μg）和磺胺嘧啶（300μg），并对以下抗生素敏感：新霉素（30μg），利福平（5μg），四环素（30μg），氯霉素（30μg），新生霉素（30μg），扃桃胺（3μg）。
A82846和A82846.1均可使革兰氏阳性菌染色，但不能使耐酸菌染色。A82846可产生类黑素色素，而A82846.1则不能。
细胞壁分析
水解后的A82846全细胞含有二氨基庚二酸的内消旋异构体，以及阿糖和半乳糖。根据Becker等人的工作（见上），培养物具有Ⅳ型细胞壁。糖的形式是A型（Lechavalier，见上）。培养物不产生霉菌酸（LCN-A）。
A82846菌株的特性
有关A82846菌株的化学分类及其一般培养特性与对诺卡氏菌属Trevisan 1889的陈述是一致的〔V.B.D.Skerman，V.McGowan和P.H.A.Sneath编《经批准细菌名称一览表》，Int.J.Syst.Bacteriol.30，225-420（1980）〕。
Gordon，Mishra和Barnett等人（见上）发表了从十四种诺卡氏菌种的性质中，计算得到相似系数，其中5种菌株来源自Lilly培养物标本收集。并使用了Jaccard系数〔参见P.H.A.Sneath，”计算机应用于分类学”，J.Gen.Microbiol.17，201（1957）〕和简单匹配系数〔参见R.R.Sokal和C.D.Michener，“评价系统关系的统计方法”，Kan Uinv.Sci.Bull.38，1409（1958）〕。这些比较结果总结于表Ⅱ。
表Ⅱ A82846及其它19种诺卡氏菌种的相似系数
相似系数
培养物 Ssm Sj
A82846 100 100
气生菌落诺卡氏菌 84 76
气生菌落诺卡氏菌（A42125）＊ 83 78
东方诺卡氏菌（M43-05865） 78 72
东方诺卡氏菌（A51568.1） 78 72
东方诺卡氏菌 75 68
东方诺卡氏菌（M5-18215） 73 66
东方诺卡氏菌（M5-18260） 73 66
马杜拉诺卡氏菌（N，madurae） 73 63
希苏他诺卡氏菌（N.hirsuta） 62 60
自营养诺卡氏菌（N.autotrophica） 62 53
达松维尔诺卡氏菌（N.dassonvillei） 62 50
阿玛诺卡氏菌（N.Amarae） 62 46
巴西诺卡氏菌（N.brasiliensis） 56 43
越桔诺卡氏菌 56 43
南非诺卡氏菌 48 38
豚鼠诺卡氏菌（N.caviae） 48 32
白乐杰诺卡氏菌（N.pelletieri） 48 24
星状诺卡氏菌（N.asteroides） 46 23
肉色诺卡氏菌 43 25
＊括号内的数字表示来源自Lilly培养物标本的菌株。
因为马杜拉诺卡氏菌转变到了马杜拉放线菌属，故不予考虑。气生菌落诺卡氏菌和东方诺卡氏菌两个种具有较好的相似系数。同时也对A82846和上述两菌种作了实验比较。表Ⅲ给出了比较结果。
表Ⅲ A82846和东方诺卡氏菌及气生菌落诺卡氏菌的性质比较
培养物a
性质 82846 东方诺卡氏菌 气生菌落诺卡氏菌
产生气生菌丝 + + +
气生颜色为白色 + + +
产生分生孢子 + + +
芽孢表面光滑 + + +
芽孢呈圆柱状 + + -
产生可溶性色素 + - -
革兰氏染色阳性 + + +
染色后耐酸 - - -
显示碎裂 + + +
产生催化酶 + + +
水解：
七叶苷 - + +
马尿酸盐 - - -
淀粉 + + +
苹果酸钙 - + +
还原硝酸盐 + + -
分解：
腺嘌呤 - - -
酪蛋白 + + +
次黄嘌呤 + + +
酪氨酸 + + +
尿素 + + +
黄嘌呤 - - -
液化明胶 + + -
产生磷酸酯酶 + + +
50℃存活，8小时 + + -
从下列化合物产生酸：
阿东糖醇 - + -
阿糖 + + +
纤维素二糖 + + +
赤藓糖 - + -
葡萄糖 + + +
α-甲基-糖苷 + + -
甘油 + + +
肌醇 + + +
乳糖 + + +
麦芽糖 + + +
甘露糖醇 + + +
甘露糖 + + +
松三糖 + - -
密二糖 + - +
棉子糖 + - -
鼠李糖 + + +
山梨糖 - - -
海藻糖 + + +
木糖醇 + + +
对照物 - - -
利用：
苯甲酸盐 - - -
柠檬酸盐 + + +
粘酸盐 - - -
琥珀酸盐 + + +
酒石酸盐 - - -
对照物 - - -
对下列抗生素的抗性：
杆菌肽（10单位） + - -
头孢菌素I 30μg） + + +
艮他霉素（10μg） + - -
林肯霉素（2μg） + + +
新霉素（30μg） - - -
竹桃霉素（15μg） + - -
青霉素G（10单位） + + +
利福霉素（5μg） - - -
链霉素（10μg） + + -
四环素（30μg） - - -
托首霉素（10μg） + + -
万古霉素（30μg） + + -
氯霉素（30μg） - - -
红霉素（15μg） + - -
萘啶酮酸（30μg） + + -
新生霉素（30μg） - + -
多粘菌素B（300单位） + + +
三甲氧苄二氨嘧啶（5μg） + + +
注：a+＝菌株具有该性质;-＝菌株不具有该性质。
采用大量的单位特性，重新计算了相似系数。结果总结于表Ⅳ。
表Ⅳ A82846，东方诺卡氏菌及气生菌落诺卡氏菌的相似系数
相似系数
培养物 Ssm Sj
A82846 100 100
东方诺卡氏菌 81 76
气生菌落诺卡氏菌 73 65
无论是东方诺卡氏菌还是气生菌落诺卡氏菌在其细胞壁上均没有霉菌酸、Gordon（见上）描述了三个关键性质，以区别东方诺卡氏菌和气生菌落诺卡氏菌。采用Gordon的关键性质来比较A82846和诸卡氏菌种，其结果如表Ⅴ所示。
表Ⅴ
A82846，东方诺卡氏菌及气生菌落诺卡氏菌的关键性质比较
性质
从下列化合物产生酸 对溶菌酶
培养物 赤藓糖 甲基-α-糖苷 的 抗性
A82846 - + +
东方诺卡氏菌 + + -
气生菌落诺卡氏菌 - - +
虽然A82846在关键性质上不能与两种诺卡氏菌株相符合，但它在培养特性上与东方诺卡氏菌关系密切，并具有较高的相似系数。它也象东方诺卡氏菌那样，产生糖肽抗生素。因此，A82846被归属于东方诺卡氏菌株（pittenger和Brigham，1956）Pridham和Lyons 1969。由于东方诺卡氏菌可于《经批准的抗生素名称一览表》（见上）中找到，因此，它是一个有效的，已发表的菌种。
培养物A82846.1是培养物A82846的化学诱导突变体。A82846.1有别于A82846，其特征见表Ⅵ所示。
表Ⅵ A82846和A82846.1差异比较
性质 A82846 A82864.1
碎裂 最小量 丰富
菌落大小 7mm 5mm
菌落表面 硬 软
气生菌丝 丰富 痕量
背面颜色 深棕色 浅棕色
可溶性色素 + -
从下列化合物产生酸：
乙醇 + -
糖原 + -
松三糖 + -
棉子糖 + -
水杨苷 + -
利用：
α-甲基-糖苷 + -
糖原 + -
松三糖 + -
山梨糖 + -
丁酸盐 - +
类黑素色素 + -
A82846.1和A82846在产生抗菌活性的总量上也有所不同。该两菌株之间另一个明显的差异是A82846.1与A82846不同，不产生气生菌丝，及显著可溶色素。
培养物A82846.2是培养物A82846的天然变异体，因此，A82846.2的鉴定特性与A82846的基本上相同。两者的主要差异在于在振摇烧瓶中生长的条件下，培养物A82846.2可产生比培养物A82846更大量抗生的A82846。
象在其他微生物一样的情况下，可使本发明中的产生A82846的培养物，东方诺卡氏菌株NRRL 18098，NRRL 18099和NRRL 18100等的特性发生变化。因此这些菌株的后代，如重组体、突变体和变异体，可通过熟知的技术方法获得。例如，变异体可以通过天然选择获得，突变体则可以通过使用各种已知的物理和化学突变方法获得，如紫外光，X射线，γ射线以及一些化学品如N-甲基-N′-硝基-N-亚硝基胍乙啶。
重组体菌株可用熟知的技术，使东方诺卡氏菌株转化而产生。由于诺卡氏菌和链霉菌的相似性，用于链霉菌的转化技术及所产生的重组体媒介物，同样可以用来转化诺卡氏菌株。通过使用重组体工艺学，除了这些菌株所产生的抗生素外，东方诺卡氏菌株还能被转化而压榨出种种基因产物。例如，人们可以用重组体媒介物来转化菌株，该媒介物可以授与菌株对抗生素的抵抗力，而在正常的情况下，这些菌株对该抗生素是十分敏感的。这样得到的转化物不仅能产生A82846抗生素，而且还能产生授与抵抗力的酶，后者允许从广泛类型细胞中作转化菌株的选择。此外，使用相似的技术，人们可以修饰现有的菌株，采用内源的抗生素生物合成基因的复制，以便取得更高产量的抗生素。东方诺卡氏菌株NRRL 18098，NRRL 18099和NRRL 18100的后代，如天然的和诱导的变异体，突变体及重组体等，它们均保留了A82846产品的特性，也是本发明的一个组成部分。
用于使东方诺卡氏菌培养物生长的培养基，可用多种培养基中的一种。为了生产上的经济实惠，达到令人满意的产量以及产品分离方便，某些培养基得优先选用。因此，在大规模的发酵中。优选的碳水化合物来源为葡萄糖和马铃薯糊精，尽管核糖，木糖，果糖，半乳糖，甘露糖，甘露糖醇，可溶性淀粉及其类似物也可使用。
优选的氮源是酶-水解酪蛋白和肉胨，尽管酵母提取物，酸-水解酪蛋白，牛肉提取物，鱼粉，肝粉及其类似物也可用来作氮源。
在可以并入培养基的营养性无机盐中，惯用的有能产生下列离子的可溶性盐：Zn2+，Na+，Mg2+，Ca2+，NH+ 4，Cl-，CO2- 3，SO2- 4，NO- 3及同类的离子。
培养基中还应含有微生物生长和发育所需的，必要的痕量元素。这些痕量元素通常以杂质形式存在于培养基的其它代用品中，其量足以满足微生物生长的需要。如果发生起泡问题，可在大规模发酵培养基中加入小量（0.2ml/L）的的抗泡沫剂，如聚丙二醇。
为了大量生产A82846抗生素，优先选用在罐内液面下需氧发酵。少量抗生素可以通过振摇烧瓶培养法获得。由于抗生素生产的时滞与用微生物芽胞形式给大罐接种有关，因此优先采用生长性的接种体。生长性接种体的制备，通过将微生物的芽胞形式或菌丝碎片，接种于小体积培养基上，得到新鲜的，活泼生长的微生物培养物。而后将生长性接种体转移至大罐中。生长性接种体培养基与用于大规模发酵的一样，当然其它培养基也是适用的。
使产生A82846的微生物在约23～37℃的条件下生长，可获得抗生素A82846。A82846生产最适宜温度看来约为30～31℃。
由于培养过程通常在液面下需氧条件下进行，所以在用常规的涡轮转子叶片搅拌培养基的同时，将无菌空气从底部吹入容器。迄今为止，在所采用的条件下，发酵培养的最大氧吸收量每分钟不超过约0.2mM/L。一般来说，通气速度和搅拌速度应足以使溶解氧的水平，维持在50%或以上的饱和度。
抗生素A82846的生产能仿效。在发酵过程中，检验肉汤样品，以测定对微生物的抗生活性，已知这些微生物对抗生素是敏感的。一个有用的供鉴定用的微生物是枯草杆菌ATCC6633，生物鉴定通常在研究的琼脂平皿上进行。
当抗生素A82846经在液面下需氧条件下发酵产生之后，可用工艺上采用的技术方法，将其从发酵培养基中回收得到。在产生A82846的微生物的发酵过程中产生的抗菌活性，既存在于菌丝体中，也存在于肉汤中。
通过起始时调节pH至10.5，使A82846从菌丝体中释放出来，并过滤培养基，使肉汤从菌丝体团块中分离出来，可达到A82846最大限定的回收目的。
A82846可通过各种技术，从过滤肉汤中使之回收。优选的技术包括以下步骤：调节过滤肉汤的pH至约7，然后将其吸附于阳离子交换树脂上，例如，Dowex XF5-43278，Dowex-50或大网状树脂IR-120。再用合适的溶剂，如稀NH4OH溶液，将活性物质从树脂上洗脱下来。将活性组分在真空减压条件下浓缩，并将其吸附在一个大网络树脂上，如DiaionHP-20和大网状树脂XAD-4上，而后用合适的溶剂，如含有1%乙酸的水∶异丙醇（95∶5）洗脱，得到A82846。该活性物质也可用含有少量酸的水∶乙酰腈或水∶甲醇混合溶剂洗脱。
A82846可用同样的方法步骤分离得到个别组分A82846A，A82846B，A82846C，优选的分离方法包括反相硅胶（C18或C8）层析。
另一方面，可以用培养基固态物质，包括培养基成份及菌丝体，而无须提取或分离（但是最好除去水之后用），以作为A82846的来源。例如，在A82846产生之后，整个发酵肉汤可用冷冻干燥，圆桶烘干，或共沸蒸馏并干燥等方法进行。然后将干燥的肉汤直接混入预混饲料中。
抗生素A82846在体内、外具有极好的抗革兰氏阳性致病菌的活性。这类抗生素有一种特别的，出乎意料的贡献，它们具有长的血清半寿期，例如，当静脉注射给予大鼠时，万古霉素的血清半寿期是45分钟，而A82846A和A82846B的半寿期均为2.2小时。
表Ⅶ和表Ⅷ给出了A82846抑制某些细菌的最小抑制浓度（MIC）。表Ⅶ和表Ⅷ中MIC值是用标准的琼脂稀释法鉴定而得的。
表Ⅶ A82846抗生素的体外抗菌活性
最小抑制浓度MIC（mcg/ml）
A82846A A82846B A82846C
金黄色葡萄球菌 X1.1 0.125 0.125 1
（Staphylococcus aureus X1.1）
金黄色葡萄球菌 V41a0.125 0.125 1
（Staphylococcus aureus V41）
金黄色葡萄球菌 X400b0.125 0.125 1
（Staphylococcus aureus X400b）
金黄色葡萄球菌 S13E 0.125 0.125 1
（Staphylococcus aureus S13E）
表皮葡萄球菌 270 0.25 0.25 1
（Staphylococcus epidermidis 270）
表皮葡萄球菌 222 0.25 0.25 1
（Staphylococcus epidermidis 222）
酿脓链球菌C203 0.125 0.125 1
（Streptococcus pyogenes C203）
肺类链球菌 Park I 0.125 0.125 2
（Streptococcus pneumoniae Park I）
链球菌D群 X66 0.25 0.25 2
（Streptococcus Group D X66）
链球菌D群 2041 0.5 0.5 4
（Streptococcus Group D 2041）
流感嗜血菌C.L.c
（Haemophilus influenzae C.L.c）
表Ⅶ A82846抗生素的体外抗菌活性（续）
最小抑制浓度MIC（mcg/ml）
A82846A A82846B A82846C
流感嗜血菌 76d- - -
（Haemophilus influenzae 76d）
大肠埃希氏菌 EC14 - - -
（Escherichia coli EC14）
肺炎克雷伯氏菌 X26） - - -
（Klebsiella pneumoniae X26）
绿浓杆菌 X239
（Pscudomonas aeruginosa X239
a青霉素抗株b二甲氧基苯青霉素抗株
cα-氨基苄青霉素敏感株dα-氨基苄青霉素抗株
e-＝128mcg/mL时无活性，最高水平测试。
表Ⅷ A82846A，A82846B和万古霉素的体外活性
最小抑制浓度MIC（mcg/ml）
被测试
微生物 菌株数 A82846A A82846B 万古霉素
金黄色葡萄球菌 20 0.125- 0.25- 0.5-2.0
（Staphylococcus aureus） 1.0 1.0
表皮葡萄球菌 20 0.25- 0.5-1.0 1.0-2.0
（Staphylococcus epidermidis） 2.0
酿脓链球菌 12 0.125- 0.125- 0.5
（Streptococcus pyogenes） 0.25 0.25
肺炎链球菌 20 ≤0.015 0.125- ≤0.015-
（Streptococcus pneumoniae） -0.25 0.25 4.0
链球菌 sp.D群 20 0.25- 0.25- 1.0-2.0
（Streptococcus sp.group.D） 1.0 1.0
唾液链球菌 1 1.0 0.25 0.5
（Streptococcus salivaris）
血链球菌 4 0.25- 0.25 0.5-1.0
（Streptococcus sanguis） 0.5
变异链球菌 2 0.125- 0.125- 0.125-
（Streptococcus mutans） 0.5 1.0 2.0
A82846类化合物抗微生物活性的一个重要方面，是它们对厌氧细菌有活性。这种活性在表Ⅸ加以说明，该表总结了A82846A和A82846B对各种厌氧细菌的活性，活性测定用标准的琼脂稀释鉴定法。在孵育24小时后读出终点结果。
表Ⅸ A82846A，A82846B对厌氧菌的活性
最小抑制浓度MIC（mcg/ml）
厌氧菌 被测试
菌株数 A82846A A82846B 万古霉素
革兰氏阳性菌株：
艰难梭菌 19 0.125-1 ≤0.06 0.5-4
（Clostridium defficile） -0.125
产气荚膜梭菌 1 ≤0.25 0.5 2
（Clostridium perfringens）
败毒梭菌 1 0.5 0.5 2
（Clostridium septicum）
产气真杆菌 1 ≤0.25 0.5 2
（Eubacterium aerofaciens）
不解糖消化球菌 3 ≤0.25 0.06- 1
（Peptococcus 0.5
asaccharolyticus）
普氏硝化球菌 4 1-2 1-4 1-4
（Peptococcus prevoti）
可变消化球菌 1 0.5 1 1
（Peptococcus variabilis）
星群消化球菌 1 0.25 0.25 1
（Peptococcus constellatus）
大型消化球菌 3 0.06- 0.125- 0.25-1
（Peptococcus magnus） 0.125 0.25
表Ⅸ A82846A和A82846B对厌氧菌的活性（续）
最小抑制浓度MIC（mcg/ml）
厌氧菌 被测试
菌株数 A82846A A82846B 万古霉素
厌氧消化链球菌 8 0.06-2 0.06-8 0.25-2
（Peptostreptococcus
anaerobius）
中间型消化链球菌 3 ≤0.25 0.25- 0.5-1
（Peptostreptococcus 0.5
intermedius）
疮疱丙酸杆菌 19 ≤0.25 ≤0.25 2-16
（Propionibacterium acnes）
革兰氏阴性菌株：
脆弱拟杆菌 3 ＞128 ＞128 32-64
（Bacteroides fragilis）
多形拟杆菌 1 128 128 64
（Bacteroides
thetaiotaomicron）
产黑素拟杆菌 2 ＞128 ＞128 ＞128
（Bacteroides
melaninogenicus）
普通拟杆菌 1 128 ＞128 64
（Bacteroides vulgatis）
啮蚀拟杆菌 1 ＞128 ＞128 64
（Bacteroides corrodens）
表Ⅸ A82846A和A82846B对厌氧菌的活性（续）
最小抑制浓度MIC（mcg/ml）
厌氧菌 被测试
菌株数 A82846A A82846B 万古霉素
共生梭杆菌 1 128 128 4
（Fusobacterium
symbiosum）
坏死梭杆菌 1 128 128 1
（Fusobacterium necrophorum）
A82846抗生素在用实验手段引起感染的实验动物体内，已显示出抗微生物活性。将两种剂量的被测试化合物，给予已被待测试微生物感染的小鼠，观察到的活性用ED50值来表示〔保护50%的实验动物的有效剂量，单位为mg/kg，参见Warren Wick，et al.，J.Bacteriol.81，233-235（1961）〕。所测得的下述化合物的ED50值列于表Ⅹ。
表Ⅹ A82846抗生素的体内活性
ED50值
化合物 金黄色葡萄球菌 酿脓链球菌 肺炎链球菌
A82846A 0.19 0.19 0.17
A82846B 0.19 0.20 0.18
A82846C 2.18 2.71 5.87
万古霉素 1.3 0.72 1.52
a mg/kg×2;感染后1小时和4小时大鼠皮下给予剂量
A82846抗生素抗菌活性的一个主要方面，是它们对肾盂肾炎的治疗功效。例如A82846A和A82846B在大鼠遗传性肾盂肾炎感染实验中所提供的保护作用比万古霉素更有效。进行该实验所用方法，如同美国专利4，208，403所描述的那样。其观测结果总结于表Ⅺ。
表Ⅺ A82846A和B对大鼠遗传性肾盂肾炎试验的活性
剂量 治愈大鼠 细菌滴度下降一万倍
化合物 （mg/kg×12）a百分数 （4Log）的大鼠百分数
A82846A 10 88 100
5 75 88
2 63 100
A82846B 10 100 100
5 100 100
2 50 88
万古霉素 10 63 100
5 38 88
2 38 75
注：a隔日皮下给药剂量，持续6天
A82846抗生素在治疗心内膜炎方面也很有用。例如，A82846A和B在治疗大鼠实验性导管诱发的心内膜炎时，与万古霉素比同样有效。在本实验中，实验大鼠的准备工作是将一根塑料导管插入大鼠的右颈动脉，往下达到右心室，并安全地固定好。该动物休息两天，然后静脉给予待测微生物粪链球菌X-66，微生物滴度大约为5×108/ml，给药量0.5ml。
在感染前15分钟皮下给药，每隔12小时一次，持续14天，共计28次治疗。治疗后动物保持2天，然后取出心脏，制成匀浆，稀释，并置于trypticase大豆琼脂平皿上，将平皿孵育48小时，然后计数。研究结果总结于表Ⅻ。
表Ⅻ A82846A和B对大鼠心内膜炎试验的活性a
16天
剂量b治愈的大鼠 细菌滴度下降一万倍
化合物 （mg/kg×28） 百分数 （4Log）的大鼠百分数
A82846A 20 100 100
A82846B 20 100 100
万古霉素 20 100 100
注：a.用粪链球菌X-66导管诱发的心内膜炎。
注：b.皮下剂量，每隔12小时给药，持续14天。
注：c.下降4Log死亡的动物百分数。
A82846抗生素的药剂配方也是本发明的一部分。因而，该抗生素，尤以其符合药剂学要求的盐为优选，可配成口服或注射制剂，用于治疗和预防细菌感染。例如，可以将该化合物与常规的药用载体赋形剂调配，制成片剂，胶囊，剂，悬浮剂，糖浆，糯米纸囊剂以及类似剂型。
在含A82846抗生素制剂复方中，活性化合物重量比可从0.1%至90%左右，通常为10%至30%左右。该制剂中可以含有常规的载体和赋形剂，如玉米淀粉或明胶，乳糖，蔗糖，微晶纤维素，高岭土，甘露糖醇，磷酸二钙，氯化钠和藻酸。本发明提供配方中适用的崩解剂包括croscarmellose钠，微晶纤维素，玉米淀粉，淀粉甘醇酸酯钠，及藻酸。
片剂中的粘合剂可以选用阿拉伯胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮（povidone），羟丙基甲基纤维素，蔗糖，淀粉及乙基纤维素。
润滑剂可以选用硬脂酸镁或其它金属硬脂酸盐，硬脂酸，硅流体，滑石粉，腊，油类及胶体硅。
调味剂可以选用薄荷，冬青油，樱桃调味剂或其它类似物。
如果需要可加入着色剂以改善片子外观，或有助于产品的鉴别。
为静脉给药，可将一种水溶型此类抗生素溶于常规的静脉输液中的其中一种，再输注给药。此类输液如生理盐水，林格注射液或5%葡萄糖溶液，均可使用。
为肌肉给药，可将该化合物适宜的可溶性盐构成的无菌制剂，如盐酸盐制剂，溶于药用稀释剂，并用此溶液给药，稀释剂为注射用水，生理盐水或5%葡萄糖溶液。该化合物适宜的非溶解体可制成水性或油性的药用悬浮剂，并以上剂型给药。药用油剂可用长链脂肪酸酯，如油酸乙酯。
为了口服，可将该抗生素适宜的盐配成的无菌制剂，如盐酸盐制剂，以蒸馏水或去离子水作为稀释剂配制。此法特别有用。
或者，抗生素的单位剂型为密封在安瓿中的加稀释剂的无菌溶液，尤以其盐的形式为佳。单位剂型中的抗生素浓度是可变的，例如，从约1%至50%左右，这取决于该抗生素特定的物态及其溶解性和医生所需的剂量。
另一方面，本发明进一提供了针对一些传染病，特别是那些由革兰氏阳性菌，在动物体引起的传染病，而采用的治疗方法。这些动物或者是对微生物敏感的，或者是易受病菌感染的。
为此目的，本方法包括给动物服用一定有效量的A82846抗生素。一般说来，A82846抗生素的有效量为0.5-100mg/kg的剂量。最好的剂量大约为1-60mg/kg的活性化合物。对成年人，典型的日剂量大约为50mg-1.0g。
在实践中应用此法时，可采用每日给一个单剂量或一日给多个剂量。治疗方案为在一段时间内连续给药，疗程为几天或一周至六周。每次给药剂量或全部给药剂量由以下因素决定：感染的性质和严重程度;患者的年龄及平时的健康状况;患者对抗生素的耐药性，以及微生物本身或感染中涉及的微生物。
一个简便的治疗实践方法是通过静脉输注给抗生素。在本方法中，将合适的抗生素可溶性盐的无菌配方，与生理液（如5%葡萄糖）混合生成的溶液通过静脉缓慢输注，或可用背在肩上的脉输注法。
在其它具体方面，本发明还关系到：1）提高家禽、猪、羊和牛等动物饲料利用率的方法;2）促进家禽、猪、羊和牛等动物的生长方法，以提高肉类的产量;及3）提高授乳反刍动物产奶的方法。为了提高饲料利用率和促进生长，可将A82846抗生素以每吨饲料中加进大约2-200g的比例给予牲口口服。以菜牛为例，大约为12-3000mg/头/天的药量范围是合适的。为了提高授乳反刍动物的产奶量，建议每日量大约为0.04-16mg/kg体重（或大约25-5000mg/头/天）。
在这些方面，本发明的化合物一般以动物饲料预混品的形式出售。这样的预混物包含一种或多种适合农艺学要求的载体物质。
为了更全面地阐明本发明的操作过程，现提供以下实例。
实例1
A82846高压液相鉴定方法
下列分析型高压液相系统适用于A82846成份。
1.阳离子交换树脂柱
柱载体：Zorbax＊SCX（4.6×150mm）
系统：梯度洗脱，5分钟内，A∶B从（4∶1）至（1∶9），维持15分钟。
A＝MeOH∶0.1M NaH2PO4（1∶9）
B＝MeOH∶0.9M NaH2PO4（1∶9）
流速：1.0毫升/分
检测：紫外光，225nm处
保留时间：与浓度有关，大约为
A82846C＝6.6分钟
A82846B＝8.9分钟
A82846A＝9.5分钟
2.反相柱
柱载体：Zorbax ODA（4.6×150mm）
系统：梯度洗脱，1%（NH4）H2PO4∶CH3CN20分钟内，从（95∶5）至（1∶1）。
流速：1.0毫升/分钟
检测：紫外光，225nm处
保留时间：A82846A＝7.3分钟
A82846C＝7.6分钟
A82846B＝8.0分钟
＊Zorbax柱是E.I.duPont de Nemours公司（Wilmington，Delaware州，19898）的产品。
实例2
用培养物A82846制备抗生素A82846
A.培养物A82846的烧瓶振摇发酵法
将培养物东方诺卡氏菌NRRL18098的冷冻干燥片或保存在液氮中的悬浮物，接种到含有下列成份的接种培养基中，
接种培养基
原料成份 含量（%）
葡萄糖 1.0
可溶性淀粉 2.0
酵母提取物 0.5
酪蛋白的酶促水解物＊ 0.5
CaCO30.1
去离子水 适量加到1L
在灭菌前用NaOH将培养基pH调至7.5左右。
＊NZ Amine A，Sheffield化学公司，Norwich，纽约。
向接种培养基中加入2.5%的琼脂制成的斜面或平皿培养基。斜面接种在30℃下孵育约需10至14天。用无菌工具刮擦成熟的斜面培养物，使芽孢松散并移开，同时浸渍菌丝丛。这样得到的大约四分之一的松散芽孢和培养物用于接种到50ml第一级接种培养基上。
经接种的第一级培养基，在250ml锥形瓶中，于30℃孵育约24-48小时，在一振荡器上，以250rpm的转速，围绕直径为2英寸（5.08cm）的圆旋转。
将上述孵育过的第一级培养基（0.5ml）接种到50ml含有下列成份的产物培养基中：
成份 含量%
葡萄糖 2.5
大豆粉 1.5
马铃薯糊精 3.0
CaCO 0.25
赤糖糊糖浆 0.3
酸性水解酪蛋白＊ 0.5
去离子水 适量加到1L
（无菌剂pH用NaOH调至7.5）
＊Hy-Case，Sheffield化学公司。
经孵育过的产物培养基，在一个250ml广口锥形瓶中，于30℃孵育4-5天，在一振荡器上，以250rpm的转速，围绕直径为2英寸的圆旋转。
B.培养物A82846的罐式发酵法
为提供大体积接种物，按A节所述方法制得的10ml经孵育的第一期培养基，接种到400ml具有与第一期培养基成份相同的第二期生长培养基中。该第二期生长培养基在2-L广口锥形瓶中，于30℃孵育约48小时，在一振荡器上，以250rpm的转速，围绕直径为2英寸的圆旋转。
将这样制得的经孵育的第二期生长培养基（100ml），接种到100L无菌生产培养基上（后者按A节所述方法制得），但需再加入P-2000抗泡沫剂（0.3g/升）。经孵育的产物培养基在165-L搅拌发酵罐中，于30℃发酵90-100小时。调节搅拌发酵罐（80rpm）中的气流，维持溶解氧水平在饱和空气的50%以上。
C.培养物A82846另一种罐式发酵法
仿效B节所述方法。除了以下条件有所不同，即将一定量生长培养基用来接种到近1200加仑生产培养基上，后者在1600加仑（4536-L）发酵罐中。
实例3
用培养物A82846.1制备抗生素A82846
用培养物东方诺卡氏菌NRRL18099的冷冻干燥片或保存在液氮中的悬浮物，按实例2所述方法进行培养。除了以下条件有所不同，即生产培养基为下列组成：
原料成份 含量（%）
葡萄糖 1.0
马铃薯糊精 2.0
胨＊ 1.0
CaCO30.2
赤糖糊糖浆 2.0
去离子水 适量加到1L
无需调pH值
＊Bacto-胨（Difco实验室）
实例4
用培养物A82846.2制备抗生素A82846
培养物东方诺卡氏菌NRRL18100，或者用其冷冻干燥片，或者为保存在液氮中的悬浮物，以实例2所述方法进行培养。除下列条件有所不同，即所用的酸水解酪蛋白为Amicase（sheffield化学公司）。
实例5
A82846粗品的制备
在1600加仑发酵罐中按实例2C节所述方法制得，发酵液（4200L）用5N NaOH调pH值至10.5，并加入3%硅藻土545（助滤）。该混合液用压滤器过滤，用水洗涤压滤器。合并滤液及洗涤水（4200L），用5N HCl（或H2SO4）调pH至7，上Dowex-XFS-43278（NH+ 4）树脂柱（200L滤液/10L树脂），以750ml/分的流速洗脱柱子，各组分既可用枯草杆菌进行生物鉴定，也可用高压液着进行检测。
用5倍于柱体积的水洗涤柱子，每100L收集一次，为等分试样。
用5倍柱体积的0.05N的NH4OH将树脂上吸附的活性物质洗脱下来，每25L收集一份，合并含A82846的各组分，减压浓缩至体积约为30L。该溶液上10L用水饱和过的Diaion HP-20树脂柱。用3倍柱体积的水以300ml/分的流速，洗涤树脂柱。洗涤水弃去。用含1%乙酸的水∶异丙醇（94∶5）溶液，以100ml/分洗脱柱子上的活性成份，每收集4L为1份，并用生物鉴定法及高压液相法鉴定。合并含A82846（＃6-14）的组份，减压浓缩，冷冻干燥，得356克A82846粗品。
实例6
A82846和A82846B的分离
A.富集的A82846A及A82846B的分离
将30g按实例5制备的A82846溶于500ml水中，并上30L加压不锈钢层析柱，柱载体为用1%NH4H2PO4饱和的硅胶LP-1/C18。该柱用1%NH4H2PO4（60L）至含1%NH4H2PO4（60L）水∶乙腈（88∶12）的溶液进行梯度洗脱，流速为250-300ml/分（最大压力为600psi），每收集4L为一份，用紫外在254nm处对洗脱液进行监测。用分析型高压液相色谱对个别组分进行鉴定，分别合并富含A82846A（＃6-9）和A82846B（＃10-17）的组份，并减压浓缩。
B.A82846A的纯制
将A节所述方法，从两份30g原料得到的富集A82846A的浓缩物，上1750ml的Diaion HP-20SS柱，进行脱盐，用水洗涤，并用含0.5%乙酸的水∶异丙醇（95∶5）溶液洗脱，用分析型高压液相色谱进行鉴定，合并含有A82846A的组份，浓缩，冷冻干燥，得到7.4g富集A82846A的产品。
将7.2g富集A82846A的制品溶于水中，用以1%（NH4）H2PO4饱和的硅胶LP-1/C18为载体的制备型高压液相柱对该产品进行层析。柱子以1%（NH4）H2PO4至1%（NH4）H2PO4∶乙腈（9∶1）进行梯度洗脱，用分析型高压液相色谱紫外检测仪于254nm处对洗脱液进行监测，洗脱流速为48ml/分，开头10L洗脱液流出后，以500ml为一份进行收集。
分别将含有A82846A（＃4-10）的组份及含有A82846B（＃12-20）的组份进行合并，减压浓缩。合并3批A82846A浓缩物，用1750ml Diaion HP-20SS柱对该浓缩物进行脱盐，柱子用水洗，用含0.5%乙酸的水∶异丙醇（95∶5）溶液对A82846A进行洗脱，高压液相色谱监测洗脱过程。合并含有A82846A的组份，浓缩，冷冻干燥，得到A82846A纯品7.9g。
A82846A的红外光谱（KBr压片法）见图1;A82846A在硫甘油中的快原子轰击-质谱（FAB-MS）见图4;A82846A盐酸盐的核磁共振谱〔二甲亚砜-d6，即（methyl sulfoxide）-d6〕见图7，测试温度为60℃，仪器为Bruker AM500分光计，（压制HDO（水）峰）。
C.A82846B的纯制
按B节所述方法，从3批用制备型高压液相层析分离的A82846A和A82846B的洗脱液中，得到富集A82846B的组份，将组份合并，用1750ml的Diaion HP-20SS柱进行脱盐，水洗柱子。用含0.5%乙酸的水∶异丙醇（95∶5）溶液洗脱，用高压液相色谱监测洗脱过程，含A82846B的组份合并，减压浓缩，冷冻干燥，得A82846B纯品8.8g。
A82846B的红外光谱（KBr压片法）见图2;A82846B在硫甘油中的快原子轰击-质谱（FAB-MS）见图5;A82846B乙酸酯的核磁共振谱见图8，溶液为二甲亚砜-d6，仪器为Bruker AM500分光计，测试温度为60℃。
D.脱盐
脱盐过程也可用Diaion HP-20树脂完成，以含0.1%乙酸的甲醇∶水（4∶1）的溶液洗脱。
实例7
A82846C的离析
A.A82846的分离
按实例2，B节所述方法，从4批165-L发酵原料得到的发酵液，用5N NaOH调节pH值至10.5，加入3%Hyflo Supercel助滤剂后进行过滤。滤液（430L）用5N HCl调节pH值至7，然后上含10L Dowex-XFS-43278（NH+ 4）树脂的层析柱进行层析。柱子用50L水洗涤，活性物质用0.05N NH4OH洗脱，每收集4L为一份。洗脱过程用生物鉴定法进行监测。合并活性组份（＃1-7），减压浓缩至体积约为1700ml。冷冻干燥，得A82846粗品283.9g。
B.A82846A，B和C的分离
将A节方法所得A82846粗品2g溶于水中，用2″×45″不锈钢制备型高压液相层析柱进行分离，柱载体含2110ml硅胶LP-1/C18树脂于1%（NH4）H2PO4中的溶液。柱子用1%（NH4）H2PO4至1%（NH4）H2PO4∶乙腈（92∶8）进行梯度洗脱，流速70ml/分，每收集400ml为一份，并用紫外仪在254nm处进行监测。
将含A82846A（＃11-14）的组份合并为第1库，将含A82846C（＃16-20）的合并为第2库，将含A82846B（＃21-25）的合并为第3库。
C.A82846C的纯制
将第2库体积浓缩至200ml左右，然后上7×45cm玻璃层析柱进行脱盐，柱载体为1800ml Diaion HP-20树脂。活性物质用含0.1%乙酸的MeOH∶H2O（4∶1）溶液进行洗脱。每收集1L为一份，流速为25ml/分。将含C（＃9-12）的组份合并，访压浓缩，冷冻干燥，得A82846C的半纯品662.6mg。
该半纯品（500mg）进一步用反相高压液相步骤重复多次纯化，层析用1″×48″钢柱，450ml硅胶LP-1/C18为载体，以1%（NH4）H2PO4至1%（NH4）H2PO4∶乙腈（92∶8）进行梯度洗脱，流速为11ml/分，每收集25ml为一份，并用紫外仪在245nm处进行监测。合并A82846C（＃169-210）组份，用5×45cm玻璃层析柱进行脱盐，柱载体为HP-20树脂。以含0.1%乙酸的MeOH∶H2O（4∶1）的溶液洗脱，每收集100ml为一份，随后用分析型高压液相仪洗脱，并在紫外仪225nm处盐测。将含有A82846C（＃5-11）的组份合并，减压浓缩，冷冻干燥，得127.3mgA82846C。
采用与A82846C同样的方法，对含A82846A的第一库以及含A82846B的第3库，分别进行纯化，进一步得到纯化的A82846A和A82846B。
D.A82846C的进一步纯化
进一步用下列制备型色谱法对A82846C（70mg）进行纯化：
柱载体：Zorbax SCX（9.2×250mm）阳离子交换型
流动相：线性梯度改变，在6分钟内，从含10%甲醇的0.15M NaH2PO4缓冲液至含10%甲醇的0.9M NaH2PO4缓冲液，并保持5分钟，对缓冲液不作调节。
流速：6.0ml/分
检测：紫外，280nm处
载荷：6.0mg/注射，于水液中
使用配备有峰检测功能的自动组份收集器（Gilson 201C）对A82846C进行收集;通过Millipore Waters M600梯度高压液相色谱系统，释放流动相，并使用日立牌自动进样器注入样品溶液。
将含有A82846C的组份合并，浓缩至体积为30ml，上HP-20层析柱（50ml），柱用水洗涤，并用含0.5%乙酸的H2O∶异丙醇（95∶5）溶液洗脱，每收集25ml为一份，合并含A82846C（＃9-14）的组份，浓缩，冷冻干燥，得37mg纯化的A82846C。
A82846C的红外光谱（KBr压片法）见图3;A82846C在硫甘油中的FAB-MS见图6;A82846C乙酸酯的核磁共振谱见图9，溶剂为二甲亚砜-d，仪器为Bruker AM500型仪〔压制HDO（水）峰〕，测试温度为60℃。
实例8
A82846盐的制备
步骤：
在每种情况下，将A82846组分（100mg）溶于去离子水（10ml）中。用0.5N的酸（HCl，H2SO4，H3PO4）调节该溶液pH值至3左右。经冷冻干燥，析出适宜的盐。特别要指出的是，若是pH值比3低得多时（即pH2），则该成分将会降解。所得产量如下：
盐 产量（mg）
A82846A A82846B
HCl 93.8 88.1
H2SO492.5 75.4
H3PO4110.8 105.7
实例9
A82846A片剂配方
可用下列原料，按下表所示量，制备A82846A的片剂。
原料成分 重量
A82846A磷酸盐 282.9mg
徵晶纤维素 101.1mg
Croscarmellose钠 12.0mg
聚乙烯吡咯烷酮（PVP） 12.0mg
硬脂酸镁 3.0mg
硬脂酸 4.0mg
（纯水 0.16ml）
在一合适容器中加入A82846A磷酸盐，一小部分微晶纤维素和一小部分Croscarmellose钠，调和至均匀。配制聚乙烯吡咯烷酮的水溶液，将该溶液加到配好的粉末中。将此混合物制成颗粒，必要时过筛，而后干燥。向该干燥的混合物中加进剩余的微晶纤维素和Croscarmellose钠，调和均匀，再加进硬脂酸镁和硬脂酸，调匀混合物，将生成的粉末状混合物压片。
实例10
A82846B胶囊配方
可用下列原料，按下表所示量，配制A82846B的胶囊。
原料成分 重量
A82846B盐酸盐 262.2mg
玉米淀粉细粉 137.7mg
硅流体（350厘斯托克斯） 2.7mg
玉米淀粉 147.1mg
在合适的容器中，将A82846B盐酸盐，淀粉细粉，硅流体（350厘斯托克斯）和淀粉粉末在合适的混合器中混匀。装填入尺寸适宜的硬明胶胶囊内。
实例11
A82846A悬浮剂配方
通过结晶或沉淀法制成无菌的不溶性形式的A82846A。研磨或筛选成粒子大小适宜于悬浮剂用的颗粒，将A82846A悬浮于下列赋形剂中。
原料成分 量
卵磷脂 1%
柠檬酸钠 2%
对羟苯甲酸丙酯 0.015%
注射用水 适量至所需体积
该悬浮剂可大量制备，并分装到小瓶中，或者临时制备，在小瓶中将赋形剂加到A82846A中去。
Claims (4)
1、一种生产抗生素A82846，A82846A，A82846B，或A82846C的工艺方法，它包括培养东方诺卡氏菌(
Nocardia orientalis)NRRL 18098，NRRL 18099或NRRL 18100，或其能在含有可吸收碳、氮气和无机盐源的培养基内，在液面下需氧发酵条件下产生A82846后代的工艺方法，接着可任意从发酵培养基内分离出抗生素，和/或使抗生素成盐，若前者不呈盐形式的话。
2、按照“权利要求1”的工艺方法，制备A82846A或其符合药物学上可接受的盐。
3、按照“权利要求1”的工艺方法，制备A82846B或其符合药物学上可接受的盐。
4、选自东方诺卡氏菌株NRRL 18098，NRRL 18099和NRRL 18100或其能产生A82846后代的生物纯培养物。
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