CN1013687B - 三环化合物其生产方法以及含该化合物的药物组合物 - Google Patents

三环化合物其生产方法以及含该化合物的药物组合物

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Abstract

本发明是关于三环化合物的，该化合物用于治疗和预防移植排斥病，骨髓移植引起的宿主抗移植体病，自身免疫疾病、传染病等等，
本发明也关系到上述化合物的制备方法，关系到含该化合物的药物组合物以及它们的应用。

Description

本发明涉及具有药物活性的新三环化合物及其生产方法以及含有这些化合物的药物组合物。
更具体说来，本发明涉及新的三环化合物，它们具有诸如免疫抑制活性，抗微生物活性等等药物活性，本发明也关系到这些化合物的生产方法以及含有这些化合物的药物组合物及应用。
因此，本发明的一个目的是提供新的三环化合物，该化合物可用于治疗和预防移植排斥，由骨髓移植引起的宿主抗移植体病，自身免疫疾病，传染病等等。
本发明的另一个目的是提供以发酵法和合成法来生产该三环化合物的生产方法。
本发明的第三个目的是提供含该三环化合物作为活性组份的药物组合物。
本发明的第四个目的是提供该三环化合物的应用，将其制成用于治疗和预防移植排斥，由骨髓移植引起的宿主抗移植体病，自身免疫病、传染病等等的药剂。
关于本发明，应注意到，它是根据某些新的特殊化合物的首次新发现而提出的，这些化合物即FR-900506，FR-900520，FR-900523和FR-900525物质。更详细地说，纯的FR-900506    FR-900520，FR-900523和FR-900525物质首次最新从属于链霉菌属的新菌种发酵培养液中分离获得的。
为说明FR-900506、FR-900520、FR-900523，和FR-900525物质的化学结构，进一步研究结果，本发明的发明人成功地测定了这些物质的化学结构并成功地生产出本发明的三环化合物。
本发明的新的三环化合物可以下面的通式表示：
Figure 85109492_IMG17
其中R1是羟基或被护羟基，
R2是氢、羟基或被护羟基，
R3是甲基、乙基、丙基或烯丙基，
n是整数1或2，而
实线和虚线代表单键或双键。本发明也包括该通式化合物的盐。
上述目的化合物（Ⅰ）中，发现下面四种化合物可由发酵生产。
（1）。化合物（Ⅰ），其中R1和R2各为羟基、R3是烯丙基、n是整数2、而实线和虚线符号系单键，此化合物称为 FR-900506物质;
（2）化合物（Ⅰ），其中R1和R2各为羟基、R3是乙基、n是整数2，实线和虚线符号系单键，此化合物称为FR-900520物质（又名WS7238A物质）;
（3）化合物（Ⅰ），其中R1和R2各为羟基、R3是甲基、n是整数2，实线和虚线符号表示单键，此化合物称为FR-9005230物质（又名WS7238B物质）;
（4）化合物（Ⅰ），其中R1和R2各为羟基、R3是烯丙基，n是整数1，实线和虚线符号系单键，此化合物称之为FR-900525物质。
关于本发明的三环化合物，应理解为有一个或多个构象异构体或立体异构体对存在，例如旋光异构体和几何异构体，因为有不对称碳原子（一个或多个）和双键（一个或多个）存在，本发明也包括这些异构体。
按照本发明，目的三环化合物（Ⅰ）可由下面的方法制备
〔Ⅰ〕发酵法：
Figure 85109492_IMG18
〔Ⅱ〕合成法
（1）方法Ⅰ（引入保护羟基基团）
Figure 85109492_IMG19
（2）方法2（引入保护羟基基团）
Figure 85109492_IMG20
（3）方法3（形成双键）
Figure 85109492_IMG21
（4）方法4（羟乙撑基团的氧化）
Figure 85109492_IMG22
（5）方法5（烯丙基基团的还原）
Figure 85109492_IMG23
其中R1、R2、R3、n和实线虚线符号定义均同前，R1a和R2a均为被护羟基，而R2b系离去基团。
上述定义的细目以及优选实施方案下面将详细解释。
在本说明书中使用的“低”这一名词，除另有说明外，表示1-6个碳原子。
至于“被护羟基”这一词、适宜的保护羟基基团可以包括：
低烷基硫代甲基这类1-（低烷基硫代）低烷基（例如甲基硫代甲基，乙基硫代甲基、丙基硫代甲基、异丙基硫代甲基、丁基硫代甲基、异丁基硫代甲基、己基硫代甲基）等等，优选的是C1-C4烷基硫代甲基，而最优选的是甲基硫代甲基;
三低烷基甲硅烷基这样的三取代甲硅烷基（例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、叔-丁基-二甲基甲硅烷基、三-叔-丁基甲硅烷基等等），还有低烷基-二芳基甲硅烷基（例如甲基-二苯基甲硅烷基、乙基-二苯基甲硅烷基、丙基-二苯基甲硅烷基、叔-丁基-二苯基甲硅烷基等等）以及类似基团。其中优选的是三（C1-C4）烷基甲硅烷基和C1-C4烷基-二苯基甲硅烷基，而最优选的是叔-丁基-二甲基甲硅烷基和叔-丁基-二苯基甲硅烷基;
从羧酸和磺酸衍生的酰基例如脂肪酰基、芳酰基以及芳基取代的脂肪酰基等等。
脂肪酰基可以包括含一个或多个适当取代基（如羧基）这样的低级烷酰基（例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、羧乙酰基、羧丙酰基、羧丁酰基、羧己酰基等等），含一个或多个适当取代基（如低烷基）的环（低）烷氧基（低）烷酰基（例如环丙氧基乙酰基、环丁氧基丙酰基、环庚氧 基丁酰基、
Figure 85109492_IMG24
氧基乙酰基、氧基丙酰基、
Figure 85109492_IMG25
氧基丁酰基、
Figure 85109492_IMG26
氧基庚酰基、
Figure 85109492_IMG27
氧基己酰基等等）、也包括樟脑磺酰基等等。
芳酰基可以包括有一个或多个适当取代基（如硝基）的芳酰基（例如苯甲酰基、甲苯酰基、二甲苯酰基、萘酰基、硝基苯基、二硝基苯基、硝基萘酰基等等），有一个或多个适当取代基（如卤素）的芳基磺酰基（例如苯磺酰基、甲苯磺酰基、二甲苯磺酰基、萘磺酰基、氟苯磺酰基、氯苯磺酰基、溴苯磺酰基、碘苯磺酰基等等）以及类似基团。
以芳基团取代的脂肪酰基可以包括具有一个或多个适当取代基（如低烷氧基和三卤代（低）烷基）的芳（低）烷酰基（例如苯基乙酰基、苯基丙酰基、苯基丁酰基、2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯基乙酰基、2-乙基-2-三氟甲基-2-苯基乙酰基、2-三氟甲基-2-丙氧基-2-苯基乙酰基等等）以及类似基团。
业已定义的更为优选的酰基可以是C1-C4烷酰基（该C1-C4烷酰基可带有羧基），环（C5-C6）烷氧基（C1-C4）烷酰基（环烷上有二个（C1-C4）烷基基团）、樟脑磺酰基、带有一个或二个硝基的苯甲酰基，带有卤素的苯磺酰基、带有C1-C4烷氧基和三卤代（C1-C4）烷基的苯（C1-C4）烷酰基，而最优的是乙酰基，羧丙酰基、
Figure 85109492_IMG28
氧基乙酰基、樟脑磺酰基、苯甲酰基、硝基苯甲酰基、二硝基苯甲酰基、碘苯磺酰基以及2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙酰基。
适合的离去基团可以是羟基、酰氧基，该酰氧基的酰基部分可以是上面列举的那些酰基以及类似基团。
下面详细解释本发明的三环化合物（Ⅰ）的生产方法。
〔Ⅰ〕发酵法：
可以将能产生FR-900506、FR-900520、FR-900523和/或FR-900525物质的菌株在营养培养基中发酵来制备FR-900506、FR-900520、FR-900523和FR-900525物质。该菌株属于链霉菌属，例如Streptomyces    tsukubaensis    No.9993和Streptomyccs    hygroscopicus    subsp.yakushimaensis亚种No.7238。
用于生产FR-900506、FR-900520、FR-900523和FR-900525物质的微生物将在下面详述。
〔A〕将产生FR-900506、FR-900520和/或FR-900525物质的菌株在营养培养基中发酵、可以生产本发明的FR-900506、FR-900520和FR-900525物质，该菌株属于链霉菌属，例如Streptomyces    tsukubaensis    No.9993。
微生物
用于生产FR-900506、FR-900520和/或FR-900525物质的微生物是属于能够产生FR-900506、FR-900520和/或FR-900525物质的链霉菌属菌株，其中，Streptomyces    tsukubaensis    No.9993是最近从日本Ibaraki县Toyosato-Cho，Tsukuba-gun采集的土壤样品中分离出来的。
新分离出的Streptomyces    tsukubaensis    No.9993冻干样品已贮存于工业科学技术厅发酵研究所（No    1-3，Higashi    1-Chome，yatabemachi    Tsukuba-gun、Ibaraki县，日本）贮存号为FERM    p-7886，贮存日期：1984年10月5日，并且后又按布达佩斯条约规定，于1985年10月19日在 同一贮存处更改为新的贮存号FERM    BP-927。该菌种已于1985年11月4日保藏在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏号：CGMCC    No.0083。
应当了解新的FR-900506、FR-900520和/或FR-900525物质的生产并不局限于使用在这里描述的特殊微生物，这里给出的仅为说明而言，本发明也包括使用任何能产生FR-900506、FR-900520，和/或FR-900525物质的突变种，包括天然突变种以及人工突变种，该人工突变种可用常规方法从上述的有机体产生，例如用X射线、紫外线照射、用N-甲基-N′-硝基-N-亚硝基胍、2-氨基嘌呤处理等等类似方法。
链霉菌No.9993有下述形态、培养、生物及生理特征：
〔1〕形态特征：
主要采用由Shirling和Gottlieb叙述的方法（Shirling.E.B.和D.Gottlieb：Methods    for    characterization    of    Streptomyces    species，International    Journal    of    Systematic    Bacteriology.16，313-340，1966）进行分类学研究。
用光学和电子显微镜进行形态观察于30℃在燕麦粉琼脂、麦芽-酵母提取琼脂和无机盐-淀粉琼脂上生长14天的培养物。成熟的孢囊柱形成Rectiflexibiles，每一链上10-50或50以上个孢子，用电子显微镜观察孢子是长方形或圆柱形、0.5-0.7×0.7-0.8微米大小，孢子表面是光滑的。
〔2〕培养特征
用上面提到的Shirling和Gottlieb以及Wa-ksman（Wa- ksman，S.A.：放线菌目第2卷：属和种的分类、鉴定和描述。The    Williams    and    Wilkins    Co.，Baltimore，1961）介绍的十种培养基来观察培养特征。
于30℃温育14天，在这一研究中使用的颜色名称根据Guide染色标准（由Nippon    Shikisai    Kenkyusho.Tokyo出版的手册），当在燕麦粉琼脂、酵母-麦芽提取物琼脂和无机盐-淀粉琼脂上生长时，菌落属于灰色系。可溶性色素在酵母-麦芽提取物琼脂中产生，但不在其它培养基中产生。其结果示于表Ⅰ。
Figure 85109492_IMG29
Figure 85109492_IMG31
细胞壁分析采用Becker等（Becker，B.，M.P.Lechevalier，R.E.Gordon    and    H.A.Lechevalier：以整体细胞水解物的纸层析法快速鉴别诺卡氏菌和链霉菌Appl.Microbiol.，12，421-423，1964）和Yamaguchi（Yamaguchi，T.：形态上截然不同的放线菌目的细胞壁成份比较J.Bacteriol，89，444-453，1965）的方法。菌株No.9993的整体细胞水解产物分析表明存在LL-二氨基庚二酸。因此，确信此菌株应属类型Ⅰ。
〔3〕生物和生理特性
菌株No.9993的生理特性按照上面提到的由Shirling和Gottlieb描写的方法测定。其结果列于表2。使用温度梯度培养器（由Toyo    Kagaku    Sangyo    Co.，Ltd制造）于酵母-麦芽提取物琼脂上测定生长温度范围和最佳生长温度范围。生长温度范围为18-35℃，最佳温度为28℃。牛奶冻化和胶液化为阳性，黑色素产生为阴性。
Figure 85109492_IMG32
碳源利用按照Pridham和Gattlieb（Pridham，T.G.和D.Gottlieb：通过某些放线菌目碳源的利用辅助测定菌种J.Bacteriol.，56，107-114，1948）的方法测定。于30℃温育14天以后观察生长情况。
菌株的碳源利用汇总列于表3。甘油、麦芽糖和琥珀酸钠可被菌株No.9993利用。并且、无疑地D-葡萄糖、蔗糖、D-甘露糖和柳醇的利用也可观察到。
表3    菌株No.9993和链霉菌Streptomyces    misakiensis
IFO    12891碳源利用
碳源    No.9993    IFO12891
D-葡萄糖    ±    -
蔗糖    ±    -
甘油    +    -
D-木糖    -    -
D-果糖    -    -
乳糖    -    -
麦芽糖    +    -
鼠李糖    -    -
棉籽糖    -    -
D-半乳糖    -    +
L-阿拉伯糖    -    -
D-甘露糖    ±    -
D-海藻    -    -
肌醇    -    -
D-甘露糖醇    -    -
菊粉    -    +
纤维素    -    -
柳醇    ±    -
几丁质    -    ±
柠檬酸钠    -    -
琥珀酸钠    +    -
醋酸钠    -    -
符号：+：利用    ±：不肯定利用
-：不利用
菌株No.9993的显微研究和细胞壁组成分析表明该菌株属链霉菌属Waksman和Henrici    1943）。
于是，将该菌株与出版的说明书中所介绍的各种链霉菌〔International    Journal    of    Systematic    Bacteriology    18.69    to    189，279    to    392（1968）和19.391    to    512（1969），and细菌学鉴定手册（Bergy′s    Manual    of    Determinative    Bacteriology）第8版（1974）〕进行了比较。
比较结果，认为菌株No.9993与Streptomyces    aburaviensis、Streptomyces（Nishimura等）avellaneus    （Baldacci和Grein）和Streptomyces    misakiensis（Nakamura）相似。因此将菌株No.9993的培养特征与相应的Streptomyces    aburaviensis    IFO12830，Streptomyces    avellaneus    IFO    13451和Streptomyces    misakiensis    IFO    12891相比较。结果，菌株No.9993与Streptomyces    misakiensis    IFO    12891最相似，因此菌株No.9993进一步与Streptomyces    misakiensis    IFO    12891比较，结果示于上述表1、2和3中。进一步比较的结果，看出菌株No.9993在下述几点上与Streptomyces    misakiensis    IFO    12891有区别，因此菌株No.9993被认为是一种新的链霉菌菌种，称之为Streptomyces    tsukubaensis    sp.nov.，来源于取自Tsukuba-gun的分离出该生物的土壤。
Streptomyces    misakiensis    IFO    12891的差别
菌株No.9993和Streptomyces    misakiensis    IFO    12891在燕麦琼 脂、麦芽-酵母提取琼脂、葡萄糖-天门冬酰胺琼脂，Czapek琼脂和马铃薯-右旋糖琼脂上的培养特性不同。
菌株No.9993的淀粉水解是阴性，而Streptomyces    misakiensis    IFO    12891的淀粉水解为阳性。
菌株No.9993明胶液化为阳性，而Streptomyces    misakiensis    IFO    12891的明胶液化为阳性。
在碳源利用上，菌株No.9993可利用甘油、麦芽糖和琥珀酸钠，但Streptomyces    misakiensis    IFO    12891不能利用这些，而菌株No.9993不可能用D-半乳糖和菊粉，但Streptomyces    misakiensis    IFO    12891却可以利用这些。
FR-900506，FR-900520和
FR-900525物质的生产
将能产生FR-900506、FR-900520和/或FR-900525物质的属于链霉菌属（例如Streptomyces    tsukubaensis    No.9993，FERM    BP-927）的菌株在营养培养基中培养可生产本发明的新的FR-900506、FR-900520和FR-900525物质。
一般情况下，将能产生FR-900506、FR-900520和/或FR-900525物质的菌株在含有可同化的碳和氮的营养培养液中、最好是需氧条件下培养（例如振动培养、浸没培养等等）可生产FR-900506，FR-900520和/或FR-900525物质。
在营养培养基中较好的碳源是碳水化合物，例如葡萄糖、木糖、半乳糖、甘油、淀粉、糊精等等。其它的为麦芽糖、鼠李糖、棉籽糖、 阿拉伯糖、甘露糖、水杨苷、琥珀酸钠等等。
优选的氮源是酵母提取物、胨、谷胶粉、棉籽粉、豆粉、玉米浸液、干酵母、小麦胚种、羽毛粉、花生粉等等以及无机和有机氮化合物例如铵盐（如硝酸铵、硫酸铵、磷酸铵等等），尿素、氨基酸等等。
碳和氮源、虽结合采用有利、却并不需其纯净物质，因为含有微量生长因素和相当多的矿物养料的低纯度材料也是合用的。假如必要还可以在培养基中加入一些矿物盐，例如碳酸钠或碳酸钙、磷酸钠或磷酸钾、氯化钠或氯化钾、碘化钠或碘化钾、镁盐、铜盐、钴盐等等。特别当培养基泡沫严重时，若有必要，还可加入消沫剂，例如液体石蜡、脂肪油、植物油、矿物油或硅氧烷。
大量生产FR-900506、FR-900520和FR-900525物质，以浸没需氧培养条件为好，而少量生产则采用烧瓶或瓶子中的振动培养或表面培养。为了避免在FR-900506、FR-900520和FR-900525物质生产过程中生长迟滞，生长在大罐中进行时，最好使用营养态微生物在生产罐中接种。因此首先将用微生物的芽孢或菌丝接种到相对少量的培养基，生成该微生物的营养接种物并培养上述经过接种的培养基，然后将培养过的营养接触物无菌转移到大罐中。产生营养接种物的培养基与用于生产FR-900506，FR-900520和FR-900525物质的培养基大体相同或稍有差别。
培养混合物搅拌和充氧可以以各种方式来完成。可由螺旋浆或类似机械搅拌装置，可由旋转或振动发酵罐，可由各种充气装置或通过通向培养基的无菌空气通道等手段来提供搅拌。通过发酵混合物的无 菌空气可有效地充氧。
发酵通常在20℃-40℃左右进行，最好是25-35℃，时间为50小时-150小时，随发酵条件和生产规模不同而异。
产生的FR-900506、FR-900520和/或FR-900525物质，可以用回收别的已知生物活性物质所使用的常规方法从培养基回收。产生的FR-900506、FR-900520和FR-900525物质在培养菌丝体和滤液中得到，并且该FR-900506、FR-900520和FR-900525物质可从通过将培养物过滤或离心培养液得到的菌丝体和滤液中分离和提纯，分离提纯的方法可采用常规方法如减压浓缩、冷冻干燥、用常规溶剂萃取、调节PH值、用常规树脂处理（例如阴离子或阳离子交换树脂，非离子吸附树脂等等）、用常规吸附剂处理（例如活性炭、硅酸、硅胶、纤维素、氧化铝等等）、结晶、重结晶等等类似方法。
FR-900506、FR-900520和FR-900525物质的物理和化学特性
按上述方法生产的FR-900506、FR-900520和FR-900525物质具有下述物理和化学性质
FR-900506物质
（1）形状和颜色：白色粉末
（2）元素分析：
C：64.72%    H：8.78%    N：1.59%
64.59%    8.74%    1.62%
（3）显色反应
阳性：硫酸铈反应、硫酸反应、Ehrlich反应、 Dragendorff反应以及碘蒸汽反应
阴性：氯化铁反应、茚三酮反应和Molish反应
（4）溶解性
可溶于：甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、乙醚以及苯。
难溶于：正己烷、石油醚
不溶于：水
（5）熔点：85-90℃
（6）旋光度：〔α〕23 D：-73°（C＝0.8，CHCl3）
（7）紫外吸收光谱：尾端吸收
（8）红外吸收光谱：
CHCl3
极大值：3680    3580    3520    2930    2870    2830
1745    1720    1700    1645    1450    1380
1350    1330    1310    1285    1170    1135
1090    1050    1030    1000    990    960（sh）
918（厘米-1）
（9）13C核磁共振谱
δ（ppm、CDCl3）：
Figure 85109492_IMG33
Figure 85109492_IMG34
谱图示于图1。
（10）1H核磁共振谱：
示于图2
（11）薄层色谱：
固定相    展开溶剂    Rf值
氯仿：甲醇（10∶1，v/v），0.58
硅胶板
乙酸乙酯    0.52
（12）物质性质：中性物质
有关FR-900506物质，需注意到当测定13C和1H核磁共振谱时，该物质在各种化学位移中显示出几对信号。
因此FR-900506物质还具有下述特性
（ⅰ）于25℃和60℃测定13C核磁共振谱揭示了其中各种信号的每一对的强度都不同。
（ⅱ）薄层色谱和高压液相色谱表明，FR-900506物质在薄层色谱中为一点，在高压液相色谱中为一单峰。
可以将此白色粉末FR-900506物质从乙腈中重结晶变成结晶形式，该晶体具有如下物理和化学性质。
（1）形状和颜色：无色棱晶
（2）元素分析：
C：64.30%    H：8.92%    N：1.77%
64.20%    8.86%    1.72%
（3）熔点：127°-129℃
（4）旋光度：
〔α〕23 D：-84.4°（C＝1.02，CHCl3）
（5）13C核磁共振谱：
δ（ppm CDCl3）：
Figure 85109492_IMG35
Figure 85109492_IMG36
其谱图示于图3
（6）1H核磁共振谱：示于图4。
其它物理化学性质，即显色反应、溶解性、紫外吸收光谱、红外吸收光谱，薄层色谱以及FR-900506物质的无色棱晶物质的性质在相同条件下与该物质的白色粉末状物相同。
根据上述物理化学性质以及X射线衍射分析，可以确定FR-900506物质结构如下：
Figure 85109492_IMG37
17-烯丙基-1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧环己基）-1-甲代乙烯基〕-23、25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环〔22，3，1，04.9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮
FR-900520物质
红外吸收光谱
νCHCl3
极大值：3680    3575    3520    2940    2875    2825
1745    1725    1700    1647    1610（sh）    1452
1380    1350    1330    1285    1170    1135
1090    1030    1005    990    980（sh）
960（sh） 913 908（sh）厘米-1
FR-900525物质
（1）形状和颜色：白色粉末
（2）元素分析：
C：65.17%，H：8.53%，N：1.76%
（3）显色反应
阳性：硫酸铈反应，硫酸反应，Enrlich反应， Dragendorff反应和碘蒸汽反应
阴性：氯化铁反应，茚三酮反应和Molish反应
（4）溶解性
可溶于：甲醇、乙醇，丙酮、乙酸乙酯，
氯仿、乙醚和苯
难溶于：正己烷，石油醚
不溶于：水
（5）熔点：85-89℃
（6）旋光度：〔α〕23 D：-88°（C＝1.0，CHCl3）
（7）紫外吸收光谱：尾端吸收
（8）红外吸收光谱
CHCl3
ν极大值：3680    3580    3475    3340    2940    2880
2830    1755    1705    1635    1455    1382
1370    1330    1310    1273    1175    1135
1093    1050    1020    995    970    920
867（厘米-1）
（9）13C核磁共振谱：
δ（ppm CDCl3）：
Figure 85109492_IMG38
Figure 85109492_IMG39
谱图示于图5。
（10）1H核磁共振谱：谱图示于图6
（11）薄层色谱：
固定相    展开溶剂    Rf值
硅胶板    乙酸乙酯    0.34
（12）物质性质：中性
有关FR-900525物质，当测定13C和1H核磁共振谱时注意到在各种化学位移中，该物质显示出几对信号，而当测定薄层色谱和高压液相色谱时，该物质在薄层色谱中显示出单点、在高压液相色谱中显示出单峰。
从上述物理和化学性质以及成功地测定FR-900506物质的化学结构，可以确定FR-500525物质的化学结构如下：
Figure 85109492_IMG40
16-烯丙基-1，13-二羟基-11-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基-1-甲代乙烯基-22，24-二甲氧基-12，18，20，26-四甲基-10，27-二氧杂-4-氮杂三环-〔21，3，1，04.8〕二十七碳-17-烯-2，3，9，15-四酮。
〔B〕可以将能产生FR-900520和/或FR-900523物 质属于链霉菌属的菌株例如Streptomyces    hygroscopicus    subsp.akushimaensis    No.7238在营养培养基中发酵来制备本发明的FR-900520和FR-900523物质。
微生物
用于生产FR-900520和/或FR-900523物质的微生物是能产生FR-900520和/或FR-900523物质的、属于链霉菌属的菌株，其中Streptomyces    hygroscopicus    subsp.yakushimaensis    No.7238是最近从日本kagoshima县yakushima采集的土壤样品中分离得到的。
新分离出的Streptomyces    hygroscopicus    subsp.yakushimaensis    No.7238冻干样品已贮存于工业科学和技术厅发酵研究所（No.1-3Higashi    1-Chome    yatabemachi    Tsukuba-gun，Ibaraki县，日本），贮存号为FERM    P-8043（贮存日期：1985年1月12日），然后按布达佩斯条约规定，1985年10月19日，于同一贮存地贮存，转换成新贮存号FERM    BP-928。该菌种已于1985年11月4日保藏在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏号为CGMCE    No.0082。
应当了解，生产新的FR-900520和FR-900523物质并不限于使用在此叙述的特殊生物，这里提到的仅用于说明。本发明也包括使用任何能产生FR-900520和/或FR-900523物质的突变体，包括天然突变体以及人工突变体，该突变体可以通过常规方法从上述微生物产生，例如X-射线照射，紫外线照射，用N-甲基-N′-硝基-N-亚硝基胍，2-氨基嘌呤处理等等类似方法。
Streptomyces    hygroscopicus    subsp.yakushimaensis    No.7238具有如下形状、培养、生物及生理特征：
〔1〕形态特征：
主要采用由Shirling和Gottlieb（Shirling，E.B.and    D.Gottlieb：表示链霉菌种特性的方法International    Journal    of    Systematic    Bacteriology，16，313-340，1966）描述的进行分类学研究。
用光学显微镜和电子显微镜，对在燕麦粉琼脂、麦芽-酵母提取琼脂和淀粉-无机盐琼脂上培养14天（于30℃）的生长情况作形态观察，成熟的孢囊柱中等长短，以每个链20个左右孢子形成Retinaculiaperti和螺旋形。在燕麦琼脂和淀粉-无机盐琼脂上的气菌丝中发现吸水孢子团。孢子上表面不平整程度介于极短而厚的楞和肉赘形态之间。
〔2〕培养特征：
以上面提到的Shirling和Gottlieb叙述的，以及由Waksman（Waksman，S.A.放线菌目，Vol.2.属和种的分类、鉴别和描述，The    Williams    and    Wilkins    Co.，Baltimore，1961）叙述的10种培养基观察培养特征。
于30℃温育14天，此研究中使用的颜色命名根据Guide显色标准（由Nippon    Shikisai    kenkyusho出版的手册，东京）。当在燕麦粉琼脂，麦芽-酵母提取琼脂和淀粉无机盐琼脂上生长时，菌落属于灰色系列。在试验培养基中不产生可溶性色素，其结果列于表4中。
Figure 85109492_IMG42
Figure 85109492_IMG43
用Becker等人〔Becker，B.，M.P.Leche-valier，R.E.Gordon和H.A.Lechevalier：细胞壁全水解产物的纸色谱分析快速鉴别诺卡氏菌属和链霉菌属：Appl.Microbiol.，12，421-423，1964〕和yamaguchi〔yamaguchi，T.：形态学性质不同的放线菌类的细胞壁组成的比较：J.Bacteriol.，89，444-453，1965〕的方法进行细胞壁分析。No.7238菌株的细胞全水解产物的分析表明存在LL-二氨基庚二酸。因此，可认为这种菌株的细胞壁是I型。
〔3〕生物和生理特性
按照上述的Shirling和Gottlieb介绍的方法测定No.7238菌株的生理特性，结果列于表5。用一种温度梯度细菌培养器（Toyo    kagaku    Sangyo公司制造）测定在酵母-麦芽提取物琼脂上生长的温度范围和最佳温度。生长的温度范围是18-36℃，最佳温度是28℃。淀粉水解作用和凝胶液化作用是阳性。没有产生以黑色素为特征的色素。
Figure 85109492_IMG44
按照Pridham和Gottlieb的方法〔Pridham，T.G.and    D.Gottlieb：供助若干放线菌作菌种测定的碳化物的利用：J.Bacteriol，56，107-114，1948〕研究碳源的利用。在30℃，培育14天后观察生长情况。
这种菌株的碳源利用列于表6。No.7238菌株可利用D-葡萄糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、D-海藻糖、肌醇、菊粉和水杨苷。
表6    菌株No.7238、Streptomyces    antimycoticus
IFO12839    Streptomyces    hygroscopicus
subsp.glebosus    IFO    13786的碳源利用
碳源    No.7238    IFO12839    IFO13786
D-葡萄糖    +    +    +
蔗糖    +    +    +
甘油    -    +    +
D-木糖    -    ±    +
D-果糖    -    +    +
乳糖    +    +    -
麦芽糖    +    -    +
鼠李糖    -    +    -
棉籽糖    -    +    +
D-半乳糖    -    +    +
L-阿拉伯糖    -    ±    ±
D-甘露糖    -    +    +
碳源    No.7238    IFO12839    IFO13786
D-海藻糖    +    ±    +
肌醇    +    +    +
D-甘露糖醇    -    +    +
菊粉    +    +    -
纤维素    ±    -    -
水杨苷    +    +    -
几丁质    ±    -    -
柠檬酸钠    -    -    ±
琥珀酸钠    -    +    +
醋酸钠    -    -    -
符号说明：+：有利用
±：难以肯定利用
-：不利用
No.7238菌株的显微镜研究和细胞壁组成分析表明这种菌株属于Waksman和Henrici1943年发现的链霉菌属。
因此，按照已公开的说明（International    Journal    of    Systematic    Bacteriology，18，69    to    189，279    to    392（1968）and    19，391    to    512（1969），and Bergy′s细菌学测定手册8th    Edition（1974）〕可把这种菌株与各种链霉菌种进行比较。
比较的结果，认为No.7238菌株类似于1957年Waksman发现的Streptomyces    antimycoticus和1962年Ohmori等人发现的Streptomyces    hygroscopicus    subsp.glebosus。因此，No.7238菌株的培养特性进一步与相应的Streptomyces    antimycoticus    IFO    12839和Streptomyces    hygroscopicus    subsp.glebosus    IFO    13786进行比较，结果如上述的表4，5，和6。由比较结果可以看出，在下面的几个方面，No.7238菌株与Streptomyces    antimycoticus    IFO    12839和Streptomyces    hygroscopicus    subsp.glebosus是有区别的。
（ⅰ）与Streptomyces    antimycoticus    IFO    12839的差别
在酵母-麦芽提取物琼脂、葡萄糖-天冬酰胺琼脂、甘油-天冬酰胺琼脂、土豆-葡萄糖琼脂和酪氨酸琼脂上No.7238菌株的培养特性与Streptomyces    antimycoticus    IFO12839是不同的。
在碳源的利用方面，No.7238菌株可以利用麦芽糖，但是菌Streptomyces    antimycoticus    IFO    12839不能利用麦芽糖。并且，No.7238菌株不能利用甘油、D-果糖、鼠李糖、棉籽糖、D-半乳糖、D-甘露糖、甘露糖醇和琥珀酸钠，但是Streptomyces    antimycoticus    IFO12839可以利用它们。
（ⅱ）与Streptomyces    hygroscopicus    subsp.glebosus
IFO    13786的差别
在酵母-麦芽提取物琼脂、土豆-葡萄糖琼脂和酪氨酸琼脂上No.7238菌株的培养特性与Streptomyces    hygroscopicus    subsp.的培养特性不同。
No.7238菌株的牛奶胨化作用是阴性，但Streptomyces    hygroscopicus    subsp.glebosus    IFO    13786的牛奶胨化作用是阳性。No.7238菌株可以在7%的NaCl存在的情况下生长，但是，Streptomyces    hygroscopicus    subsp.glebosus    IFO    13786不能在同样的条件下生长。
在碳源的应用方面，No.7238菌株可以利用乳糖、菊粉和水杨苷，但是，Streptomyces    hygroscopicus    subsp.glebosus    IFO    13786不能利用它们。No.7238菌株不能利用甘油、D-木糖、D-果糖、棉籽糖、D-半乳糖、D-甘露糖、甘露糖醇和琥珀酸钠，但是Streptomyces    hygroscopicus    subsp.glebosus可以利用它们。
然而，在燕麦粉琼脂和无机盐-淀粉琼脂上的气生网状菌丝体中，No.7238形成吸水的孢子体，并且其形态和培养特性和Streptomyces    hygroscopicus    subsp.glebosus    IFO    13786类似。因此，认为No.7238菌株属于Streptomyces    hygroscopicus。虽然，在Streptomyces    hygroscopicus亚种中，该已知菌株与No.7238菌株最为相似，但是，No.7238菌株与Streptomyces    hygroscopicus    glebosus    IFO    13786不同。由上述的事实可以认为No.7238菌株是Streptomyces    hygroscopicus的一个新种，并命名为Streptomyces    hygroscopicus    yakushimaensis    subsp.nov.，该命名与分离出该微生物的、从yakushima收集来的土壤有关。
FR-900520和FR-900523物质的生产
通过在营养培养基中培养属于链霉菌属（例如：Streptomyces     hygroscopicus    subsp.yakushimaensis    No.7238，FERM    BP-928）的能产生FR-900520和/或FR-900523物质的菌株，就可以生产新的FR-900520和/或FR-900523物质。
一般说来，通过在含有可同化的碳和氮源的营养培养液中，最好是在有氧的条件下（例如，振动培养、浸没培养等）培养能产生FR-900520和/或FR-900523物质的菌株就可生产FR-900520和/或FR-900523物质。
在营养培养基中较好的碳源是糖类，如葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘汕、淀粉、糊精等。可包括的其他的碳源是麦芽糖、D-海藻糖、肌醇、菊粉、水杨苷等。
较好的氮源是酵母提取物、胨、谷蛋白粉、棉子粉、大豆粉、玉米浆、干酵母、麦胚芽、羽毛粉、花生粉等，以及无机和有机氮化物，例如铵盐（如硝酸铵、硫酸铵、磷酸铵等）、脲、氨基酸等。
虽然碳源和氮源一起使用是有利的，但是不需要用纯的碳源和氮源，因为含有微量生长因子和相当量的矿物营养物质的不纯的原料也是用的。当需要的时候，可以把某些矿物盐加到培养基中，这些矿物盐是碳酸钠或钙、磷酸钠或钾、氯化钠或钾、碘化钠或钾、镁盐、铜盐、钴盐和类似的盐。如果需要，特别是当培养基严重发泡时，可以加消泡剂，如液体石蜡、脂油、植物油、矿物油或硅氧烷。
当大量生产FR-900520和FR-900523物质时，最在浸没的通气的培养条件下进行。少量生产时，用烧瓶或瓶子振动或表面培养。此外，当在大罐中进行生长时，最好用营养体微生物在生产 罐中接种，以便避免在生产FR-900520和FR-900523物质的过程中生长缓慢。因此，首先需要用微生物的孢子或网状菌丝体接种较少量的培养基中培养接过种的培养基，产生微生物营养接种物，然后把所培养的营养接种物无菌转移到大罐中。产生营养接种物的培养基与生产FR-900520和FR-900523物质所用的培养基基本上相同或不同。
培养混合物可以用多种方式搅动并供气。可以用螺旋浆或类似的机械搅拌设备、旋转或振动发酵器、各种泵送设备或通过培养基的无菌的空气通道搅拌培养混合物。可以使无菌的空气通过发酵混合物使之供气。
通常进行发酵的温度为20℃-40℃，最好25-35℃，时间约50-150小时，根据发酵的条件和生产规模，温度和时间可以变化。
因此，通过常规的通常用于回收其他已知的生物活性物质的方法可以从培养基中回收所生成的FR-900520和/或FR-900523物质。所生成的FR-900520和/或FR-900523物质主要存在于培养的菌丝体中，因此，可以从菌丝体中分离并提纯FR-900520和FR-900523物质，通过过滤或离心分离培养液，通过常规的方法如：减压浓缩、冷冻干燥、用常规的溶剂抽提、调节PH值、用常规的树脂（例如：阳或阴离子交换树脂、非离子的吸附树脂等）处理、用常规的吸附剂（例如：活性炭、硅酸、硅胶、纤维素、氧化铝等）处理、结晶、重结晶和类似的方法可以得到FR-900520和FR-900523物质。
特别是将发酵所产生的含有FR-900520和FR-900523
产物的原料溶解在合适的溶剂例如乙酸乙酯、正己烷等中，然后把该溶液在硅胶柱上用合适的有机溶剂例如乙酸乙酯和正己烷或它们的混合物进行色谱分离，可以把FR-900520和FR-900523两种物质分开。这样分开的FR-900520和FR-900523两种物质都可进一步用常规方法，例如重结晶、再次用色谱法分离、高效液相色谱和类似的方法提纯。
FR-900520和FR-900523物质的生理和化学特性
FR-900520物质
（1）形态和颜色
无色片状
（2）元素分析
C：64.81%，H：8.82%，N：1.55%
（3）显色反应
阳性：硫酸铈反应、硫酸反应、埃尔利希反应、道拉根道夫反应和碘蒸汽反应。
阴性：氯化铁反应、水合茚三酮反应和莫利施反应。
（4）可溶性
可溶的：甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、二乙醚和苯。
微溶的：正己烷、石油醚。
不溶的：水。
（5）熔点：
163-165℃。
（6）旋光率：
〔α〕23 D：-84.1°（C＝1.0，CHCl3）
（7）紫外吸收光谱：
末端吸收。
（8）红外吸收光谱：
CHCl3：3680 3575 3520 2940 2875 2825
ν
最大    1745    1725    1700    1647    1610（sh）    1452
1380    1350    1330    1285    1170    1135
1090    1030    1005    990    980（sh）
960（sh）913 908（sh）（厘米-1）
（9）13C核磁共振谱：
Figure 85109492_IMG45
其谱图示于图7。
（10）1H核磁共振谱：
其谱图示于图8。
（11）薄层色谱：
固定相    展开溶剂    Rf值
硅胶板    氯仿∶甲醇（20∶1，v/v）    0.38
乙酸乙酯    0.51
（12）物质的性质
中性物质。
关于FR-900520物质，应注意到，在作13C和1H核磁共振谱测定时，这种物质显示出各种化学移位信号成对，然而，作薄层色谱和高效液体色谱测量时，FR-900520物质分别在薄层色谱显示单个的色谱斑，在高效液体色谱显示单峰。
由上述的物理和化学性质及成功的测定FR-900506物质的化学结构，可以确定FR-900520物质有下面的化学结构。
Figure 85109492_IMG47
17-乙基-1，14-二羟基-12〔2-（4-羟基-3-甲氧环己基）-1-甲基乙烯基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环-〔22.3.1.04.9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮
FR-900523物质
（1）形态和颜色：
无色针状。
（2）元素分析：
C：64.57%，H：8.84%，N：1.81%。
（3）显色反应：
阳性：硫酸铈反应、硫酸反应、埃尔利希反应、德拉根道夫反应和碘蒸汽反应。
阴性：氯化铁反应和水合茚三酮反应。
（4）可溶性：
可溶的：甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、二乙醚和苯。
微溶的：正己烷和石油醚。
不溶的：水
（5）熔点：
152-154℃。
（6）旋光率：
〔a〕23 D：-73.0°（C＝0.65，CHCl3）
（7）紫外吸收光谱：
末端吸收。
（8）红外吸收光谱：
CHCl3：3670 3580 3510 2930 2875 2825
ν
最大    1745    1722    1700    1647    1450    1380
1350    1330    1307    1285    1170    1135
1090    1050    1030    1000    990    978
960 930 915 888 870 850（厘米-1）
（9）13C核磁共振谱：
δ（ppm，CDCl3）：
Figure 85109492_IMG48
Figure 85109492_IMG49
其谱图示于图9。
（10）1H核磁共振谱：
其谱图示于图10。
（11）薄层色谱：
固定相    展开溶剂    Rf值
硅胶板    氯仿∶甲醇（20∶1，v/v）    0.38
乙酸乙酯    0.51
（12）物质的性质：
中性。
关于FR-900523物质，应注意的是在作13C和1H核磁共振谱测定时，这种物质在各种化学移位显示成对的信号，然而，在薄层色谱和高效液体色谱测定时，FR-900523物质在薄层色谱和高效液体色谱分别显示单色斑和单峰。
由上述的物理和化学性质和对FR-900506物质的化学结构的成功确定，可以确定FR-900523物质有如下的化学结构：
Figure 85109492_IMG50
1，14-二羟基-12-〔2-4-羟基-3-甲氧环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，17，21，27-五甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕-二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮
（ⅱ）合成方法：
（1）方法1：（引入羟基保护基）
在化合物（Ⅰa）中引入羟基保护基可制得化合物（Ⅰb）。
在这个反应中所用的合适的引入羟基保护基的试剂，可以是象二（低级）烷基亚矾这样的常规的试制，例如：低碳 烷基甲基亚砜（例如：二甲亚砜、乙基甲基亚砜、丙基甲基亚砜、异丙基甲基亚砜、丁基甲基亚砜、异丁基甲基亚砜、己基甲基亚砜，等等）、象三（低级）烷基甲硅烷基卤化物这样的三取代的甲硅烷基化合物（例如：三甲基甲硅烷基氯、三乙基甲硅烷基溴、三丁基甲硅烷基氯、叔丁基二甲基甲硅烷基氯，等等）、低碳烷基二芳基甲硅烷基卤化物（例如：甲基-二苯基甲硅烷基氯、乙基-二苯基甲硅烷基溴、丙基二甲苯基甲硅烷基氯、叔丁基二苯基甲硅烷基氯，等等）和能引入上述酰基的酰基化剂，象羧酸、硫酸和它们的活性衍生物，例如：酰基卤、酸酐、活性酰胺、活性酯及类似物。这些活性衍生物的较好的实例可以包括酰基氯、酰基溴、含有下列酸的酸酐，例如取代的磷酸（例如：二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、卤化的磷酸，等等）这样的混合酸酐、二烷基亚磷酸、亚硫酸、硫代硫酸、硫酸、碳酸烷基酯（例如：碳酸甲酯、碳酸乙酯、碳酸丙酯，等等）、脂肪羧酸（例如：新戊酸、戊酸、异戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸、等等）、芳香羧酸（例如：苯甲酸，等等）、对称酸酐、带有含亚氨基官能团的（例如：咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑和四唑）杂环化物的活性酰胺、活性酯（例如：对硝基苯基酯、2，4-二硝基苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺酰基苯基酯、苯偶氮基苯基酯、苯基硫代酯、对硝基苯基硫代酯、对甲苯基硫代酯、羧甲基硫代酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基硫代酯，或带有象N，N-二甲基羟胺、1-羟基-2-（1H）-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯邻二甲酰亚胺、1-羟基苯并三唑、1-羟基-6-氯苯并三唑等一类N-羟基化合物的酯，及其类似物。
在该反应中，在把二（低碳）烷基亚砜用做羟基保护基引入剂的 情况下，通常反应在有象乙酐这样的低碳链烷酐存在下进行。
而在三取代的甲硅烷基化合物用作羟基保护基的引入剂的情况下，反应最好在象咪唑及其类似物这样的常规缩合剂存在下进行。
更进一步，在酰化剂用作羟基保护基的引入剂的情况下，反应最好在下面这样的有机或无机硷存在下进行，如碱金属（例如：锂、钠、钾，等）、碱土金属（例如：钙等）、碱金属氢化物（例如：氢化钠等）、碱土金属氢化物（例如：氢化钙，等）、碱金属氢氧化物（例如：氢氧化钠、氢氧化钾，等）、碱金属碳酸盐（例如：碳酸钠、碳酸钾，等）、碱金属碳酸氢盐（例如：碳酸氢钠、碳酸氢钾，等）、碱金属醇盐（例如：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，等）、链烷酸的碱金属盐（例如：乙酸钠，等）、三烷基胺（例如：三乙胺，等）、吡啶化合物（例如：吡啶、二甲基吡啶、甲基吡啶、4-N，N-二甲基氨基吡啶，等）、喹啉等等。
在该反应中，用游离形式的酰化剂或其盐时，反应最好在下面的常规缩合剂存在下进行，如碳化二亚胺化物（例如：N，N′-二环己基碳化二亚胺、N-环己基-N′-（4-二乙氨基环己基）-碳化二亚胺、N，N′-二乙基碳化二亚胺、N，N′-二异丙基碳化二亚胺、N-乙基-N′-（3-二甲氨基丙基）碳化二亚胺，等）、烯酮亚胺化合物（例如：N，N′-羰基双（2-甲基咪唑）、1，5-亚戊基乙烯酮-N-环己基亚胺、二苯基乙烯酮-N-环己基亚胺，等）;烯属的或炔属的醚化物（例如：乙氧基乙炔、β-环乙烯基乙基醚）、N-羟基苯并三唑衍生物的磺酸酯〔例如：1-（4-氯苯磺酰氧基）6-氯-1H-苯并三唑、等〕，和类似化合物。
反应通常在对反应不起不良作用的常规溶剂中进行，这些溶剂象 水、丙酮、二氯甲烷、醇（例如：甲醇、乙醇等）、四氢呋喃、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺等，或其混合物，而且在碱或羟基保护基的引入剂是液体的情况下，它们也可用作溶剂。
反应温度并不严格，反应通常在从冷却到加热的情况下都能进行。
本方法的范围包括这样一种情况，即在反应的过程中，化合物（Ⅰa）的R2的羟基有时可能转换成目的化合物（Ⅰb）的相应的被护羟基。
而且，本方法的范围也包括这样一种情况，即当在低碳链烷酐存在下，二（低碳）烷基亚砜用作羟基保护基的引入剂时，带有部分结构式
Figure 85109492_IMG51
的化合物（Ⅰa）在反应的过程中有时可能被氧化，形成带有部分结构式 的化合物（Ⅰb），基中二个式子中的R2都是羟基。
（2）方法2（引入羟基保护基）
在化合物（Ⅰc）中引入羟基保护基可以制备化合物（Ⅰd）。
反应基本上是按方法1的相同方法进行，因此，反应条件（例如：碱、缩合剂、溶剂、反应温度等）就是方法1的那些条件。
本方法的范围包括：在反应的过程中，化合物（Ⅰc）的R1的羟基常常可能转变成目的化合物（Ⅰd）的相应的被护羟基。
（3）方法3：（形成双键）
化合物（Ⅰe）与碱反应可以制得化合物（Ⅰf）。
在这个反应中所用的合适的碱可以包括方法1中所用的碱。
这个反应也可以在碱存在下用化合物（Ie）与酰基化剂进行反应来实现，（Ie）中的R2是羟基。
这个反应通常在对反应不起不良影响的常规溶剂中进行，这些溶剂象水、丙酮、二氯甲烷、醇（例如：甲醇、乙醇、丙醇等）、四氢呋喃、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺等，或者它们的混合物，此外，在碱是液体的情况下，该碱也可以用作溶剂。
反应温度并不严格，反应通常在从冷却到加热的情况下都能进行。
（4）方法4：（羟基乙烯基的氧化）
可以通过氧化化合物（Ⅰg）制备化合物（Ⅰh）。
在这个反应中所用的氧化剂可以包括在方法1中给出的那些二（低碳）烷基亚砜。
这个反应通常是在象乙酐这样的低碳链烷存在下，在对反应不起不良影响的常规溶液中进行，这些常规溶剂如：丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、吡啶、N，N-二甲基甲醇胺等，或它们的混合物，而且在低碳链烷酐是液体的情况下，它们也可用作溶剂。
反应温度并不严格，反应通常在从冷却到加热的情况下都能进行。
这个方法的范围包括：在反应的过程中，原料化合物（Ig）的R1的羟基有时可能转变成目的化合物（Ih）上的1-（低碳烷基硫代）（低碳）烷氧基。
（5）方法5：（烯丙基的还原）
把化合物（Ⅰi）还原可以得到化合物（Ⅰj）。
在这个方法中，可以用能把烯丙基还原成丙基的常规方法进行还 原，如催化还原或类似方法。
在催化还原中用的合适的催化剂是那些常规催化剂，如铂催化剂（例如：铂片、海绵状铂、铂黑、胶态铂、氧化铂、铂丝等）、钯催化剂（例如：海绵状钯、钯黑、氧化钯、碳载钯、胶态钯、硫酸钡载钯、碳酸钡载钯等）、镍催化剂（例如：还原的镍、氧化镍、阮内镍等）、钴催化剂（例如：还原钴、阮内钴等）、铁催化剂（例如：还原铁、阮内铁等）、铜催化剂（例如：还原铜、阮内铜、Ullman铜等）和类似的催化剂。
还原通常是在对反应不起不良影响的常规溶剂中进行，这些溶剂如：水、甲醇、乙醇、丙醇、吡啶、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或它们的混合物。
这种还原的反应温度并不严格，反应通常是在从冷却到加温的情况下都能进行。
按照上述的合成方法1到5得到的目的三环化合物（Ⅰ）可以用常规方法分离和提纯，例如：提取、沉淀、分级结晶、重结晶、色谱法等等。
化合物（Ⅰ）和（Ⅰb）到（Ⅰj）的合适的盐可以包括象碱盐这样的医药上可以采用的盐，例如：碱金属盐（例如：钠盐、钾盐等）、碱土金属盐（例如：钙盐、镁盐等）、铵盐、胺盐（例如：三乙胺盐，N-苄基-N-甲胺盐等）和其他常规有机盐。
应该注意的是，在上述的合成方法1到5的反应中或在其中的反应混合物的后处理中，由于原料和目的化合物的不对称碳原子或双键的存在，同分异构体和/或立体异构体有时可能转变成其他的同分异构体和/或立体异构体，而这样的情况也包括在本发明的范围之内。
本发明的三环化合物（Ⅰ）具有药理活性，例如：免疫抑制活性、抗菌活性等。因此，用来治疗和预防由象心脏、肾、肝脏、骨髓、皮肤等这样的器官或组织的移植引起的抗病性，由骨髓移植引起的宿主抗移植体疾病，自身免疫疾病如：风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、复合硬化症、重症肌无力、Ⅰ型糖尿病、眼葡萄膜炎等，由致病的微生物引起的传染性疾病等等。
下面给出一些实例，以说明三环化合物的药理活性和药理试验数据。
试验1
三环化合物（Ⅰ）抑制试管内混合淋巴细胞反应（MLR）
MLR试验在一组微滴定培养皿中进行，每一培养皿的穴中加入0.2毫升RPMI1640培养基，添加10%胎牛血清、2毫摩尔碳酸氢钠、青霉素（50单位/毫升）和链霉素（50微克/毫升），每一培养皿的穴中含有5×105C57BL/6应验细胞（H-2b）和用丝裂霉素C处理（在37℃，用25微克/毫升丝裂霉素C处理30分钟，并用RPMI1640培养基洗涤三次）的5×105BALB/C刺激细胞（H-2d）。这些细胞在37℃，在5%二氧化碳和95%空气的潮润的环境培养68小时，并且在收集细胞前用3H-胸腺嘧啶脱氧核苷（0.5微Ci）使之振动4小时。把本发明的目的化合物溶解在乙醇中，并进一步稀释在RPMI1640培养基中，加到培养物中，最后达到的浓度为0.1微克/毫升或更少。
所得的结果列于表7到10。本发明的三环化合物抑制小鼠的MLR。
表7：FR-900506物质对MLR的影响
FR-900506 放射性 抑制率 IC50
的浓度    （平均每分钟计数    （毫微克/
（毫微克/毫升）    ±标准误差）    （%）    毫升）
2.5    54±4    99.5
1.25    168±23    98.3
0.625    614±57    93.8
0.313    3880±222    60.9    0.26
0.156    5490±431    44.7
0.078    7189±365    27.6
0    9935±428
表8：FR-900520物质对MLR的影响
FR-900520 放射性 抑制率 IC50
的浓度    （平均每分钟计数    （毫微克/
（毫微克/毫升）    ±标准误差）    （%）    毫升）
100    175±16    99.2
10    515±55    97.8
1    2744±527    88.1    0.38
0.500    9434±1546    59.2
0.25    14987±1786    35.1
0    23106±1652    0
表9：FR-900523物质对MLR的影响
FR-900523 放射性 抑制率 IC50
的浓度    （平均每分钟计数    （毫微克/
（毫微克/毫升）    ±标准误差）    （%）    毫升）
100    25±12    99.9
10    156±37    99.3
1    5600±399    75.8    0.5
0.500    11624±395    49.7
0.250    17721±1083    23.3
0    23106±1052    0
表10：FR-900525物质对MLR的影响
FR-900525 放射性 抑制率 IC50
的浓度    （平均每分钟计数    （毫微克/
（毫微克/毫升）    ±标准误差）    （%）    毫升）
100    469±56    97.0
10    372±32    97.6
5    828±369    94.7    1.55
2.5    3564±512    77.4
1.2    10103±421    35.8
0    15741±411
试验2
三环化合物（Ⅰ）的抗微生物活性
用在萨布罗琼脂中连续琼脂稀释法测定三环化合物（Ⅰ）抗各种真菌的抗微生物活性。在30℃培养24小时后，最小的抑制浓度（MIC）以微克/毫升表示。
下面的表11和12列出了本发明的三环化合物对真（例如：烟曲霉IFO5840和Fusarium    oxysporum    IFO    5942）的抗微生物活性。
表11：三环化合物（Ⅰ）抗烟曲霉IFO    5840
的MIC（最小抑制浓度）值（微克/毫升）
物质    MIC（微克/毫升）
FR-900506    0.025
FR-900520    0.1
FR-900523    0.3
FR-900525    0.5
表12：三环化合物（Ⅰ）抗Fusarium
Oxysporum的MIC值（微克/毫升）
物质    MIC（微克/毫升）
FR-900506    0.05
FR-900525    1
试验3
三环化合物（Ⅰ）对鼠的同种异体皮肤移植存活的影响
把供体（Fischer）鼠的vental移植皮组织移植到受体（WKA）鼠的侧面胸部区域。在第五天解去包扎。每天检查移植的情况，直到排斥为至，排斥定义为移植皮组织90%以上坏死。
把FR-900506物质溶解在橄榄油中，并从移植的那天开始连续14天肌肉注射给药。
如表13所示，用橄榄油连续肌肉注射14天治疗的鼠在8天之内全部同种异体移植的皮肤都被排斥，但是每天用FR-900506物质治疗的鼠明显地延长了同种异体皮肤移植的存活。
表13：FR-900506物质对皮肤同种异体移植
存活时间的影响
剂量
动物
（毫克/    皮肤同种异体移植存活天数
数量
公斤）
对照物
（橄榄油）    -    11    7，7，7，7，7，7，8，8，8，8，8
FR-900506    1    8    19，19，19，20，21，21，22，22
物质
3.2    6    22，23，23，26，27，35
10    5    56，61，82，85，89，
试验4
三环化合物（Ⅰ）对鼠的Ⅱ型胶原诱发关节炎的影响
把胶原溶解在冷的0.01M乙酸中，浓度为2毫克/毫升。该溶液用等体积的弗罗因德不完全佐剂乳化。把总体积为0.5毫升的冷乳化液皮下注射到雌Lewis鼠的背部的几个部位和尾部的一个或两个部位。把FR-900506溶于橄榄油并口服给药。用同样量的Ⅱ型胶原免疫的对照鼠，仅口服橄榄油。观察关节炎的发生率。
试验结果列于表14。从以Ⅱ型胶原免疫的同一天开始用橄榄油治疗14天的所有鼠都引起了炎性的多关节炎。
在三个星期的观察当中，每天用FR-900506物质治疗，治疗14天，完全抑制了关节炎的发生。
表14：FR-900506物质对Ⅱ型胶原诱发鼠关节炎的影响
剂量
（毫克/公斤/天）    关节炎的发生率
对照（橄榄油）    -    5/5
FR-900506物质    3.2    0/5
试验5
三环化合物（Ⅰ）对SJL/J鼠试验性过敏脑脊髓炎（EAE）的影响
由SJL/J鼠制得脊髓均浆。用吸入法取出脊髓，在 4℃与大约等体积的水混合并均化。等体积的该冷均浆（10毫克/毫升）用含有0.6毫克/毫升结核分支杆菌H37RA的弗罗因德完全佐剂（CFA）乳化。
在0天和13天在STL/J鼠身上两次注射0.2毫升脊髓CFA乳液诱发EAE。对这些试验中的所有鼠每天都进行EAE的临床诊断评价并打上记号。
按照下面的标准做EAE严重程度的记号：1级-尾巴下垂;2级-愚笨的步态;3级-一肢或多肢软弱;4级-下身麻痹或半身不遂。
把FR-900506物质溶解于橄榄油，并从0天（免疫的第一天）开始口服给药19天。如表15所示，FR-900506物质明显地预防了EAE临床症状的发展。
表15：FR-900506物质对SJL/J老鼠试验性过敏脑脊髓炎的影响
在24天
剂量（毫克/公斤）    有病的动物数
对照（橄榄油）    -    10/10
FR-900506物质    32    0/5
试验6
三环化合物（Ⅰ）对鼠局部宿主抗移植体反应（GVHR）的影响
把C57BL/6供体的有活力的脾细胞（1×107细胞）皮下注射到BDF1鼠的右后脚诱发局部GVHR。7天后把鼠 杀死，称量右（注射的脚）和左（未注射的脚）腿弯部的淋巴结（PLN）。由右和左PLN的重量的差别表示GvHR。
把FR-900506物质溶于橄榄油并从敏感作用的同一天开始口服给药5天。
FR-900506物质防止局部宿主抗移植体反应的ED50值是19毫克/公斤。
试验7
三环化合物（Ⅰ）的急性毒性试验
在ddy鼠腹膜内注射，试验FR-900506、FR-900520、FR-900523和FR-900525物质的急性毒性，在每种情况下，剂量为100毫克/公斤时，没有观察到有死亡的。
本发明的药用组合物可以以药制剂的形式使用，例如：固体、半固体或液体的形式，其中含有本发明的三环化合物（Ⅰ），作为一种活性组分，与有机或无机载体或赋形剂混合，适用于外用、肠道或非肠道。活性组分可以与常用的非毒性的医药上可采用的载体混合，做成片剂、小丸药、胶囊、栓剂、溶液、乳剂、悬浮液和其他任何适用的形式。可以使用的载体是水、葡萄糖、乳糖、阿拉伯胶、明胶、甘露糖醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石、玉米淀粉、角蛋白、胶态硅、土豆淀粉、脲和其他在制备中适用的载体，以固体、半固体或液体形式，另外可以用辅助剂、稳定剂、增稠剂和染色剂及香料。药物组合物中含有的活性目的化合物的量要足以产生根据病情和治疗所要求的效果。
该组合物用于人体，最好通过非肠道或肠道给药。而三环化合物（Ⅰ）的有效治疗剂量可以变化，取决于要治疗的每个病人的病情和 年龄，一般地治病的活性组分每天的剂量大约0.01-1000毫克，较好为0.1-500毫克，更好为0.5-100毫克，一般地平均单剂量大约0.5毫克、1毫克、10毫克、50毫克、100毫克、250毫克和500毫克。
下面给出的例子说明本发明的目的。
例1
Streptomyces    tsukubaensis    No.9993的分离
Streptomyces    9993号通过使用下述的稀释平皿技术分离。
把在日本ToYoSato-Cho，Tsukuba Gun，Ibaraki县采集的大约一克左右的土壤样品，加入消毒试管中，并用无菌水配制成体积为5毫升。该混合物用管式声波发生器（tube buzzer）混合10秒钟，继续混合10分钟。上清液继续用100倍的无菌水稀释。稀释液（0.1毫升）涂复在陪替氏培养皿中的Czapek琼脂上，添加维生素B1（蔗糖30克、硝酸钠3克、磷酸氢二钾1克、硫酸镁0.5克、氯化钾0.5克、硫酸亚铁0.01克、维生素B10.1克、琼脂20克、自来1000毫升，pH为7.2）。在30℃温育21天之后，把在稀释平皿上生长的许多菌落转移到斜面培养基〔酵母-麦芽浸膏琼脂（ISP-培养基2）〕，并且在30℃培养10天。在分离的菌落中，能够发现Streptomyces tsukubaensis No.9993。
发酵
把含1%甘油、1%可溶性淀粉、0.5%葡萄糖、0.5%棉子粉、0.5%干酵母、0.5%玉米浸渍液和0.2%碳酸钙（调pH为6.5）的160毫升培养基，分成20份倒入20个500毫升锥形瓶中，并在120℃消毒30分钟。把Streptomyces    tsukubaensis    No.9993（CGMCC    No.0083）的全环斜面培养物接种到上述20个500毫升锥形瓶中的培养基中，在旋转式振动器上，在30℃培养4天。生成的培养物接种到预先在120℃消毒20分钟的200升的发酵罐中，其中含4.5%可溶性淀粉、1%玉米浸渍液、1%干酵母、0.1%碳酸钙和0.1%Adekanol（消沫剂：商标，制造者：Asahi    Denka公司）的150升培养 基中，并在150升/分通气速度和250转/分的振动速度下，在30℃，培养4天。
分离和纯化
上面得到的培养物借助于5公斤硅藻土过滤。菌丝体饼用50升甲醇提取，得到50升提取物，菌丝体饼的甲醇提取物和滤液合并通过10升“Diaion    HP-20”（商标，制造者：Mitsubishi化学工业有限公司）非离子吸附树脂柱进行吸附。在用30升水和30升甲醇水溶液洗涤之后，用甲醇洗脱。洗脱液在减压下蒸发，得2升残留水。这种残留水用2升乙酸乙酯提取。乙酸乙酯提取物在减压下浓缩，得到油状残留物。该油状残留物与两倍重量的酸性硅胶（专用硅胶12级，制造者：Fuji    Devison公司）混合，这种混合物用乙酸乙酯调成糊状。在蒸发溶剂之后，生成的干粉末在用正己烷填充的和上述相同的800毫升酸性硅胶柱上，用色谱法进行分离。该硅胶柱用3升正己烷、正烷和乙酸乙酯的混合物（9∶1V/V，3升和4∶1V/V，3升）和3升乙酸乙酯展开。收集含目的化合物馏分，并在减压下浓缩，得到油状残留物。把该残留物用正己烷和乙酸乙酯（1∶1V/V，30毫升）的混合物溶解，并在用相同溶剂体系填充的500毫升硅胶（制造者：Merck有限公司，230-400目）柱上，用色谱法进行分离。
用正己烷和乙酸乙酯（1∶1V/V，2升和1∶2V/V，1.5升）的混合物洗脱。收集含第一目的化合物馏分，并在减压下浓缩，得到淡黄色油状物。该油状物与两倍重量的酸性硅胶混合，这种混合物用乙酸乙酯调成糊状。在蒸发溶剂之后，生成的干粉末在用正己烷填充的酸性硅胶柱上，用色谱法进行分离。并用正己烷展开。收集含目的化合物馏分，并在减压下浓缩，得到1054毫克白 色粉末的FR-900506物质粗品。这种粗产品100毫克，用高压液相色谱法进行分离。用Lichroborb    SI    60（商标，制造者：Merck公司）作为载液的柱（8×500毫米）进行洗脱。这种色谱法在流速为5毫升/分，流动相是二氯甲烷和二噁烷（85∶15V/V）的混合物的条件下，用紫外检测器，在230毫微米处检测。收集活性馏分，并蒸发，再次进行这种高压液相色谱分离，得到14毫克纯化的白色粉末状的FR-900506物质。
另外，洗脱用1.5升乙酸乙酯继续地进行。收集含第二目的化合物馏分，并在减压下浓缩，得到30毫克淡黄色油状的FR-900525物质粗品。
例2
发酵
把pH为6.5含1%甘油、1%玉米淀粉、0.5%葡萄糖、1%棉子粉、0.5%玉米浸渍液、0.5%干酵母和0.2%碳酸钙的预培养基100毫升倒入一个500毫升的锥形瓶中，并在120℃消毒30分钟。Streptomyces    tsukubaensis    No.9993的全环斜面培养物接种到这种培养基中，并在30℃培养4天。把生成的培养物转移到预先在120消毒30分钟的30升的发酵罐中的相同的20升的预培养基中。这种培养物在30℃温育二天后，16升的预培养基接种到预先在120℃消毒30分钟的2吨罐中的含4.5%可溶性淀粉、1%玉米浸渍液、1%干酵母、0.1%碳酸钙和0.1%Adekanol（消沫剂，商标，制造者：Asahi    Denka公司）pH为6.8的1600升发酵培养基中，并在30℃培养4天。
分离和纯化
上面得到的培养液借助于25公斤硅藻土过滤。菌丝体饼用500升丙酮提取，得到500升提取物。菌丝体的丙酮提取物同1350升滤液合并，并通过100升“Diaion    HP-20”（商标，制造者：Mitsubishi化学工业有限公司）非离子吸附树脂柱进行吸附。在用300升水和300升50%的丙酮水溶液洗涤之后，用75%的丙酮水溶液洗脱。洗脱液在减压下蒸发，得到300升残留水。这种残留物用20升乙酸乙酯提取三次，乙酸乙酯提取物在减压下浓缩，得到油状残留物。这种油状残留物与两倍重量的酸性硅胶（专用硅胶12级，制造者：Fuji    Devison公司）混合，这种混合物用乙酸乙酯调成糊状。在蒸发溶剂之后，生成的干粉末在用正己烷填充的与上述相同的8升酸性硅胶柱上，用柱色谱法进行分离。该硅胶柱用30升正己烷、正己烷和乙酸乙酯（4∶1V/V，30升）的混合物及30升乙酸乙酯展开。收集含目的化合物馏分，并在减压下浓缩，得到油状残留物。该油状残留物与两倍重量的酸性硅胶混合，面这种混合物用乙酸乙酯调成糊状。在蒸发溶剂之后，生成干粉末在用正己烷填充的3.5升酸性硅胶柱上，用色谱法进行分离。硅胶柱用10升正己烷、正己烷和乙酸乙酯（4∶1V/V，10升）混合物及10升乙酸乙酯展开。收集含目的化合物馏分，并在减压下浓缩，得到淡黄色油状物。把这种油状残留物用正己烷和乙酸乙酯（1∶1V/V，300毫升）的混合物溶解，并在用相同溶剂体系填充的2升硅胶（制造者：Merck有限公司，230-400目）柱上，用柱色谱法进行分离。用正己烷与乙酸乙酯（1∶1V/V，10升和1∶2V/V，6升）的混合物和6升乙酸乙酯洗脱。
收集含第一目的化合物馏分，并在减压下浓缩，得到34克白色粉末状的FR-900506物质。把这种白色粉末用乙腈溶解，并在减压 下浓缩。这种浓缩物保持在5℃过夜，得到22.7克棱晶。用相同的溶剂再结晶，得到13.6克纯的无色棱晶的FR-900506物质。
另外，收集含第二目的化合物馏分，并在减压下浓缩，得到314毫克淡黄色粉状的FR-900525物质粗品。
例3
发酵
把含1%甘油、1%玉米淀粉、0.5%葡萄糖、1%棉子粉、0.5%干酵母、0.5%玉米浸渍液和0.2%碳酸钙（调pH为6.5）的160毫升培养基分成10份，倒入10个500毫升的锥形瓶中，并在120℃消毒30分钟。把Strepomyces    tsukubaensis    No.9993全环斜面培养物接种到上述每一培养基中，并在旋转式振动器上，在30℃培养4天。把生成的培养物接种到预先在120℃消毒20分钟的200升的发酵罐中的含5%可溶性淀粉、0.5%花生粉、0.5%干酵母粉、0.5%谷蛋白粉、0.1%碳酸钙和0.1%Adekanol（消沫剂，商标，制造者：Asahi    Denka公司）的150升培养基中，在通气速度为150升/分和旋转式振动器的振动频率为250转/分的振动下，在30℃培养4天。
分离和纯化
上面得到的培养液借助于5公斤硅藻土过滤。菌丝体饼用50升丙酮提取，得到50升提取物。菌丝体丙酮提取物和135升滤液合并，并通过10升“Diaion    HP-20”（商标，制造者：Mitsubishi化学工业有限公司）非离子吸附树脂柱进行吸附。在用30升水和30升50%的丙酮水溶液洗涤后，洗脱用75%的丙酮水溶液完成。30升洗脱液在减压下蒸发，得到2升残留水。这种残留物用2升 乙酸乙酯提取三次。乙酸乙酯提取物在减压下浓缩，得到油状残留物。该油状残留物与两倍重量的酸性硅胶（专用硅胶12级，制造者：Fuji    Devison公司）混合，这种混合物用乙酸乙酯调成糊状。在蒸发溶剂之后，生成的干粉末在用正己烷填充的与上述相同的800毫升酸性硅胶柱上，用柱色谱法进行分离。该硅胶柱用3升正己烷、正己烷与乙酸乙酯（4∶1V/V，3升）的混合物和3升乙酸乙酯展开。收集含目的化合物馏分，并在减压下浓缩，得到油状残留物。这种油状残留物用正己烷与乙酸乙酯（1∶1    V/V，30毫升）的混合物溶解，并在用相同溶剂体系填充的500毫升硅胶（制造者：Merck有限公司，230-400目）柱上，用柱色谱法进行分离。洗脱用正己烷与乙酸乙酯（1∶1V/V，2升和1∶2V/V，1.5升）的混合物和1.5升乙酸乙酯完成。
收集含第一目的化合物馏份，并在减压下浓缩，得到3克淡黄色粉末状的FR-900506物质粗品。
另外，收集含第二目的化合物馏份，并在减压下浓缩，得到油状残留物。这种油状残留物用硅胶柱再进行色谱分离，得到淡黄色油状物。上述的油状残留物与两倍重量的酸性硅胶混合，把这种混合物用乙酸乙酯调成糊状。在蒸发溶剂之后，生成的干粉末在用正己烷填充的100毫升酸性硅胶柱上，用色谱法进行分离，并用正己烷展开。收集含目的化合物馏分，并在减压下浓缩，得到380毫克浅淡黄色粉末状的FR-900525物质。这种粉末用正己烷与乙酸乙酯（1∶2    V/V，5毫升）的混合物溶解，并在用与上述相同的溶剂体系填充的100毫升酸性硅胶（专用硅胶922级，制造者：Fuji    Devison公司）柱上，用色谱法进行分离，并用与填充酸性硅胶的相同溶剂体系洗涤。洗脱用乙酸乙酯完成。收集活性馏分，并在减压下浓缩，得 到230毫克纯化的白色粉末的FR-900525物质。
例4
Streptomyces    hygroscopicus    subsp.Yakushimaensis    No.7238的分离
Streptomyces    hygroscopicus    subsp.Yakushimaensis    No.7238是使用下述的稀释平技术分离的。
把在日本Kagoshima县yakushima采集的大约一克土壤样品，加入消毒试管中，并用无菌水配制成为5毫升。这种混合物用管式声波发生器混合10秒钟，并继续混合10分钟。上清液用100倍的无菌水连续地稀释。0.1毫升稀释液涂复在陪替氏培养皿中的Czapek琼脂上，添加维生素B（蔗糖30克、硝酸钠3克、磷酸氢二钾1克、硫酸镁0.5克、氯化钾0.5克、硫酸亚铁0.01克、维生素B0.1克、琼脂20克、自来水1000毫升，pH7.2）。在30℃温育21天之后，把在稀释平皿上生长的许多菌落转移到斜面培养基上养〔酵母-麦芽浸膏琼脂（ISP-培养基2）〕，并在30℃培养10天。在分离的菌落中，能够发现Streptomyces    hygroscopicus    subsp.yakushmaensis    No.7238。
发酵
把含1%甘油、1%可溶性淀粉、0.5%葡萄糖、0.5%棉子粉、0.5%干酵母、0.5%玉米浸渍液和0.2%碳酸钙（调pH为6.5）160毫升培养基，分成20份，倒入20个500毫升的锥形瓶中，并在120℃消毒30分钟。把Streptomyces    hygroscopicus    subsp.yakushmaensis    No.7238（CGMCC    No.0082）的斜面培养物接种到上述的20个500毫升锥形瓶中的培养基上，在旋转式振动器上，在30℃培养4天。生成的培养物接种到预先在120℃消毒20分钟的200升发酵罐 中的含4.5%葡萄糖、1%玉米浸渍液、1%干酵母、1%谷蛋白粉、0.5%麦胚芽、0.1%碳酸钙和0.1%Adekanol（消沫剂，商标，制造者：Asahi    Denka公司）150升培养基中，并且在150升/分的通气速度和250转/分的振动速度下，在30℃培养4天。
分离和纯化
上面得到的培养液借助于5公斤硅藻土过滤。菌丝体饼用50升丙酮提取，得到50升提取物。菌丝体的丙酮提取物与135升滤液合并，并通过10升“Diaion    HP-20”（商标，制造者：Mitsubishi化学工业有限公司）非离子吸附树脂柱进行吸附。在用30升水和30升丙酮水溶液洗涤之后，洗脱用丙酮完成。洗脱液在减压下蒸发，得到2升残留水。这种残留物水溶液用4升乙酸乙酯提取。乙酸乙酯提取物在减压下浓缩，得到油状残留物。该油状残留物与两倍重量的酸性硅胶（专用硅胶12级，制造者：Fuji    Devison公司）混合，这种混合物用乙酸乙酯调成糊状。在蒸发溶剂之后，生成的干粉末在用正己烷填充的与上述相同的800毫升酸性硅胶柱上，用色谱法进行分离。该硅胶柱用3升正己烷、正己烷与乙酸乙酯（4∶1    V/V，3升）的混合物和3升乙酸乙酯展开。收集含FR-900520和FR-900523物质的馏分，并且在减压下浓缩，得到油状残留物。把该油状残留物用正烷与乙酸乙酯（1∶1    V/V，50毫升）的混合物溶解，并在用相同溶剂体系填充的1000毫升硅胶（制造者：Merck有限公司，70-230目）柱上，用柱色谱法进行分离。用正己烷与乙酸乙酯（1∶1    V/V，3升和1∶2    V/V，3升）混合物洗脱。收集含目的化合物馏分，并在减压下浓缩，得到4.5克淡黄色粉末。这种粉末用20毫升甲醇溶解，并与10毫升水混合。该混合物在用甲醇与水（4∶1    V/V）的混合物填充的500毫升（60-200目）“YMC” （商标，制造者：Yama    mura化学研究所）反相硅胶柱上，用色谱法进行分离，并用甲醇和水（4∶1    V/V）的混合物展开。
收集含FR-900520物质的馏分，并在减压下浓缩，得到1.8克浅淡黄色粉末的FR-900520物质的粗产物。把这种粉末用少量乙醚溶解。在静置一夜之后，通过过滤收集析出的晶体，并用乙醚洗涤，然后在减压下干燥。从乙醚中再结晶，得到600毫克纯化的无色片状的FR-900520物质。
在用相同的溶剂体系填充的反相硅胶柱上，用色谱法进行分离，随后收集含FR-900523物质的馏分，并且在减压下浓缩，得到0.51克浅淡黄色粉末状的FR-900523物质的粗产物。这种粗产物用3毫升乙腈溶解，并且在用乙腈、四氢呋喃和50毫摩尔磷酸盐缓冲剂溶液（pH2.0）（3∶2∶5    V/V）的混合物填充的“YMC”70毫升反相硅胶柱上，进行色谱分离，该硅胶柱用乙腈、四氢呋喃和50毫摩尔磷酸盐缓冲剂溶液（pH2.0）（3∶2∶5    V/V）的混合物展开，收集含目的化合物馏分，并用乙酸乙酯提取。该提取物在减压下浓缩，得到190毫克淡黄白色粉末。这种淡黄白色粉末再次在“YMC”反相硅胶柱上，用色谱法进行分离，得到80毫克白色粉末。这种白色粉末用少量乙醚溶解，并在室温下静置过夜，得到56毫克晶体。用乙醚再结晶，得到34毫克无色针状的FR-900523物质。
例5
在室温下，把0.1毫升吡啶和0.05毫升醋酸酐加入含10.4毫克FR-900506物质的0.2毫升二氯甲烷溶液中，该混合物搅拌5小时。在减压下，除去反应混合物中的溶剂。残留物用硅胶薄层色谱法（展开溶剂：乙醚和二氯甲烷，1∶2    V/V）进行分离，得到6.0 毫克12-〔2-（4-乙酰氧基-3-甲氧基环己基）-1-甲代乙烯基〕-17-烯丙基-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4氮杂三环〔22.3.1.04.9〕28碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
红外光谱：V（CHCl3）：3520，1728，1705（尖锐吸收峰），1640，1095厘米-1
例6
在室温下，把0.5毫升吡啶和0.3毫升醋酸酐加入52.5毫克FR-900506物质的1毫升二氯甲烷溶液中，该混合物在室温下搅拌9小时。在减压下，除去反应混合物中的溶剂。残留物用硅胶薄层色谱法（展开溶剂：乙醚和己烷，3∶1 V/V）进行分离，分别得到48.0毫克14-乙酰氧基-12-〔2-（4-乙酰氧基-3-甲氧基环己基）-1-甲代乙烯基〕-17-烯丙基-1-羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环〔22.3.1.04.9〕28碳-18-烯-2，3，10，16-四酮和5.4毫克12-〔2-（4-乙酰氧基-3-甲氧基环己基）-1-甲代乙烯基〕-17-烯丙基-1-羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环〔22.3.1.04.9〕28碳-14，18-二烯-2，3，10，16-四酮。
第一化合物
红外光谱V（CHCl3）：1730，1720（尖锐吸收峰），1640厘米-1
第二化合物
红外光谱ν（CHCl3）：1730，1690，1640， 1627厘米-1
例7
在室温下，把50微升的苯甲酰氯加入含9.7毫克FR-900506物质的0.2毫升二氯甲烷和0.1毫升吡啶溶液中，该混合物在室温下搅拌2小时。在减压下，除去反应混合物中的溶剂，得到粗油状物。这种油状物用硅胶薄层色谱法（展开溶剂：乙醚和己烷，2∶1 V/V）提纯，得到8.0毫克17-烯丙基-12-〔2-（4-苯甲酰氧基-3-甲氧基环己基）-1-甲代乙烯基〕-，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4氮杂三环〔22.3.1.04.9〕28碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
红外光谱V（CHCl3）：3500，1735（尖锐吸收峰），1710，1640，1600厘米-1
例8
把大约100毫克对硝基苯甲酰氯加入含30.5毫克FR-900506物质的1毫升吡啶溶液中，该混合物在室温下搅拌2小时。这种反应混合物用乙酸乙酯稀释，并按用饱和的碳酸氢钠水溶液、水、1当量盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和氯化钠水溶液的顺序洗涤，然后干燥。在减压下浓缩生成的溶液，残留物在硅胶柱上用色谱法提纯，得到37.7毫克17-烯丙基-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-12-｛2-〔4-（对硝基苯甲酰氧基）-3-甲氧基环己基〕-1-甲代乙烯基｝-11，28-二氧杂-4-氮杂三环〔22.3.1.04.9〕28碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
红外光谱V（CHCl3）：1720，1640，1610，1530 -1520厘米-1
例9
按照与例8相似的方法，通过30.6毫克FR-900506物质与含33毫克3，5-二硝基苯甲酰氯的0.5毫升吡啶反应，得到36.0毫克17-烯丙基-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-12-｛2-〔4-（3，5-二硝基苯甲酰氧基）-3-甲氧基环己基〕-1-甲代乙烯基｝-11，28-二氧杂-4-氮杂三环〔22.3.1.04.9〕28碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
红外光谱V（CHCl3）：1730，1640，1610，1530-1520厘米-1
例10
按照与例8相似的方法，通过48毫克FR-900506物质与含0.08毫升2-l-盖氧基乙酰氯的0.5毫升吡啶反应，得到50.9毫克17-烯丙基-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-12-｛2-〔4-（2-l-盖氧基乙酰氧基）-3-甲氧基环己基〕-1-甲代乙稀基｝-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环-〔22.3.1.04.9〕28碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
红外光谱V（纯净）（neat）：3520，1760，1740（尖锐吸收峰），1720（尖锐吸收峰），1625厘米-1
例11
在室温下，把47毫克N，N′-二环己基碳化亚胺加入含51毫克 （一）-2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙酸的10毫升乙酸乙酯中。在室温下搅拌1.5小时后，加入25.0毫克FR-900506物质和11毫克4-（N，N-二甲基氨基）-吡啶，然后在室温下，搅拌3.5小时。浓缩生成的溶液，得到残留物，把这种残留物用乙醚溶解，并按用盐酸、碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液的顺序洗涤。有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到残留物，该残留物在硅胶柱上，用色谱法（展开溶剂：二氯甲烷和乙醚，10∶1 V/V）分离，得到6.5毫克17-烯丙基-12｛2-〔4-（（一）-2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯基乙酰氧基〕-3-甲氧基环己基〕-1-甲代乙烯基｝-1.14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环〔22.3.1.04.9〕28碳-18-烯-2，3，10，16-四酮和20.2毫克17-烯丙基-14-｛（一）-2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯基乙酰氧基｝-12-｛2-〔4-（一）-2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯基乙酰氧基）-3-甲氧基环己基〕-1-甲代乙烯基｝-1-羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环〔22.3.1.04.9〕28碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
第一化合物
红外光谱V（纯净）（neat）：3510，1750，1730（尖锐吸收峰），1710，1652，1500厘米-1
第二化合物
红外光谱V（纯净）（neat）：1750，1720，1652，1500厘米-1
例12
把145毫克琥珀酸酐和7毫克4-（N，N-二甲基氨基）吡啶加 入含248毫克FR-900506物质的搅拌的7毫升吡啶溶液，生成的混合物在室温下搅拌18小时。该反应混合物在减压下浓缩，残留物在20克用乙酸乙酯填充的硅胶柱上，进行色谱分离，得到90毫克17-烯丙基-12-｛2-〔4-（3-羧基丙酰氧基）-3-甲氧基环己基〕-1-甲代乙烯基｝-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环〔22.3.1.04.9〕28碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
红外光谱V（CHCl3）：3500，3100-2300，1720，1705（尖锐吸收峰），1635厘米-1
例13
把500毫克对碘苯磺酰氯加入100.7毫克FR-900506物质的3毫升吡啶溶液中，该混合物在室温下搅拌36小时。这种溶液用乙酸乙酯稀释，并用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和氯化钠水溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。残留物在硅胶柱上，用色谱法（展开溶剂：乙醚和己烷，3∶1 V/V）分离，分别得到61毫克17-烯丙基-1，14-二羟基-12-｛2-〔4-（对碘苯磺酰氧基）-3-甲氧基环己基〕-1-甲代乙烯基｝-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环〔22.3.1.04.9〕28碳-18-烯-2，3，10，16-四酮和12毫克17-烯丙基-1-羟基-12-｛2-〔4-（对碘苯磺酰氧基）-3-甲氧基环己基〕-1-甲代乙烯基｝-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环〔22.3.1.04.9〕28碳-14，18-二烯-2，3，10，16-四酮。
第一化合物
红外光谱V（CHCl3）：3470，1730，1717，1692，1635，1568厘米-1
第二化合物
1H核磁共振谱δPPm（CDCl3）：
Figure 85109492_IMG53
7.60（2H，m），7.90（2H，m），
例14
按照与例13相似的方法，通过27毫克FR-900506物质与0.6毫升含97毫克d（右旋）樟脑磺酰氯的吡啶溶液反应，生成34毫克17-烯丙基-12-〔2-（4-d（右旋）-樟脑磺酰氧基-3-甲氧基环己基）-1-甲代乙烯基〕-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环〔22.3.1.04.9〕28碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
红外光谱V（纯净）（neat）：3500，1747，1720（尖锐吸收峰），1710（尖锐吸收峰），1655厘米-1
例15
把118毫克咪唑和52.2毫克叔丁基-二苯基甲硅烷基氯加入含89.7毫克FR-900506物质的3毫升二氯甲烷的搅拌溶液中。在室温下，该混合物搅拌2小时后，反应混合物用饱和氯化铵水溶液稀 释，并用乙醚提取三次。这种提取物用水和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。残留物在硅胶柱上，用柱色谱法（展开溶剂：乙酸乙酯和己烷，1∶3 V/V）提纯，得到107毫克17-烯丙基-12-〔2-（4-叔丁基-二苯基甲硅烷氧基-3-甲氧基环己基）-1-甲代乙烯基〕-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环〔22.3.1.04.9〕28碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
红外光谱V（纯净）（neat）：3520，1742，1705，1650厘米-1
例16
按照与例15相似的方法，通过80毫克FR-900506物质与含17毫克叔丁基-二甲基甲硅烷基氯（存在15毫克咪唑）的1毫升N，N-二甲基甲酰胺反应，生成85毫克17-烯丙基-12-〔2-（4-叔丁基-二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基环己基）-1-甲代乙烯基〕-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环〔22.3.1.04.9〕28碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
红外光谱V（CHCl3）：1735，1720（尖锐吸收峰），1700，1640厘米-1
例17
把1.5毫升醋酸酐加入含100毫克FR-900506物质的1.5毫升二甲亚砜溶液中，该混合物在室温下搅拌14小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液、水和氯化钠水溶液洗涤。 有机层用硫酸钠干燥、过滤，然后在减压下浓缩。残留物在硅胶柱上，用薄层色谱法（展开溶剂：乙醚）分离，分别得到51毫克17-烯丙基-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-12-〔2-（4-甲基硫代甲氧基-3-甲氧基环己基）-1-甲代乙烯基〕-11，28-二氧杂-4-氮杂三环〔22.3.1.04.9〕28碳-14，18-二烯-2，3，10，16-四酮、18毫克17-烯丙基-1-羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲代乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环〔22.3.1.04.9〕28碳-14，18-二烯-2，3，10，16四酮和10毫克17-烯丙基-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-12-〔2-（4-甲基硫代甲氧基-3-甲氧基环己基）-1-甲代乙烯基〕-11，28-二氧杂-4-氮杂三环〔22.3.1.04.9〕28碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
第一化合物
红外光谱V（CHCl3）：3470，1730，1635，1630（尖锐吸收峰），1580（尖锐吸收峰）厘米-1
第二化合物
红外光谱V（CHCl3）：1728，1640，1090厘米-1
第三化合物
红外光谱V（CHCl3）：3480，1735，1710，1640厘米-1
例18
把0.5毫升醋酸酐加入含39.9毫克17-烯丙基-12-〔2-（4- 叔丁基-二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基环己基）-1-甲代乙烯基〕-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环〔22.3.1.04.9〕28碳-18-烯-2，3，10，16-四酮的1.5毫升吡啶溶液中，该混合物在室温下搅拌6小时。在减压下除去反应混合物中的溶剂，得到粗油状物，这种油状物在硅胶柱上，用薄层色谱法（展开溶剂：乙醚和己烷，1∶1 V/V）提纯，得到26.5毫克14-乙酰氧基-17-烯丙基-12-〔2-（4-叔丁基-二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基环己基）-1-甲代乙烯基〕-1-羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环〔22.3.1.04.9〕28碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
红外光谱V（CHCl3）：1728，1715（尖锐吸收峰），1635厘米-1
例19
按照与例18相似的方法，通过10.6毫克17-烯丙基-12-〔2-（4-叔丁基-二苯基甲硅烷氧基-3-甲氧基环己基）-1-甲代乙烯基〕-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环〔22.3.1.04.9〕28碳-18-烯-2，3，10，16-四酮与含0.1毫克醋酸酐的0.2毫升吡啶反应，生成10毫克14-乙酰氧基-17-烯丙基-12-〔2-（4-叔丁基-二苯基甲硅烷氧基-3-甲氧基环己基）-1-甲代乙烯基〕-1-羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环〔22.3.1.04.9〕28碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
红外光谱V（CHCl3）：3500，1730，1720（尖锐吸 收峰），1660（尖锐吸收峰），1640，1620（尖锐吸收峰），1100厘米-1
例20
在室温下，把大约100毫克碳酸钾加入含43.8毫克14-乙酰氧基-17-烯丙基-12-〔2-（4-叔丁基-二苯基甲硅烷氧基-3-甲氧基环己基）-1-甲代乙烯基〕-1-羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环〔22.3.1.04.9〕28碳-18-烯-2，3，10，16-四酮的1.5毫升四氢呋喃溶液中，该混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物用乙醚稀释，生成的溶液用按饱和氯化铵水溶液、水和氯化钠水溶液的顺序洗涤，然后用硫酸钠干燥。干燥后的溶液在减压下浓缩，残留物在硅胶柱上，用薄层色谱法（展开溶剂：乙醚和己烷，3∶2 V/V）分离，得到30毫克17-烯丙基-12-〔2-（4-叔丁基-二苯基甲硅烷氧基-3-甲氧基环己基）-1-甲代乙烯基〕-1-羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环〔22.3.1.04.9〕28碳-14，18-二烯-2，3，10，16-四酮。
红外光谱V（CHCl3）：1733，1720（尖锐吸收峰），1685，1640（尖锐吸收峰），1620厘米-1
例21
含50毫克FR-900506物质的2毫升乙酸乙酯溶液，用10毫克10%Pd-C催化剂在大气压和室温下，进行催化还原反应20分钟。过滤反应混合物，滤液蒸发至干，这种残留物用薄层色谱法提纯。用氯仿和丙酮（5∶1    V/V）展开，得到50.0毫克1.14-二羟 基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲代乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-17-丙基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环〔22.3.1.04.9〕28碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
红外光谱V（CHCl3）：3480，1735（尖锐吸收峰），1717，1700，1650（尖锐吸收峰），1625厘米-1
例22
通过与例1相似的发酵方法得到的1克白色粉末状粗FR-900506物质，用5毫升乙腈溶解，用Shimazu    LC4A（商标，Shmazu    Seisaku-sho制造）高压液相色谱法CHPLC）进行分离。使用由“YMC”S343（ODS）（商标，Shimakyu有限公司制造）填充的钢柱（内径25毫米，长度250毫米），流速12毫升/分。流动相为28%乙腈、10%正丁醇、0.075%磷酸和3.75毫摩尔十二烷基硫酸钠（SDS）混合物的水溶液，检测在210毫微米处用Hitachi紫外检测器完成。每次注入100微升样品，高压液相色谱（HPLC）分离重复进行50次，以便全部样品进入柱内得到分离。保留时间为85到90分钟，收集每次洗脱液，并用3.6升相等体积的乙酸乙酯提取。分离乙酸乙酯层，并用2升1%的碳酸氢钠水溶液洗涤，在真空下浓缩到少量体积。通过过滤除去浓缩结晶的十二烷基硫酸钠（SDS），得到的粗粉末用乙腈溶解，浓度为100毫克/毫升，然后再进行高压液相色谱分离。流动相为12.5%乙腈、9.75%正丁醇、0.075%磷酸和3.75毫摩尔十二烷基硫酸钠（SDS）混合物水溶液。柱子在流速为10毫升/分下洗脱，保留时间为131到143分钟，收集洗脱 液，并用等体积的乙酸乙酯提取。分离溶剂层，并用1%碳酸氢钠水溶液洗涤，在真空下浓缩到少量体积，通过过滤除去浓缩结晶的十二烷基硫酸钠（SDS）。
这样得到的粗粉末用少量乙酸乙酯溶解，在10毫升硅胶柱上（Kiesel）硅胶，230-400目，制造者：Merck有限公司），用柱色谱法进行分离。硅胶柱用30毫升正己烷与乙酸乙酯的混合物（1∶1    V/V）和60毫升正己烷与乙酸乙酯的混合物（1∶2    V/V）洗涤。洗脱用乙酸乙酯完成，并且分馏（每份：3毫升）。收集18-24馏分，并在真空下浓缩至干，得到24毫克FR-900520物质。

Claims (2)

1、制备通式(Ⅰ)化合物及其盐的方法
Figure 85109492_IMG2
式中R1是羟基或被护羟基，
R2是氢、羟基或被护羟基，
R3是甲基、乙基、丙基或烯丙基，
    n是整数1或2，和
实线和虚线表示单键或双键，但仅当R1和R2均为羟基、n=2、实线和虚线均为单键时，R3为甲基、丙基或烯丙基；当n=1时，R3为丙基或烯丙基，
其特征在于：
(a)在营养培养基中，培养能产生FR-900506和/或FR-900525物质的Streptomyees tsukubaensis No.9993(CGMCC No.0083)，通过回收FR-900506和/或FR-900525物质，得到下式的FR-900506物质
Figure 85109492_IMG3
和/或下式的FR-900525物质
(b)在营养培养基中，培养能产生FR-900523物质的Streptomyceshygroscopicus subsp.yakushimaensis No.7238(CGMCC No.0082)，通过回收FR-900523物质，得到下式的FR-900523物质
Figure 85109492_IMG5
(c)把羟基保护基引入到式(Ⅰa)化合物
Figure 85109492_IMG6
式中R2、R3、n和实线及虚线的定义同上，得到式(Ⅰb)化合物或其盐
式中R2、R3、n和实线及虚线的定义同上，R1 a是被护羟基；
(d)把羟基保护基引入式(Ⅰc)化合物或其盐
Figure 85109492_IMG8
式中R1、R3、n和实线及虚线的定义同上，得到式(Ⅰd)化合物或其盐
Figure 85109492_IMG9
式中R1、R3、n和实线及虚线的定义同上，R2 a是被护羟基；
(e)式(Ⅰe)化合物或其盐与碱反应
Figure 85109492_IMG10
式中R1、R3和n的定义同上，R2 b是离去基团，得到式(Ⅰf)化合物或其盐
Figure 85109492_IMG11
式中R1、R3和n的定义同上；
(f)氧化式(Ⅰg)化合物或其盐
Figure 85109492_IMG12
式中R1、R3和n的定义同上，得到式(Ⅰh)化合物或其盐，
式中R1、R3和n的定义同上，
(g)还原式(Ⅰi)化合物或其盐
式中R1、R2、n和实线及虚线的定义同上，得到式(Ⅰj)化合物或其盐
Figure 85109492_IMG15
式中R1、R2、n和实线及虚线的定义同上。
2、制备下式的FR-900520物质的方法
Figure 85109492_IMG16
其特征在于在营养培养基中，培养Streptomyces  tsukubaensis  No.9993（CGMCC  No.0083）或Streptomyces  hygroscopicus  subsp.yakushimaensis  No.7238（CGMCC  No.0082）并回收该FR-900520物质。
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