FI85977C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla tricykliska foereningar. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla tricykliska foereningar. Download PDF

Info

Publication number
FI85977C
FI85977C FI864527A FI864527A FI85977C FI 85977 C FI85977 C FI 85977C FI 864527 A FI864527 A FI 864527A FI 864527 A FI864527 A FI 864527A FI 85977 C FI85977 C FI 85977C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
substituted
hydroxy
allyl
alkanoyl
propyl
Prior art date
Application number
FI864527A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI864527A (fi
FI85977B (fi
FI864527A0 (fi
Inventor
Masakuni Okuhara
Hirokazu Tanaka
Tohru Kino
Hiroshi Hatanaka
Toshio Goto
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB848430455A external-priority patent/GB8430455D0/en
Priority claimed from GB858502869A external-priority patent/GB8502869D0/en
Priority claimed from GB858508420A external-priority patent/GB8508420D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of FI864527A publication Critical patent/FI864527A/fi
Publication of FI864527A0 publication Critical patent/FI864527A0/fi
Publication of FI85977B publication Critical patent/FI85977B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI85977C publication Critical patent/FI85977C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/188—Heterocyclic compound containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen atoms and oxygen atoms as the only ring heteroatoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/465—Streptomyces
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/465—Streptomyces
    • C12R2001/55—Streptomyces hygroscopicus
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/886—Streptomyces
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/886—Streptomyces
    • Y10S435/898—Streptomyces hygroscopicus

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

1 85977
Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokkaita trisyklisiä yhdisteitä - Förfarande för framställning av farmaceu-tiskt värdefulla tricykliska föreningar 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokkaita trisyklisiä yhdisteitä, joiden kaava on r1Y^i 10 I 1 ch3o^^\ CH3 (CH-)—-η I 2 [27rL /0 R Jk 3
15 il il R
Ao° JL
“ινΛ V
1 / ch3 20 OCH~ OCH^
jossa J J
R1 on hydroksi, joka voi olla substituoitu C^-C^-alkyyli-tiometyylillä, tri(Cj-C4)alkyylisilyylillä, C1-C4-alkyy-25 lidifenyylisilyylillä, Ci~C4-alkanoyyli1lä, jonka substi-tuentti voi olla karboksi, syklo(C5-Cg)alkyylioksiC^-C4-alkanoyyli, jonka sykloalkyyliosassa on kaksi Ci-C4~alkyy-lia tai kamferisulfonyyli, bentsoyylilla, jonka substi-tuenttina voi olla 1 tai 2 nitroryhmää, halogeenilla subs-30 tituoidulla bentseenisulfonyyli1 la, C^-C4~alkoksilla ja trihalogeeni(C^-C4)-alkyylillä substituoidulla fenyyli-(Ci"C4)alkanoyylilla, R2 on vety tai hydroksi, joka voi olla suojattu C1-C4-alkanoyylillä tai Ci-C4-alkoksilla ja trihalogeeni(C^-C4)-35 alkyylillä substituoitu fenyyli(Cj-C4)alkanoyyli , R3 on metyyli, etyyli, propyyli tai allyyli, n on kokonaisluku 1 tai 2, ja viiva- ja katkoviivasymboli on yksinkertainen sidos tai kaksoissidos tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävää 40 suolaa, edellyttäen, että 2 85977 i) kun Rl ja r2 kumpikin ovat hydroksi, ja viiva- ja kat-koviivasymboli on yksinkertianen sidos, niin R3 on propyyli, Λ ii) kun Rz on vety, niin viiva- ja katkoviivasymboli tar-5 koittaa kaksoissidosta, ja iii) kun n on 1, niin R3 on propyyli tai allyyli.
Kaavan I mukaisilla uusilla trisykloyhdistei11ä on farmakologisia aktiivisuuksia kuten immunosuppressiivinen aktiivi-10 suus, antimikrobiaalinen aktiivisuus ja vastaavia, ja ovat hyödyllisiä hoidettaessa ja esitettäessä siirrosten aiheuttamaa hylkimistä, medulaossium-siirrosten aiheuttamia siirroste-versus-isäntätauteja, autoimmuunitauteja, infektiotauteja ja vastaavia.
15 Käsillä olevasta keksinnöstä huomattakoon, että tämä keksintö saa alkunsa ja perustuu eräiden uusien spesifisten yhdisteiden, so. FR-900506, FR-900520, FR-900523 ja FR-900525 -aineiden ensimmäiseen ja uuteen löytämiseen.
20 FR-900506, FR-900520, FR-900523 ja FR-900525 -aineiden kemiallisia rakenteita koskevien laajojen seivitystutkimus-ten seurauksena tämän keksinnön keksijät ovat onnistuneet ‘ '·· määrittämään näiden yhdisteiden kemialliset rakenteet ja ;‘-.j25 valmistamaan tämän keksinnön mukaisia trisykloyhdisteitä.
Kohdeyhdisteistä (I) havaittiin seuraavan neljän yksittäi-sen yhdisteen muodostuvan ,-.-.30 (1) Yhdiste (I), jossa R1 ja r2 ovat kumpikin hydroksi, R3 on allyyli, n on kokonaisluku 2, ja viiva ja katko- viivasymboli on yksinkertainen sidos; tälle yhdisteelle on annettu nimeksi FR-900506; .35 (2) Yhdiste (I), jossa R1 ja R2 ovat kumpikin hydroksi, R3 on etyyli, n on kokonaisluku 2, ja viiva ja katkovii-....; vasymboli on yksinkertainen sidos; tälle yhdisteelle . on annettu nimeksi FR-900520 (toinen nimi: WS 7238A); 3 85977 (3) Yhdiste (I), jossa ja R2 ovat kumpikin hydroksi, r3 on metyyli, n on kokonaisluku 2, ja viiva ja katkovii-vasymboli on yksinkertainen sidos; tälle yhdisteelle on annettu nimeksi FR-900523 (toinen nimi: WS 7238B); 5 (4) Yhdiste (I), jossa R1 ja R2 ovat kumpikin hydroksi, R3 on allyyli, n on kokonaisluku 2, ja viiva ja katkovii-vasymboli on yksinkertainen sidos; tälle yhdisteelle on annettu nimeksi FR-900525.
10 Tämän keksinnön mukaisesta trisykloyhdisteestä (I) huomattakoon, että ne voivat esiintyä yhtenä tai useampana kon-formeerina tai stereoisomeerisena parina kuten optisina ja geometrisina isomeereinä johtuen asymmterisestä hiiliato- 15 mistä (atomeista) ja kaksoissidoksesta (sidoksista). Myös tällaiset isomeerit sisältyvät tämän keksinnön piiriin.
Tämän keksinnön mukaisesti kohteena olevat trisykloyhdis-teet (I) voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillä.
20 • · * · · 1 · 4 85977
Synteettiset menetelmät: (1) Menetelmä a) (hydroksiryhmän suojaryhmän liittäminen) 5 "n J 11 CH3 CH / ° (t2lv ,Ia) J 0 o1N>° .OH CH 3
ch3nAo V
Uy ch3 OCH3 OCH3 hydroksiryhmän suojaryhmän liittäminen a1 V-\ • aT I 1 / C-· J f3 cy° ''A· il f 0/^f° tai sen suola .OH CH, ch, Jc \ 3 3γ^0 \ °ch3 och 5 85977 (2) Menetelmä b) (hydroksiryhmän suojaryhmän liittäminen) r1Y^i CH 3 ‘tv °v OH C 3 (Ie) C!^3V^0 tai sen suola CH3 OCH3 och3 hydroksiryhmän suojaryh- • ·.. män liittäminen . ·. : v i Ä ch ^’"v^v^N^0 (CH.)—, I , :: ‘•V· ':r-‘ J^o° JL (Id) 0 Γ OH Cli3 : : /OH \ J tai sen suola
C^3Y^) V
[1/ Cli3 ’ , OCH3 OCH3 6 85977 (3) Menetelmä c) (kaksoissidoksen muodostaminen) '‘Xl 3 CH3 CH 3—XXL ° 7¾ / ^ X 3 b(l R (Ie) 1 0° Il tai sen suola
° | OH
ffl3y<o V
χΐ// CH3 OCH, OCH, .3 3, emäs , r1Y^i ch3o'A---\ Ch3 X XV Λ3 O^V°oh /^CH3 (if) ch3v^A.0 \ tai sen suola OCH 3 OCH 3 7 85977 (4) Menetelmä d) (ai 1yyliryhmän pelkistäminen) r1Y^i 3 il CH3 CH 2— (CH-)—. J .
I "1 / R 1 IP CH2CH=CH2 (li) J» n° 1 tai sen suola 0 j·1 .OH un3
CH3V<0 V
II· / CH3 OCH3 OCH3 pelkistäminen Ί r1Y^i • : CH» j·:;; “AIL-y0
i2pL /° R A
11 (T ch2ch2ch3 0<Von ^^CH3 dj) -- -: CH3'Y/k^O K tai sen su°ia I / ch3 OCH3 OCH3 8 85977 joissa R*, R^, R^, n ja viiva- ja katkoviivasymboli tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, R^a ja R^a ovat kukin suojattu hydroksi, ja 5 R^b on poistuva ryhmä.
Seuraavassa on selitetty yksityiskohtaisesti edellä olevia määritelmiä ja parhaina pidettyjä suoritusmuotoja.
10 Tässä selityksessä käytettynä nimitys "alempi" tarkoittaa 1-6 hiiliatomia, ellei toisin ole mainittu.
Sopivia hydroksi-suojaryhmiä ovat: C^-C4~alkyylitiometyyli kuten esim. metyy1itiometyyli, etyylitiometyyli, propyyli-15 tiometyyli, isopropyylitiometyyli, butyylitiometyyli, isobutyylitiometyyli, jne. ja vastaavat, joista parhaana on pidetty metyylitiometyyliä; tri(C^-C4)-ai kyy 1isi1yyli (esim. trimetyylisi1yyli, tri-20 etyy1isi 1yy1i, tributyy1isi1yyli, tert-butyyli-dimetyyli-silyyli, t ri - tert-butyyl isi 1 yyl i jne.), -C4-a 1 kyy1idi-fenyylisi1yy1i (esim. metyy1i-di fenyy1isi1yy1i, etyyli-difenyylisi1yy1i jne.), joista parhaana pidettyjä ovat tert-butyyli-dimetyylisi1yyli ja tert-butyyli-difenyyli-: .:25 si 1 yy 1 i ; ·· C1-C4-alkanoyyli, jossa voi olla yksi tai useampi karboksi (esim. formyyli, asetyyli, propionyyli, butyryyli, isobuty-ryyli, karboksiasetyy1i, karboksipropionyy1i, karboksibuty-30 ryyli, jne.), sykio(C5-Cg-alkyylioksi(C1-C4)alkanoyy1i, jossa on kaksi C1-C4~alkyylisubstituenttia, tai kamferisul-fonyy1i;
Bentsoyyli, jossa voi olla 1 tai 2 nitro-substituenttia, 35 halogeenilla substituoitu bentseenisulfonyyli;
Fenyyli(C^-C^alkanoyyli, jossa voi olla yksi tai useampi sopiva substituentti, eli C^-C4-alkoksi ja trihalogeeni-C1-C4-alkyyl i (esim. f enyyl iasetyy 1 i , f enyyl ipropionyy 1 i , • ·40 fenyy1ibutyryy1i, 2-trifluorimetyyli-2-metoksi-2-fenyy- 9 85977 liasetyyli, 2-oksi-2-tri f1uorimetyy1i-2-fenyy1iasetyy1i, 2-trifluorimetyyli-2-propoksi-2-fenyy1iasetyy1i jne.) ja vastaava.
5 Sopiva "poistuva ryhmä" voi olla hydroksi, asyylioksi, jonka asyyliosasta on annettu edellä esimerkkejä, ja vastaava .
Seuraavassa on yksityiskohtaisesti esitetty tämän keksinnön 10 mukaisten trisykloyhdisteiden (I) valmistusmenetelmiä.
Aineiden FR-900506, FR-900520 ja FR-900525 fysiologiset ia kemialliset ominaisuudet 15 Edellä mainituilla menetelmillä valmistetuilla aineilla FR-900506, FR-900520 ja FR-900525 on seuraavat fysikaaliset ja kemialliset ominaisuudet.
FR-900506 20 (1) Muoto ja väri: valkoinen jauhe (2) Alkuaineanalyysi: C 64,72 %, H 8,78 %, N 1,59 % 64,59 8,74 1,62 -25 (3) Värireaktio:
Positiivinen: seriumsulfaattireaktio, rikkihapporeak- tio, Ehrlichin reaktio, Dragendorffin reaktio ja jodihöyry-reaktio Negatiivinen: ferrickloridireaktio, ninhydriinireak- .•.-.30 tio ja Molishin reaktio (4) Liukoisuus: —: Liukenee: metanoli, etanoli, asetoni, etyyliase taatti, kloroformi, dietyy1ieetteri ja 35 bentseeni
Liukenee niukasti: heksaani, petrolieetteri Ei liukene: vesi .40 (5) Sulamispiste: 85 - 90oc 10 85977 (6) Ominaiskiertokyky: [α]ρ^ -73o (c = 0,8, CHI3) ^ (7) UV-absorptiospektri: 1oppuabsorptio (8) IR-absorptiospektri: vCHCl3 : 3680, 3580, 3520, 2930, 2870, 2830, max 1745, 1720, 1700, 1645, 1450, 1380, 10 1350, 1330, 1310, 1285, 1170, 1135, 1090, 1050, 1030, 1000, 990, 960(sh), 918 cm~l (9) 13C NMR-spektri: 15 δ (ppm, CDCl3): /212,59 (s) (196,18 (s) /169,07 (s) 1212,45 (s), *192,87 (s), *168,90 (s), (164,90 (s) (138,89 (s) (135,73 (d) 1166,01 (s), *13 9,67 (s), ‘135,60 (d), (132,52 (s) (130,27 (d) (122,87 (d) 20 *·131,99 (s), 130,21 (d), ^123,01 (d) , (116,57 (t) (97,35 (s) 84,41 (d), *-116,56 (t), ‘98,76 (s), /77,79 (d) /75,54 (d) (73,93 (d) ‘78,22 (d), (76,97 (d), ‘73,09 (d), .-. 25 ( 73,72 (d) (70,05 (d) 56,75 (d) , \ " ( 72,57 (d) , (69,15 (d) , V*: (53,03 (d) /48,85 (t) (40,33 (d) ! :*- ‘53,13 (d), ‘48,62 (t), ‘40,85 (d) 39,40 (t) : 30 31,58 (t), 30,79 (t), / 27,72 (t) Ϊ 26,34 (t), 26,46 (d), 24,65 (t), (20,45 (q) ‘19,73 (q), /14,06 (q) (9,69 (q) " ":3 5 (-14,23 (q), ‘9,98 (q), spektri on esitetty kuviossa 1.
:...· (10) 1H NMR-spektri: spektri on esitetty kuviossa 2.
* 40 (11) Ohutkerroskromatografia : il 85977
Stationääri faasi Kehitvsliuotin Rf-arvot k 1oroformi si 1ikageeli1evy : metanoli (10:1, v/v) 0,58 etyyliasetaatti 0,52 5 (12) Aineen ominaisuus: neutraali aine.
Aineen FR-900506 suhteen on huomattava, että _ ja 1jj_ NMR-spektrien mittauksissa tällä yhdisteellä oli signaali-10 pareja eri kemiallisilla siirtymillä.
Näin karakterisoidulla FR-900506 yhdisteellä on edelleen seuraavat ominaisuudet.
15 (i) 12C NMR-spektrien mittaukset 25oC ja 60oC:ssa osoitti vat että eri signaalien kunkin parin intensiteetit olivat muut t.uneet .
(ii) Ohut 1evykromatografia- ja suuren suorituskyvyn neste-20 kromatografia- mittaukset osoittivat, että FR-900506 esiintyy yhtenä ainoana täplänä ohutlevykromatografiässä ja yhtenä ainoana piikkinä suuren suorituskyvyn nestekromato-grafiässä.
.25 Tämä valkoinen FR-900506 aine voitiin muuntaa kiteiseen muotoon kiteyttämällä uudelleen asetonitrii1istä. Sillä on · seuraavat fysikaaliset ja kemialliset ominaisuudet.
(1) Muoto ja väri: värittömiä prismoja : ^-:30 (2) Alkuaineanalyysi: C 64,30 %, H 8,92 %, N 1,77 % 64,20 %, 8,86 %, 1,72 %, ’”^0 (5) NMR-spektri: ; . δ(ppm, CDCI3) : < 211,98 (s) |Ί96,28 (s) /Ί68,97 (s) "f” *211,74 (s), *193,56 (s), ll68,81 (s), i2 85977 (164,85 (s) (138,76 (s) |135,73 (d) 1165,97 (s), 1139,51 (s), «135,63 (d), (132,38 (s) (130,39 (d) (122,82 (d) 1131,90 (s), (-130,17 (d), «-122,96 (d), 5 116,43 (t), (97,19 (s) 84,29 (d), (· 98,63 (s) , (77,84 (d) (77,52 (d) (69,89 (d) 178,21 (d), «-76,97 (d), «69,00 (d) , j 56,63 (d) ( 52,97 (d) ( 48,76 (t) 10 «54,87 (d), «52,82 (d), «48,31 (t), (40,21 (d) 31,62 (t), 30,72 (t), 140,54 (d), 24,56 (t), (21,12 (t) ,20,33 (q) «20,86 (t), 119,74 (q), 15 {16,17 (q) (15,88 (q) ,-13,89 (q) «16,10 (q), «5,75 (q), U4,05 (q), f 9,64 (q) «9,96 (q), spektri on esitetty kuviossa 3.
20 (6) NMR-spektri: Spektri on esitetty kuviossa 4.
Muut fysikaaliset ja kemialliset ominaisuudet, so. värittömien FR-900506 prismojen värireaktio, liukoisuus, ultra-25 violettiabsorptiospektri, infrapuna-absorptiospektri, ohutlevykromatografia ja paino-ominaisuudet olivat samat kuin saman aineen valkoisella jauheella identtisissä olosuhteissa.
" 30 Edellä olevista fysikaalisista ja kemiallisista ominaisuuk sista ja röntgendiffraktioanalyysistä voitiin päätellä FR-900506 yhdisteellä olevan seuraava kemiallinen rakenne.
'"-35 CH3°'^^vj| ch3
: : : clk~O
... ’
f I yOLl °H
iax>cH2-cH=CH2 - 40 ... · 0 2| /19 CH,
Jk, OH 20 C 3 τ'™.
OCH3 och3 i3 85977 17-Ai 1yyli-1,14-dihydroksi-12-[2-(4-hydroksi-3-metoksi-sykloheksyyli)-1-metyylivinyyli]_23,25-dimetoksi-13,19, 21,27-tetrametyyli-ll,28-dioksi-4-atsatrisyklo[22.3.1.O1 2 3 4'9] oktakos-18-eeni-2,3,10,16-tetraoni.
5 FR-900520 IR-absorptiospektri: 10 vCHCl3 : 3680, 3575, 3520, 2940, 2875, 2825, 1745, 1725, max 1700, 1647, 1610(sh), 1425, 1380, 1350, 1330, 1285, 1170, 1135, 1090, 1030, 1005, 990, 980(sh), 960(sh), 913, 908(sh) cm-1 15 FR-900525 (1) Muoto ja väri: valkoinen jauhe (2) Alkuaineanalyysi: C 65,17 %, H 8,53 %, N 1,76 % 20 (3) Värireaktio:
Positiivinen: seriumsulfaattireaktio, rikkihapporeak- tio, Ehrlichin reaktio, Dragendorffin reaktio ja jodihöyryreaktio : 25 Negatiivinen: ferrickloridireaktio, ninhydriinireak- tio ja Molishin reaktio
Liukoisuus: 2
Liukenee: metanoli, etanoli, asetoni, etyyliase- - 30 taatti, kloroformi, dietyylieetteri ja bentseeni
Liukenee niukasti: heksaani, petrolieetteri Ei liukene: vesi
35 (5) Sulamispiste: 85 - 89oC
3
Ominaiskiertokyky: [a]p3 ~88o (c = 1,0, CHI3) 40 4
Uitraviolettiabsorptiospektri: loppuabsorptio.
14 85977 (8) Infrapuna-absorptiospektri: VCHC13 : 3680, 3580, 3475, 3340, 2940, 2880, max 2830, 1755, 1705, 1635, 1455, 1382, 1370, 1330, 1310, 1273, 1170, 1135, 5 1093, 1050, 1020, 995, 970, 920, 876cm"1 (9) 12C NMR-spektri: (ppm, CDCl3): <212,61 (s) (188,57 (s) (168,76 (s) 1211,87 (s), ‘191,12 (s), *170,18 (s), 10 (163,11 (2) (140,28 (s) (135,63 (d) ‘161,39 (s), ‘139,37 (s), ‘135,70 (d), (132,28 (s) (130,09 (d) <122,50 (d) ‘131,34 (s), (130,00 (d), ‘123,23 (d), 116,48 (t), (99,16 (s) /84,42 (d) 15 199,11 (s), 84,48 (d), (78,60 (d) <76,73 (d) (59,97 (d) 1 79,86 (d), ‘77,33 (d) , ‘ 60,45 (d), 57,52 (q), I 56,56 (q) < 56,14 (q) ‘56,48 (q), ‘55,97 (q), 20 (53,45 (d) /49,15 (t) /48,46 (t) ‘53,26 (d), ‘49,73 (t), ‘47,62 (t), (44,47 (t) (41,40 (d) (35,19 (d) ‘45,23 (t), ‘40,40 (d), ‘35,11 (d), (33,10 (d) (31,81 (t) <31,53 (t) .:25 ‘34,17 (d), ‘32,29 (t), 131,33 (t), (30,80 (t) 28,60 (t), (26,03 (d) ‘30,66 (t), ‘26,98 (d), ;· f 25,43 (t) (18,93 (q) (14,09 (q) *24,40 (t), ‘20,57 (q), ll3,95 (q), .:.- 30 ( 9,85 (q) ‘10,00 (q) spektri on esitetty kuviossa 5.
(10) 1H NMR-spektri: Spektri on esitetty kuviossa 6.
' 35 (11) Ohutkerroskromatografia :
Stationäärifaasi Kehitvsliuotin R-arvo si 1ikageeli1eyy etyyliasetaatti 0,34 .40 (12) Aineominaisuudet: neutraali aine.
is 85977 FR-900525 yhdisteestä on huomattava, että 13C ja - NMR" spektrien mittauksissa tällä yhdisteellä esiintyi signaali" pareja eri kemiallisilla siirtymillä. Kuitenkin ohutlevy-kromatografia- ja suuren suorituskyvyn nestekromatografia-5 mittauksissa FR-900525 yhdisteellä oli yksi ainoa täplä ohutlevykromatografiässä ja yksi ainoa piikki suuren suori-tuskyvyn nestekromatografiässä.
Edellä olevista fysikaalisista ja kemiallisista ominaisuuk-10 sista ja FR-900506 yhdisteen kemiallisen rakenteen onnistuneen määrityksen perusteella voitiin FR-900525 yhdisteellä päätellä olevan seuraava kemiallinen rakenne.
15 ch3
6[ ΊΙ ,010 0H
^Ν«Π i7r<^CH2-CH=CH2
20 J-KsO ° ieL
O ^CH
J^OH 19T CH3 CH3?Vi<'0 27 2r^cH 25 24] ]22 25 och3 och3 FR-900520 ia FR-900523 aineiden fysiologiset ia kemialli- set ominaisuudet FI-990520 • . 30 (1) Muoto ja väri: värittömiä levyjä (2) Alkuaineanalyysi: C 64,81 %, H 8,82 %, N 1,55 % 35 (3) Värireaktio:
Positiivinen: ceriumsulfaattireaktio, rikkihapporeak- tio, Ehrlichin reaktio, Dragendorf f in reaktio ja jodihöyryreaktio : Negatiivinen: ferrickloridireaktio, ninhydriinireak- • ,40 tio ja Molishin reaktio 16 85377 (4) Liukoisuus:
Liukenee: metanoli, etanoli, asetoni, etyyliase taatti, kloroformi, dietyylieetteri ja bentseeni 5 Niukkaliukoinen: n-heksaani, petroolieetteri
Ei liukene: vesi
(5) Sulamispiste: 163 - 165oC
10 (6) Ominaiskiertokyky: [a]^3 -84,lo (c = 1,0, CHI3) (7) UV-absorptiospektri: 1oppuabsorptio 15 (8) IR-absorptiospektri: VCHC13: 3680, 3575, 3520, 2940, 2875, 2825, max 1745, 1725, 1700, 1647, 1610(sh), 1452, 1380, 1350, 1330, 1285, 1170, 1135, 20 1090, 1030, 1005, 990, 980(sh), 960(sh), 913, 908(sh) cm"1 (9) 13C NMR-spektri: 6 (ppm, CDCl3): 213,04 (s), /196,21 (s) /169,07 (s) 25 i193,23 (s), <168,85 (s), j 164,92 (s) (138,67 (s) / 132,46 (s) : [165,97 (s), 1139,53 (s), <131,98 (s), // /130,20 (d) (123,42 (d) / 97,28 (s) ::t (130,08 (d), <123,59 (d), <98,75 (s), "•30 84,37 (d), /77,80 (d) (75,53 (d) . < 78,24 (d) , ( 76,98 (d) , 73,92 (d), 73,69 (d), r 73,11 (d) <72,72 (d), ( 70,11 (d) 57,02 (q), ( 56,60 (q) ....:35 t 69,21 (d) , I 57,43 (q) , (56,23 (q) /56,72 (d) /55,10 (d) (55,98 (q), <52,91 (d), (54,90 (d), (48,90 (t) /40,19 (d) (27,67 (t) 1 48,57 (t), (40,63 (d) , l 26,32 (t), '40 (26,51 (d) 24,60 (t), /21,19 (t) L 26,44 (d), 1 20,86 (t), i7 85 977 .20,47 (q) f 16,21 (q) {15,83 (¾) 119,75 (q), 115,97 (q), I 15,94 (<l) ' (14,04 (q) 11,68 (q), t 9,64 (q) U4,16 (q) , 1 9,93 (q) ' 5 spektri on esitetty kuviossa 7.
(10) Iji NMR-spektri: Spektri on esitetty kuviossa 8.
10 (11) Ohut 1evykromatografia : jStationäärif aasi Kehitvsl juotin Rf-arvot si 1ikageeli1evy kloroformi : metanoli (20:1, v/v) 0,38 etyyliasetaatti 0,51 15 (12) Aineominaisuus: neutraali aine.
FR-900520 yhdisteestä on huomattava, että l^C ja - NMR" spektrien mittauksissa tällä yhdisteellä esiintyi signaali" 20 pareja eri kemiallisilla siirtymillä. Kuitenkin ohutlevy* kromatografia- ja suuren suorituskyvyn nestekromatografia-mittauksissa FR-900520 yhdisteellä oli yksi ainoa täplä ohut 1evykromatografiässä ja yksi ainoa piikki suuren suorituskyvyn nestekromatografiässä.
25
Edellä olevista fysikaalisista ja kemiallisista ominaisuuk-. sista ja FR-900506 yhdisteen kemiallisen rakenteen onnistu neen määrityksen perusteella voitiin FR-900520 yhdisteellä päätellä olevan seuraava kemiallinen rakenne . ;:·30 : V: CH3°^^N CH3 CHv-A ^ :V : k X /° 0H ^ l ch2ch3 ":40 0 f"CH3 IT /-ch3 0CH3 OCH3 ie 85977 17-Etyyli-1,14-dihydroksi-12-[2-(4-hydroksi-3-metoksisyklo-heksyyli)-1-metyylivinyyli] — 2 3,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametyyli-11,28-dioksa-4-atsatrisyklo-/22.3.1.04'9/okta-kos-18-eeni-2,3,10,16-tetraoni 5 FR-900523 (1) Muoto ja väri: värittömiä neulasia 10 (2) Alkuaineanalyysi: C 64,57 %, H 8,84 %, N 1,81 % (3) Värireaktio:
Positiivinen: ceriumsulfaattireaktio, rikkihapporeak- tio, Ehrlichin reaktio, Dragendorffin 15 reaktio ja jodihöyryreaktio
Negatiivinen: ferrickloridireaktio ja ninhydriini- reaktio (4) Liukoisuus: 20 Liukenee: metanoli, etanoli, asetoni, etyyliase taatti, kloroformi, dietyylieetteri ja bentseeni
Niukkaliukoinen: n-heksaani ja petroolieetteri Liukenematon: vesi ·. : 25 (5) Sulamispiste: 152 - 154oc :-3Φ (6) Ominaiskiertokyky: [a]^3 -73,Oo (c = 0,65, CHI3) (7) UV-absorptiospektri: 1oppuabsorptio (8) IR-absorptiospektri: 35 vCHC13 3670, 3580, 3510, 2930, 2875, 2825, max 1745, 1722, 1700, 1647, 1450, 1380, 1350, 1330, 1307, 1285, 1170, 1135, I. 1090, 1050, 1030, 1000, 990, 978, 960, 930, 915, 888, 870, 850 cm"1 ·:'·· 40 I: 19 85977 (9) 13C NMR-spektri: δ(ppm, CDCl3): i213,82 (s) /196,31 (s) /168,96 (s) 1213,32 (s), 1193,34 (s), 1168,85 (s), (164,84 (s) (137,80 (s) (132,89 (s) 5 1165,98 (s), 1138,41 (s), (131,96 (s), (129,62 (d) r124,51 (d) ( 97,13 (s) 1130,03 (s), 1124,84 (d), 198,67 (s), 84,38 (d), f 76,69 (d) (75,45 (d) 178,06 (d), 176,91 (d), 10 (73,89 (d) 73,70 (d), (73,09 (d) 173,40 (d) 172,84 (d), (70,40 (d) (56,75 (d) (56,93 (q) (69,24 (d), (-52,89 (d), (57,43 (q), (56,61 (q) ( 56,24 (q) ( 48,58 (t) 15 (56,56 (q), (55,94 (q), (-48,32 (t), (47,14 (d) (40,23 (d) ( 27,85 (t) 147,38 (d), (40,65 (d), (26,32 (t), { 26,48 (d) 24,68 (t), (21,33 (t) l26,64 (d), (20,83 (t), 20 (20,63 (q) (16,24 (q) (15,70 (q) l19,77 (q), (16,34 (q), <15,96 (q), ( 15,51 (q) ( 14,31 (q) ( 9,64 (q) 115,96 (q), 114,18 (q), 1.10,04 (q), .-.:25 spektri on esitetty kuviossa 9.
: (10) NMR- spektri: Spektri on esitetty kuviossa 10.
. (11) Ohut 1evykromatografia: 30 Stationaarifaasi Kehitysljuotin Rf-arvot kloroformi si 1ikageeli1evy : metanoli (20:1, v/v) 0,38 etyyliasetaatti 0,51 . 35 (12) Aineominaisuus: neutraali aine.
____ FR-900523 yhdisteestä on huomattava, että ^3C ja ^H- NMR- spektrien mittauksissa tällä yhdisteellä esiintyi signaali-: 40 pareja eri kemiallisilla siirtymillä. Kuitenkin ohutlevy-kromatografia- ja suuren suoritukyvyn nestekromatografia- 20 8 5 9 7 7 mittauksissa PR-900523 yhdisteellä oli yksi ainoa täplä ohutlevykromatografiässä ja yksi ainoa piikki suuren suorituskyvyn nestekromatografiässä.
5 Edellä olevista fysikaalisista ja kemiallisista ominaisuuksista ja FR-900506 yhdisteen kemiallisen rakenteen onnistuneen määrityksen perusteella voitiin PR-900523 yhdisteellä päätellä olevan seuraava kemiallinen rakenne.
10 "Xl
CHrUY>yO
"·
I^OH \ J
20 II / ch3 OCH3 OCH3 25 l,14-Dihydroksi-12-[2-(4-hydroksi-3-metoksisykloheksyyli)-.* ’· l-metyylivinyyli]-23/25-dimetoksi-13/19,17,21,27-pentame- tyyli-11,28-dioksa-4-atsatrisykl o[22.3.1.04'9 ]-oktakos-18-: eeni-2,3,10,16-tetraoni 30 (II) Synteettiset menetelmät: (1) Menetelmä a: (Hydroksi-suojaryhmän liittäminen)
Yhdiste (Ib) voidaan valmistaa liittämällä hydroksiryhmä :* :35 suojaryhmäyhdisteeseen (Ia).
Tässä reaktiossa käytetty sopiva hydroksiryhmän suojaryhmän liittävä aine voi olla tavanomainen 1 iittämisaine kuten di(alempi)alkyylisulfoksidi, esim. aiempialkyylimetyy1isul-. 40 foksidi (esim. dimetyylisulfoksidi, etyy1imetyylisulfoksi- I: 2i 85977 di, propyylimetyylisulfoksidi, isopropyylimetyylisulfoksi-di, butyylimetyylisulfoksidi, isobutyylimetyylisulfoksidi, heksyylimetyylisulfoksidi jne.)/ trisubstituoitu silyyliyh-diste kuten tri (ai empi)ai kyy1isi1yy1ihalogenidi (esim.
5 trimetyylisi1yy1 ikioridi, trietyylisi1yylibromidi, tribu-tyylisilyylikloridi, tertbutyyli-dimetyylisi1yylikioridi jne.), alempialkyyli-diaryylisilyylihalogenidia (esim. metyyli-difenyylisi1yylikioridi, etyyli-di fenyylisi1yyli-bromidi, propyyli-ditolyylisilyylikloridi, tert-butyy1i-di -10 fenyylisilyylikloridi jne.), ja asy1ointiaine, joka kykenee liittämään edellä mainitun asyyliryhmän, kuten karboksyyli-happo, sulfonihappo ja niiden reaktiivinen johdos, esim. happohalogenidi, happoanhydridi, aktivoitu amidi, aktivoitu esteri ja vastaavat. Tällaisesta reaktiivisesta johdoksesta 15 voi olla hyvä esimerkki happokloridi, happobromidi, seka-happoanhydridi hapon kuten substituoidun fosforihapon kanssa (esim. dialkyylifosforihappo, fenyylifosforihappo, difenyylifosforihappo, dibentsyylifosforihappo, halogenoitu fosforihappo jne.), dialkyylifosforihapokkeen, rikkihapok-20 keen, tiorikkihapokkeen, rikkihapon, aikyylikarbonaatin kanssa (esim. metyylikarbonaatti, etyy1ikarbonaatti, propyyl ikarbonaatti jne.), alifaattisen karboksyylihapon kanssa (esim. oivaliinihappo, pentaanihappo, isopentaani-happo, 2-etyylivoihappo, trikloorietikkahappo, trifluori-:25 etikkahappo jne.), aromaattisen karboksyylihapon kanssa (esim. bentsoehappo jne.), symmetrinen happoanhydridi, aktivoitu amidi iminofunktion sisältävän heterosyklisen yhdisteen kanssa kuten imidatsolin, 4-substituoidun imidat-solin, dimetyylipyratsolin, triatsolin ja tetratsonin : 30 kanssa, aktivoitu esteri (esim. nitrotenyyliesteri, 2,4- dinitrofenyyliesteri, trikloorifenyyliesteri, pentakloori-fenyyliesteri, mesyylifenyyliesteri, fenyyliatsofenyyliesteri , fenyylitioesteri, p-nitrofenyylitioesteri, presyyli-tioesteri, karboksimetyy1itioesteri, pyridyyliesteri, 35 piperidinyyliesteri, 8-kinolyylitioesteri tai esteri N-hyd-roksiyhdisteen kanssa kuten Ν,Ν-dimetyylihydroksyyliamiini, l-hydroksi-2-(lH)-pyridoni, N-hydroksisukkinimidi, N-hyd-roksiftaiimidi, 1-hydroksibentsotriatsoli, l-hydroksi-6-klooribentsotriatsoli jne.), ja vastaava.
! 40 22 85 977
Jos tässä reaktiossa käytetään di(ai empi)ai kyy1isulfoksidia hydroksiryhmän suojaryhmän liittävänä aineena, reaktio suoritetaan tavallisesti alemman alkaanianhydridin kuten etikkahappoanhydridin 1äsnäol1essa.
5
Edelleen siinä tapauksessa, että trisubstituoitua silyyli-yhdistettä käytetään hydroksiryhmän suojaryhmän liittävänä aineena, reaktio suoritetaan parhaiten tavanomaisen konden-sointiaineen kuten imidatsolin ja vastaavan läsnäollessa.
10
Edelleen siinä tapaksessa, että asy1ointiainetta käytetään hydroksiryhmän suojaryhmän liittävänä aineena, reaktio suoritetaan parhaiten, kun mukana on orgaanista tai epäorgaanista emästä kuten aikaiimetal1 ia (esim. litium, nat-15 rium, kalium jne.), maa-alkalimetallia (esim. kalsium jne.), aikaiimetal1ihydridiä (esim. natriumhydridi jne.), maa-alkalimetal1ihydridiä (esim. kaisiumhydridi jne.), a 1 ka 1 imetä 11ihydroksidia (esim. natriumhydroksidi, kalium-hydroksidi jne.), aikaiimetal1ikarbonaattia (esim. natrium-20 karbonaatti, kaliumkarbonaatti jne.), alkalimetallivetykar-bonaattia (esim. natriumvetykarbonaatti, kaiiumvetykarbo-naatti jne.), aikaiimetallialkoksidi (esim. natriummetok-sidi, natriumetoksidi, kaliumtert-butoksidia jne.), alkali-metallialkaanihappoa (esim. natriumasetaatti jne.), trial-.25 kyyliamiinia (esim. trietyyliamiini jne.), pyridiiniyhdis-tettä (esim. pyridiini, lutidiini, pikoliini, 4-N,N-dime-tyy1iaminopyridiini jne.), kinoliinia ja vastaavaa.
Siinä tapauksessa että asylointiainetta käytetään vapaassa 30 muodossa tai suoranaan tässä reaktiossa, reaktio suoritetaan parhaiten tavanomaisen kondensointiaineen läsnäollessa. Näitä ovat esim. karbodi-imidiyhdiste (esim. N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidi, N-sykloheksyyli-N'-(4-dietyy-1iaminosykloheksyy1i)karbodi-imidi, N,N'-dietyylikarbodi-35 imidi, N,N'-di-isopropyylikarbodi-imidi, N-etyyli-N'-(3- dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidi jne.), keteeni-imini-yhdiste (esim. N,N'-karbonyylibis-(2-metyyli-imidatsoli), pentametyleeniketeeni-N-sykioheksyyli-iminiini, di fenyyli-keteeni-N-sykloheksyyli-imiini jne.); olefiiniset tai 40 asety1eeniset eetteriyhdisteet (esim. etoksiasety1eeni, 23 85977 β-syk1 ονinyylietyylieetteri), N-hydroksibentsot riatsoli johdoksen sulfonihappoesteri (esim. 1-(4-klooribentseenisulfo-nyylioksi)-6-kloori-lH-bentsotriatsoli jne.) ja vastaavat.
5 Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisissa liuot-timissa, jotka eivät vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten vedessä, asetonissa, dikloorimetaanissa, alkoholissa, (esim. metanoli, etanoli jne.), tetrahydrofuraanissa, pyridiinissä, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa jne. tai näiden 10 seoksessa, ja edelleen siinä tapauksessa, että emäs tai hydroksi ryhmän suojaryhmän liittävä aine on nestemäinen, myös sitä voidaan käyttää liuottimena.
Reaktiolämpöti1 a ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan ta-15 vallisesti jäähdyttäen - kuumentaen.
Menetelmän piiriin kuuluu tapaus, jossa reaktion aikana voi yhdisteen (Ia) hydroksiryhmä R2 joskus muuntua vastaavaksi suojatuksi hydroksiryhmäksi kohdeyhdisteessä (Ib).
20
Edelleen tämä menetelmä käsittää tapauksen, jossa, kun hydroksiryhmän suojaryhmän liittävänä aineena käytetään di(ai empi)alkyylisulfoksidia alemman alkaanianhydridin läsnäollessa, yhdiste (Ia), jossa on kaavan 25 r2 mukainen osarakenne, jossa R2 on hydroksi, voi joskus hapettua reaktion aikana yhdisteeksi (Ib), jolla on kaavan mukainen osarakenne, jossa R2 on hydroksi.
R2 30 (2) Menetelmä b: (Hydroksiryhmän suojaryhmän liittäminen)
Yhdiste (Id) voidaan valmistaa liittämällä hydroksiryhmän suojaryhmä yhdisteeseen (Ie).
35
Reaktio voidaan suorittaa oleellisesti samalla tavoin kuin menetelmä a. Reaktio-olosuhteiden (emäs, kondensointiaine, liuotin, reaktioiämpöti1 a jne.) suhteen viitataan siten menetelmään a.
40 24 85977 Tämä menetelmä käsittää tapauksen, jossa reaktion aikana yhdisteen (Ie) hydroksiryhmä R1 voi usein muuntua vastaavaksi suojatuksi hydroksiryhmäksi kohdeyhdisteessä (Id).
5 (3) Menetelmä c: (Kaksoissidoksen muodostaminen)
Yhdiste (If) voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (Ie) reagoimaan emäksen kanssa.
10 Tässä reaktiossa käytetty sopiva emäs voi olla sama kuin mistä on annettu esimerkkejä menetelmässä a.
Tämä reaktio voidaan suorittaa myös saattamalla yhdiste (Ie) jossa on hydroksi, reagoimaan asylointiaineen 15 kanssa emäksen läsnäollessa.
Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimes-sa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten vedessä, asetonissa, dikloorimetaanissa, alkoholissa (esim. meta-20 noli, etanoli, propanoli jne.), tetrahydrofuraanissa, pyridiinissä, N,N-dimetyy1iformamidissa jne. tai näiden seoksessa, ja edelleen siinä tapauksessa, että emäs on nestemäinen, myös sitä voidaan käyttää liuottimena.
.25 Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - kuumentaen.
(4) Menetelmä d: (Ailyyliryhmän pelkistäminen) 30 Yhdiste (Ij) voidaan saada pelkistämällä yhdiste (li).
Pelkistäminen tässä menetelmässä voidaan suorittaa tavanomaisella menetelmällä, jolla voidaan pelkistää allyyli-ryhmä propyyliryhmäksi, kuten katalyyttisesti pelkistämällä 35 tai vastaavasti.
Sopivia katalyyttejä, katalyyttisessä pelkistyksessä ovat tavanomaiset katalyytit kuten platinakatalyytit (esim. platinalevy, sienimäinen platina, platinamusta, kolloidaa-40 linen platina, platinaoksidi, platinalanka jne.), palla- 25 85977 diumkatalyytit (esim. sienimäinen palladium, pal 1adiummus-ta, pal 1adiumoksidi, pa 11adium/hii1i, kolloidaalinen palladium, pal 1adium/bariumsulfaatti, pal 1adium/bariumkarbonaat-ti jne.), nikkelikatalyytit (esim. pelkistetty nikkeli, 5 nikkelioksi, Raney-nikkeli jne.), kobolttikatalyytit (esim. pelkistetty koboltti, Raney-koboltti jne.), rautakatalyytit (esim. pelkistetty rauta, Raney-rauta jne.), kuparikata-lyytti (esim. pelkistetty kupari, Raney-kupari, Ullman-kupari jne.) ja vastaavat.
10
Pelkistäminen suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa 1iuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten vedessä, etanolissa, metanolissa, propanolissa, pyridiinissä, etyyliasetaatissa, N,N-dimetyyliformamidissa, 15 dikloorimetaanissa tai niiden seoksessa.
Tämän pelkistämisen reaktiolampöti1 a ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - lämmittäen.
20 Edellä esitetyillä synteettisillä menetelmillä a - d saadut trisyklo-kohdeyhdisteet (I) voidaan järjestää ja puhdistaa tavalliseen tapaan, esim. uuttamalla, saostamalla, fraktio-kiteyttämällä, kiteyttämällä uudelleen, kromatograafisesti ja vastaavasti.
. -2 5
Yhdisteiden (I) ja (Ib) - (Ij) sopivat suolat voivat olla farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja kuten emässuoloja, esim. aikaiimetal1isuola, (esim. natriumsuola, kaliumsuola jne.), maa-alkalimetal1isuola (esim. kaisiumsuola, magne-30 siumsuola jne.), ammoniumsuola, amiinisuola (esim. tri- etyyliamiinisuola, N-bentsyyli-N-metyy1iamiinisuola jne.), ja muu tavanomainen orgaaninen suola.
Huomattakoon, että edellä mainitussa reaktioissa synteesi-35 menetelmissä a - d tai reaktioseoksen jälkikäsittelyn aikana 1ähtöyhdisteiden ja kohdeyhdisteiden asymmetrisestä hiiliatomista (atomeista) tai kaksoissidoksesta (sidoksista) johtuva konformeeri ja/tai stereoisomeeri (isomeerit) voivat silloin tällöin muuntua joksikin muuksi konformee- 26 8 5 977 riksi ja/tai stereoisomeeriksi (isomeereiksi). Myös tällaiset tapaukset sisältyvät käsillä olevan keksinnön piiriin.
Käsillä olevan keksinnön mukaisilla trisyk1oyhdistei 11ä (I) 5 on farmakologisia aktiivisuuksia kuten immunosupressiivinen aktiivisuus, antimikrobiaalinen aktiivisuus jne. Ne ovat sen vuoksi hyödyllisiä hoidettaessa ja estettäessä elinten tai kudosten kuten sydämen, munuaisten, maksan, medullaos-siumin, ihon jne. siirrostamisen aiheuttamaa vastustusreak-10 tiota, hoidettaessa ja estettäessä medul1aossium - elinsiirron aiheuttamaa siirrosten-versus-isäntä-tauteja, autoimmuunitauteja, joita ovat esim. reumatoidinen artriit-ti, systeeminen lupus erytematosus, Hashimoton tyroidiitti, multiple skleroosi, myasteenia gravis, tyypin I sokeri-15 tauti, uveitiitti jne., patogeelisten mikro-organismien aiheuttamia infektiotauteja jne.
Esimerkkinä tällaisista farmakologisista aktiivisuuksista seuraavassa on havainnollistettu trisykloyhdisteiden eräitä 20 farmakologisia testiarvoja.
Testi 1
Trisykloyhdisteiden (I) aiheuttama suppressio in vitro MLR-25 reaktiossa (Mixed Lymphocyte Reaction).
MLR-testi suoritettiin mikrotiitteri1evyi11ä, joiden jokainen kaivo sisälsi 5 x 10^ C57BL/6 reaktiosolua (H-2^), 5 x 105 mitomysiini C:11ä käsiteltyjä (25 pg/rnl mitomysiini 30 C 37oC:ssa 30 minuuttia, pesu kolme kertaa RPMI 1640 mediumilla (BALB/C stimulaattorisoluja (H-2^) 0,2 ml RPMI 1640 mediumissa, joka oli täydennetty 10 %:lla vasikansi-kiöseerumia, 2mM natriumvetykarbonaati11 a, penisilliinillä (50 yksikköä/ml) ja streptomysiinillä (50 pm/ml). Soluja 35 inkuboitiin 37oC:ssa 68 tuntia kostutetussa kaasukehässä, joka sisälsi 5 % hiilidioksidia ja 95 % ilmaa, ja pulssi-tettiin 3H-tymidiini11ä (0,5 pCi) 4 tuntia ennen solujen taiteenottamista. Tämän keksinnön mukainen kohdeyhdiste liuotettiin etanoliin, laimennettiin edelleen RPMI 1640 27 85977 mediumilla ja lisättiin viljelmiin niin, että 1oppukonsent-raatioksi saatiin 0,1 pg/ml tai vähemmän.
Tulokset on esitetty taulukoissa 1-5. Käsillä olevan kek-5 sinnön mukaiset trisykloyhdisteet suppressoivat hiiren MLR-reaktiota.
Taulukko 1: Trisykioyhdisteen (I) vaikutus MLR:n 10 IC50 mene- R_1 __ Ro_R3_L_n nq/ml Esim, telmä CH3COO- HO- allyyli 2 0,28 1 a CH3COO- CH3COO- allyyli 2 2,3 2 b ' (1. yhd.) 15 CHoCOO- H- allyyli 2 1,55 2 c 1 (2. yhd.) HOOCH2CH2COO- HO- allyyli 2 3,5 8 a HO- HO- propyyli 2 0,76 17 d 20 25 n1 ch3 c 113~ »V°H Y"C«3 (I’ 3 c 3 I / OH 3 och3 och3 40 28 85977
Taulukko 2: FR-900506:n vaikutus MLR -reaktioon FR-900506:n Radioaktiivisuudet Suppressio ICcn konsentraatio (keskim.C.P.M.tS.E.) 5 _ing/mll_____________ (%)_(nq/ml ) 2,5 54 ± 4 99,5 1,25 168 ± 23 98,3 0,625 614 ± 57 93,8 0,313 3880 ± 222 60,9 0,26 10 0,156 5490 ± 431 44,7 0,078 7189 ± 365 27,6 0 9935 ± 428
Taulukko 3: FR-900525:n vaikutus MLR -reaktioon 15 FR-900520:n Radioaktiivisuudet Suppressio ICcn konsentraatio (keskim.C.P.M.tS.E.) -(ng/ml)__(%_)_(nq/ml) 100 175 ± 16 99,2 20 10 515 ± 55 97,8 1 2744 ± 527 88,1 0,38 0,500 9434 ± 1546 59,2 0,25 14987 ± 1786 35,1 0 23106 ± 1652 0 . 25
Taulukko 4: FR-900523:n vaikutus MLR -reaktioon FR-900523:n Radioaktiivisuudet Suppressio ICcq konsentraatio (keskim.C.P.M.tS.E.) 30 (nq/ml )_______(JS.)_(nq/ml ) 10C 25 ± 12 99,9 10 156 ± 37 99,3 1 5600 ± 399 75,8 0,5 0,500 11624 ± 395 49,7 35 0,250 17721 ± 1083 23,3 0 23106 ± 1052 0 I: 40 29 85977
Taulukko 5: FR-900525:n vaikutus MLR -reaktioon FR-900525:n Radioaktiivisuudet Suppressio ICca 5 konsentraatio (keskim.C.P.M.±S.E.) _(nq/ml)___L%J_(nq/ml) 100 469 ± 56 97,0 10 372 ± 32 97,6 5 828 ± 369 94,7 1,55 10 2,5 3564 * 512 77,4 1,2 10103 ± 421 35,8 0 15741 ± 411
Testi 2 15
Trisykloyhdisteiden (I) antimikrobiaaliset aktiivisuudet.
Trisykloyhdisteiden (I) antimikrobiaaliset aktiivisuudet eri sieniä vastaan määritettiin sarja 1aimennusmenetelmällä 20 Sabouraud-agari1 la. Pienimmät kestokonsentraatiot (MIC) ilmoitettiin pg/ml:na sen jälkeen kun oli inkuboitu 24 tuntia 30oC:ssa.
Käsillä olevan keksinnön mukaisilla trisykloyhdistei1lä oli 25 antimikrobiaaliset aktiivisuudet sieniä, esim. Aspergillus fumigatus IFO 5840 ja Fusarium oxysporum IFO 5942 sieniä vastaan, kuten on kuvattu seuraavissa taulukoissa 6 ja 7.
Taulukko 6: Trisykloyhdisteiden (I) MIC-arvot (pg/ml) 30 Aspergillus fumigatus IFO 5840 sientä vas taan
Aineet_MIC (uq/ml)_ FR-900506 0,025 35 FR-900520 0,1 FR-900523 0,3 FR-900525 0,5 . 40 30 8 5 9 7 7
Taulukko 7: Trisykloyhdisteiden (I) MIC-arvot ( g/ml)
Fusarium oxysporum sientä vastaan
Aineet__MIC (uo/ml) 5 FR-900506 0,05 FR-900525 1
Testi 3 10 Trisykloyhdisteiden (I) vaikutus ihon allograftin eloon- jääntiin rotilla.
Ventaaliset allograftit 1 ahjoittajaroti1 ta (Fischer) siir-rostettiin vastaanottavien rottien (WKA) lateraaliselle 15 rinnan alueelle. Siteet poistettiin päivänä 5. Siirrosteet tutkittiin päivittäin hylkimiseen asti, joksi määritettiin siirrosteen epiteriumin yli 90 % nekroosi.
FR-900506 liuotettiin oliiviöljyyn ja annettiin intramusku-20 laarisesti 14 peräkkäisenä päivänä alkaen siirrostamispäi-västä.
Kuten taulukossa 8 on esitetty kaikki ihon allograftit tulivat hyljityiksi 8 päivän sisällä rotilla, jotka oli 25 käsitelty intramuskulaarisesti oliiviöljyllä 14 peräkkäisenä päivänä, mutta päivittäinen käsittely FR-900506 aineella selvästi pidensi ihon allograftin eloonjääntiä.
Taulukko 8: FR-900506 aineen vaikutus ihon allograftin 30 eloonjääntiin
Annos Eläinten Ihon allograftin _(mg/kg)_määrä_elooniääntipäivä 35 Kontrolli 11 7,7,7,7,7,7,8,8,8,8,8 (oliiviöljy) FR-900506 1 8 19,19,19,20,21,21,22,22 3,2 6 22,23,23,26,27,35 10 5 56,61,82,85,89 ·. 40 3i 85977
Testi 4
Trisykioyhdisteiden (I) vaikutus II-tyyppiseen kollageenilla indusoituun artriittiin rotilla.
5
Kollageenia liuotettiin 2 mg/ml kylmään 0,01 M etikkahap-poon. Liuos emulgoitiin yhtä suurella tilavuudella epätäydellistä Freundin apuainetta. Kylmää emulsiota injisoitiin yhteensä 0,5 ml intradermaalisesti Lewis-naarasrottien 10 selkään useaan kohtaan ja yhteen tai kahteen kohtaan hännässä. FR-900506 liuotettiin oliiviöljyyn ja annettiin suun kautta. Kontrol1irotat, jotka oli immunisoitu samalla määrällä II-tyypin kollageenia, saivat suun kautta vain oliiviöljyä. Artriitin esiintymistapaukset merkittiin 15 muistiin. Testin tulokset on esitetty taulukossa 14. Tulehduksellinen polyartriitti indusoitui kaikissa rotissa, jotka oli käsitelty oliiviöljyllä 14 päivää alkaen samana päivän kuin suoritettiin immunisointi II-tyypin kollageenilla.
20 Päivittäinen käsittely FR-900506 aineella 14 päivän ajan tukahdutti täydellisesti artriitin indusoitumisen 3 viikon havaintojakson aikana.
25 Taulukko 9: FR-900506 aineen vaikutus II-tyypin kolla geenilla indusoituun artriittiin rotilla
Annos __(mq/kg per päivä)_Artriitin esiintyminen 30 Kontrolli - 5/5 (oliiviöljy) FR-900506 3,2 0/5
Testi 5 35
Trisykl©yhdisteiden (I) vaikutus kokeelliseen allergeeni-seen Enkefalomyelyyttiin (EAE) SJL/J-hiirellä.
SJL/J-hiiristä valmistettiin selkäydinhomogenaatti. Sel-40 käytimet poistettiin isufflatoimalla (imemällä), sekoitettiin suurin piirtein yhtä suuren tilavuuden kanssa vettä ja homogenisoitiin 4oC:ssa. Yhtä suuri tilavuus tätä kylmää 32 85977 homogenaattia (10 mg/ml) emulgoitiin täydellisen Freundin apuaineen (CFA) kanssa, joka sisälsi 0,6 mg/ml Mycobacterium tuberculosis H37RA-bakteeria.
5 EAE indusoitiin injisoimalla kaksi kertaa 0,2 ml selkäydin-CFA-emulsiota SJL/J-hiiriin päivänä 0 ja päivänä 13. Kaikki näissä testeissä käytetyt hiiret arvioitiin ja pisteitet-tiin päivittäin EAE kliinisten merkkien suhteen.
10 EAE:n voimakkuus arvioitiin seuraavien kriterioiden mukaisesti: aste 1 pienentynyt hännän jäntevyys: aste 2 kömpelö kulku: aste 3 heikkous yhdessä tai useammassa jäsenessä: aste 4 paraplegia tai hemiplegia.
15 FR-900506 ainetta liuotettiin oliiviöljyyn ja annettiin suun kautta 19 päivää alkaen päivänä 0 (ensimmäisen immunisoinnin päivä). Taulukko 10 osoittaa, että FR-900506 selvästi esti EAE:n kliinisten merkkien kehittymisen.
20 Taulukko 10: FR-900506:n vaikutus kokeelliseen aller- geeniseen Encefa 1omyelii11iin SJL·/J-hiiri11ä
Annos (mg/kg) Tautisten eläinten määrä __päivänä 24_ 25 Kontrolli - 10/10 (oliiviöljy) FR-900506 32 0/5
Testi 6 30
Trisykloyhdisteiden (I) vaikutus GvHR-reaktioon (Local Graftversus-Host-reaktion) hiirillä.
Eläviä pernasoluja, (1x10^ solua) C57BL/6 lahjoittajilta 35 injisoitiin ihonalaisesti BDF^-hiirten oikean takakäpälän jalkapohjaan paikallisen GvHR-reaktion indusoimiseksi. Hiiret tapettiin 7 päivää myöhemmin ja punnittiin sekä oikeat (injisoitu käpälä) että vasemmat (injisoimaton käpälä) (PLN:t popliteal lymph nodes). GvHR ilmoitettiin 40 painoerona oikean ja vasemman PLN:n välillä.
i, 33 85977 FR-900506 ainetta liuotettiin oliiviöljyyn ja annettiin suun kautta viisi päivää alkaen samana päivänä kun herkistäminen suoritettiin.
5 FR-900506 aineen EDsQ-arvo, joka koski GvHR-reaktion esty mistä, oli 19 mg/kg.
Testi 7 10 Trisykloyhdisteiden (I) akuutit toksisuudet.
FR-900506, FR-900520, FR-900523 ja FR-900525 aineiden akuutit toksisuudet tutkittiin ddY-hiirillä injisoimalla introperitoneaalisesti. Missään tapauksessa ei voitu havai-15 ta kuolleita 100 mg/kg annoksella.
Tämän keksinnön mukaista farmaseuttista seosta voidaan käyttää farmaseuttisena valmisteena esim. kiinteässä, puolikiinteässä tai nestemäisessä muodossa, joka sisältää 20 käsillä olevan keksinnön mukaisia trisykloyhdisteitä (I) aktiivisena ainesosana seoksena ulkoiseen, enteraaliseen tai parenteraaliseen antamiseen sopivan orgaanisen tai epäorgaanisen kantajan tai apuaineen kanssa. Aktiivinen ainesosa voi olla työstetty esim. tavanomaisten tablettei -25 hin, pel 1etteihin, kapseleihin, lääkepuikkoihin, liuoksiin, emulsioihin, puikkoihin tarkoitettujen toksittomien farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien kanssa tai minkä tahansa muun käyttökelpoisen muodon kanssa. Kantajia, joita voidaan käyttää, ovat vesi, glukoosi, laktoosi, agaasiaku-30 mi, kelatiini, mannitoli, tärkkelystahna, magnesiumtrisi1i-kaatti, talkki, maissitärkkelys, keratiini, kolloidaalinen piidioksidi, perunatärkkelys, urea ja muut kantajat, jotka sopivat käytettäväksi valmistettaessa preparaatteja kiinteässä, puolikiinteässä tai nestemäisessä muodossa. Lisäksi . 35 voidaan käyttää apuaineita, stabilointiaineita, sakeutus-aineita ja värjäysaineita ja parfyymejä. Aktiivista yhdistettä laitetaan farmaseuttiseen seokseen niin paljon, että saadaan aikaan haluttu vaikutus tautien etenemiseen tai ti 1 aan.
40 34 85977
Kun tätä seosta annetaan ihmiselle on suositeltavaa, että antaminen tapahtuu parenteraalisesti tai enteraalisesti. Vaikkakin trisykloyhdisteiden (I) terapeuttisesti tehokkaan määrän annostus vaihtelee ja myös riippuu kunkin hoidetta-5 van poti 1asyksi1ön iästä ja tilasta, tautien hoitamiseen annetaan yleensä aktiivista ainetta päiväannoksena n.
0,01 - 1000 mg, parhaiten 0,1 - 500 mg ja kaikkein parhaiten 0,5 -100 mg. Yleensä annetaan keskimääräisenä yksit-täisannoksena noin 0,5 g, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 10 250 mg ja 500 mg.
Seuraavat esimerkit on annettu käsillä olevan keksinnön havainnoi 1 istamiseksi.
15 Esimerkki 1 FR-900506 aineen (10,4 mg) liuokseen dikloorimetaanissa (0,2 ml) lisättiin pyridiiniä (0,1 ml) ja etikkahappoanhyd-ridiä (0,05 ml) huoneen lämpötilassa ja seosta sekoitettiin 20 5 tuntia. Liuotin poistettiin reaktioseoksesta alipainees sa. Jäännös ohutlevykromatografoitiin silikageelillä (kehi-tysliuotin: dietyylieetteri ja dikloorimetaani 1:2 v/v), jolloin saatiin 12-[2-(4-asetoksi-3-metoksikloorisyklohek-syyli)-1-metyy1ivinyyli]-17-allyyli-l,14-dihydroksi-23,25-25 dimetoksi-13,19,21,27-tetrametyyli-ll,28-dioksa-4-atsatri- syklo-[22.3.1.0^'9]oktakos-18-eeni-2,3,10,16-tetraoni (6,0 mg).
IR v(CHCl3): 3520, 1728, 1705(olka), 1640, 1095 cm"1 / ’30
Esimerkki 2 FR-900506 aineen (52,5 mg) liuokseen dikloorimetaanissa (1 ml) lisättiin pyridiiniä (0,5 ml) ja etikkahappoanhydri-35 diä (0,3 ml) huoneenlämpötilassa ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 9 tuntia. Liuotin poistettiin reaktioseoksesta alipaineessa. Jäännös ohutlevykromatografoitiin silikageelillä (kehitysliuotin: dietyylieetteri ja : heksaani, 3:1 v/v), jolloin saatiin 14-asetoksi-12-[2-(4- 40 asetoksi-3-metoksisykloheksyy1i)-1-metyylivinyyli]-17-
II
35 85977 ailyyli-l-hydroksi-23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametyy-1i-11,28-dioksa-4-atsatrisyklo[22.3.1.O*'9]oktakos-18-eeni- 2,3,10,16-tetraonia (48,0 mg) ja vastaavasti 12-(2-(4-asetoksi-3-metoksisykioheksyyli)-1-metyylivinyyli]-17-5 ailyyli-l-hydroksi-23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametyy-1i-11,28-dioksa-4-atsatrisyklo[22.3.1.O4'^]oktakosa-14,18-dieeni-2,3,10,16-tetraonia (5,4 mg).
Edellisen yhdiste 10 IR v(CHCl3): 1730, 1720(olka), 1640 cm'1 Jälkimmäinen yhdiste IR v(CHCl3): 1730, 1690, 1640, 1627 cm-1 15
Esimerkki 3 FR-900506 (9,7 mg) liuokseen dikloorimetaanissa (0,2 ml) ja pyridiinissä (0,1 ml) lisättiin bentsoyy1 ikioridia (50 μΐ) 20 huoneenlämpötilassa ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Liuotin poistettiin reaktioseoksesta alipaineessa, jolloin saatiin puhdistamatonta öljyä. Tämä öljy puhdistettiin ohutlevykromatografisesti si 1ikageeli11ä (kehitysliuotin: dietyylieetteri ja heksaani, 2:1 v/v), 25 jolloin saatiin 17-allyyli-12-[2-(4-bentsoyylioksi-3-metok-sisykioheksyyli)-1-metyylivinyyli]-l,14-dihydroksi-23,25-dimetoksi -13 ,19,21,27-tetrametyyli-11,28-dioksa-4-atsatri-sykio[22.3.1.O4'9]oktakos-18-eeni-2,3,10,16-tetraonia.
30 IR v(CHC13) : 3500, 1735(olka), 1710, 1640, 1600 cm"1
Esimerkki 4 FR-900506 (30,5 mg) liuokseen pyridiinissä (1 ml) listät-35 tiin p-nitrobentsoyylikioridia (n. 100 mg) ja seosta sekoi-• tettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos laimen nettiin etyyliasetaatilla ja pestiin peräkkäin natriumvety-karbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, vedellä, IN suolahapolla, vedellä, natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä 40 vesiliuoksella, vedellä ja vesipitoisella natriumkloridi11 a 36 85977 ja sen jälkeen kuivattiin. Saatu liuos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös puhdistettiin pyiväskromatografisesti si 1ikageeli11ä, jolloin saatiin 17-allyyli-1,14-dihydroksi- 23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametyy1i-12-[2-[4-(p-nitro-5 bentsyylioksi)-3-metoksisykioheksyyli]-1-metyy1ivinyyli]- 11,28-dioksa-4-atsatrisyklo[22.3.1.O4'^]oktakos-18-eeni- 2,3,10,16-tetraonia (37,7 mg).
IR v(CHC13) : 1720, 1640, 1610, 1530-1520 cm'1 10
Esimerkki 5 17-Allyyli-l,14-dihydroksi-23,25-dimetoksi-13,19,27-tetra-metyyli-12-[2-[4-(3,5-dinitrobentsoyylioksi)-3-metoksisyk-15 1oheksyyli]-1-metyy1ivinyyli]-11,28-dioksa-4-atsatrisyklo- [22.3.1.04'5]oktakos-18-eeni-2,3,10,16-tetraonia (36,0 mg) saatiin saattamalla FR-900506 (30,6 mg) reagoimaan 3,5-dinitrobentsoyylikioridin (33 mg) kanssa pyridiinissä (0,5 ml) esimerkin 8 mukaisella tavalla.
20 IR (CHC13): 1730, 1640, 1610, 1530-1520 cm"1
Esimerkki 6 25 17-Ailyyli-1,14-dihydroksi-23,25-dimetoksi-12-[2-[4-(2-/- metyy1ioksiasetoksi)-3-metoksisykloheksyyli]-1-metyylivinyyl i ]-13 ,19,21,27-tetrametyyli-11,28-dioksa-4-atsatrisyk-lo[22.3.1.O4'9]oktakos-18-eeni-2,3,10,16-tetraonia (50,9 mg) saatiin saattamalla FR-900506 (48 mg) reagoimaan 30 2-^-metyylioksiasetyylikloridin (0,08 ml) kanssa pyri diinissä (0,5 ml) esimerkin 8 mukaisella tavalla.
IR v(puhdas): 3520, 1760, 1740(olka), 1720(olka), 1652 cm"1 35 Esimerkki 7
Liuokseen, joka sisälsi (-)-2-trifluorimetyyli-2-metoksi-2-fenyylietikkahappoa (51 mg) etyyliasetaatissa (10 ml), lisättiin huoneenlämpötilassa N,N’-disykloheksyylikarbodi-'40 imidiä (47 mg). Sekoitettiin 1,5 tuntia huoneeniämpöti1 as- i, 37 85977 sa, minkä jälkeen lisättiin FR-900506 ainetta (25,0 mg) ja 4-(N,N-dimetyyliamino)pyridiiniä (11 mg) ja tämän jälkeen sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3,5 tuntia. Saatu liuos väkevöitiin, jolloin saatiin jäännöstä, joka otettiin 5 dietyylieetteriin ja pestiin peräkkäin suolahapolla, vesipitoisella natriumvetykarbonaati11 a ja vesipitoisella natriumkloridilla. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsul-faatilla ja väkevöitiin. Saatu jäännös kromatografoitiin si 1ikageeli11ä (kehitysliuotin: dikloorimetaani ja dietyy-10 lieetteri, 10:1 v/v), jolloin saatiin 17-allyyli-12-[2-[4-[(-)-2-tri fluorimetyyli-2-metoksi-2-fenyyliasetoksi]-3-metoksisykioheksyyli]-1-metyylivinyyli]-1,14-dihydroksi-23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametyyli-11,28-dioksa-4-atsatrisyklo[22.3.1.0*'9]oktakos-18-eeni-2,3,10,16-tetraoni 15 (6,5 mg) ja 17-allyyli-14-[(-)-2-trifluorimetyyli-2-metok- si-2-fenyyliasetoksi]-12-[2-[4-[(-)-2-trifluorimetyyli-2-metoksi-2-fenyyliasetoksi]-3-metoksisykioheksyyli]-1-metyy-1ivinyyli]-l-hydroksi-23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametyyl i-11,28-dioksa-4-atsatrisyklo[22.3.1.04,9]oktakos-18-20 eeni-2,3,10,16-tetraonia (20,2 mg).
Edellinen yhdiste IR (puhdas): 3510, 1750, 1730(olka), 1710, 1652, 1500 cm-1 25 Jälkimmäinen yhdiste IR v(puhdas): 1750, 1720, 1652, 1500 cm'1 30 Esimerkki 8 FR-900506 aineen (248 mg) sekoitettuun liuokseen pyri-diinissä (7 ml) lisättiin meripihkahappoanhydridiä (145 mg) ja 4-(N,N-dimetyyliamino)pyridiiniä (7 mg) ja saatua seosta 35 sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä (20 g) käyttämällä etyyliasetaattia, jolloin saatiin 17-allyyli-12.[2-[4-(3-karboksipropionyylioksi)-3-metoksisykloheksyyli]-1-metyylivinyyli]-1,14-dihydroksi-40 23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametyy1i-11,28-dioksa-4- 38 85977 atsatrisyklo[22.3.1.0*'^]oktakos-18-eeni-2,3,10,16-tetra-onia (90 mg).
IR v(CHC13): 3500, 3100-2300, 1720, 1705(olka), 1635cm"1 5
Esimerkki 9 FR-900506 aineen (100,7 mg) liuokseen pyridiinissä (3 ml) lisättiin p-jodibentseenisulfonyylikloridia (500 mg) ja 10 seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 36 tuntia. Liuos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin natriumvetykar-bonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, vedellä ja vesipitoisella natriumkloridi1 la. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaati1 la, suodatettiin ja väkevöitiin alipainees-15 sa. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä (kehitysliuo-tin: dietyylieetteri ja heksaani, 3:1 v/v), jolloin saatiin 17-allyyli-l,14-dihydroksi-12-[2-[4-(p-jodibentseenisul-fonyy1ioksi)-3-metoksisykioheksyy1i]-l-metyylivinyyl i]- 23,25-dimetoksi-13,19,21,27 -tetrametyy1i-11,28-dioksa-4-20 atsatrisyklo[22.3.1.0^'^]oktakos-18-eeni-2,3,10,16-tetra- onia (61 mg) ja 17-allyyli-l-hydroksi-12~[2-[4-(p-jodibentseenisul fonyy1ioksi)-3-metoksisykioheksyy1i]-1-metyyli-vinyyli]-23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametyy1i-11,28-dioksa-4-atsatrisyklo[22.3.1.0^'^]oktakosa-14,18-dieeni-25 2,3,10,16-tetraonia (12 mg).
Edellinen yhdiste IR v(CHCl3): 3470, 1730, 1717, 1692,1635, 1568 cm"1 30 Jälkimmäinen yhdiste XH NMR δ ppm(CDCl3): 6,15 (d,J=15Hz) 35 6,25 (d,J=15Hz) 6,70 (dd,J=15Hz, 10Hz) 6,80 (dd,J=15Hz, 10Hz) (1H)' 7,60 (2H, m), 7,90 (2H,m) • 40 39 85977
Esimerkki 10 17-Ai 1yyli-12-[2-(4-d-kamferisulfonyylioksi-3-metoksisykio-heksyyli)-1-metyylivinyy1i]-1,14-dihydroksi-23,25-dimetok-5 si-13,19,21,27-1et rämetyyli-ll,28-dioksa-4-atsatrisyklo- [22.3.1.04'9]oktakos-18-eeni-2,3,10,16-tetraoni (34 mg) saatiin saattamalla FR-900506 (27 mg) reagoimaan d-kamfe-risulfonyylikioridin (97 mg) kanssa pyridiinissä (0,6 ml) esimerkin 13 mukaisella tavalla.
10 IR v(puhdas): 3500, 1747, 1720(olka), 1710(olka), 1655cm-1 Esimerkki 11 15 FR-900506 aineen (89,7 mg) sekoitettuun liuokseen dikloori- metaanissa (3 ml) lisättiin imidatsolia (118 mg) ja tert-butyyli-difenyylisilyylikloridia (52,2 mg). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia, minkä jälkeen reak-tioseos laimennettiin ammoniumkloridiin kyllästetyllä 20 vesiliuoksella ja uutettiin kolme kertaa dietyylieetteri1-lä. Uute pestiin vedellä ja vesipitoisella natriumsklori-dilla, kuivattiin natriumsulfaati1 la ja sen jälkeen väke-vöitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin pyiväskromato-graafisesti silikageelillä (kehitysliuotin: etyyliasetaatti 25 ja heksaani, 1:3 v/v), jolloin saatiin 17-allyyli-12-[2-(4-tert-butyyli-difenyylisilyylioksi-3-metoksisykloheksyyli)-l-metyylivinyyli]-l,14-dihvdroksi-23,25-dimetoksi- 13,19,21,27-tetrametyyli-ll,28-dioksa-4-atsatrisyklo-[22.3.1.04'9]oktakos-18-eeni-2,3,10,16-tetraonia (107 mg).
30 IR v(verkko): 3520, 1742, 1705, 1650 cm"1 Esimerkki 16 35 17-Allyyli-12-[2-(4-tert-butyyli-dimetyylisilyylioksi-3-me- toksisykloheksyyli)-1-metyylivinyy1i]-1,14-dihydroksi-23,25dimetoksi-13,19,21,27-tetrametyyli-11,28-dioksa-4-atsatrisyklo[22.3.1.O4'®]oktakos-18-eeni-2,3,10,16-tetraoni (85 mg) saatiin saattamalla FR-900506 (80 mg) reagoimaan 40 tert-butyyli-dimetyylisilyylikloridin (17 mg) kanssa imi- 40 85977 datsolin (15 mg) läsnäollessa N,N-dimetyyliformamidissa (1 ml) esimerkin 15 mukaisella tavalla.
IR v(CHCl3): 1735, 1720(olka), 1700, 1640 cm"1 5
Esimerkki 13 FR-900506 aineen (100 mg) liuokseen dimetyylisulfoksidissa (1,5 ml) lisättiin etikkahappoanhydridiä (1,5 ml) ja seosta 10 sekoitettiin huoneenlämpötilassa 14 tuntia. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaati11 a, vedellä ja vesipitoisella natriumkloridi1 la. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaati11 a, suodatettiin ja väkevöitiin sen jälkeen 15 alipaineessa. Jäännös ohutlevykromatografoitiin silikagee- lillä (kehityslluotin: dietyy1ieetteri), jolloin saatiin 17-allyylil,14-dihydroksi-23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametyyli-12-[2-(4-metyy1itiometoksi-3-metoksisykiohek-syy1i)-1-metyy1ivinyyli]-11,28-dioksa-4-atsatrisyklo-20 [22.3.1.O4'9]oktakosa-14,18-dieeni-2,3,10,16-tetraonia (51 mg), 17-allyy1i-l-hydroksil2-[2-(4-hydroksi-3-metoksi-sykloheksyyli)-1-metyylivinyyli]23,25-dimetoksi- 13.19.21.27- tetrametyyli-11,28-dioksa-4atsatrisyklo- [22.3.1.O4'9]oktakosa-14,18-dieeni-2,3,10,16tetraonia 25 (18 mg) ja 17-ai 1yyli-1,14-dihydroksi-23,25-dimetoksi- 13.19.21.27- tetrametyyli-12-[2-(4-metyy1itiometoksi-3-metoksisykioheksyyli)-1-metyy1ivinyyli]-ll,28-dioksa-4-atsatrisyklo[22.3.1.O4,9]oktakos-18-eeni-2,3,10,16-tetraonia (10 mg).
30
Ensimmäinen yhdiste IR v(CHC13): 3470, 1730, 1635, 1630(olka), 1580(olka) cm"1 - 35 Toinen yhdiste IR v(CHCl3): 1728, 1640, 1090 cm-1 40 41 85977
Kolmas yhdiste IR v(CHCl3): 3480, 1735, 1710, 1640 cm-1 5 Esimerkki 14 17-Allyyli-12-(2-(4-tert-butyylidimetyy1isilyylioksi-3-metoksisykloheksyyli)-l-metyylivinyyli]-l,14-dihydroksi- 23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametyy1i-11,28-dioksa-4-10 atsatrisyklo[22.3.1.04,^]oktakos-18-eeni-2,3,10,16-tetra- onin (39,9 mg) liuokseen pyridiinissä (1,5 ml) lisättiin etikkahappoanhydridiä (0,5 ml) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 6 tuntia. Liuotin poistettiin reak-tioseoksesta alipaineessa, jolloin saatiin puhdistamatonta 15 öljyä, joka puhdistettiin silikageelillä ohutlevykromato- graafisesti (kehitysliuotin: dietyylieetteri ja heksaani, 1:1 v/v), jolloin saatiin 14asetoksi-17-allyyli-12-[2-(4-tert-butyyli-dimetyylisilyylioksi-3-metoksisykloheksyyli)-l-metyylivinyyli]-l-hydroksi23,25-dimetoksi-13,19,21,27-20 tetrametyyli-11,28-dioksa-4atsatrisyklo[22.3.1.04,^]okta- kos-18-eeni-2,3,10,16-tetraonia (26,5 mg).
IR v(CHCl3): 1728, 1715(olka), 1635 cm-1 25 Esimerkki 19 14-Asetoksi-17-ailyyli-12-[12-(4-tert-butyyli-di fenyy1isi-lyylioksi-3-metoksisykloheksyyli)-1-metyylivinyyli]-l-hyd-roksi-23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametyy1i-11,28-diok-30 sa-4-atsatrisyklo[22.3.1.04,^]oktakos-18-eeni-2,3,10,16- tetraoni (10 mg) saatiin saattamalla 17-allyyli-12-[2-(4-tertbutyyli-difenyy1isilyylioksi-3-metoksisykloheksyyli) -1-metyylivinyyli]-l,14-dihydroksi-23,25-dimetoksi- 13,19,21,27-tetrametyyli-11,28-dioksa-4-atsatrisyklo-35 [22.3.1.04,^]oktakos-18-eeni-2,3,10,16-tetraoni (10,6 mg) reagoimaan etikkahappoanhydridin (0,1 mg) kanssa pyridiinissä (0,2 ml) esimerkin 18 mukaisella tavalla.
IR v(CHCl3): 3500, 1730, 1720(olka), 1660(olka), 1640, 40 1620(olka), 1100 cm-1 42 85977
Esimerkki 16 14-Asetoksi-17-allyyli-12-[2-(4-tert-butyyli-difenyylisi-1yylioksi-3-metoksisykloheksyy1i)-1-metyy1ivinyyli]-l-5 hydroksi-23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametyyli-11,28- dioksa-4atsatrisykio[22.3.1.0*'^]oktakos-18-eeni-2,3,10,16-tetraonin (43,8 mg) liuokseen tetrahydrofuraanissa (1,5 ml) lisättiin kaliumkarbonaattia (n. 100 mg) huoneenlämpötilassa ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 3 tuntia.
10 Reaktioseos laimennettiin dietyylieetteri1lä ja saatu liuos pestiin peräkkäin kyllästetyllä vesipitoisella ammoniumklo-ridilla, vedellä ja vesipitoisella natriumkloridilla ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Saatu liuos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös puhdistettiin silikageelillä ohut-15 levykromatografisesti (kehitysliuotin: dietyylieetteri ja heksaani, 3:2 v/v), jolloin saatiin 17-allyyli-12-[2-(4-tert-butyyli-difenyylisilyylioksi-3-metoksisykloheksyy1i)-1-metyy1ivinyyli]-1-hydroksi-23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametyyl i-11,28-dioksa-4-atsatrisyklo[22.3.1.0*'^]okta-20 kosa-14,18-dieeni-2,3,10,16-tetraonia (30 mg).
IR v(CHCl3): 1733, 1720(olka), 1685, 1640(olka), 1620 cm-1
Esimerkki 17 25 FR-900506 aineen (50 mg) liuos etyyliasetaatissa (2 ml) pelkistettiin katalyyttisesti käyttämällä 10 % palla-dium/hiilikatalyyttiä (10 mg) ilmakehän paineessa huoneenlämpötilassa 20 minuutin ajan. Reaktioseos suodatettiin, 30 suodos haihdutettiin kuiviin ja puhdistettiin ohutlevykro-matografisesti. Keittämällä klorofomin ja asetonin seoksella (5:1 v/v) saatiin 1,14-dihydroksi-12-[2-(4-hydroksi- 3-metoksisykioheksyy1i)-1-metyy1ivinyyli]-23,25-dimetoksi- 13,19,21,27-tetrametyyli-17-propyyli-11,28-dioksa-4-atsat-35 risyklo[22.3.1.0*'9]oktakos-18-eeni-2,3,10,16-tetraonia (50,0 mg).
IR v(CHC13): 3480, 1735(olka), 1717, 1700, 1650(olka), 1625 cm-* I; *0

Claims (17)

  1. 43 85977 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokkaita trisyklisiä yhdisteitä, joiden kaava on 5 CH3oJnA CH3 io J CV r·' o<L0° JL (I)
  2. 15. I/- f CH3 ε,ι3νΛ V CH3 OCH, OCH- ]Ossa J J
  3. 20 R^· on hydroksi, joka voi olla substituoitu C^-C^-alkyyli- tiometyyli 11 ä, tri(C1-C4)alkyylisi 1 yy 1 i 11 ä, Ci-C4-alkyy-lifenyylisilyylillä, C^-C4-alkanoyyli1lä, jonka substi-tuentti voi olla karboksi, syklo(C5~Cg)alkyylioksiC1-C4-alkanoyyli, jonka sykloalkyyliosassa on kaksi C1-C4-alkyy-25 lia tai kamferisulfonyyli, bentsoyyli1 la, jonka substi- tuenttina voi olla 1 tai 2 nitroryhmää, halogeenilla subs-tituoidulla bentseenisulfonyyli11 a, Ci-C4-alkoksilla ja trihalogeeni(C2~C4)-alkyylillä substituoidul1 a fenyyli-(Ci-C4)alkanoyylil la,
  4. 30 R2 on vety tai hydroksi, joka voi olla suojattu Cj-C^- alkanoyylillä tai C^-C^-alkoksil la ja trihal ogeeni (C-^-C4 ) -alkyylillä substituoitu fenyyli(C2~C4)alkanoyyli, R^ on metyyli, etyyli, propyyli tai allyyli, n on kokonaisluku 1 tai 2, ja 35 viiva- ja katkoviivasymboli on yksinkertainen sidos tai kaksoissidos tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, edellyttäen, että i) kun R1 ja R2 kumpikin ovat hydroksi, ja viiva- ja kat-koviivasymboli on yksinkertainen sidos, niin R·* on 40 propyyli, 44 85977 ii) kun on vety, niin viiva- ja katkoviivasymboli tarkoittaa kaksoissidosta, ja iii) kun n on 1, niin R3 on propyyli tai allyyli, tunnettu siitä, että 5 (a) liitetään edellä kuvattu hydroksiryhmän suojaryhmä yh disteeseen, jonka kaava on no ch
  5. 10 H 9*3 A I 2 cy° ra> 15 0 |°0H (^^ch3 (Ia) ch3V^0· K OCH, OCH. 3ossa 3 3 o o
  6. 20 R , R , n ja viiva- ja katkovi i vasymbol i tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, edellyttäen, että kun R^ on vety, niin viiva- ja katkoviivasymboli on kaksoissidos, ja kun n = 1, niin R3 on propyyli tai allyyli, niin että saadaan yhdiste, jonka kaava on 25 3. c,13 CH,-JI 1 ^ ,0 30 TXi° θΝ° ^ACH I, OH CH3
  7. 35 CIl2Y<o V (Ib) kjiy 01)3 och3 och3 40 45 85917 jossa R^, R^, n ja viiva- ja katkoviivasymboli tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, ja R1a on hydroksi, joka on suojattu ryhmillä:
  8. 5 C^-C^alkyylitiometyyli, triCi-C4alkyylisilyyli, Ci-C4alkyylidifenyylisilyyli, Ci-C^alkanoyyli, joka voi olla substituoitu karboksilla, sykio(C5-C6)alkyylioksi(C1-C4)alkanoyyli, joka on substitu-10 oitu kahdella (C^-C4)alkyyliryhmällä sykloalkyyliosassa, kamferisulfonyyli, bentsoyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella nitrolla, bentseenisulfonyyli, joka on substituoitu halogeenilla, tai 15 fenyyli(C2-C4)alkanoyyli, joka on substituoitu C1-C4alkok-silla ja trihalogeeni (CjL~C4)alkyylil la, edellyttäen, että kun R2 on vety, niin viiva- ja katkoviivasymbol i on kaksoissidos, ja kun n = 1, niin R^ on 20 propyyli tai allyyli, tai sen suola; (b) liitetään edellä kuvattu hydroksiryhmä yhdisteeseen, jonka kaava on
  9. 25 I 1 . C"3°"^ll CH3 oh '"V V-1 30. g Jf (1=) 0<T°o„ α|3/<0 W CHa 35 oc»3 och3 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä hydroksia lukuunottamatta, O R , n ja viiva- ja katkoviivasymboli tarkoittavat kukin 40 samaa kuin edellä, edellyttäen, että kun n = 1, niin R^ on 46 85977 propyyli tai allyyli, tai sen suolaan, niin että saadaan yhdiste, jonka kaava on r1T^i ίο a(l'R i n0 n dd) °[ oil α,3«Λ V c,,3 15 och3 och3 jossa 1 o R , R , n ja viiva- ja katkoviivasymbol i tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, ja Λ 20. g on hydroksi suojattuna C^-C4alkanoyy1i11 a tai fenyyli-(Ci-C4)alkanoyylilla, joka on substituoitu C^-C^alkoksilla ja trihalogeeni(C^-C^lalkyylilla, edellyttäen, että kun n = 1, niin R3 on propyyli tai allyyli, tai sen suola; 25 (c) yhdiste, jonka kaava on κ'γ-Χ) CH 3°"^" ^ CH,
  10. 30 I 3 ru —Il 1 _ . O “v ¥ .... 35. lXo.1 ¥"CK3 c"]A V ch' 0CH3 och3 40 jossa 47 85977 R^-, R3, ja n tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, ja on poistuva ryhmä, kuten hydroksi- tai asyylioksiryhmä, edellyttäen, että kun n = 1, niin R3 on propyyli tai allyy-5 li, tai sen suola saatetaan reagoimaan emäksen kanssa niin, että saadaan yhdiste, jonka kaava on 10 ch3 »<c?V«r| ,° f·” 15 °V„„ nt) CI,3vAo V 11/ chd 0C1I3 0CH3 20 jossa Rl, R3 ja n tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, edellyttäen, että kun n = 1, niin R3 on propyyli tai allyyli, tai sen suola; 25 (d) pelkistetään yhdiste, jonka kaava on R1. 30 j] ^3' cii3-lil JL o N 11 (I CH,CH=CH_ 1 rt0· li ' ^ di) 35 0 V lily c"3 ocn3 ocii3 40 jossa 48 8 5 9 77 R*, R^, n ja viiva- ja katkoviivasymboli tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, edellyttäen, että kun R^ on vety, niin viiva- ja katkoviivasymboli on kaksoissidos, tai sen suola 5 niin, että saadaan yhdiste, jonka kaava on r1Y^) ch1o'^n—"X. (af.)-—. T 7 f cv° J S f CH2CH2CH3 (Ij) 0^0
  11. 15 L.0H CH α,3γ^° K och3 och3 20 jossa R*, R^, n ja viiva- ja katkoviivasymboli tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, edellyttäen, että kun R^ on vety, niin viiva- ja katkoviivasymboli on kaksoissidos, tai sen suola. 49 85 977 Förfarande för framställning av farmaceutiskt värdefulla tricykliska föreningar med formeln 5 r1Y^i CH3qAv^S| CH3 CIK-JL JL .o io (OI-j)—η — I -p CV r·' x^o° A «π
  12. 15 A^C"3 οι3νΛ) K cH]i 0CH3 0CH3 20 där R^· är hydroxi som kan vara skyddad med C1-C4-alkyltiometyl , tri(Ci-C4)alkylsilyl, Ci-C4-alkylfenylsilyl, C^-C4-alkano-yl, som kan vara substituerad med karboxi, cyklo(C5-Cg)al-kyl oxiC^-C4-alkanyl med tvä C1-C4-alkyl i cykloalky1 del en, 25 eller kamfersulfonyl, bensoyl, som kan vara substituerad med 1 eller 2 nitrogrupper, haiogensubstituerad bensensul-fonyl, med, C^-C4-alkoxi och trihalogen(Ci~C4)-alkyl substituerad fenyl(C^-C4)alkanoyl, är väte eller hydroxi, som kan vara skyddad med Ci-C4~ 30 alkanoyl eller med -C4-a1koxi och trihalogen(-C4)-ai ky1 substituerad fenyl(C^-C4)alkanoyl, R3 är metyl, etyl, propyl eller allyl, n är heltalet 1 eller 2, och linje- och den brutna Iinjensymbolen är en enkel bindning 35 eller dubbelbindning eller deras farmaceutiskt godtagbar sait, förutsatt, att i) da R^ och R^ bäda är hydroxi, och linje- och brutna-1 injesymbolen är en enkel bindning, sä är R3 propyl, ii) da R^ är väte, sä avser linje- och den brutna linjen-40 symbol en en dubbelbindning, och so 85977 iii) dä n är 1, sä är R^ propyl eller allyl, kännetecnad därav, att (a) ovan nämnda hydroxi-skyddsgrupp fogas tili en förening med formel 5 "Η3θΛΑ «3 10 n I 3 Ά A 0 |°°H (Ia) 15 “3γΛ). V OCHj OCHj 20 där R^, R·*, n och linje- och den brutna Iinjensymbolen avser var och det samma som ovan, förutsatt, att dä R2 är väte, sä är linje- och den brutna Iinjensymbolen en dubbelbind-ning, och dä n = 1, sä är R^ propyl eller allyl, sä att en 25 förening med formel 30 ch
  13. 3 CH3 CK3—° Ά0 A
  14. 3. J 0 L·0» r ch3 ciiw \ 3Yj? y' ch iIb) OCH, OCH, 40 33 I; si 8 5 977 där R2, R3, n och linje- och den brutna 1 injensymbolen avser var och en det samma som ovan, och R*a är hydroxi, son skyddad av 5 cl-c4alkyltiometyl, triC^-C4alkylsilyl, C^-C4alkyldifenylsilyl, Cl-C4alkanoyl, som kan vara substituerad med karboxi, cyklo(C5-C6)alkyloxi(Ci-C4)alkanoyl, som är substituerad 10 med tvä (C1-C4)alkylgrupp vid cykloalkyldelen, kamfersulfonyl, bensoyl, som kan vara substituerad med en eller tvä nitro, benzensulfonyl, som är substituerad med halogen, eller fenyl(C1-C4)alkanoyl, som är substituerad C1-C4alkoxi och 15 trihalogen(C1-C4)alkyl, förutsatt, att dä R2 är väte, sä är linje- och den brutna 1 injensymbolen en dubbelbindning, och dä n = 1, sä är R3 en propyl eller allyl, eller dess sait, erhälls; (b) en ovan nämnda hydroxiskyddsgrupp fogas tili en fö-20 rening med formel r1Y^i CH3 25 ch3-^x^\^° °"Λ3 I o II (Ie) 0 Γ°0Η C^CH3
  15. 30 V CH3 och3 och3 35 där R·*· avser det samma, som ovan med undantag för hydroxi, R3, n och linje- och den brutna 1 injensymbolen avser var och en det samma som ovan, förutsatt, att dä n = 1, sä är R3 propyl eller allyl, eller dess sait, sä ett en förening med formel · 40 52 85977 κ1Υ~Ί
  16. 5 CH, T’-V V·’
  17. 10 I 5 (Id» •V, ^"3 CII]y^O
FI864527A 1984-12-03 1986-11-07 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla tricykliska foereningar. FI85977C (fi)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8430455 1984-12-03
GB848430455A GB8430455D0 (en) 1984-12-03 1984-12-03 Fr-900506 substance
GB858502869A GB8502869D0 (en) 1985-02-05 1985-02-05 Ws 7238 substances
GB8502869 1985-02-05
GB858508420A GB8508420D0 (en) 1985-04-01 1985-04-01 Fr-900506 & fr-900525 substances
GB8508420 1985-04-01
FI854731A FI87803C (fi) 1984-12-03 1985-11-29 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tricykliska foereningar
FI854731 1985-11-29

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI864527A FI864527A (fi) 1986-11-07
FI864527A0 FI864527A0 (fi) 1986-11-07
FI85977B FI85977B (fi) 1992-03-13
FI85977C true FI85977C (fi) 1992-06-25

Family

ID=27262535

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI854731A FI87803C (fi) 1984-12-03 1985-11-29 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tricykliska foereningar
FI864527A FI85977C (fi) 1984-12-03 1986-11-07 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla tricykliska foereningar.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI854731A FI87803C (fi) 1984-12-03 1985-11-29 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tricykliska foereningar

Country Status (24)

Country Link
US (15) US4894366A (fi)
EP (1) EP0184162B1 (fi)
JP (6) JPH0372483A (fi)
KR (5) KR930010704B1 (fi)
CN (1) CN1013687B (fi)
AT (1) ATE104984T1 (fi)
AU (1) AU592067B2 (fi)
CA (1) CA1338491C (fi)
CY (1) CY1912A (fi)
DE (2) DE19575026I2 (fi)
DK (1) DK169550B1 (fi)
ES (1) ES8705038A1 (fi)
FI (2) FI87803C (fi)
GR (1) GR852904B (fi)
HK (1) HK18596A (fi)
HU (1) HU195250B (fi)
IE (1) IE62865B1 (fi)
IL (2) IL77222A (fi)
LU (1) LU90317I2 (fi)
MX (1) MX9202943A (fi)
NL (1) NL960023I2 (fi)
NO (1) NO168372C (fi)
NZ (1) NZ214407A (fi)
PT (1) PT81589B (fi)

Families Citing this family (311)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4894366A (en) * 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
US5254562A (en) * 1984-12-03 1993-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
US5266692A (en) * 1984-12-03 1993-11-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
GB8608080D0 (en) * 1986-04-02 1986-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Solid dispersion composition
DE3886265T2 (de) * 1987-06-05 1994-04-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Anti-FR-900506-Stoffe-Antikörper und höchstempfindliches Enzym-Immunoassay-Verfahren.
DE3737523A1 (de) * 1987-11-05 1989-05-18 Bayer Ag Verwendung von substituierten hydroxypiperidinen als antivirale mittel
PH26083A (en) * 1987-11-09 1992-02-06 Sandoz Ltd 11, 28-dioxa-4-azatricyclo [22.3.1.04.9) octacos-18-ene derivatives and pharmaceutical compositions containing them and method of use thereof
DE3844904C2 (de) * 1987-11-09 1997-01-30 Sandoz Ag Neue Verwendung von 11,28-Dioxa-4-azatricyclo-[22.3.1.0·4·,·9·]octacos-18-en-Derivaten
US5366971A (en) * 1987-11-09 1994-11-22 Sandoz Ltd. Use of 11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9 ]octacos-18-ene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AT400808B (de) * 1987-11-09 1996-03-25 Sandoz Ag Verwendung von tricyclischen verbindungen zur herstellung von topischen arzneimitteln
DE3838035C2 (de) * 1987-11-09 1994-03-24 Sandoz Ag Neue Verwendung von 11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.O·4··,··9·]octacos-18-en-Derivaten
GB8728820D0 (en) * 1987-12-09 1988-01-27 Fisons Plc Compounds
WO1989005304A1 (en) * 1987-12-09 1989-06-15 Fisons Plc Macrocyclic compounds
AT407957B (de) * 1987-12-17 2001-07-25 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Neue verwendung von 11,28-dioxa-4-azatricyclo- (22.3.1.04,9)octacos-18-en-derivaten und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
EP0323865A1 (en) * 1988-01-07 1989-07-12 Merck & Co. Inc. Novel immunosuppressant agent
US5290772A (en) * 1988-06-29 1994-03-01 Merck & Co., Inc. Immunosuppressant agent
US4981792A (en) * 1988-06-29 1991-01-01 Merck & Co., Inc. Immunosuppressant compound
DE68921934T2 (de) * 1988-06-29 1995-10-19 Merck & Co Inc Immunsuppressives Agens.
ATE131536T1 (de) * 1988-08-01 1995-12-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Fr-901154- und fr-901155-derivate, verfahren zu ihrer herstellung
US5202258A (en) * 1988-08-05 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Immunosuppressant-producing culture
EP0356399A3 (en) * 1988-08-26 1991-03-20 Sandoz Ag Substituted 4-azatricyclo (22.3.1.04.9) octacos-18-ene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0358508A3 (en) * 1988-09-08 1991-03-20 Merck & Co. Inc. Novel immunosuppressant compound
EP0364031B1 (en) * 1988-10-12 1992-12-23 Merck & Co. Inc. Hydroxide mediated fk-506 rearrangement process
CA1316916C (en) * 1988-10-12 1993-04-27 David Askin Hydroxide mediated fk-506 rearrangement product
US4980466A (en) * 1988-10-12 1990-12-25 Merck & Co., Inc. Hydroxide mediated FK-506 rearrangement product
FR2639637A1 (fr) * 1988-11-29 1990-06-01 Sandoz Sa Derives cycliques et leurs metabolites, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
EP0378317A3 (en) * 1989-01-13 1990-11-28 Merck & Co. Inc. Microbial transformation product of l-679,934
EP0378320A3 (en) * 1989-01-13 1990-11-28 Merck & Co. Inc. Microbial transformation product
US5268370A (en) * 1989-01-13 1993-12-07 Merck & Co., Inc. Microbial transformation product of L-679,934
US4975372A (en) * 1989-01-13 1990-12-04 Merck & Co., Inc. Microbial transformation product of L-683,590
US5272068A (en) * 1989-03-15 1993-12-21 Merck & Co., Inc. Process for producing immunosuppressant agent L-683942 by fermentation
EP0388153B1 (en) * 1989-03-15 1994-12-28 Merck & Co. Inc. Immunosuppressant agent
EP0388152B1 (en) * 1989-03-15 1994-10-12 Merck & Co. Inc. Process for producing an immunosuppressant agent (demethimmunomycin) using a mutant strain of a microorganism
US5155228A (en) * 1989-03-23 1992-10-13 Merck & Co., Inc. FK-506 C10-C18 process intermediates
US4940797A (en) * 1989-03-23 1990-07-10 Merck & Co., Inc. Process for synthesis of FK-506 C10-C18 intermediates
US5068323A (en) * 1989-04-21 1991-11-26 Merck & Co., Inc. Thermally re-arranged FK-506 derivatives having immunosuppressant activity
CA2014841A1 (en) * 1989-04-21 1990-10-21 Byron H. Arison Macrolides having immunosuppressive activity
US5057608A (en) * 1989-04-21 1991-10-15 Merck & Co., Inc. Immunoregulants, immunosuppressants, process to make ring expanded macrolide related to FK-506/FK-520
US5270187A (en) * 1989-05-05 1993-12-14 Merck & Co., Inc. Microbial transformation product
US4987139A (en) * 1989-05-05 1991-01-22 Merck & Co., Inc. FK-520 microbial transformation product
JPH0368583A (ja) * 1989-05-05 1991-03-25 Merck & Co Inc 新規微生物変換物質
IE64214B1 (en) * 1989-06-06 1995-07-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Macrolides for the treatment of reversible obstructive airways diseases
US5138052A (en) * 1989-06-13 1992-08-11 Merck & Co., Inc. L-683,590 microbial transformation product
CA2018710A1 (en) * 1989-06-13 1990-12-13 Shieh-Shung T. Chen L-683,590 microbial transformation product
KR920700212A (ko) * 1989-06-14 1992-02-19 쟝 크라머·한스 루돌프 하우스 헤테로원자-함유 트리사이클릭 화합물
US5164525A (en) * 1989-06-30 1992-11-17 Merck & Co., Inc. Synthetic process for fk-506 type macrolide intermediates
US5235066A (en) * 1989-06-30 1993-08-10 Merck & Co., Inc. FK-506 type macrolide intermediate
EP0413532A3 (en) * 1989-08-18 1991-05-15 Fisons Plc Macrocyclic compounds
WO1991002736A1 (en) * 1989-08-18 1991-03-07 Fisons Plc Macrocyclic compounds
US5011943A (en) * 1989-08-28 1991-04-30 Merck Frosst Canada, Inc. FK-506 C10 -C24 process intermediates
GR1001225B (el) * 1989-09-14 1993-06-30 Fisons Plc Νέαι μακροκυκλικαί ενώσεις και νέα μέ?οδος χρήσεως τους.
US5215995A (en) * 1989-10-16 1993-06-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hair revitalizing agent
ATE126803T1 (de) * 1989-11-09 1995-09-15 Sandoz Ag Heteroatome enthaltende tricyclische verbindungen.
IE904050A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-22 Merck & Co Inc Aminomacrolides and derivatives having immunosuppressive¹activity
US5208228A (en) * 1989-11-13 1993-05-04 Merck & Co., Inc. Aminomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
GB8925797D0 (en) * 1989-11-15 1990-01-04 Fisons Plc Compositions
EP0444829A3 (en) * 1990-02-27 1992-06-03 Fisons Plc Immunosuppressive compounds
US5260301A (en) * 1990-03-01 1993-11-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical solution containing FK-506
US5064835A (en) * 1990-03-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Hydroxymacrolide derivatives having immunosuppressive activity
WO1991013899A1 (en) * 1990-03-12 1991-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclo compounds
EP0594600A1 (en) * 1990-03-13 1994-05-04 FISONS plc Immunosuppressive macrocyclic compounds
US5296489A (en) * 1990-03-13 1994-03-22 Fisons Immunosuppressive macrocyclic compounds
EP0455427A1 (en) * 1990-04-30 1991-11-06 Merck & Co. Inc. Deoxymacrolide derivatives having immunosuppressive activity
WO1991017754A1 (en) * 1990-05-11 1991-11-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Methods for treating and preventing inflammation of mucosa and blood vessels using fk 506 and related compounds
JPH05507915A (ja) * 1990-06-11 1993-11-11 藤沢薬品工業株式会社 特発性血小板減少性紫斑病およびバセドウ病治療薬製造のためのｆｋ５０６等のマクロライド化合物の用途
US5643901A (en) * 1990-06-11 1997-07-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for treating idiopathic thrombocytopenic purpura
US5342935A (en) * 1990-06-25 1994-08-30 Merck & Co., Inc. Antagonists of immunosuppressive macrolides
US5190950A (en) * 1990-06-25 1993-03-02 Merck & Co., Inc. Antagonists of immunosuppressive macrolides
CA2044846A1 (en) * 1990-06-25 1991-12-26 Thomas R. Beattie Antagonists of immunosuppressive macrolides
US5210030A (en) * 1990-06-25 1993-05-11 Merck & Co., Inc. Process for selectively acylating immunomycin
GB9014136D0 (en) * 1990-06-25 1990-08-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclo compounds,a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
MY110418A (en) * 1990-07-02 1998-05-30 Novartis Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds.
GB9014681D0 (en) * 1990-07-02 1990-08-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclo compounds,a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
EP0466365A3 (en) * 1990-07-03 1992-04-15 Merck & Co. Inc. Novel immunosuppressant fermentation products of a microorganism
GB2245891A (en) * 1990-07-09 1992-01-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclo compounds
GB2246350A (en) * 1990-07-23 1992-01-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclo compounds
US5089517A (en) * 1990-08-03 1992-02-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Neuroprotection by indolactam v and derivatives thereof
WO1992003441A1 (en) * 1990-08-18 1992-03-05 Fisons Plc Macrocyclic compounds
GB2247620A (en) * 1990-09-07 1992-03-11 Fujisawa Pharmaceutical Co The use of macrolide compounds for cytomegalovirus infection
CA2051872A1 (en) * 1990-09-24 1992-03-25 Kevin M. Byrne Directed biosynthesis process for prolyl-immunomycin
GB2248184A (en) * 1990-09-28 1992-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co New use of macrolide compounds for active oxygen-mediated diseases
US5143918A (en) * 1990-10-11 1992-09-01 Merck & Co., Inc. Halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
US5233036A (en) * 1990-10-16 1993-08-03 American Home Products Corporation Rapamycin alkoxyesters
US5348966A (en) * 1990-10-24 1994-09-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Method for treating pyoderma and Sezary's syndrome using FK 506 and related compounds
CA2054128A1 (en) * 1990-10-29 1992-04-30 Kevin M. Byrne Process for the production of analogues of immunomycin
PH31204A (en) * 1990-11-02 1998-05-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Pharmaceutical composition.
IE65341B1 (en) * 1990-11-08 1995-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Suspensions containing tricyclic compounds
GB2249787A (en) * 1990-11-19 1992-05-20 Fujisawa Pharmaceutical Co Lactone compounds
GB9027471D0 (en) * 1990-12-19 1991-02-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Novel compound
US5116756A (en) * 1991-01-28 1992-05-26 Merck & Co., Inc. Process for producing FK-506
US5194378A (en) * 1991-01-28 1993-03-16 Merck & Co., Inc. Process for producing fk-506
WO1992013862A1 (en) * 1991-02-05 1992-08-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Lactone compounds
US5147877A (en) * 1991-04-18 1992-09-15 Merck & Co. Inc. Semi-synthetic immunosuppressive macrolides
DK0581959T3 (da) * 1991-04-26 2001-01-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Anvendelse af makrolidforbindelser til øjensygdomme
US5250678A (en) 1991-05-13 1993-10-05 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
US5262533A (en) * 1991-05-13 1993-11-16 Merck & Co., Inc. Amino O-aryl macrolides having immunosuppressive activity
US5162334A (en) * 1991-05-13 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Amino O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynlmacrolides having immunosuppressive activity
US5565560A (en) * 1991-05-13 1996-10-15 Merck & Co., Inc. O-Aryl,O-alkyl,O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
CA2071066A1 (en) * 1991-06-19 1992-12-20 Ali Shafiee Fk-900520 enzymatic and/or microbial methylation products
US5225403A (en) * 1991-06-25 1993-07-06 Merck & Co., Inc. C-21 hydroxylated FK-506 antagonist
US5273979A (en) * 1991-08-01 1993-12-28 Merck & Co., Inc. C-31 desmethyl FR-900520 cyclic hemiketal immunosuppressant agent
US5198358A (en) * 1991-08-28 1993-03-30 Merck & Co., Inc. Microorganism for producing C-31 desmethyl FR-900520 cyclic hemiketal immunosuppressant agent
US5149701A (en) * 1991-08-01 1992-09-22 Merck & Co., Inc. C-31 methylated FR-900520 cyclic hemiketal immunosuppressant agents
US5189042A (en) * 1991-08-22 1993-02-23 Merck & Co. Inc. Fluoromacrolides having immunosuppressive activity
US5708002A (en) * 1991-09-05 1998-01-13 Abbott Laboratories Macrocyclic immunomodulators
KR100351222B1 (ko) * 1991-09-05 2002-09-05 아보트 러보러터리즈 매크로사이클릭 면역 조절제 및 이의 제조방법
US5247076A (en) * 1991-09-09 1993-09-21 Merck & Co., Inc. Imidazolidyl macrolides having immunosuppressive activity
ZA926812B (en) 1991-09-09 1993-04-28 Merck & Co Inc O-heteroaryl,o-alkylheteroaryl,o-alkenylheteroaryl and o-alkynylheteroaryl macrolides having immunosupressive activity
US5252732A (en) * 1991-09-09 1993-10-12 Merck & Co., Inc. D-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
US5208241A (en) * 1991-09-09 1993-05-04 Merck & Co., Inc. N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
US5164495A (en) * 1991-09-18 1992-11-17 Abbott Laboratories Method for preparing a dicarboxylic acid half-acid ester of FK506
US5221625A (en) * 1992-01-10 1993-06-22 Merck & Co., Inc. Cyclcic FR-900520 microbial biotransformation agent
AU665052B2 (en) * 1992-01-28 1995-12-14 Abraham Karpas The use of a compound for the manufacture of a medicament for the treatment of HIV infection
JP3140228B2 (ja) * 1992-02-17 2001-03-05 ファイザー製薬株式会社 新規な大環状ラクトンおよびその生産菌
JP2563080B2 (ja) * 1992-03-02 1996-12-11 フアイザー・インコーポレイテツド マクロライドの糖誘導体
CA2132457C (en) * 1992-03-02 1998-06-16 Kevin Koch Fluorosugar derivatives of macrolides
WO1993018048A1 (en) * 1992-03-02 1993-09-16 Pfizer, Inc. 2-aminosugar derivatives of macrolides
US5506233A (en) * 1992-03-02 1996-04-09 Pfizer Inc. Desosamino derivatives of macrolides as immunosuppressants and antifungal agents
EP0562853B1 (en) 1992-03-27 1996-06-05 American Home Products Corporation 29-Demethoxyrapamycin for inducing immunosuppression
CA2091194A1 (en) * 1992-04-08 1993-10-09 Richard D. Connell 2-oxo-ethyl derivatives as immunosuppressants
HUT66531A (en) * 1992-05-07 1994-12-28 Sandoz Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds, pharmaceutical prepns contg. them and process for producing them
WO1993025533A1 (en) * 1992-06-05 1993-12-23 Abbott Laboratories Methods and reagents for the determination of immunosuppressive agents
US5284877A (en) * 1992-06-12 1994-02-08 Merck & Co., Inc. Alkyl and alkenyl macrolides having immunosuppressive activity
US5284840A (en) * 1992-06-12 1994-02-08 Merck & Co., Inc. Alkylidene macrolides having immunosuppressive activity
US5264355A (en) * 1992-07-02 1993-11-23 Merck & Co., Inc. Methlating enzyme from streptomyces MA6858
ZA935112B (en) * 1992-07-17 1994-02-08 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
US5324644A (en) * 1992-07-28 1994-06-28 Merck & Co., Inc. Process for producing immunosuppressant agent
DK0672756T3 (da) * 1992-08-12 2002-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Monoklonalt antistof, som genkender FK506-bindende protein, fremgangsmåde til måling af niveauet af FK506-bindende protein og kit dertil
US5365948A (en) * 1992-08-21 1994-11-22 J & W Mcmichael Software Inc. Method for use in treating a patient with FK 506 to prevent an adverse immune response
US5283183A (en) * 1992-09-28 1994-02-01 Merck & Co., Inc. Cyclic FR-900520 microbial biotransformation agent
US5268282A (en) * 1992-09-28 1993-12-07 Merck & Co., Inc. Cyclic FR-900520 microbial biotransformation agent
US5290689A (en) * 1992-09-28 1994-03-01 Merck & Co., Inc. New cyclic FR-900520 microbial biotransformation agent
US5268281A (en) * 1992-09-28 1993-12-07 Merck & Co., Inc. Cyclic FR-900520 microbial biotransformation agent
US5318895A (en) * 1992-10-05 1994-06-07 Merck & Co., Inc. Aspergillus niger mutants
GB9227055D0 (en) * 1992-12-29 1993-02-24 Fujisawa Pharmaceutical Co New use
DE4300478C2 (de) * 1993-01-11 1998-05-20 Eos Electro Optical Syst Verfahren und Vorrichtung zum Herstellen eines dreidimensionalen Objekts
JPH08507788A (ja) * 1993-03-17 1996-08-20 アボツト・ラボラトリーズ 置換脂環式アミン含有大環状免疫調節剤
AT408520B (de) * 1993-05-27 2001-12-27 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Galenische formulierungen
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
MY110603A (en) * 1993-05-27 1998-08-29 Novartis Ag Tetrahydropyran derivatives
GB2279006A (en) * 1993-06-03 1994-12-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Treatment of amyotrophic lateral sclerosis
JPH06345646A (ja) * 1993-06-08 1994-12-20 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ローション剤
US5352783A (en) * 1993-06-09 1994-10-04 Merck & Co., Inc. Microbial transformation product having immunosuppressive activity
US5359060A (en) * 1993-07-06 1994-10-25 Pfizer, Inc. Phosponated derivatives of macrolides
JPH09501162A (ja) * 1993-07-30 1997-02-04 アボツト・ラボラトリーズ 免疫調節活性を有する活性化マクロラクタム
GB2281294A (en) * 1993-08-23 1995-03-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Process for producing half esters of the macrolide FK506
US5616588A (en) 1993-09-30 1997-04-01 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for IV injection
UA41884C2 (uk) * 1993-11-05 2001-10-15 Амерікан Хоум Продактс Корпорейшн Спосіб відокремлення рапаміцину від кислотних, основних та неполярних нейтральних домішок, присутніх в концентраті екстрактів ферментаційного бульйону або маточних розчинів
US5898029A (en) * 1994-04-12 1999-04-27 The John Hopkins University Direct influences on nerve growth of agents that interact with immunophilins in combination with neurotrophic factors
US5880280A (en) * 1994-06-15 1999-03-09 Merck & Co., Inc. Aryl, alkyl, alkenyl and alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
US5693648A (en) * 1994-09-30 1997-12-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynyl-macrolides having immunosuppressive activity
CN1089233C (zh) 1994-10-26 2002-08-21 诺瓦蒂斯有限公司 药物组合物
AR004480A1 (es) * 1995-04-06 1998-12-16 Amico Derin C D Compuestos de ascomicina que poseen actividad antiinflamatoria, pro cedimiento para prepararlos, uso de dichos compuestos para preparar agentesfarmaceuticos y composiciones farmaceuticas que los incluyen
US5616595A (en) * 1995-06-07 1997-04-01 Abbott Laboratories Process for recovering water insoluble compounds from a fermentation broth
US6361760B1 (en) 1995-09-19 2002-03-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aerosol compositions
DK0956034T3 (da) 1996-07-30 2002-12-16 Novartis Ag Farmaceutiske præparater til behandling af transplantatafstødning, autoimmune eller inflammatoriske tilstande omfattende cyclosporin A og 40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycin
KR100244164B1 (ko) * 1997-07-15 2000-03-02 김용옥 수용성 고분자-타크로리무스 접합체 화합물 및 그의 제조 방법
US6562620B2 (en) * 1997-09-19 2003-05-13 Mcgill University Medium to promote islet cell survival
US6015815A (en) 1997-09-26 2000-01-18 Abbott Laboratories Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives
US7399480B2 (en) 1997-09-26 2008-07-15 Abbott Laboratories Methods of administering tetrazole-containing rapamycin analogs with other therapeutic substances using medical devices
US20030129215A1 (en) 1998-09-24 2003-07-10 T-Ram, Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
US6890546B2 (en) 1998-09-24 2005-05-10 Abbott Laboratories Medical devices containing rapamycin analogs
US7357942B2 (en) 1997-09-26 2008-04-15 Abbott Laboratories Compositions, systems, and kits for administering zotarolimus and paclitaxel to blood vessel lumens
US8257725B2 (en) 1997-09-26 2012-09-04 Abbott Laboratories Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
US8057816B2 (en) 1997-09-26 2011-11-15 Abbott Laboratories Compositions and methods of administering paclitaxel with other drugs using medical devices
US8394398B2 (en) 1997-09-26 2013-03-12 Abbott Laboratories Methods of administering rapamycin analogs with anti-inflammatories using medical devices
US8257726B2 (en) 1997-09-26 2012-09-04 Abbott Laboratories Compositions, systems, kits, and methods of administering rapamycin analogs with paclitaxel using medical devices
WO1999042104A1 (en) * 1998-02-23 1999-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Use of macrolide compounds for treating glaucoma
AUPP223198A0 (en) * 1998-03-06 1998-04-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use
EP2198858B1 (en) 1998-03-26 2011-06-29 Astellas Pharma Inc. Sustained release preparation of a macrolide compound like tacrolimus
CA2337377A1 (en) 1998-07-17 2000-01-27 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions, and methods for stimulating neuronal growth and elongation
US7960405B2 (en) 1998-09-24 2011-06-14 Abbott Laboratories Compounds and methods for treatment and prevention of diseases
US8257724B2 (en) 1998-09-24 2012-09-04 Abbott Laboratories Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
US7455853B2 (en) 1998-09-24 2008-11-25 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
US6503737B1 (en) 1998-10-02 2003-01-07 Kosan Biosciences, Inc. Isolated nucleic acids relating to the fkbA gene within the FK-520 polyketide synthase gene cluster
DE19853487A1 (de) 1998-11-19 2000-05-25 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Dialkylfumaraten
GB9826656D0 (en) 1998-12-03 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
CA2368463A1 (en) * 1999-03-31 2000-10-05 Abbott Laboratories Phosphate containing macrocyclic immunomodulators
US6121257A (en) * 1999-03-31 2000-09-19 Abbott Laboratories Sulfamate containing macrocyclic immunomodulators
US20040176358A1 (en) * 1999-04-30 2004-09-09 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
US7572788B2 (en) * 1999-04-30 2009-08-11 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
US7063857B1 (en) 1999-04-30 2006-06-20 Sucampo Ag Use of macrolide compounds for the treatment of dry eye
US20060025388A1 (en) * 1999-04-30 2006-02-02 Glick Gary D Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
US20030119029A1 (en) * 1999-04-30 2003-06-26 Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel benzodiazepine compounds and targets thereof
EP2062583B1 (en) * 1999-04-30 2012-12-26 The Regents of the University of Michigan Therapeutic applications of pro-apoptotic benzodiazepines
US20050113460A1 (en) * 1999-04-30 2005-05-26 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
GB9917158D0 (en) * 1999-07-21 1999-09-22 Fujisawa Pharmaceutical Co New use
US20030018044A1 (en) * 2000-02-18 2003-01-23 Peyman Gholam A. Treatment of ocular disease
US7018405B2 (en) 2000-12-22 2006-03-28 Avantec Vascular Corporation Intravascular delivery of methylprednisolone
US6471980B2 (en) 2000-12-22 2002-10-29 Avantec Vascular Corporation Intravascular delivery of mycophenolic acid
AR033151A1 (es) * 2001-04-12 2003-12-03 Sucampo Pharmaceuticals Inc Agente para el tratamiento oftalmico topico de las enfermedades inflamatorias oculares
US6656460B2 (en) 2001-11-01 2003-12-02 Yissum Research Development Method and composition for dry eye treatment
US7452692B2 (en) * 2002-02-13 2008-11-18 Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság Method for extracting a macrolide from biomatter
ZA200406350B (en) 2002-02-13 2006-11-29 Teva Gyogyszergyar Reszveny Tarsasag Method for extracting a macrolide from biomatter
SI1478327T1 (sl) * 2002-02-22 2015-08-31 Meda Ab Metoda za zmanjšanje in zdravljenje imunosupresije, inducirane z UV-B
AU2002321821A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-19 Biocon Limited Solid state fermentation and fed batch for the production of an immunosuppressant
CA2497640C (en) 2002-09-06 2012-02-07 Abbott Laboratories Medical device having hydration inhibitor
WO2004060346A2 (en) 2002-12-30 2004-07-22 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
WO2004069845A1 (en) * 2003-02-10 2004-08-19 Biocon Limited Solid state fermentation and fed batch for the production of an immunosuppressant
KR20050114262A (ko) * 2003-03-31 2005-12-05 테바 기오기스제르갸르 레스즈베니타르사사그 마크로라이드의 결정화 및 정제
US20060169199A1 (en) * 2003-03-31 2006-08-03 Vilmos Keri Crystallization and purification of macrolides
US20060177500A1 (en) * 2003-07-09 2006-08-10 Hee-Jong Shin Solid dispersion of tacrolimus
PT1558622E (pt) * 2003-07-24 2007-12-04 Teva Gyogyszergyar Zartkoeruee Processo de purificação de macrolidos
JPWO2005011796A1 (ja) * 2003-08-05 2006-09-14 株式会社カネカ 生体留置用ステント
CA2537041C (en) 2003-08-29 2012-04-03 Lifecycle Pharma A/S Modified release compositions comprising tacrolimus
DK1663217T3 (da) 2003-08-29 2010-11-08 Lifecycle Pharma As Faste dispersioner indeholdende tacrolimus
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
ES2317066T3 (es) * 2003-10-17 2009-04-16 Ranbaxy Laboratories Limited Produccion de tacrolimus (fk-506)utilizando nuevas especies de streptomyces.
CN1905870A (zh) 2003-11-21 2007-01-31 康宾纳特克斯公司 用于治疗炎性病症的方法和试剂
CA2548297C (en) * 2003-12-05 2011-06-14 Biocon Limited Process for the purification of macrolides
KR100485877B1 (ko) * 2003-12-30 2005-04-28 종근당바이오 주식회사 타크롤리무스를 생산하는 미생물 및 이를 이용한타크롤리무스의 대량 생산방법
US20050176080A1 (en) * 2004-02-10 2005-08-11 Vani Bodepudi Hapten, immunogens and derivatives of ascomycin useful for preparation of antibodies and immunoassays
CA2559747C (en) 2004-03-19 2013-12-31 Abbott Laboratories Multiple drug delivery from a balloon and a prosthesis
US8431145B2 (en) 2004-03-19 2013-04-30 Abbott Laboratories Multiple drug delivery from a balloon and a prosthesis
CA2562805C (en) 2004-04-12 2014-03-11 Biocon Limited Process for the production of macrolides using a novel strain, streptomyces sp. bicc 7522
US20050272723A1 (en) * 2004-04-27 2005-12-08 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for treating diseases and conditions associated with mitochondrial function
US20090275099A1 (en) * 2004-04-27 2009-11-05 Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for treating diseases and conditions associated with mitochondrial function
JP2006014722A (ja) * 2004-06-02 2006-01-19 Keio Gijuku 遺伝子マーカー及びその利用
WO2006115509A2 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
CA2571899A1 (en) * 2004-07-01 2006-08-03 Yale University Targeted and high density drug loaded polymeric materials
US20060014677A1 (en) * 2004-07-19 2006-01-19 Isotechnika International Inc. Method for maximizing efficacy and predicting and minimizing toxicity of calcineurin inhibitor compounds
US20060052369A1 (en) * 2004-09-07 2006-03-09 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
JP2008512125A (ja) * 2004-09-10 2008-04-24 アイバックス ファーマシューティカルズ スポレツノスト エス ルチェニム オメゼニム マクロリド化合物を単離する方法
BRPI0515695A (pt) * 2004-09-10 2008-03-04 Ivax Pharmaceuticals Sro processo para isolamento de tacrolimus cristalino
GT200500282A (es) * 2004-10-12 2006-05-04 Heteroatomos conteniendo compuestos triciclicos.
ITMI20042098A1 (it) * 2004-11-03 2005-02-03 Antibioticos Spa Processo per la purificazione di tacrolimus
TWI315310B (en) 2004-12-01 2009-10-01 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Methods of preparing pimecrolimus
KR20070116581A (ko) * 2004-12-15 2007-12-10 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 나노입자형 타크롤리무스 제제
CA2586692A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Method of purifying macrolides
AU2006203946B2 (en) * 2005-01-03 2009-07-23 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
WO2006083486A1 (en) * 2005-01-05 2006-08-10 TEVA GYÓGYSZERGYÁR ZÁRTKöR..EN M..k..D.. RÉSZVÉNYTÁRSASÁG Amorphous tacrolimus and preparation thereof
US20090162868A1 (en) * 2005-01-13 2009-06-25 Yusuke Tanigawara Gene Markers and Utilization of the Same
EP1877004A4 (en) 2005-03-23 2012-01-25 Abbott Lab COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE ADMINISTRATION OF RAPAMYCIN ANALOGUES WITH MEDICAL DEVICES FOR LONG-TERM EFFECT
EP2327429B1 (en) 2005-03-23 2014-09-17 Abbott Laboratories Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
EP1893218A4 (en) 2005-06-01 2011-01-12 Univ Michigan NON-SOLVATED BENZODIAZEPINE PREPARATIONS AND METHODS
CN1876822B (zh) * 2005-06-06 2010-05-12 上海市农药研究所 他克莫司的产生菌株及生产方法
WO2007013017A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-01 Ranbaxy Laboratories Limited A process for purification of macrolides
ITMI20051549A1 (it) * 2005-08-05 2007-02-06 Antibioticos Spa Purificazione del tacrolimus su supporti dimorigine vegetale
WO2007029082A2 (en) * 2005-09-05 2007-03-15 Ranbaxy Laboratories Limited An improved fermentation process for preparing ascomycin
US20080318289A1 (en) * 2005-10-05 2008-12-25 Parveen Kumar Fermentation Processes for the Preparation of Tacrolimus
US20070105844A1 (en) * 2005-10-26 2007-05-10 Regents Of The University Of Michigan Therapeutic compositions and methods
AU2006308655B2 (en) 2005-11-01 2010-09-23 The Regents Of The University Of Michigan Novel 1,4-benzodiazepine-2,5-diones with therapeutic properties
EP2218442A1 (en) 2005-11-09 2010-08-18 CombinatoRx, Inc. Methods, compositions, and kits for the treatment of ophthalmic disorders
US7622477B2 (en) 2006-02-28 2009-11-24 Cordis Corporation Isomers and 42-epimers of rapamycin alkyl ether analogs, methods of making and using the same
US7678901B2 (en) 2006-02-28 2010-03-16 Wyeth Rapamycin analogs containing an antioxidant moiety
JP4700022B2 (ja) * 2006-03-15 2011-06-15 アイバックス ファーマシューティカルズ スポレツノスト エス ルチェニム オメゼニム タクロリマスの精製方法
US8022188B2 (en) * 2006-04-24 2011-09-20 Abbott Laboratories Immunosuppressant binding antibodies and methods of obtaining and using same
US7759338B2 (en) * 2006-04-27 2010-07-20 The Regents Of The University Of Michigan Soluble 1,4 benzodiazepine compounds and stable salts thereof
JP5264716B2 (ja) 2006-06-09 2013-08-14 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン 化合物およびその標的に関連する組成物および方法
CA2660804A1 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Astellas Pharma Inc. Reverse targeting lipid vesicle
US20080161324A1 (en) * 2006-09-14 2008-07-03 Johansen Lisa M Compositions and methods for treatment of viral diseases
CA2668134A1 (en) * 2006-11-06 2008-05-15 Teva Gyogyszergyar Zartkoerueen Muekoedoe Reszvenytarsasag Ascomycin and pimecrolimus having reduced levels of des-methylascomycin and 32-deoxy-32-epichloro-desmethylascomycin respectively, and methods for preparation thereof
JP2010515753A (ja) * 2007-01-10 2010-05-13 ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム 肺内送達用免疫抑制剤組成物の送達の増強
US10265407B2 (en) 2007-02-15 2019-04-23 Yale University Modular nanodevices for smart adaptable vaccines
WO2008109347A2 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Yale University Methods for ex vivo administration of drugs to grafts using polymeric nanoparticles
CA2783589A1 (en) 2007-03-09 2008-09-18 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
DK2167033T3 (en) 2007-05-30 2017-08-14 Veloxis Pharmaceuticals As Once daily oral dosage form comprising tacrolism
KR100891313B1 (ko) * 2007-08-17 2009-03-31 (주) 제노텍 담체로 작용하는 흡착성 수지의 제공에 의한 트리사이클로화합물의 생산 및 추출 방법
CN101855203B (zh) 2007-09-14 2014-03-19 密执安州立大学董事会 F1f0-atp合成酶抑制剂以及相关的方法
MX2010004857A (es) 2007-11-06 2010-07-28 Univ Michigan Compuestos de benzodiazepinona utiles en el tratamiento de afecciones de la piel.
US8921642B2 (en) * 2008-01-11 2014-12-30 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Conditional-stop dimerizable caspase transgenic animals
KR101003042B1 (ko) 2008-03-17 2010-12-21 종근당바이오 주식회사 고순도 타크로리무스의 정제 방법
MX2010011068A (es) * 2008-04-08 2010-11-04 Amyris Biotechnologies Inc Expresion de secuencias heterologas.
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
WO2010021681A2 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
JP5567573B2 (ja) 2008-09-11 2014-08-06 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン アリールグアニジンｆ１ｆ０−ａｔｐアーゼ阻害剤およびそれと関連する方法
KR100910165B1 (ko) * 2008-09-18 2009-07-30 (주) 제노텍 은 이온 용액 추출을 이용한 불포화 알킬기를 가진 락톤 화합물 정제방법
CN102176913B (zh) * 2008-10-08 2014-08-13 高田制药株式会社 外用的他克莫司制剂
WO2010075554A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Synthesis of purine nucleosides
PA8855701A1 (es) 2008-12-23 2010-07-27 Análogos de nucleósidos
EA019341B1 (ru) 2008-12-23 2014-02-28 Джилид Фармассет, Ллс. Фосфорамидаты нуклеозидов
US8604023B2 (en) 2009-04-17 2013-12-10 The Regents Of The University Of Michigan 1,4-benzodiazepinone compounds and their use in treating cancer
CN101712686B (zh) * 2009-06-22 2012-08-29 鲁南制药集团股份有限公司 一种发酵液中他克莫司的分离纯化方法
EP2272963A1 (en) * 2009-07-09 2011-01-12 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for Preparation of Tacrolimus
WO2011035124A1 (en) 2009-09-18 2011-03-24 The Regents Of The University Of Michigan Benzodiazepinone compounds and methods of treatment using same
WO2011062765A2 (en) 2009-11-17 2011-05-26 The Regents Of The University Of Michigan 1,4-benzodiazepine-2,5-diones and related compounds with therapeutic properties
JP5856064B2 (ja) 2009-11-17 2016-02-09 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン 治療特性を有する１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンおよび関連化合物
US20110130711A1 (en) * 2009-11-19 2011-06-02 Follica, Inc. Hair growth treatment
US8951595B2 (en) 2009-12-11 2015-02-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coatings with tunable molecular architecture for drug-coated balloon
US8480620B2 (en) 2009-12-11 2013-07-09 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coatings with tunable solubility profile for drug-coated balloon
DK2575769T3 (en) 2010-02-17 2016-09-26 Veloxis Pharmaceuticals As stabilized tacrolismussammensætning
BR112012024884A2 (pt) 2010-03-31 2016-10-18 Gilead Pharmasset Llc síntese estereosseletiva de ativos contendo fósforo
US20110318277A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 APT Pharmaceuticals, Inc. University of Maryland, Baltimore Tacrolimus compositions for aerosol administration
KR101261131B1 (ko) 2010-08-24 2013-05-06 이화여자대학교 산학협력단 신규 타크롤리무스 유도체, 상기 유도체를 포함하는 신경 보호용 조성물, 상기 유도체를 포함하는 면역 억제용 조성물, 상기 유도체의 생산 방법 및 상기 유도체의 생산 균주
MA34586B1 (fr) 2010-08-25 2013-10-02 Medis Lab Particules cristallines de tacrolimus micronise a surface modifiee et compositions pharmaceutiques associees
US10117411B2 (en) 2010-10-06 2018-11-06 Dow Agrosciences Llc Maize cytoplasmic male sterility (CMS) C-type restorer RF4 gene, molecular markers and their use
EP3556774B1 (en) 2011-03-11 2024-01-03 Beth Israel Deaconess Medical Center Inc. Anti-cd40 antibodies and uses thereof
EP2841098A4 (en) 2012-04-23 2016-03-02 Allertein Therapeutics Llc NANOPARTICLES FOR THE TREATMENT OF ALLERGIES
NZ631337A (en) 2013-03-14 2017-01-27 Alkermes Pharma Ireland Ltd Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
CN105188741A (zh) 2013-04-03 2015-12-23 阿勒丁医疗公司 新型纳米颗粒组合物
WO2015073691A1 (en) 2013-11-14 2015-05-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for treating cancer by activation of bmp signaling
CN104650112B (zh) * 2013-11-18 2018-07-31 山东新时代药业有限公司 他克莫司8-丙基类似物的制备方法
UY35927A (es) 2013-12-31 2015-07-31 Dow Agrosciences Llc ?gen restaurador rf3 de tipo s de la esterilidad masculina citoplasmática del maíz (cms), marcadores moleculares y sus usos?.
WO2015106283A1 (en) 2014-01-13 2015-07-16 Amplyx Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compounds
CA2935167C (en) 2014-01-16 2022-02-22 Musc Foundation For Research Development Targeted nanocarriers for the administration of immunosuppressive agents
CA2940845C (en) 2014-02-24 2019-09-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
KR101694879B1 (ko) * 2014-08-01 2017-01-12 주식회사 인트론바이오테크놀로지 면역억제활성 없이 신경재생활성이 유지되는 fk506 유도체 및 그의 용도
US10143682B2 (en) 2014-10-28 2018-12-04 Koushi Yamaguchi Medicine for improving state of pregnancy, and use thereof
US20180243224A1 (en) 2015-08-19 2018-08-30 Vivus, Inc. Pharmaceutical formulations
EP3906943A1 (en) 2015-09-04 2021-11-10 Primatope Therapeutics Inc. Humanized anti-cd40 antibodies and uses thereof
CN106074367A (zh) * 2016-07-20 2016-11-09 中山大学中山眼科中心 含fk506类化合物/fkbp蛋白二聚体的药物组合物及其制备方法
CN108384819B (zh) * 2017-02-03 2021-06-25 上海医药工业研究院 一种用于发酵他克莫司的培养基以及发酵方法
RU2686779C1 (ru) * 2018-07-26 2019-04-30 Общество с ограниченной ответственностью "Изварино Фарма" Штамм streptomyces tsukubensis - продуцент такролимуса и способ получения такролимуса
US20210228551A1 (en) 2018-08-10 2021-07-29 Koushi Yamaguchi Therapeutic agent for humoral immunity-related diseases in maternofetal relationship
WO2020076738A2 (en) * 2018-10-12 2020-04-16 Bellicum Pharmaceuticals, Inc Protein-binding compounds
WO2020117134A1 (en) 2018-12-04 2020-06-11 İlko İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A.Ş. Stable tacrolimus ointment formulation for topical treatment of skin conditions
KR102135527B1 (ko) * 2018-12-18 2020-07-20 이문수 발가락 습기 제거 양말
WO2020129348A1 (ja) 2018-12-18 2020-06-25 晃史 山口 不妊・不育症または妊娠状態を改善するための薬剤
GR1009790B (el) 2019-03-20 2020-08-03 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει τακρολιμους
CN117177749A (zh) 2021-03-03 2023-12-05 萨那生物科技公司 与心肌细胞疗法一起使用的免疫抑制疗法以及相关的方法和组合物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3244592A (en) * 1962-06-09 1966-04-05 Arai Tadashi Ascomycin and process for its production
JPS54110000A (en) * 1978-02-17 1979-08-29 Kaken Pharmaceut Co Ltd Novel streptovaricin c derivative
US4309504A (en) * 1980-01-28 1982-01-05 Eli Lilly And Company Process for preparing narasin
US4654334A (en) * 1980-10-08 1987-03-31 International Minerals & Chemical Corp. Manganese-containing antibiotic agents
US4415669A (en) * 1981-12-07 1983-11-15 Merck & Co., Inc. Substance and process for its production
US4390546A (en) * 1981-12-07 1983-06-28 Merck & Co., Inc. Antiparasitic macrolide from a strain of Streptomyces hygroscopicus
US4510317A (en) * 1983-07-28 1985-04-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antibiotic X-14934A
US4894366A (en) 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
GB8430455D0 (en) * 1984-12-03 1985-01-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Fr-900506 substance
US5254562A (en) * 1984-12-03 1993-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
US5266692A (en) * 1984-12-03 1993-11-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
PH26083A (en) * 1987-11-09 1992-02-06 Sandoz Ltd 11, 28-dioxa-4-azatricyclo [22.3.1.04.9) octacos-18-ene derivatives and pharmaceutical compositions containing them and method of use thereof
US5956352A (en) * 1992-04-24 1999-09-21 Digital Equipment Corporation Adjustable filter for error detecting and correcting system

Also Published As

Publication number Publication date
CA1338491C (en) 1996-07-30
JPH1112281A (ja) 1999-01-19
AU592067B2 (en) 1990-01-04
US5110811A (en) 1992-05-05
FI854731A0 (fi) 1985-11-29
KR930010706B1 (ko) 1993-11-08
CN1013687B (zh) 1991-08-28
AU5059685A (en) 1986-06-12
NL960023I1 (nl) 1996-12-02
US6482845B1 (en) 2002-11-19
EP0184162A2 (en) 1986-06-11
US5624842A (en) 1997-04-29
NO168372B (no) 1991-11-04
US5565559A (en) 1996-10-15
NZ214407A (en) 1989-11-28
KR930010705B1 (ko) 1993-11-08
IE62865B1 (en) 1995-03-08
US5830717A (en) 1998-11-03
ES8705038A1 (es) 1987-04-16
DE3587806D1 (de) 1994-06-01
US4929611A (en) 1990-05-29
GR852904B (fi) 1986-04-01
US4956352A (en) 1990-09-11
US6201005B1 (en) 2001-03-13
ATE104984T1 (de) 1994-05-15
EP0184162B1 (en) 1994-04-27
DK556285A (da) 1986-06-04
CY1912A (en) 1985-11-30
JPH0372484A (ja) 1991-03-27
DE3587806T2 (de) 1994-08-25
JP2976966B2 (ja) 1999-11-10
MX9202943A (es) 1992-06-30
IE852971L (en) 1986-06-03
CN85109492A (zh) 1986-06-10
JPH0346445B2 (fi) 1991-07-16
FI864527A (fi) 1986-11-07
US4894366A (en) 1990-01-16
NO168372C (no) 1992-02-12
JPH0372483A (ja) 1991-03-27
US20030229115A1 (en) 2003-12-11
FI87803B (fi) 1992-11-13
KR930010704B1 (ko) 1993-11-08
HU195250B (en) 1988-04-28
JP3211891B2 (ja) 2001-09-25
JP2746134B2 (ja) 1998-04-28
DK556285D0 (da) 1985-11-29
PT81589B (pt) 1987-10-20
ES549478A0 (es) 1987-04-16
HUT41842A (en) 1987-05-28
PT81589A (en) 1986-01-01
KR930010707B1 (ko) 1993-11-08
EP0184162A3 (en) 1989-02-08
IL92345A (en) 1991-06-10
JPH0720970B2 (ja) 1995-03-08
HK18596A (en) 1996-02-09
US6028097A (en) 2000-02-22
DE19575026I2 (de) 2002-03-28
JPH1067783A (ja) 1998-03-10
NL960023I2 (nl) 1997-06-02
FI85977B (fi) 1992-03-13
FI87803C (fi) 1993-02-25
KR860004918A (ko) 1986-07-16
US20030170831A1 (en) 2003-09-11
FI854731A (fi) 1986-06-04
LU90317I2 (fr) 1999-01-11
JPH07224066A (ja) 1995-08-22
FI864527A0 (fi) 1986-11-07
JPH11343294A (ja) 1999-12-14
NO854833L (no) 1986-06-04
US5496727A (en) 1996-03-05
JP2828091B2 (ja) 1998-11-25
KR930010708B1 (ko) 1993-11-08
IL77222A (en) 1991-06-10
DK169550B1 (da) 1994-11-28
US20050124646A1 (en) 2005-06-09
US20040029908A1 (en) 2004-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI85977C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla tricykliska foereningar.
US5120725A (en) Bicyclic rapamycins
Stratmann et al. Welwitindolinones, unusual alkaloids from the blue-green algae Hapalosiphon welwitschii and Westiella intricata. Relationship to fischerindoles and hapalinodoles
US5346893A (en) Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carbalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents
US5120727A (en) Rapamycin dimers
EP1838715B1 (en) Method for the preparation of maytansinoid esters
US5262423A (en) Rapamycin arylcarbonyl and alkoxycarbonyl carbamates as immunosuppressive and antifungal agents
KR100294567B1 (ko) 27-하이드록시라파마이신및이의유도체
US10562930B1 (en) Salts and crystal forms of GABAA positive allosteric modulator
FI108723B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-11-metyyli-6H-bentsofuro[3a,3,2-ef][2]bentsatsepiini-3,6-diolin 6-esterijohdannaisten valmistamiseksi
CA2590155A1 (en) Rapamycin analogues and the uses thereof in the treatment of neurological, proliferative, and inflammatory disorders
EP0549727A1 (en) Carboxylic acid esters of rapamycin
NZ242160A (en) Silyl ethers of rapamycin and pharmaceutical compositions thereof; rapamycin 31-acetate and its production
JPH05247046A (ja) 抗腫瘍性抗生物質ｂｂｍ−２０４０ａおよびｂｂｍ−２０４０ｂの全合成
JPH05504944A (ja) 巨大環式化合物
AU2004268531A1 (en) Rifamycin analogs and uses thereof
US5260299A (en) Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-Carboalkoxy)Sulfamates Useful as Immunosuppressive Agents
US5416086A (en) Rapamycin 31-ester with N,N-dimethylglycine derivatives useful as immunosuppressive agents
Schlingmann et al. Absolute stereochemistry of the diepoxins
FI92932C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1,3a,8-trimetyylipyrrolo/2,3-b/indol-5-yyli-karbonaattiestereiden valmistamiseksi
EP0927182A2 (en) Alkylated rapamycin derivatives
CA2209775C (en) Analogues of n-acetylardeemin, method of preparation and uses thereof
WO1997018215A9 (en) Analogues of n-acetylardeemin, method of preparation and uses thereof
WO1993018043A1 (en) Novel rapamycin 42-sulfonates and 42-(n-carboalkoxy)sulfamates useful as immunosuppressive agents
JP2003048894A (ja) イソインドリノン誘導体のラセミ生成物を構成するエナンチオマーの分離に用いる修飾されたパークルタイプの相

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD.

MA Patent expired