FI92932C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1,3a,8-trimetyylipyrrolo/2,3-b/indol-5-yyli-karbonaattiestereiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1,3a,8-trimetyylipyrrolo/2,3-b/indol-5-yyli-karbonaattiestereiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92932C FI92932C FI901470A FI901470A FI92932C FI 92932 C FI92932 C FI 92932C FI 901470 A FI901470 A FI 901470A FI 901470 A FI901470 A FI 901470A FI 92932 C FI92932 C FI 92932C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hexahydro
- indol
- trimethylpyrrolo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
92932
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,3,3a, 8,8a-heksahydro-1,3a,8-trimetyylipyrrolo[2,3-b]indol-5-yyli-karbonaattiestereiden valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trime-tyylipyrrolo[2,3-b]indol-5-yyli-karbonaattiestereidenvai-Kiistämiseksi, joilla on kaava ch3 ~ΗΐΦ x ch3h ch3 15 jossa R on alempi alkyyli, fenyyli, joka voi olla substi-tuoitu halogeenilla, tai ch3 “Pcip
/ 1 I
x CH-jH CH3 25 X on vety tai halogeeni; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen, ja silloin kun isomeriaa esiintyy niiden geometristen ja optisten isomeerien sekä raseemisten seosten valmistamiseksi.
Koko selityksessä ja siihen liittyvissä patentti-30 vaatimuksissa annettu kemiallinen kaava tai nimi käsittää sen kaikki geometriset tai optiset isomeerit ja raseemiset seokset, joissa on tällaisia isomeerejä tai seoksia.
Yllä olevissa määritelmissä termi "alempi" merkitsee sen kuvaamia ryhmiä, joissa on 1 - 8 hiiliatomia. Ter-35 mi "alkyyli" viittaa suoraan tai haaroittuneeseen hiilive-tyketjuun, joka ei sisällä tyydyttymättömyyttä, esim. me- 2 92932 tyyliin, etyyliin, isopropyyliin, 2-butyyliin, neopentyy-liin tai n-heksyyliin; ja termi "halogeeni" viittaa halo-geeniryhmän jäseneen, jonka ryhmän muodostavat fluori, kloori, bromi ja jodi.
5 Keksinnölle on tunnusomaista, että
a) yhdiste, jolla on kaava II
ch3 • "Όφ CH3H CH3 15 saatetaan reagoimaan kaavan ROCO-OR mukaisen karbonaatin kanssa, jossa kaavassa R on alempi alkyyli tai fenyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on edellä määritelty ja X on vety, tai 20 b) kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan 1,1'-karbonyylidi-imidatsolin kanssa, jolla on kaava p=\ Ϊ
25 L=/ \=J
yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava V
> xs CH3 --1
I I
ch3 ch3 ja tämä yhdiste saatetaan in situ reagoimaan kaavan II 35 mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin muodostuu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on 3 92932 ch3 , ·£φ X ch3h ch3 ja X on vety, ja c) mahdollisesti saatetaan kaavan I mukainen yhdis-10 te, jossa X on vety, reagoimaan N-halogeenisukkinimidin kanssa, jolla on kaava 0
II
/c—p2
Hal-N |
Ne-ch2 15 II 2 0 jossa Hai on Cl, Br tai I, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa X on halogeeni.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan 20 seuraavalla tavalla. Substituentit R ja X ovat yllä mää-rillyt ellei toisin ole ilmoitettu.
Valitaan eseroliini, jolla on kaava II
ch3 ch3h ch3 0
M
30 Eseroliini saatetaan reagoimaan kaavan R10C-0R1 mukaisen *: karbonaatin kanssa, jossa R1 on alempi alkyyli tai fenyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla. Tällaiset yhdis- » * teet ovat tunnettuja tai voidaan helposti valmistaa tavanomaisten, alalla hyvin tunnettujen menetelmien avulla, 35 kuten menetelmillä, jotka on esitetty julkaisussa Abrams, E., "Carbonic and Chloroformic Esters", Kirk-Othmer 4 92932
Encyclopedia of Chemical Technology (ECT), 3rd ed., Vol. 4. s. 758 - 771. Karbonaatin ja eseroliinin reaktio toteutetaan tavanomaisissa reaktio-olosuhteissa, tyypillisesti inertissä liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa, kloro-5 törmissä, dikloorimetaanissa jne., lämpötila-alueella 0 °C:sta liuottimen kiehumispisteeseen 10 minuutista 24 tuntiin keksinnön mukaisen yhdisteen III muodostamiseksi, jolla on kaava m 0 CH3 10 11 ^
Ri-O-C-O_
J I i [ I
x ch3 ch3 15 jossa X on vety. Tätä reaktiota helpotetaan lisäämällä emästä, kuten natriumhydridiä, dimetyyliaminopyridiiniä jne. ennen karbonaatin lisäämistä.
Keksinnön mukaisen yhdisteen III valmistamiseksi, 20 jossa X on halogeeni, kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on vety saatetaan reagoimaan N-halogeenisukkinimidin kanssa, jolla on kaava 0
II
25 , CH, .. Hal-Ιί Γ jy ^-ch2
Il 2 0 jossa Hai on halogeeni, joka on Cl, Br tai I yhdisteen III 30 muodostamiseksi, jossa X on Hai. Reaktio toteutetaan tyy-.· pillisesti inertissä liuottimessa, esim. dikloorimetaanis sa, dimetyyliformamidissa jne., 0-50 eC:n lämpötilassa, 0,5 - 24 tunnin kuluessa.
Toisessa toteutusmuodossa eseroliini saatetaan rea-35 goimaan 1,1'-karbonyylidi-imidatsolin kanssa, jolla on kaava 5 92932
DJ-C
5 yhdisteen V muodostamiseksi, jolla on kaava 10 s CH3 L/-c-o-r^--1 ch3 ch3 15 jossa X on vety. Tämä reaktio toteutetaan tyypillisesti inertissä liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa, kloroformissa, dikloorimetaanissa jne. lämpötilassa 0 °C:sta liuottimen kiehumispisteeseen 0,5 - 24 tunnin kuluessa. 20 Yhdiste V puolestaan saatetaan in situ reagoimaan jälleen yhtä suuren moolimäärän kanssa eseroliinia samoissa reaktio-olosuhteissa keksinnön mukaisen yhdisteen VI muodostamiseksi ” - CH3H CH3 x X CH3h CH3 30 jossa X on vety.
Keksinnön mukaisen yhdisteen VI muodostamiseksi, jossa X on muu kuin vety, toteutetaan yllä kuvatut menet-35 telyt.
6 92932 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia analgeettisina aineina, mikä johtuu niiden kyvystä lievittää kipua nisäkkäissä. Yhdisteiden aktiivisuus osoitetaan 2-fenyyli-l,4-bentsokinonin aiheuttamalla hiirten 5 vääntelehtimiskokeella, joka on analgesian standardiana-lyysi [Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 95, 729 (1957)]. Joidenkin yhdisteiden analgeettinen aktiivisuus ilmiastuna ED50-arvoina vääntelehtimisen ehkäisylle on annettu taulukossa I.
10
Taulukko I
Yhdiste Vääntelehtimisen ehkäisy EDm (mg/kg) 4-kloorifenyyli(3aS-cis)- 0,74 (ihonalainen) 15 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro- 1,3a,8-trimetyylipyrrolo-[2,3-b]indol-5-yyli-karbo-naatti, fumaraatti (3aS-cis)-7-bromi-l,2,3,3a,8,8a- 0,16 (ihonalainen) 20 heksahydro-1,3a,8-trimetyylipyr- 0,40 (oraalinen) rolo[2,3-b]indol-5-yyli(t-bu-tyyli)karbonaatti seskvifumaraatti eseroliini-salisylaatti (vert.aine) 0,52 (ihonalainen) 25 Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on • · ylivoimaiset ominaisuudet testattaessa potentiaalisia analgeettisiä yhdisteitä PQW-testillä. Tämä käy ilmi seu-raavasta taulukosta.
30 Taulukko II
Yhdiste Analgeettinen aktiivisuus 7-bromi-(3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a- 0,8 mg/kg se heksahydro-1,3a,8-trimetyylipyr-35 rolo[2,3-b]indol-5-oli trimetyy-liasetaatti'HCl (tunnetun tekniikan mukainen yhdiste) 7 92932 (3aS-cis)-7-bromi-l,2,3,3a,8,8a- 0,16 mg/kg sc heksahydro-1,3a,8-trimetyylipyr-rolo[2,3-b]indol-5-yyli-t-butyy-li-karbonaatti seskvifumaraatti 5 (esimerkin 3 mukainen yhdiste)
Analgeettinen kivunlievitys saavutetaan kun keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan kohteelle, joka vaatii tällaista hoitoa, tehokkaan oraalisena, parenteraalisena 10 tai laskimonsisäisenä annoksen 0,1 - 25 mg painokiloa kohden vuorokaudessa. Edullinen tehokas annos tällä alueella on 1 - 10 mg painokiloa kohti vuorokaudessa. On kuitenkin ymmärrettävää, että mille tahansa erityiselle kohteelle tarkat annosohjelmat täytyy soveltaa yksilöllisten tarpei-15 den mukaisesti. Lisäksi on ymmärrettävä, että edellä esitetyt annokset ovat vain esimerkkejä eivätkä mitenkään rajoita tämän keksinnön käyttökelpoisuuden aluetta.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa esimerkiksi suun kautta inertin laimentimen tai syötäväksi 20 kelpaavan kantajan kanssa. Ne voidaan ympäröidä gelatiini-kapseleilla tai puristaa tabletteihin. Oraalista terapeuttista antoa varten yhdisteet voidaan yhdistää täyteaineisiin ja käyttää tablettien, pillereiden, kapseleiden, eliksiirien, suspensioiden, siirappien, vohvelikeksien, 25 purukumien tai muiden sellaisten muodossa. Näiden valmis- • · < ' teiden tulisi sisältää ainakin 1 % tämän keksinnön mukaisia eseroliinin karbonaattijohdannaisia aktiivista aineosaa, mutta koostumusta voi muuttaa riippuen varsinaisesta muodosta ja se voi ilman haittaa vaihdella välillä 4 -30 70 % yksikön painosta. Kyseessä olevan yhdisteen määrä tällaisissa koostumuksissa on sellainen, että sopiva an-nostus voidaan saavuttaa. Keksinnön mukaiset suositeltavat koostumukset ja valmisteet valmistetaan siten, että oraalinen annosyksikkö sisältää 5,0 - 300 mg keksinnön mukai-35 siä eseroliinin karbonaattijohdannaisia.
8 92932
Tabletit, pillerit, kapselit ja muut vastaavat voivat myös sisältää seuraavia apuaineita: niihin voidaan lisätä sideainetta, kuten mikrokiteistä selluloosaa, tra-ganttikumia tai gelatiinia, täyteainetta, kuten tärkkelys-5 tä tai laktoosia, hajottavaa ainetta, kuten algiinihappoa, Primogeelia, maissitärkkelystä tai vastaavaa; voiteluainetta, kuten magnesiumstearaattia tai Sterotexia; liukas-tinta, kuten kolloidista piidioksidia; ja makeutusainetta, kuten sakkaroosia tai sakkariinia tai aromiainetta, kuten 10 piparminttua, metyylisalisylaattia tai appelsiiniaromia. Kun annosyksikkö on kapseli, se voi sisältää yllä mainitun tyyppisten materiaalien lisäksi nestemäistä kantajaa, kuten rasvaöljyä. Muut annosmuodot voivat sisältää muita erilaisia materiaaleja, jotka muuntavat annosyksikön fysi-15 kaalista muotoa, esimerkiksi päällysteinä. Siten tabletit ja pillerit voidaan päällystää sokerilla, shellakalla tai muilla päällysteillä suolistoa varten. Keksinnön mukaisten yhdisteiden lisäksi siirappi voi sisältää makeutusaineena ruokosokeria ja tiettyjä säilöntäaineita, väri- ja aromi-20 aineita. Näiden erilaisten seosten valmistamiseen käytettyjen raaka-aineiden tulee olla farmaseuttisesti puhtaita ja myrkyttömiä käytetyissä määrissä.
Parenteraalista terapeuttista antoa varten keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan sisällyttää liuokseen tai 25 suspensioon. Näiden valmisteiden tulisi sisältää vähintään • · 0,1 % keksinnön mukaisia karbonaattijohdannaisia, mutta määrä voi vaihdella välillä 0,1 - 50 % valmisteen painosta. Keksinnön mukaisen yhdisteen määrä näissä seoksissa on sellainen, että sopiva annos saavutetaan. Keksinnön 30 mukaiset suositeltavat seokset ja valmisteet valmistetaan siten, että parenteraalinen annosyksikkö sisältää 5,0 -100 mg keksinnön mukaisia karbonaattijohdannaisia.
Liuokset tai suspensiot voivat sisältää myös seuraavia apuaineita: steriiliä laimenninta, kuten vettä in-35 jektioita varten, suolaliuosta, sidottuja öljyjä, polyety-leeniglykoleja, glyserolia, propyleeniglykolia tai muita li 9 92932 synteettisiä liuoksia; antibakteerisia aineita, kuten bentsyylialkoholia tai metyyliparabeenia; antioksidantte-ja, kuten askorbiinihappoa tai natriumbisulfiittia; gela-toivia aineita, kuten etyleenidiamiinitetraetikkahappoa; 5 puskureita, kuten asetaatteja, sitraatteja tai fosfaatteja ja tonisuuden säätöaineita, kuten natriumkloridia tai dekstroosia. Parenteraalinen valmiste voidaan sisällyttää ampulleihin, kertakäyttöruiskuihin tai pieniin lasisiin tai muovisiin moniannoslääkepulloihin.
10 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä eikä niitä tule käsittää tässä esitettyä keksintöä rajoittaviksi. Kaikki lämpötilat on annettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1 4-kloori fenyyli(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-15 1,3a,8-trimetyylipyrrolo[2,3-b]indol-5-yyli-karbo naatti , fumaraatti
Liuosta, jonka muodosti eseroliini (4 g, 18,3 mmol) 250 ml:ssa tetrahydrofuraania (THF) ja josta kaasut oli poistettu, käsiteltiin NaH:lla (1,1 ekv. 0,97 g 50-%:ista 20 dispersiota öljyssä) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 minuutin ajan. Bis(4-kloorifenyyli)karbonaattia (2,5 ekv., 13,03 g) lisättiin seokseen ja refluksoitiin yli yön. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja lisättiin 2 ml 95-%:ista etanolia. Seosta sekoitettiin 25 viiden minuutin ajan ja sitten suodatettiin ja haihdutet- • · tiin öljyksi. Tämä jäännös kromatografoitiin (eluentti: 2 % metanoli/dikloorimetaani), jolloin saatiin 3,4 g (49,8 %) puhdistettua öljyä. Fumaraatti valmistettiin yhdistämällä öljyn metanoliliuos yhteen ekvivalenttiin fuma-30 raattihappoa liuotettuna metanoliin ja lisäämällä sitten eetteriä ja sen jälkeen pentaania tuotesuolan kiteyttämi-seksi. Tämä tuotti 1,7 g puhdasta 4-kloorifenyyli(3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetyylipyrrolo-[2,3-b]indol-4-yyli-karbonaatin fumaraattia, sp. 91 -35 93 °C.
10 92932
Analyysi C20H21ClN2O3‘C4H4O4:lle:
Laskettu: C 58,95 H 5,16 N 5,73 %
Saatu: C 58,66 H 5,27 N 5,84 *
Esimerkki 2 5 t-butyyli (3aS-cis )-1,2,3,3a, 8,8a-heksahydro-l ,3a,8- trimetyylipyrrolo [ 2,3-b] indol-5-yyli-karbonaatti, fumaraattihemihydraatti
Liuokseen, jonka muodosti eseroliini (4,61 g, 21,2 mmol) 75 ml:ssa kloroformia ja josta kaasut on pois-10 tettu, lisättiin 0 °C:ssa dimetyyliaminopyridiiniä (DMAP, 2,6 g, 1 ekv.) ja di-butyylikarbonaatin (7,8 g, 1,5 ekv.) liuos 10 ml:ssa kloroformia. Seosta pidettiin 10 minuuttia 0 °C:ssa, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin ja jäännös uutettiin heksaaniin ja liukenematon aine suodatettiin 15 pois. Heksaanista raakatuotteena saatu öljy puhdistettiin flash-kromatografilla (60 g Si02, eluointi 0,5-%:isella CH30H:lla dikloorimetaanissa: 21), jolloin saatiin puhdistettu öljy (6 g, 90 %). 1,45 g:n erä öljyä liuotettiin eetteriin ja käsiteltiin fumaarihapon (528 mg, 1,0 ekv.) 20 liuoksella etanolissa. Liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin. Jäljelle jäänyt materiaali uudelleenkiteytettiin kahdesti etanoli-isopropyylieetteriseoksesta (5:15 ml) ja asetoni-isopropyylieetteriseoksesta (4:4 ml), jolloin saatiin t-butyyli(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-2 5 tr imetyy 1 ipyrrolo [ 2,3 -b ] indol - 5 -yy 1 i -karbonaatin f umaraa t- • · < tihemihydraatti: 587 mg, sp. 132 - 133 °C.
Analyysi CieH26N203*C4H404*0, 5H20:lle:
Laskettu: C 59,58 H 7,05 N 6,32 %
Saatu: C 59,89 H 6,84 N 6,28 % 30 Esimerkki 3 (3aS-cis)-7-bromi-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8- trimetyylipyrrolo[2,3-b]indol-5-yyli-t-butyylikar- » » bonaatti, seskvifumaraatti
Liuokseen, jossa oli esimerkin 2 eseroliinin t-bu-35 tyylikarbonaatti (2,56 g, 8,05 mmol) 10 ml:ssa dikloorime-
II
11 92932 taanla ja josta kaasut on poistettu, lisättiin N-bromisuk-kinimidin (1,53 g, 1,05 ekv.) liuos 25 ml:ssa dikloorime-taania. Seosta pidettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdis-5 tettiin flash-kromatografiällä (35 g Si02:a eluointi di-kloorimetaanilla), jolloin saatiin puhdistettu öljy (2,9 g, 90 %). Tämä öljy liuotettiin eetteriin ja käsiteltiin fumaarihapon (850 mg, 1,0 ekv.) etanoliliuoksella. Liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin. Jäännös liuo-10 tettiin asetoniin ja suodatettiin heti, minkä jälkeen jäännös konsentroitiin 7 ml:aan ja isopropyylieetteriä lisättiin hitaasti kiteytymisen aikaansaamiseksi. Kiteet, jotka muodostuivat heti, otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,16 g (3aS-cis)-7-bromi-l,2,3,3a,8,8a-15 heksahydro-1,3a,8-trimetyylipyrrolo[2,3-b]indol-5-yyli-t-butyylikarbonaatin seskvifumaraattia, sp. 146 - 147,5 eC. Analyysi C18H25BrN203 · 1,5C4H404: lie:
Laskettu: C 50,44 H 5,47 N 4,90 %
Saatu: C 50,59 H 5,34 H 4,86 % 20 Esimerkki 4
Bis ( 3aS-cis )-1,2,3,3a, 8,8a-heksahydro-l ,3a, 8-trime-tyylipyrrolo[2,3-b]indol-5-yyli-karbonaatti Liuosta, jonka muodosti eseroliini (2 g, 9,2 mmol) 50 ml:ssa dikloorimetaania ja josta kaasut oli poistettu, 25 käsiteltiin yhtenä eränä 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia • · (1,5 g, 1 ekv.), minkä jälkeen sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Toinen ekvivalentti eseroliinia (2 g, 9,2 mmol) lisättiin liuokseen ja reaktioseosta sekoitettiin typen alaisena yli yön. Liuos konsentroitiin jään-30 nökseksi ja puhdistettiin alumiinioksidikromatografialla (50-%:inen etyyliasetaatti/dikloorimetaani), jota seurasi silikageeli-glash-kromatografia (15-%:inen metanoli/aseto-ni), jolloin saatiin öljy (1,15 g, ohutkerroskromatogra-fian mukaan puhdas). Tämä öljy kiteytettiin kuumasta pet-35 rolieetteristä, jolloin saatiin 0,7 g bis(3aS-cis)-l,2,3, - 12 92932 3a, 8,8a-heksahydro-l, 3a, 8-trimetyylipyrrolo[2,3-b] indol- 5-yyli-karbonaattia, sp. 101 - 102 eC.
Analyysi C27H34N403:lie:
Laskettu: C 70,09 H 7,42 N 12,11 % 5 Saatu: C 70,05 H 7,39 N 12,20 % • ·
Claims (5)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetyy-5 lipyrrolo[2,3-b]indol-5-yyli-karbonaattiestereiden valmis tamiseksi M .. CH3 R-O-C-O __ x CH3” CH3 jossa R on alempi alkyyli, fenyyll, joka voi olla substi-15 tuoitu halogeenilla, tai ch3 20 x CH3H ch3 X on vety tai halogeeni; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen, ja silloin kun isomeriaa 25 esiintyy niiden geometristen ja optisten isomeerien sekä raseemisten seosten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava II 30 ch3 "ΧΦ ch.h I
35. CH3 14 92932 saatetaan reagoimaan kaavan ROCO-OR mukaisen karbonaatin kanssa, jossa kaavassa R on alempi alkyyli tai fenyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on edellä määritelty ja 5 X on vety, tai b) kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan 1,1'-karbonyylidi-imidatsolin kanssa, jolla on kaava [•=\ 8 /=*
10 N - C - K [=/ \=J yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava V o ch3 ^•tcb I I ch3 CH3 20 ja tämä yhdiste saatetaan in situ reagoimaan kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin muodostuu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on ch3 ' ΤΦ CH3h ch3 30 ja X on vety, ja c) mahdollisesti saatetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on vety, reagoimaan N-halogeenisukkinimidin kanssa, jolla on kaava 0
35 Jl_ /C—ch2 Hal-N I Δ >c-CH2 Il * o II 15 92932 jossa Hal on Cl, Br tai I, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa X on halogeeni.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-kloorifenyyli(3aS- 5 cis)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetyylipyrrolo-[2,3-b]indol-5-yyli-karbonaatti tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä additiosuola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä,, että valmistetaan t-butyyli(3aS-cis)- 10 1,2,3,3a, 8,8a-heksahydro-l, 3,8-trimetyylipyrrolo[2,3-b] - indol-5-yyli-karbonaatti tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä additiosuola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (3aS-cis)-7-bromi- 15 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetyylipyrrolo[2,3-b]- indol-5-yyli-t-butyyli-karbonaatti tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä additiosuola.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan bis(3aS-cis)- 20 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetyylipyrrolo[2,3-b]- indol-5-yyli-karbonaatti tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä additiosuola. » » 16 92932
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US32917189 | 1989-03-27 | ||
| US07/329,171 US4971992A (en) | 1989-03-27 | 1989-03-27 | Carbonate derivatives of eseroline |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI901470A0 FI901470A0 (fi) | 1990-03-23 |
| FI92932B FI92932B (fi) | 1994-10-14 |
| FI92932C true FI92932C (fi) | 1995-01-25 |
Family
ID=23284183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI901470A FI92932C (fi) | 1989-03-27 | 1990-03-23 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1,3a,8-trimetyylipyrrolo/2,3-b/indol-5-yyli-karbonaattiestereiden valmistamiseksi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4971992A (fi) |
| EP (1) | EP0389984B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0737458B2 (fi) |
| KR (1) | KR0163049B1 (fi) |
| AT (1) | ATE124044T1 (fi) |
| AU (1) | AU621208B2 (fi) |
| CA (1) | CA2013087C (fi) |
| DE (1) | DE69020205T2 (fi) |
| DK (1) | DK0389984T3 (fi) |
| ES (1) | ES2075081T3 (fi) |
| FI (1) | FI92932C (fi) |
| HU (1) | HU204053B (fi) |
| IE (1) | IE67449B1 (fi) |
| IL (1) | IL93895A (fi) |
| NO (1) | NO173995C (fi) |
| NZ (1) | NZ233065A (fi) |
| PT (1) | PT93535B (fi) |
| ZA (1) | ZA902307B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4791107A (en) * | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
| US4914102A (en) * | 1989-09-28 | 1990-04-03 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use |
| US5077289A (en) * | 1989-11-30 | 1991-12-31 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine |
| US4983616A (en) * | 1990-02-01 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Hexahydropyrrolo(2,3-B)indole carbamates, ureas, amides and related compounds |
| US5216017A (en) * | 1990-05-11 | 1993-06-01 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolo[2,3-b]indole-ketones and analogs |
| AU634654B2 (en) * | 1990-05-11 | 1993-02-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolo(2,3-b)indole-ketones and analogs, a process for their preparation and their use as medicaments |
| AU634380B2 (en) * | 1990-05-17 | 1993-02-18 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Alpha-oxopyrrolo(2,3-b)indole acetic acids, esters, amides and related analogs, a process for their preparation and their use as medicaments |
| DE4139763A1 (de) * | 1991-12-03 | 1993-06-09 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover, De | Kristalline fumarsaure salze von 9,9-alkylen-3,7-diazabicyclononan-verbindungen und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US5409948A (en) * | 1992-11-23 | 1995-04-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Method for treating cognitive disorders with phenserine |
| AT404907B (de) * | 1993-07-13 | 1999-03-25 | Andritz Patentverwaltung | Verfahren und anlage zum herstellen von edelstahlband |
| US5665880A (en) * | 1996-10-31 | 1997-09-09 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseretholes |
| US5677457A (en) * | 1996-12-19 | 1997-10-14 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseroline ethers |
| US20050182044A1 (en) * | 2004-02-17 | 2005-08-18 | Bruinsma Gosse B. | Combinatorial therapy with an acetylcholinesterase inhibitor and (3aR)-1,3a,8-trimethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[2,3,-b]indol-5-yl phenylcarbamate |
| CA2508585A1 (en) * | 2004-06-01 | 2005-12-01 | Axonyx, Inc. | Transdermal delivery system for treatment of cognitive disorders |
| EP1604686A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Axonyx, Inc. | Use of phenserine and a HMG CoA reductase inhibitor for delaying Alzheimer's disease progression |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1109003B (it) * | 1977-09-20 | 1985-12-16 | Univ Firenze | Derivati dell 1 2 3 8 3 a 8 a esai dropirrolo 23 b indolo |
| US4791107A (en) * | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
| US4914102A (en) * | 1989-09-28 | 1990-04-03 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use |
| US5077289A (en) * | 1989-11-30 | 1991-12-31 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine |
-
1989
- 1989-03-27 US US07/329,171 patent/US4971992A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-03-22 PT PT93535A patent/PT93535B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-03-23 FI FI901470A patent/FI92932C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-03-23 AT AT90105562T patent/ATE124044T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-23 DK DK90105562.4T patent/DK0389984T3/da active
- 1990-03-23 DE DE69020205T patent/DE69020205T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-23 ES ES90105562T patent/ES2075081T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-23 EP EP90105562A patent/EP0389984B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-23 NZ NZ233065A patent/NZ233065A/en unknown
- 1990-03-26 KR KR1019900004027A patent/KR0163049B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-03-26 CA CA002013087A patent/CA2013087C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-26 JP JP2073603A patent/JPH0737458B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-26 IL IL9389590A patent/IL93895A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-26 ZA ZA902307A patent/ZA902307B/xx unknown
- 1990-03-26 NO NO901385A patent/NO173995C/no unknown
- 1990-03-26 IE IE109790A patent/IE67449B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-26 HU HU901832A patent/HU204053B/hu unknown
- 1990-03-27 AU AU52202/90A patent/AU621208B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR900014388A (ko) | 1990-10-23 |
| FI901470A0 (fi) | 1990-03-23 |
| ES2075081T3 (es) | 1995-10-01 |
| ATE124044T1 (de) | 1995-07-15 |
| FI92932B (fi) | 1994-10-14 |
| IL93895A0 (en) | 1990-12-23 |
| HU204053B (en) | 1991-11-28 |
| AU5220290A (en) | 1990-11-08 |
| HUT54159A (en) | 1991-01-28 |
| KR0163049B1 (ko) | 1998-12-01 |
| IE67449B1 (en) | 1996-04-03 |
| PT93535A (pt) | 1990-11-07 |
| NZ233065A (en) | 1992-04-28 |
| CA2013087C (en) | 1999-12-28 |
| DK0389984T3 (da) | 1995-10-30 |
| PT93535B (pt) | 1996-03-29 |
| HU901832D0 (en) | 1990-08-28 |
| IL93895A (en) | 1995-07-31 |
| EP0389984A1 (en) | 1990-10-03 |
| NO173995B (no) | 1993-11-22 |
| NO173995C (no) | 1994-03-02 |
| JPH02289572A (ja) | 1990-11-29 |
| NO901385D0 (no) | 1990-03-26 |
| EP0389984B1 (en) | 1995-06-21 |
| US4971992A (en) | 1990-11-20 |
| CA2013087A1 (en) | 1990-09-27 |
| AU621208B2 (en) | 1992-03-05 |
| ZA902307B (en) | 1990-12-28 |
| IE901097L (en) | 1990-09-27 |
| DE69020205T2 (de) | 1995-12-07 |
| JPH0737458B2 (ja) | 1995-04-26 |
| NO901385L (no) | 1990-09-28 |
| DE69020205D1 (de) | 1995-07-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92932C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1,3a,8-trimetyylipyrrolo/2,3-b/indol-5-yyli-karbonaattiestereiden valmistamiseksi | |
| EP0586490B1 (fr) | Derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US5977100A (en) | Substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof | |
| EP0417584B1 (en) | N-substituted-4-pyrimidinamines and -pyrimidindiamines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| EP0656360B1 (en) | Trifluoromethylpyrroloindole carboxylic ester derivative and process for producing the same | |
| CN117946107A (zh) | 固体形式及制备稠合三环化合物的方法，包括其使用方法 | |
| FI90240B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 8-aminosubstituoitu-7,8-dihydro-6,6-dimetyyli-6H-pyrano/2,3-f/bentso-2,1,3-oksadiatsolien valmistamiseksi | |
| CA2022488C (en) | 2,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-indoles, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US5109011A (en) | P-acylaminophenoxycarbamates and derivatives | |
| JPH09501954A (ja) | イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾキサジン−１−オンのイミダゾリルアルキル誘導体およびそれらの製造法 | |
| KR890000813B1 (ko) | 에르고트 5's-(2r-부틸)펩티드 알카로이드의 제조방법 | |
| FI71736B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara erolinderivat och deras syraadditionssalter | |
| US5216017A (en) | Pyrrolo[2,3-b]indole-ketones and analogs | |
| KR0148365B1 (ko) | 4,5,5a,6-테트라하이드로-3H-이소옥사졸로[5,4,3-kl]아크리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| US4800200A (en) | 4,8-dihydro-8-arylisoxazolo[4,3-e][1,4]-oxazepin-5(6H)-ones | |
| US5214061A (en) | Method of using p-acylaminophenoxycarbamates and derivatives as analgesics | |
| EP0395065A1 (en) | Tetrahydroisoquino [2,1-c] [1,3] benzodiazepines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| RU2059623C1 (ru) | Тетрагидробензимидазольное производное или его фармацевтически приемлемая соль и фармацевтическая композиция на его основе, проявляющая активность 5-ht3-антагониста | |
| US4963685A (en) | Intermediates for the preparation of tetrahydroisoquino[2,1-c][1,3]benzodiazepines | |
| IL98094A (en) | Acylmethyl substituted pyrrolo (2,3-B) indoles and analogs a process for their preparation and their use as medicaments | |
| EP0413433A1 (en) | Isoindolyl-imidazole-derivatives and pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INC. |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL INC., INC. |
|
| MA | Patent expired |