FI90240B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 8-aminosubstituoitu-7,8-dihydro-6,6-dimetyyli-6H-pyrano/2,3-f/bentso-2,1,3-oksadiatsolien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 8-aminosubstituoitu-7,8-dihydro-6,6-dimetyyli-6H-pyrano/2,3-f/bentso-2,1,3-oksadiatsolien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI90240B
FI90240B FI894520A FI894520A FI90240B FI 90240 B FI90240 B FI 90240B FI 894520 A FI894520 A FI 894520A FI 894520 A FI894520 A FI 894520A FI 90240 B FI90240 B FI 90240B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
formula
atom
compounds
dimethyl
Prior art date
Application number
FI894520A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI894520A0 (fi
FI894520A (fi
FI90240C (fi
Inventor
Seto Kiyotomo
Matsumoto Hiroo
Kamikawaji Yoshimasa
Ohrai Kazuhiko
Nakayama Koyko
Sakoda Ryozo
Masuda Yukinori
Original Assignee
Nissan Chemical Ind Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nissan Chemical Ind Ltd filed Critical Nissan Chemical Ind Ltd
Publication of FI894520A0 publication Critical patent/FI894520A0/fi
Publication of FI894520A publication Critical patent/FI894520A/fi
Publication of FI90240B publication Critical patent/FI90240B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI90240C publication Critical patent/FI90240C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

1 90240
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 8-aminosubstituoitu- 7.8- dihydro-6.6-dimetwli-6H-pvranor2.3-f Tbentso-2. l. 3-oksa-diatsolien valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien 8-aminosubstituoitu- 7.8- dihydro-6,6-dimetyyli-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-oksa-diatsolien valmistamiseksi. Mainittuja yhdisteitä voidaan käyttää verenpaineen tai astman hoitoon imettäväisissä.
10 Japanilainen hakemusjulkaisu 58-67683 (67683/1983) esittää, että yhdisteellä (tutkimuskoodi BRL-34915), jonka kaava on (A) : O· (A) [(31 B RL- 34 915 20 on aktiivisuutta verenpaineen laskemiseen spontaanisti verenpainetautia sairastavilla rotilla.
2:5 Br. J. Pharmac. (1986), fi£» ss. 103-111 esittää sen mahdollisuuden, että yhdiste BRL-34915 aktivoi K+-kanavan ja siirtää membraanin lepopotentiaalia hyperpolarisaation suuntaan.
Br. J. Pharmac. (1986), ss. 395-405 esittää, että yhdiste 30 BRL-34915 löystyttää marsun henkitorvea ja ehdottaa, että sillä on käyttöä lääkkeenä astman hoitoon.
Angiology (1987), 21, ss. 425-431 ehdottaa, että koostumus K+-kanavan aktivoimiseksi on tehokas rytmin epäsäännöllisyy-:*5 teen ja sydänkouristukseen.
Br. J. Pharmac. (1987), 21» ss. 803-813 esittää, että yhdiste BRL-34915 löysentää rottien kohtua. Tämän tosiasian pohjalta se voi olla tehokas estämään ennenaikaista synnytystä.
2 90240 DLO News ROUND - UP No. 312 (1983) esittää, että yhdiste BRL-34915 on tehokas inkontinenssin ja kivun lääkehoidossa. ι
Kuitenkin EP-julkaisut 28449 ja 28064 osoittavat, että bent-5 sopyraanijohdannaisilla, joihin BRL-34915 kuuluu, voi olla haitallinen vaikutus sydämen toimintaan.
Uusien yhdisteiden intensiivisen tutkimuksen tuloksena on saatu selville, että uusilla kaavan I mukaisilla pyranobent-10 soksadiatsoli johdannaisilla on voimakas verenpainetta alenta va vaikutus.
Tämän keksinnön tarkoitus on valmistaa uusia pyranobents-oksadiatsolijohdannaisia. Tämän tarkoituksen aikaansaamiseksi 15 on keksitty patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä. s Tämän keksinnön mukaisia uusia pyranobentsoksadiatsolijohdan-naisia edustaa kaava (I): i 20 s· t.
\/
K
: ^ Jk'''' » (n 0 7 7 (n 25 · \ W <7^ CU, jossa A on OH tai 0C(0)CH3 tai A ja B ovat yhdessä sidos; 30 B on vetyatomi tai sidos yhdessä A:n kanssa; ja R1 on vetyatomi, R2 on vetyatomi jolloin A ei ole OH, C(Z)CH3_nX,n tai C(Z)NHCH3_nX/n, jossa X' on metyyliryhmä tai metoksiryhmä, Z on happiatomi tai rikkiatomi ja n on O tai kokonaisluku 1-3; tai 35 R1 ja R2 yhdessä niihin liittyvän typpiatomin kanssa muodostavat ryhmän ! 3 90240 ,,CH2V (<CH2'm-.C<°> f~\ («ν^ΝΗΟ,Ο! (CHj^.jOCtO! ^N-< . R3' 'νΛ\ N-^
I I I I I
jossa m on kokonaisluku 4 tai 5.
10
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä ja se tosiasia, että näillä yhdisteillä, lukuunottamatta yhdistettä, jossa R1 ja R2 ovat samanaikaisesti vetyatomeja ja A on OH, on voimakas verenpainetta alentava aktiivisuus, ei ollut 15 tähän asti odotettavissa.
Vaikka stereoisomeeri tai optinen isomeeri sisältyykin kaavan (I) mukaisiin yhdisteisiin, tämä keksintö sisältää kaikki nämä isomeerit.
20
Kukin kaavan (I) substituenteista edustaen yhdisteitä, joilla on aktiivisuutta alentaa verenpainetta, selitetään yksityiskohtaisesti .
25 A voi olla esimerkiksi OH tai 0C(0)CH3.
A voi olla sidos yhdessä B:n kanssa.
A:n parhaana pidetty esimerkki on OH.
30
Kun R1 on vetyatomi, R2 voi olla esimerkiksi C(O)CH3, 0C(0)CH20CH3, C(0)CH2CH3, C(0)NHCH3, C(0)NHCH2CH3, C(S)ch3 ja C(S)NHCH3, joista ryhmiä C(0)CH3 ja C(0)NHCH3 pidetään par- ' ; haina.
: >. 35
Kun R1 ei ole vetyatomi, R1 ja R2 ovat yhdessä (CH2)4, (CH2)5, (CH2)3C(0), (CH2)4C(0), NH(CH2)2C(0), N(CH3)(CH2)2C(0), (CH2)2NHC(0), ja (CH2)20C(0), joista ryhmiä (CH2)4, (CH2)5, (CH2)3C(0), (CH2)4C(0), NH(CH2)2C(0) ja N(CH3)(CH2)2C(0) 4 90240 pidetään parhaina. j
Seuraava on kaavan (I) mukaisten yhdisteiden synteesimenetelmän selostus.
5
Reaktiokaavio 1 0 10 / VH, 0 CH , -► (n 15
H - H
\/
K
X .OH o ^ch,
\ AA /K
K ^ 0 CH, ( DI ) 1 5 90240
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida ammoniakin kanssa inertissä liuottimessa kaavan (III) mukaisen yhdisteen saamiseksi. Parhaana pidetyt liuottimet ovat metanoli, etanoli ja isopropanoli. Reaktioiämpöti1 a voi olla 0-90* C, ja 5 mieluummin 15-60* C. Jos niin halutaan ja se on tarpeellista, reaktio voidaan suorittaa paineen alaisena. Reaktion mooli-suhde voi olla yksi tai ammoniakkia voi olla ylimäärin kaavan (II) mukaisen yhdisteen suhteen, 2-5-kertaisen moolimäärän ollessa parempana pidetty.
10
Reaktiokaavio 2 YC(0)CH,..X« /-HY ( 10 ) ---- 1R R C(0)CHj-«X»
K
/"wVa o L·-011* (IV)
Reaktiokaavio 3 25 (III) C(0)NCH3_nXn/( katalyytti) —-► H C (0) ΝΉ C H a - „ X„ 30 \ /
K
‘'0H
° T T
35 CHj (V)
Reaktiokaavio 4 6 90240 (CU,).
H'H^ 5 ( Π > -► (CU,).
K-'
^ JL >0H
/ 10 ° i i L-cHj \k^Ns^SX0>/A^CH, ( VI ) 15
Reaktiokaavio 5 20 (III) (1) Y C ( O)(CH - ) .yVhY (2) -HY1 - 2 F-i-^ -► 25 ^ CH, 30 (VI) 35 7 90240
Reaktiokaavio 6 (III) (1) (0)CN(CH2)m_2Y1/(katalyytti) (2) -HY1 5 -:-► -► (C1U) ..^KHC (°) \ J<a’ N 0 CH3 (VI) 15
Reaktiokaavio 7 20 (III) (1) YC( 0)0( CH- ) _Y1 /-HY (2) -HY1 - · · i m-i ' —----► -► 25 (CM , jOC (0) ° J I 1 CH, 3° \ ^ Ί) ch3 (K) 35
Reaktiokaavio 8 8 90240 di) nh2nh2 --► 5 N Η Ν' H i
^ JL .OH
0 I^CH, 10 CH 3 ( X ) (1) CH2 =CHC02 (Primaarinen tai sekundaarinen Ci-C4-aikyy 1i ) 15 ( 2 ) NaOH________^
K H K H (C H :) i C 01II
^ X .OH
20 / o L'01*'1 CH s ( X 1 ) 25 (1) (Boc)2)0 tai BocCl (2) etikkahappoanhydridi/anhydrinen natriumasetaatti (3) H + -----► 30 n„ KB C(0) v » z'vvV" o I Kch, ^ K CH 3 ( X D ) 9 90240
Reaktiokaavioissa Y on tavanomainen poislohkeava ryhmä, kuten halogeeniatomi (klooriatomi, bromiatomi tai jodiatomi), ase-toksi tai trifluoriasetoksi. Y' on klooriatomi, bromiatomi, jodiatomi, o-tolueenisulfonaatti, p-tolueenisulfonaatti tai 5 metaanisulfonaatti. Symboleilla m, n ja X on sama merkitys kuin on määritelty kaavassa (I).
Kaavassa (I) yhdisteitä (kaavojen (IV) tai (V) mukaisia yhdisteitä) , joissa R1 on vetyatomi, voidaan syntetisoida reak-10 tiokaavioissa 2 ja 3 esitetyillä menetelmillä.
Se on, kaavan (III) mukaisten yhdisteiden annetaan reagoida YC(O) CH3_nXn:n kanssa kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden saamiseksi (ks. reaktiokaavio 2).
15 YC(O)CH3_nXn:n moolisuhde^kaavan (III) mukaisten yhdisteiden suhteen on 1,0-1,5-kertainen, mielellään 1,01-1,05-kertainen.
Reaktion liuotin on inertti liuotin ja se on esimerkiksi jo-20 kin halogenoitu alkaaniliuotin, kuten dikloorimetaani, kloroformi tai hiilitetrakloridi, bentseeni, tolueeni, etyylieet-teri tai n-heksaani.
Esimerkkejä happoloukusta ovat tertiaariset amiinit, kuten 25 trietyyliamiini, pyridiini, kaliumkarbonaatti ja natriumkarbonaatti. Näitä yhdisteitä voi olla moolisuhteeltaan ylimäärin yhdisteen YC(0)CH3_nXn suhteen, mielellään 1,0-2,0-kertaisesti.
30 Reaktiolämpötila on 0-90° C, mieluummin 0-30° C.
Reaktioaika on riittävä, kun asylointi on edennyt riittävästi. Se on 0,5-20 tuntia, mieluummin 1-2 tuntia.
35 Kaavan (III) mukaisten yhdisteiden annetaan reagoida C(0)NCH3_nXn:n kanssa kaavan mukaisten (V) yhdisteiden saamiseksi (ks. reaktiokaavio 3).
10 90240 C(0)NCH3_nXn:n moolisuhde kaavan (III) mukaisten yhdisteiden suhteen on 1,01-1,5-kertainen, mieluummin l, 01-1,05-kertai-nen.
5 Liuottimet ovat samoja kuin esitettiin reaktiokaviossa 2.
Katalyyttejä voidaan käyttää reaktion kiihdyttämiseksi. Esimerkkejä käytettävistä katalyyteistä ovat trietyyliamiini ja trimetyyliamiini. Näiden aineiden moolisuhde on 0,01-0,OSIO kertainen kaavan (III) mukaisten yhdisteiden suhteen.
Reaktiolämpötila on 0-90° C, mieluummin 0-30° C.
Mitä tulee reaktioaikaan, se voi olla riittävä, kun asyloin-15 tireaktio on edennyt riittävästi. Se on 0,5-20 tuntia, mie luummin 1-2 tuntia.
Siinä tapauksessa, että R1 J. R2 ovat yhdessä <«,>.. teak- i tiokaavion 4 menetelmän mukaan, kaavan (II) mukaisten yhdis- { 20 teiden annetaan reagoida pyrrolidiinin tai piperidiinin kanssa kaavan (VI) mukaisten yhdisteiden syntetisoimiseksi.
Reaktio-olosuhteet ovat samat kuin reaktiokaaviossa 1.
25 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R1 ja R2 ovat yhdessä (CH2)m-ic(°) » (CH2)m_2NHC(0) ja (CH2)m_20C(0) , syntetisoidaan vastaavasti reaktiokaavioiden 5, 6 ja 7 mukaan.
Se on, kaavan (III) mukaisten yhdisteiden annetaan vastaavas-Ϊ0 ti reagoida yhdisteiden YC(O) (CH2)m_1Y1, Y1 (CH2)m_2NC(0) tai YC(O)O(CH2)ro_2Y1 kanssa ja sitten saaduille yhdisteille suoritetaan syklisointireaktio HY1:n eliminointireaktion kautta tavanomaisten menetelmien mukaan, joita käytetään yleisesti vastaavien kaavojen (VII), (VIII) ja (IX) mukaisten yhdis-35 teiden syntetisoimiseen.
Reaktio-olosuhteet ovat samat kuin reaktiokaaviossa 2 siinä tapauksessa, että kaavan (III) mukaisten yhdisteiden annetaan reagoida happokloridin kanssa. Reaktio-olosuhteet ovat samat 11 90240 kuin reaktiokaaviossa 3 siinä tapauksessa, että kaavan (III) mukaisten yhdisteiden annetaan reagoida isosyanaattien kanssa.
5 Näissä reaktioissa syklisointireaktio tapahtuu happarauuden-poistoreaktiolla sen jälkeen, kun asylointireaktio aminoryh-mään on mennyt loppuun. Syklisointireaktion liuottimet ovat samoja kuin reaktiokaaviossa 2.
10 Happoloukkuna voidaan käyttää kaliumkarbonaattina, natrium- karbonaattia, kaliunbikarbonaattia ja natriumbikarbonaattia. Niiden rooolisuhde kaavan (III) mukaisten yhdisteiden suhteen on ylimääräinen, mieluummin 1,5-3,0-kertainen.
15 Syklisointireaktion reaktiolämpötila on 0° C:sta syklisointireaktion reaktioliuoks^n kiehumislämpötilaan, mieluummin 30° C:sta reaktioliuoksen kiehumislämpötilaan.
Reaktioaika on 0,5-24 tuntia, mieluummin 0,5-5 tuntia.
20
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R1 ja R2 ovat yhdessä NH(CH2)m_2C(0), voidaan syntetisoida reaktiokaaviossa 8 esitetyllä menetelmällä.
25 Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden kanssa reagoimaan saatettu hydratsiini voi olla anhydristä hydratsiinia tai vesipitoista hydratsiinia.
Hydratsiinin moolisuhde kaavan (II) mukaisten yhdisteiden 30 suhteen on 1,01-3,0-kertainen, mieluummin 1,01-1,05-kertai- nen.
Liuottimet ovat alkoholiliuottimia, kuten metanoli, etanoli tai isopropanoli.
35
Reaktiolämpötila on 0-100° C, mieluummin 0-60° C.
Mitä tulee reaktioaikaan, sellainen aika on riittävä, että reaktio on voinut edetä riittävästi. Yleisesti se voi olla 10 i2 90240 minuuttia-10 tuntia, mieluummin 0,5-2 tuntia.
Primaarisen tai sekundaarisen Cj-C^-alkyyli(alempi alkyyli)-akrylaatin, jonka annetaan reagoida kaavan (X) mukaisten yh- j 5 disteiden kanssa, jotka saadaan antamalla hydratsiinin rea- { goida kaavan (II) mukaisten yhdisteiden kanssa, on 0,7-1,0-kertainen. Tässä reaktiossa käytetty liuotin on metanoli, etanoli, isopropanoli tai sen kaltainen.
* i 10 Reaktiolämpötila on 0-150° C, mieluummin välillä 15° C- { ! liuottimen kiehumislämpötila. j i
Mitä tulee reaktioaikaan, sellainen aika voi olla tarpeeksi, että reaktio on voinut riittävästi edetä. Yleisesti se voi 15 olla 0,5-20 tuntia, mieluummin 2-3 tuntia.
N.
Kaavan (XI) mukaisten näin saatujen yhdisteiden alempialkyy-liesterin annetaan reagoida natriumhydroksidin tai kaliumhy-droksidin kanssa kaavan (XI) mukaisten yhdisteiden synteti-20 soimiseksi.
i i
Yllä käytetyn natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin moo-lisuhde raaka-aineena käytettyyn alkyyliesteriin on 1,0-1,5-kertainen, mieluummin 1,0-1,05-kertainen.
25
Liuottimet, joita käytetään alemman alkyyliesterin hydrolyy-siin, ovat alkoholiliuottimia, kuten metanoli, etanoli ja isopropanoli.
30 Reaktiolämpötila on 0-100° C, mieluummin 15-30° C.
Reaktioaika on 1-20 tuntia, mieluummin 2-3 tuntia.
Kaavan (XI) mukaisten saatujen yhdisteiden annetaan ensin * 35 reagoida ditert.butyylidikarbonaatin tai tert.butyylioksikar- j
bonyylikloridin kanssa ja yhdisteessä (XI) metyleeniketjun I
viereinen aminoryhmä (vastaa osaa hydratsiiniryhmästä) suojataan tert.butoksikarbonyyliryhmällä. Ditert. butyylikarbo-naatin tai tert.butyylioksikarbonyylikloridin moolisuhde kaa- i3 90240 van (XI) mukaisten yhdisteiden suhteen on 1,0-1,05-kertainen.
Käytettävät liuottimet ovat inerttejä liuottimia, kuten di-kloorimetaani, kloroformi, tetrahydrofuraani (THF) ja etyyli-5 eetteri. Reaktiossa käytettävät katalyytit ovat emäksisiä katalyyttejä, kuten trietyyliamiini, trimetyyliamiini, DBU (l,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni) ja pyridiini.
Reaktiolämpötila on 0-150° C, mieluummin 10-30° C.
10
Reaktioaika on 0,5-20 tuntia, mieluummin 1-2 tuntia.
Suojaryhmän liittämisen jälkeen suojattu yhdiste saatettiin syklisointireaktioon etikkahappoanhydridin ja natriumasetaa-15 tin läsnäollessa.
Syklisointireagenssina käytettyä etikkahappoanhydridiä voidaan käyttää myös liuottimena. Natriumasetaatin määrä on 0,1- 3-kertainen ekvivalenttimäärä käytettävän etikkahappoanhydri-20 din suhteen, mieluummin 0,1-0,3-kertainen ekvivalenttimäärä.
Seuraavaksi kaavan (XII) mukaisia yhdisteitä voidaan saada poistamalla suojaryhmä (tert.butyylioksikarbonyyliryhmä) yllä mainituista yhdisteistä.
25
Suojauksen poistaminen suoritetaan lisäämällä happoa, kuten trifluorietikkahappoa. Muut hapot ovat p-tolueenisulfonihappo ja rikkihappo.
30 Happoa käytetään yleisesti ylimäärin sen yhdisteen suhteen, jonka suojaus aiotaan poistaa, s.o. 1,5-10-kertaisessa määrin, mieluummin 1,5-5-kertaisessa määrin.
Reaktiolämpötila on 0-30° C, mieluummin 0-15° C.
35
Reaktioaika on 0,5-10 tuntia, mieluummin 0,5-3 tuntia.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R1 ja R2 ovat yhdessä N(CH3)(CH2)m_2C(0) , voidaan syntetisoida metyloimalla kaavo- i4 90240 jen (XI) tai (XII) mukaisia yhdisteitä yleisesti käytetyillä metylointiaineilla, esimerkiksi metyylijodidilla ja dimetyy-lisulfaatilla happoloukun läsnäollessa.
5 Yllä olevassa selitetään tapaus, jossa Z edustaa happitomia. \
Siinä tapauksessa, että Z edustaa rikkiatomia, aiotut yhdisteet voidaan saada vastaavasti sulfuroimalla vastaavia yhdis- j teitä Lawesson'in reagenssilla. Edelleen kaavojen (V) tai { (VIII) mukaisia yhdisteitä, joissa Z on rikkiatomi, voidaan j 10 saada antamalla kaavan (III) mukaisten yhdisteiden reagoida vastaavasti yhdisteiden XnCH3_nNC(C) tai Y1 (CH2)m_2NC (S) kanssa.
t
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa A ja B merkitsevät yh- ί 15 dessä sidosta, voidaan saada helposti käsittelemällä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, -joissa A on OH ja B on vetyatomi, alkalilla, kuten natriumhydridillä, natriumhydroksidilla ja natriumkarbonaatilla inertissä liuottimessa, kuten THF, j dimetyyliformamidi (DMF) ja kloroformi. j 20 Tässä tapauksessa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa A on OH ja B on vetyatomi, eristämistä ei vaadita välttämättä.
Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, jotka ovat raaka-ainetta, 25 voidaan syntetisoida seuraavan reaktiokaavan mukaan.
(XHJ) CH’ /VW ........ : \M^“--- J. ch, o (XJV) i5 90240 r, /Tri".
o ch 3 ( 0) 10
Sen jälkeen, kun kaavan (XIII) mukaisia tunnettuja yhdisteitä on käsitelty natriumhypokloriitilla kaavan (XIV) mukaisten yhdisteiden saamiseksi, kaavan (II) mukaisia yhdisteitä voidaan saada pelkistämällä N-oksidiryhmä pelkistimellä, kuten 15 trietyylifosfiitilla tai natriumatsidilla. Kaavan (XV) mu kaisten yhdisteiden, jotka on saatu kaavan (XIV) mukaisten yhdisteiden epoksisyklisointireaktiolla ammoniakin, pyrroli-diinin tai piperidiinin avulla, N-oksidiryhmän pelkistämisellä sopivalla pelkistimellä, kuten trietyylifosfiitilla ja 20 natriumatsidilla, kaavan (XV) mukainen yhdiste voidaan tuoda kaavan (1-2) yhdisteisiin. Kuitenkin on suotavampaa suorittaa yhdisteiden (II) reaktio amiineilla.
•oxk— i o (XJV) 30 R 1 R * \/
: K
-=5 °ioc,ll‘)l , χίλλ"' 'j 0 CH: r 0 (XV) 16 902 40 S’ I?1
K
JL sOH
5 / ° 1 I JLch, \K,^\/\o CHj ( I - 2 ) 10
Kuten on kuvattu yllä, tämän keksinnön tekijät ovat havainneet, että tämän keksinnön aktiivisilla yhdisteillä (joihin tästä eteenpäin viitataan "näinä yhdisteinä"), lukuunottamatta yhdistettä, jossa R1 ja R2 ovat samanaikaisesti vetyatome-15 ja ja A on OH, on voimakas verisuonia laajentava vaikutus ja vaikutus verenpaineen alentamiseksi. Niinpä näitä yhdisteitä pidetään hyödyllisinä lääkkeinä imettäväisten, mukaanlukien ihmisen, verenpainetaudin, sydänkouristuksen, sykinnän epäsäännöllisyyden, aivoverisuonien häiriön ja astman hoidos-20 sa. Siksi tämä keksintö antaa farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät tehokkaan määrän näitä yhdisteitä yllämainittujen tautien hoitoon.
Mitä tulee näiden yhdisteiden antotapaan, voidaan mainita 25 parenteraalinen anto injektion avulla (ihonalainen, suonensisäinen, lihaksensisäinen tai vatsaontelonsisäinen), voide, peräpuikko tai aerosoli tai suun kautta tapahtuva anto tablettien, kapseleiden, granuloitten, pillereiden, siirappien, nesteiden, emulsioiden tai suspensioiden muodossa.
30
Yllämainittu farmakologinen tai eläinlääkintäkoostumus sisältää näitä yhdisteitä 0,1-99,5 paino-*:n määrässä, mieluummin 0,5-95 paino-* perustuen koostumuksen kokonaispainoon. Näihin yhdisteisiin tai koostumuksiin, jotka sisältävät näitä yhdis-35 teitä, voidaan lisätä muita farmakologisesti tai eläinlääkinnässä aktiivisia yhdisteitä. Edelleen tämän keksinnön koostumukset voivat sisältää lukuisia näitä yhdisteitä.
17 90 2 40 Näiden yhdisteiden kliininen annos vaihtelee potilaan iästä, ruumiinpainosta, oireen herkkyydestä jne. riippuen. Kuitenkin tehokas päivittäinen annos on tavallisesti 0,1-100 mg, mieluummin 0,5-10 mg aikuiselle. Kuitenkin tarvittaessa voidaan 5 käyttää ylläolevan rajan ulkopuolella olevia määriä.
Nämä yhdisteet voidaan muotoilla erilaisiksi sopiviksi koostumuksiksi riippuen antotavasta tavanomaisten menetelmien mukaan, joita käytetään yleisesti farmaseuttisten koostumus-10 ten valmistuksessa.
Nimittäin tabletteja, kapseleita, granuloita tai pillereitä suun kautta tapahtuvaa antoa varten voidaan valmistaa käyttäen täyteainetta, kuten sokeria, laktoosia, glukoosia, 15 tärkkelystä tai mannitol ia; sideainetta, kuten hydroksipro-pyyliselluloosaa, siirappeja, arabikumia, gelatiinia, sorbitolia, traganttikumia, metyyliselluloosaa tai polyvinyyli-pyrrolidonia; hajotusainetta, kuten tärkkelystä, karboksime-tyylisei 1uloosaa tai sen kalsiumsuolaa, kiteistä selluloosa-20 jauhetta tai polyetyleeniglykolia; voiteluainetta, kuten talkkia, magnesium- tai kalsiumstearaattia, kolloidista piihappoa, natriumlauraattia tai glyserolia.
Injektioita, liuoksia, emulsioita, suspensioita, siirappeja 25 tai aerosoleja voidaan valmistaa käyttäen liuotinta aktiivista ainesta varten, kuten vettä, etyylialkoholia, isopropyy-lialkoholia, propyleeniglykolia, 1,3-butyleeniglykolia tai polyetyleeniglykolia; pinta-aktiiviainetta, kuten sorbitolin rasvahappoesteriä, polyoksietyleenisorbitolin rasvahappoes-30 teriä, polyoksietyleenirasvahappoesteriä, hydratun risiiniöljyn polyoksietyTeenieetteriä tai lesitiiniä; suspendoin-tiainetta, kuten karboksimetyy1in natriumsuolaa, selluloosa-johdannaista, kuten metyyliselluloosaa tai luonnonkumia, kuten traganttikumia tai arabikumia; tai säi1ytysainetta, 35 kuten paraoksibentsoiinihappoa, bentsalkoniumkloridia tai sorbiinihapon suolaa. Samoin voiteita voidaan valmistaa käyttäen esimerkiksi valkovaseliinia, nestemäistä parafii-nia, korkeampaa alkoholia, Macrogol-voidetta, hydrofii1istä 1β 90240 voidetta tai hydrogeelipohjaa. Peräpuikkoja voidaan valmistaa käyttäen esimerkiksi kookosvoita, polyetyleeniglykolia, lanoliinia, rasvahappotriglyseridiä, kookosöljyä tai polysor-baattia.
5 (Koe-esimerkit)
Verenpainetta alentava teho
Koeyhdisteet liuotettiin tai suspendoitiin liuottimeen 10 (PEG400*:H2 0=3:1 (til/til)) ja annosteltiin spontaanisti verenpainetautia sairastaviin urosrottiin (SHR, 11 viikkoa) suun kautta.
Systolinen verenpaine (SBP) mitattiin häntämansettimenetelmää 15 (Natsume Seisakusho Coi., Ltd., KN-210-1) käyttäen ennen yhdisteiden suun kautta tapahtunutta annostelua ja tunti sen jälkeen. Rottia esilämmitettiin 50* C:ssa 3-5 minuuttia lämpimässä laatikossa ja ne asetettiin häkkiin lämpölevylle (37e C) 5-15 minuutiksi.
20
Taulukko esittää systolisen verenpaineen X-aleneman 1 tunti koeyhdisteiden annon jälkeen. Kukin arvo edustaa kolmen eläimen keskiarvoa.
(*: polyetyleeniglykoli, jonka molekyylipaino oli 380-420) 25
Taulukko
Verenpaineen
Koevhdiste_Annos (mg/kg)_alenemissuhde (X) 30 (Nämä yhdisteet)
Esimerkin 1 yhdiste 1,0 43 sama 0,3 11
Esimerkin 8 yhdiste 1,0 54 sama 0,3 43 35 Esimerkin 9 yhdiste 1,0 56 sama 0,3 46
Esimerkin 11 yhdiste 1,0 54 sama 0,3 37 19 90240
Taulukko jatkuu
Verenpaineen
Koevhdiste__Annos (mg/kg)_alenemissuhde (%)
Esimerkin 20 yhdiste 1,0 52 5 sama 0,3 22 (Vertai 1uyhdisteet) BRL-34915 (ks. kaava A) 1,0 28 sama 0,3 16 10
Akuutin myrkyllisyyden koe Käytettiin ICR-hiiriuroksia (6 viikkoa). Koeyhdisteet (esimerkit 8 ja 11) suspendoituna 0,5 X:een metyyliselluloosaliu-15 okseen annettiin suun kautta. Näitä eläimiä tutkittiin 7 päivää annon jälkeen. Yksikään hiiristä, jolle oli annettu lääkettä annoksella 600 mg/kg, ei kuollut (n=3). Kummallakin yhdisteellä oli alhainen myrkyllisyys.
20 Esimerkit (sisältäen vertailu- ia koostumusesimerkkejä) Tämän keksinnön esimerkit kuvataan yksityiskohtaisesti. Kuitenkaan tämä keksintö ei ole rajoitettu niihin.
25 Vertai 1uesimerkeissä ja tämän keksinnön esimerkeissä merkinnät "NMR" ja “MS" merkitsevät " ydinmagneettiresonanssi spektriä = nuclear magnetic" resonance spectrum" ja vastaavasti "massaspektriä = mass spectrum".
30 Vertailuesimerkki 1 7,8-di hydro-6,6-dimetyy1i-7,8-epoksi-6H-pyrano[2,3-f]bentso- 2,1,3-oksadiatsoli 3-oksidi 35 so 90240 <XCfc 0 10 Seokseen, jossa oli 4,41 g (18,9 mmol) 6-ami no-3,4-dihydro- 2,2-dimetyyli-3,4-epoksi-7-nitro-2H-bentso[b]pyraania, 1,29 g (32 mmol) natriumhydroksidia, 400 ml etanolia ja 40 ml vettä, lisättiin hitaasti tipoittain 32,2 g (26 mmol) 6 * natriumhypokloriitti1iuosta huoneenlämpötilassa sekoittaen.
15 Reaktion mentyä loppuun reaktiolluokseen lisättiin 1 litra suolaliuosta ja sitä uutettiin kolmesti etyyliasetaatilla. Yhdistetty etyyliasetaattikerros pestiin kyllästetyllä NaCl-vesi1iuoksella ja kuivattiin anhydrisellä natriumsulfaati1 la. Kun liuotin oli tislattu pois, jäännökselle tehtiin silika-20 geelipylväskromatografia käyttäen kehittävää liuotinta, joka oli etyyliasetaatti-heksaania (1:2 (til/til)), jolloin saatiin 4,00 g (saanto 92 X) aiottua yhdistettä.
Vertailuesimerkki 2 25 7,8-dihydro-6,6-dimetyyli-7,8-epoksi-6H-pyrano[2,3-f]bentso- 2,1,3-oksadiatsoli
Seokseen, jossa oli 1,00 g (4,27 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dime-tyyli-7,8-epoksi-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-oksadiatsoli 35 21 90240 3-oksidia ja 6 ml bentseeniä, lisättiin tipoittain 0,80 ml (4,70 mmol) trietyylifosfiittia 15 minuutin aikana 60° C:ssa sekoittaen. Sitten seosta sekoitettiin kolme tuntia. Sen jälkeen, kun liuotin oli poistettu alennetussa paineessa, 5 lopulle suoritettiin si 1ikageelipylväskromatografia käyttäen kehittävää liuotinta, etyyliasetaatti-heksaania (1:1 (til/til)), jolloin saatiin 0,82 g haluttua yhdistettä (saanto 88 X). Osa saadusta yhdisteestä kiteytettiin uudelleen heksaanista, jolloin saatiin keltaisia kiteitä (s.p. 97-99® 10 C).
Vertai 1uesimerkki 3 7,8-di hydro-6,6-dimetyy1i-7-hydroksi-8-ami no-6H-pyrano[2,3-15 f]bentso-2,1,3-oksadiatsoli VH, *o /'vaA/11 0\ yJi ]<Γ0*' CH, 25 0.82 g 7,8-dihydro-6,6-dimetyyli-7,8-epoksi-6H-pyrano[2,3- f]bentso-2,1,3-oksadiatsolia (3,8 mmol) liuotettuna 25 mlraan 16,7 x NH3-EtOH-1iuosta annettiin reagoida paineenkestävässä lasiputkessa 60® C:ssa 48 tuntia. Reaktioliuos tislattiin 30 pois ja lopulle suoritettiin si 1ikageelipy1väskromatografia käyttäen kehittävää etyyliasetaatti-metanoli-1iuotinta (5:1 (til/til)), jolloin saatiin 0,77 g (saanto 87 X) haluttua yhdistettä ruskeana kiinteänä aineena. Osa saadusta yhdisteestä kiteytettiin uudelleen etanolista puhtaan halutun 35 yhdisteen saamiseksi värittöminä kiteinä, s.p. 223-225® C.
22 90240 NMR (CDC13 + DMSO-d6) ö(ppm): 1 ,26(3H ) , 1,49(3H ) , 2,80-3,30(5H ) , 3,33(1H ) , 3,78(1H), 6,82(1H), 7,98(1H) MS: 133(50 X), 163(100 X), 235(M* , 3 X) 5
Esimerkki 1 7.8- di hydro-6,6-dimetyy1i-7-hydroksi-8-metyy1iureido-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-oksadiatsoli 10 0
II
K'HCN'HCH, 15 ^CB, CH, 20 Seokseen, jossa oli 200 mg (0,850 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dime-tyyli-7-hydroksi-8-amino-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-ok-sadiatsolia ja 20 ml dikloorimetaania, lisättiin 55 pl (0,935 mmol) metyyli-isosyanaattia sekoittaen huoneen lämpötilassa, mitä seurasi sekoitusta 23 tuntia.
25
Saostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin 227 mg (saanto 92 X) värittömiä halutun yhdisteen kiteitä.
S.p.: 213-215° C
MS: 44, 202 (30 X), 274 (M*-H20, 6 X) 30
Esimerkki 2 7.8- dihydro-6,6-dimetyyli-7-hydroksi-8-metyy1itiourei do-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-oksadiatsoli 35 23 90 2 40 s
II
NHCNHCH, CU, 10
Seokseen, jossa oli 200 mg (0,850 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyyli-7-hydroksi-8-amino-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-oksadiatsolia ja 20 ml dikloorimetaania, lisättiin 68 mg (0,935 mmol) metyylitioisosyanaattia sekoittaen huoneen 15 lämpötilassa, mitä seurasi sekoitusta 23 tuntia. Saostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin 122 mg haluttua yhdistettä värittöminä kiteinä. (Saanto 47 X).
S.p.: 213-215® C
MS: 91 (62 X), 202 (67 X), 290, 308 (M+ , 27 X) 20
Esimerkki 3 (Esimerkin 3 yhdisteen välituote) 7,8-dihydro-6,6-dimetyyli-7-hydroksi-8-(2-kloorietyyliurei-25 do)-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-oksadiatsoli 0
II
N H C K H C H r C H j C i 30 CH, 35 Seokseen, jossa oli 400 mg (1,70 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dime-tyyli-7-hydroksi-8-amino-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-ok-sadiatsolia ja 40 ml dikloorimetaania, lisättiin 200 μΐ (1,87 mmol) 2-kloorietyyli-isosyanaattia sekoittaen huoneen läm- 24 90240 pötilassa, mitä seurasi sekoitusta 6 tuntia. saostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, jol1oin saatiin 480 mg haluttua yhdistettä värittöminä kiteinä. (Saanto 83 X).
S.p.: 178-180® C
5 MS: 87 (57 X), 163, 304 (78 X), 340 (M* 8 %) (Esimerkin 3 yhdiste) 7.8- dihydr0-6,6-dimetyyH-7-hydroksi-8.(2.okso1m1datsoiidin_ 10 1-yyli)-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-oksadiatsol1 I P \ /C(0) 15 °\ J I__CH 3 20 410 mg (1,2 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyyli-7-hydroksi-8-(2-kloorietyyliureido)-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-oksadiatsol ia, joka oli saatu yllä, lisättiin yhteen 3,32 g (24 mmol) kanssa kaliumkarbonaattia, 400 mg (2,4 mmol) kanssa kalium-25 jodidia ja 50 ml kanssa absoluuttista asetonia ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 13 tuntia typpi-ilmakehässä. Epäpuhtaudet suodatettiin pois huoneen lämpötilassa. Kun ' suodos oli tislattu pois, jäännös lisättiin etyyliasetaattiin, pestiin vedellä ja kyllästetyllä NaCl-vesi1iuoksella 30 ja kuivattiin anhydrisellä magnesiumsulfaatilla. Sitten liuotin tislattiin pois. Jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 102 mg (saanto 34 X) puhdasta haluttua yhdistettä värittöminä kiteinä.
35 Esimerkki 4 7.8- di hydro-6,6-dimetyyli-7-hydroksi-8-i sopropyyli ureido-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-oksadiatsoli 25 90240 o ·
II
KHCKHCH(CHj),
5 / ^ ..OH
\ J^L s'a’ CH, 10
Seokseen, jossa oli 200 mg (0,850 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyy1i-7-hydroksi-8-amino-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-oksadiatsolia ja 20 ml dikloorimetaania, lisättiin 92 μ1 (0,935 mmol) isopropyyli-isosyanaattia sekoittaen huoneen 15 lämpötilassa, mitä seurasi sekoitusta 6 tuntia. Saostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin 120 mg haluttua yhdistettä värittöminä kiteinä. (Saanto 44 X).
S.p.: 201-203* C
MS: 43 (40 X), 202, 302 (20 X), 320 (M4, 12 X).
20
Esimerkki 5 (Esimerkin 5 yhdisteen välituote) 7,8-dihydro-6,6-dimetyyli-7-hydroksi-8-(2-kloorietoksikar-25 bonyy1iamino)-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-oksadiatsoli 0
II
NHCO(CH »)* C l
, K'. ..OH
30 / \ A8’ CH,
Seokseen, jossa oli 400 mg (1,70 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyyl i-7-hydroksi-8-amino-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-ok-sadiatsolia, 260 μΐ (1,87 mmol) trietyyliamiinia ja 40 ml 35 26 90 2 40 di kloori metaani a, lisättiin 193 μΐ (1,87 mmol) 2-kloorietyy-1ikloroformaattia sekoittaen huoneen lämpötilassa, mitä seurasi sekoitusta 21 tuntia. Reaktioseos pestiin kolmesti vedellä ja se kuivattiin anhydrisellä natriumsulfaati11 a.
5 Kun liuotin oli tislattu pois, jäännös kiteytettiin uudelleen kloroformista, jolloin saatiin 507 mg haluttua yhdistettä vaaleankeltaisina kiteinä. (Saanto 87 x).
S.p.: 164-166° C
MS: 133 (48 St), 235, 307 (M*, 25 X) 10 (Esimerkin 5 yhdiste) 7,8-di hydro-6,6-dimetyyli-7-hydroksi-8-(2-oksotsatsoli n-3-yyli)-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-oksadiatsoli 15 O-.
K
ΟΛ ..OH
20 / CH, 25 400 mg (1,17 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyyli-7-hydroksi-8- (2-kloorietoksikarbonyyliamino)-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-oksadiatsolia, joka oli saatu yllä, lisättiin yhteen 3,24 g (2,34 mmol) kanssa kaliumkarbonaattia, 388 mg (2,34 mmol) kanssa kaiiumjodidia ja 50 ml kanssa absoluuttista asetonia 30 ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 26 tuntia typpi- ilmakehässä. Liukenemattomat aineet suodatettiin pois huoneen lämpötilassa. Suodos lisättiin etyyliasetaattiin, pestiin kolmesti vedellä ja kuivattiin anhydrisellä magnesiumsulfaatilla. Sitten liuotin tislattiin pois. Jäännökselle suo-35 ritettiin si 1ikageelipylväskromatografia käyttäen kehittävää liuotinta, joka oli etyyliasetaatti-metanolia (10:1 (til/til)), jolloin saatiin 339 mg (saanto 94 x) haluttua yhdistettä ruskeana kiinteänä aineena. Osa saadusta yhdis- 27 9G240 teestä kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin keltaisia kiteitä.
S.p.: 177,5-180· C
MS: 43 (25 X), 272, 287 (65 X), 305 (M*, 8 X).
5
Esimerkki 6 (Esimerkin 6 yhdisteen välituote) 7,8-di hydro-6,6-dimetyyli-7-hydroksi-8-(1-piperidinyyli)-10 6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-oksadiatsoli 3-oksidi
Q
\ ΛΛ Ac,i y >h, o 20
Seokseen, jossa oli 924 mg (2,88 mmol) 3,4-dihydro-2,2-dime-tyyli-3-hydroksi-4-(1-piperidinyyli)-6-amino-7-nitro-2H-bentso[b]pyraania, 0,7 ml 50 x kaiiumhydroksidin vesiliuosta, 4 ml CH2Cl2 ja 10 mg 0U4N*Br-, lisättiin 4,97 g (4,03 mmol) 25 6 X NaOCl:n vesiliuosta sekoittaen huoneen lämpötilassa ja annettiin reagoida 9 tuntia. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerrosta uutettiin kahdesti metyleenikloridi1 la. Yhdistetty metyleenikloridikerros pestiin vedellä, kuivattiin anhydrisellä natriumsulfaati1 la ja liuotin tislattiin pois.
30 Jäännökselle suoritettiin si 1ikageelipylväskromatografia käyttäen kehittävää liuotinta, joka oli etyy1iasetaatti-heksaania (1:3 (til/til)), jolloin saatiin 297 mg (saanto 43 X) haluttua yhdistettä öljynä. Osa saadusta yhdisteestä liuotettiin etanoliin ja lisättiin HCl-EtOH:iin ja kuivaan 35 eetteriin, jolloin saatiin halutun yhdisteen HCl-suola keltaisina kiteinä.
S.p.: 210-213*0.
28 90240 (Esimerkin 6 yhdiste) 7,8-dihydro-6,6-dimetyyli-7-hydroksi-8-(1-piperidinyyli)-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-oksadi atsoli 5
O
.K. X .OH
io / V'V^r o · Lch, CH, 15 Seosta jossa oli 297 mg (0,93 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyy-1i-7-hydroksi-8-(1-piperidinyyli)-6H-pyrano[2,3-f]bentso- 2,1,3-oksadiatsolia, 6 ml etyleeniglykolia ja 60 mg (0,93 mmol) NaNa:a, kuumennettiin 140* C:een ja annettiin reagoida 1,2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioliuos kaadettiin 20 veteen ja sitä uutettiin kolmesti kloroformilla. Sen jälkeen kun yhdistetty kooroformikerros oli kuivattu anhydrisellä natriumsulfaati1 la, liuotin tislattiin pois. Jäännökselle suoritettiin si 1ikageelipylväskromatografia käyttäen kehittävää liuotinta, joka oli etyyliasetaatti-heksaania (1:3 25 (til/til)), jolloin saatiin 84 mg (saanto 30 %) haluttua yhdistettä öljynä. Osa saadusta yhdisteestä liuotettiin etanoli-etyylieetteriin ja lisättiin HCl-EtOH:iin, jolloin saatiin halutun yhdisteen HCl-suola vaaleankeltaisina kiteinä.
30 S.p.: 202-205* C.
Esimerkkki 7 (Esimerkkien 7 ja 8 välituote) 35 7,8-dihydro-6,6-dimetyy1i-7-hydroksi-8-(n-(1-okso-4-kloori)- butyy1i)amino-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-oksadi atsoli 29 90240 H C(0)CHiCHiCH*C £ \/
5 --'0H
\..AX0/<cc;5 i' 0 C H 3 10
Seokseen, jossa oli 80 mg (0,34 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dime-tyyli-7-hydroksi-8-amino-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-ok-sadiatsolia, 14 mg (0,374· mmol) natriumhydroksidia, 6 ml metyleenikloridia ja 3 ml vettä, lisättiin sekoittaen huoneen 15 lämpötilassa 42 μΐ (0,374 mmol) 4-klooributylyylikloridia, mitä seurasi sekoittamista 30 minuuttia. Reaktion mentyä loppuun metyleeniklorikerros erotettiin pois ja vesikerrosta uutettiin kahdesti metyleenikloridi11a. Yhdistetty metylee-nikloridi pestiin kahdesti laimennetulla natriumbikarbonaa-20 tin vesiliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä NaCl-vesi1iuok-sella mainitussa järjestyksessä ja kuivattiin anhydrisellä magnesiumsulfaatilla. Kun liuotin oli tislattu pois, jäännökselle tehtiin valmistava si 1ikageeli-ohutkerroskromatografia käyttäen kehittävää liuotinta, joka oli etyyliasetaatti-25 metanolia (10:1 (til/til)), jolloin saatiin 194 mg (saanto 37 X) haluttua yhdistettä.
Vaaleankeltaisia kiteitä: s.p.: 160-161-® C.
(Esimerkin 7 yhdiste) 30 6,6-dimetyy1i-8-(2-okso-1-pyrrolidinyy1i)-6H-pyrano[2,3- f]bentso-2,1,3-oksadiatsoli (3=o <> en,
\ /K
K 0 CHj 30 90240
Seos jossa oli 116 mg 7,8-dihydro-6,6-dimetyy1i-7-hydroksi- 8-(n-(1-okso-4-k1oori)butyy1i)amino-6H-pyrano[2,3-f]bentso- 2,1,3-oksadiatsolia, 940 mg kaliumkarbonaattia ja 113 mg kaiiumjodidia, suspendoitiin 20 ml:aan asetonia ja sitä 5 keitettiin palautusjäähdyttäen typpi-i1makehässä 24 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen epäpuhtaudet suodatettiin pois imulla ja poistettiin ja liuotin tislattiin pois. Jäännökselle tehtiin si 1ikageelipylväskromatografia käyttäen kehittävää liuotinta, joka oli etyyliasetaatti-metanolia (5:1 10 (til/til)), jolloin saatiin haluttu yhdiste. Saatu yhdiste kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 72 mg (saanto 74 x) puhdasta haluttua yhdistettä värittöminä kiteinä.' S.p.: 238-240 °C 15
Esimerkki 8 7,8-di hydro-6,6-dimetyy1i-7-hydroksi-8-(2-okso-1-pyrrolidi-nyyli)-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-oksadiatsoli 20 O-· Γ
Jk >'0H
25 / o !.ch3
\ AjA
0 CH i 30 Seos jossa oli 150 mg (0,441 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyyli- 7-hydroksi-8-(n-(1-okso-4-kloori)butyyli)amino-6H-pyrano[2,3- f]bentso-2,1,3-oksadiatsolia, 1,22 g (8,83 mmol) kaliumkarbonaattia ja 146 mg (0,882) kaiiumjodidia, suspendoitiin 20 ml:aan asetonia ja sitä keitettiin palautusjäähdyttäen typpi-35 ilmakehässä 17 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen liukenemattomat aineet suodatettiin pois. Sitten suodos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin kolmesti vedellä. Sen jälkeen kun saatu tuote oli kuivattu anhydrisellä natriumsulfaati1 la ja 31 90240 liuotin oli konsentroitu, saatiin 33 mg (saanto 25 X) haluttua yhdistettä värittöminä kiteinä.
S.p.: 242-244"C
NMR (CDC13 + DMSO-d®) ö(ppm): 5 1 ,35(3H ) , 1,54(3H ) , 1,94-2,73(4H), 3,05-3,61(3H), 3,77(1H ) , 5,33(1H), 6,97(1H), 7,39(1 H ) , MS: 86( 100 X), 270(95 X), 285(60 X), 303(M+, 12 X) 10 Esimerkki 9 (Esimerkin 9 yhdisteen välituote) 7,8-dihydro-6,6-dimetyy1i-7-hydroksi-8-(n-(1-okso-5-kloori )-pentyyli)amino-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-oksadiatsoli 15
C (0)CHjCHiCH jCHjC Z
/
KH
o'0H
20 0 Ί J Γ CH, CH, 25 200 mg (0,85 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyy1i-7-hydroksi-8- amino-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-oksadiatsolia ja 37 mg (0,94 mmol) natriumhydroksidia liuotettiin seoslluokseen, jossa oli 10 ml kloroformia ja 5 ml vettä ja siihen lisättiin 120 μΐ (0,94 mmol) 5-kloorivaleryy1ikloridi a. Sen 30 jälkeen kun seosliuosta oli sekoitettu 15 minuuttia, kloro-formikerros erotettiin ja vesikerrosta uutettiin kahdesti kloroformilla. Yhdistetty kloroformi kerros pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla ja kuivattiin anhydrisellä natriumsulfaati1 la. Liuotin tislattiin pois ja jäännökselle 35 tehtiin preparatiivinen si 1ikageelipylväskromatografia käyttäen kehittävää liuotinta, joka oli etyyliasetaatti-metanolia (10:1 (til/til)), jolloin saatiin 56 mg haluttua yhdistettä kiteinä. (Saanto 16 X). Saatu yhdiste järjestöt- 32 90240 ti in esimerkin 9 lähtöaineeksi enempää puhdistamatta. (Esimerkin 9 yhdiste) 5 7,8-di hydro-6,6-dimetyy1i-7-hydroksi-8-(2-okso-1-piperi- di nyy1i )-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-oksadi atsoli 10 k. 0
K
.K. 1 .OH
o Kch, 15
Seos jossa oli 56 mg 7,8-dihydro-6,6-dimetyyli-7-hydroksi-8-(n-(1-okso-5-kloori)pentyyli)amino-6H-pyrano[2,3-f]bentso- 2,1,3-oksadiatsolia, 440 mg (3,16 mmol) kaliumkarbonaattia 20 ja 52 mg (0,316 mmol) kaiiumjodidia, suspendoiti in 10 m):aan asetonia ja sitä keitettiin palautusjäähdyttäen typpi-il-makehässä 22 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen liukenemattomat aineet suodatettiin pois ja suodos laimennettiin etyyliasetaatilla. Saatu liuos pestiin kahdesti vedellä ja kerran 25 kyllästetyllä NaCl-vesi1iuoksella ja sitten se kuivattiin anhydrisellä natriumsulfaati11 a. Sen jälkeen kun liuotin oli tislattu pois, jäännökselle tehtiin valmistava si1i — kageeliohutkerroskromatografia käyttäen kehittävää liuotinta, joka oli etyyliasetaatti-metanolia (10:1 (til/til)), 30 jolloin saatiin 30 mg (saanto 54 %) haluttua yhdistettä. Osa saadusta yhdisteestä kiteytettiin uudelleen seosliuottimesta etyyliasetaatti-heksaani, jolloin saatiin vaaleankeltaisia kiteitä.
S.p.: 192-194' C.
35 33 90240
Esimerkki 10 7.8- dihydro-6,6-dimetyyli-7-hydroksi-8-pyrrolidino-6H-pyra-no[2,3-f]bentso-2,1,3-oksadiatsoli 5
O
f OH
10 0 1 I I^CH, ch3
Seosta, jossa oli 150 mg (0,687 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dime-15 tyy 1 i - 7,8-epoksi-6H-py-rano[2,3-f] bentso-2,1 , 3-oksadi atsol ia, 63 μΐ (0,756 mmol) pyrrolidiinia ja 2 ml etanolia, keitettiin palautusjäähdyttäen sekoittaen 31 tuntia. Sen jälkeen kun liuotin oli tislattu pois, jäännökselle suoritettiin valmistava si 1ikageeliohutkerroskromatografia käyttäen kehittävää 20 liuotinta, joka oli etyyliasetaatti-metanolia (1:1 (til/til)), jolloin saatiin 120 mg (saanto 60 %) haluttua yhdistettä. Osa saadusta yhdisteestä liuotettiin kuivaan eetteriin ja siihen lisättiin HCl-EtOH:a, jolloin saatiin halutun yhdisteen HCl-suolaa vaaleankeltaisina kiteinä.
25 S.p.: 208-209* C.
Esimerkki 11 7.8- dihydro-6,6-dimetyyli-7-hydroksi-8-asetyy1iamino-6H-30 pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-oksadiatsoli
Hv . C(0)CH, f .OH
°-KUo^CH· CH, 34 90240
Seokseen, jossa oli 200 mg (0,850 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyyli-7-hydroksi-8-amino-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-oksadiatsolia, 128 μΐ (0,917 mmol) trietyyliamiinia ja 17 ml metyleenikloridia, lisättiin 128 μΐ (0,917 mmol) asetyy-5 likloridia sekoittaen 0" C:ssa, mitä seurasi sekoittamista 30 minuuttia. Reaktion mentyä loppuun saostuneet kiteet suodatettiin pois. Kiteet pestiin peräjälkeen metyleenikloridilla ja vedellä ja ne kuivattiin 80eC:ssa alennetussa paineessa, jolloin saatiin 223 mg (saanto 88 *) haluttua 10 yhdistettä.
Edelleen sen jälkeen kun suodos oli pesty kolmesti vedellä ja kuivattu anhydrisellä natriumsulfaati1 la, liuotin tislattiin pois. Jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, 15 jolloin saatiin 7 mg haluttua tuotetta vaaleankeltaisina neulamaisina kiteinä.
S.p.: 241,0-242,0* C.
Esimerkki 12 20 7,8-di hydro-6,6-dimetyy1i-7-hydroksi-8-klooriasetyy1iamino-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-oksadiatsoli 25 H v .C (0)CH*C i I ,οκ CHi 30
Seokseen, jossa oli 200 mg (0,85 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dime-tyyli-7-hydroksi-8-amino-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-ok-35 sadiatsolia, 130 μΐ (0,935 mmol) trietyyliamiinia ja 20 ml metyleenikloridia, lisättiin 74 μΐ (0,935 mmol) klooriasetyy-likloridia sekoittaen huoneen lämpötilassa, mitä seurasi edelleen sekoittamista 30 minuuttia. Reaktion mentyä loppuun 35 9 0 2 4 0 saostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin 201 mg (saanto 76 *) haluttua yhdistettä.
Värittömiä kiteitä: s.p.: 232,0-234,0° C.
5 Esimerkki 13 7.8- di hydro-6,6-dimetyy1i-7-hydroksi-8-pivai oyy1iami no-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-oksadiatsoli 10 CH a
' I
Hv * C (0)-C—CH s ! . .OH CHj CH,
Seokseen, jossa oli 200 mg (0,85 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dime-tyyli-7-hydroksi-8-amino-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-ok-20 sadiatsolia, 130 ui (0,935 mmol) trietyyliamiinia ja 20 ml metyleenikloridia, lisättiin 115 μΐ (0,935 mmol) pivaloyylik-loridia (trimetyyliasetyylikloridia) sekoittaen huoneen lämpötilassa, mitä seurasi sekoittamista vielä 3,5 tuntia. Reaktion mentyä loppuun seosliuos pestiin kolmesti vedellä 25 ja se kuivattiin anhydrisellä magnesiumsulfaatilla. Kun liuotin oli tislattu pois, jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin puhdasta haluttua yhdistettä (saanto 191 mg, 70 X).
Vaaleankeltaisia kiteitä: s.p.: 213,0-214,0° C.
30
Esimerkki 14 7.8- dihydro-6,6-dimetyyli-7-hydroksi-8-isobutyryyliamino-6H-pyranot2,3-f]bentso-2,1,3-oksadiatsoli 35 36 90240 /CH, H v /C(0)CH' 5 XCH,
f .OH
/ K ' o Lch, CH , 10
Seokseen, jossa oli 200 mg (0,85 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dime-tyyli-7-hydroksi-8-amino-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-ok-sadiatsolia, 130 μΐ (0,935 mmol) trietyyliamiinia ja 20 ml metyleenikloridia, lisättiin 98 μΐ (0,935 mmol) isobutyryy-15 likloridia sekoittaen huoneen lämpötilassa, mitä seurasi sekoittamista vielä 4 tuntia. Reaktion mentyä loppuun seos-liuos pestiin kolmesti vedellä ja se kuivattiin anhydrisellä magnesiumsulfaatilla. Kun liuotin oli tislattu pois, jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin puhdasta 20 haluttua yhdistettä 109 mg (saanto 42 %).
Vaaleankeltaisia kiteitä: s.p.: 194,0-196,5* C.
Esimerkki 15 25 7,8-dihydro-6,6-dimetyyli-7-hydroksi-8-trifluoroasetyyliami-no-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-oksadiatsoli H x .C(0)CF,
K
30 1 -OH
X k vV\·" o I I Lch, CH,
Seokseen, jossa oli 300 mg (1,28 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dime- tyyli-7-hydroksi-8-amino-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-ok- 35 37 90240 sadiatsolia ja 3 ml pyridiiniä, lisättiin 180 μΐ (1,28 mmol) anhydristä tri fluoroetikkahappoa sekoittaen 0°C:ssa, mitä seurasi sekoittamista vielä 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktion mentyä loppuun seos pestiin kolmesti vedellä ja se 5 kuivattiin anhydrisellä magnesiumsulfaatilla. Kun liuotin oli tislattu pois, jäännökselle suoritettiin si1ikagee1ipyi-väskromatografia käyttäen kehittävää liuotinta, joka oli etyy1iasetaatti-metanolia (10:1 (til/til)), jolloin saatiin 124 mg (saanto 29 X) haluttua yhdistettä. Osa saadusta yhdis-10 teestä kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin puhdasta haluttua tuotetta.
Vaaleankeltaisia kiteitä: s.p.: 257,0-259,0° C.
Esimerkki 16 15 7,8-dihydro-6,6-dimetyyli-7-hydroksi-8-propionyyliamino-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-oksadiatsoli 20 C (0) CHiCH j I .oi /i'VVN··’ ch3 25
Seokseen, jossa oli 200 mg (0,85 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dime-tyyli-7-hydroksi-8-amino-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-ok-30 sadiatsolia, 130 ml (0,935 mmol) trietyyliamiinia ja 20 ml metyleenikloridi a, lisättiin 81 μΐ (0,935 mmol) propionyylik-loridia sekoittaen huoneen lämpötilassa, mitä seurasi sekoittamista vielä 6 tuntia. Reaktion mentyä loppuun seosliuos pestiin kolmesti vedellä ja se kuivattiin anhydrisellä mag-35 nesiumsulfaati1 la. Kun liuotin oli tislattu pois, jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin puhdasta haluttua yhdistettä 77 mg (saanto 31 X).
Vaalenakeltäisiä kiteitä: s.p.: 203,0-205,0° C.
38 90240
Esimerkki 17 7,8~di hydro-6 ,6-dimetyy1i-7-hydroksi-8-bromi asetyy1iamino-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-oksadiatsoli 5 H\ /C(0)CH,Br /.yvy" 10 CH, 15 -Seokseen, jossa oli 180 mg (0,765 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyyli-7-hydroksi-8-amino-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-oksadiatsolia, 117 μΐ (0,842 mmol) trietyyliamiinia ja 20 ml metyleenikloridia, lisättiin 73 μΐ (0,842 mmol) bromiase-tyylkloridia sekoittaen huoneen lämpötilassa, mitä seurasi 20 sekoittamista vielä yksi tunti. Reaktion mentyä loppuun saostuneet kiteet suodatettiin, jolloin saatiin 199 mg haluttua yhdistettä (saanto 73 *).
Värittömiä kiteitä: s.p.: 214,0-217,0® C.
25 Esimerkki 18 7,8-dihydro-6,6-dimetyyli-7-asetoksi-8-asetyyliamino-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-oksadiatsoli 30
Hv yC(0KH,
K
I .OC(0)CH j o i ] Lch, 35 CH, 39 90240
Seosta, jossa oli 100 mg (0,36 mmol) 7,θ-di hydro-6,6-cM me-tyy1i-7-hydroksi-8-asetyy1iamino-6H-pyrano[2,3-fJbentso- 2,1,3-oksadi atsol i a, 2 ml pyndiiniä ja 34 μΐ (o,36 mmol) etikkahappoaanhydridiä, sekoitettiin 24 tuntia huoneen 5 lämpötilassa. Reaktion mentyä loppuun seos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä ja kyllästetyllä anhydri-se11ä NaC1— 1iuokse11 a ja kuivattiin anhydrisellä magnesium-sulfaatilla. Kun liuotin oli tislattu pois, jäännös kiteytettiin uudellen kloroformista, jolloin saatiin 58 mg 10 (saanto 26 X) haluttua yhdistettä.
Vaaleankeltaisia kiteitä: s.p.: 236,0-238,5° C.
Esimerkki 19 15 6,6-dimetyy1i-8-asetyyli ami no-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3- oksadiatsoli K H C (0) C H 3 20 f o Lch, CH, 25
Seokseen, jossa oli 80 mg 7,8-dihydro-6,6-dimetyy1i-7-hyd-roksi-8-asetyyliamino-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-oksadiat-solia ja 5 ml kuivattua tetrahydrofuraania, lisättiin 25 mg 30 natriumhydridiä (öljy, sisältö yli 55 X) sekoittaen tunti huoneen lämpötilassa. Seokseen lisättiin varovasti vettä ja sitä uutettiin kolmesti etyyliasetaatilla. Yhdistetty etyyliasetaatti kerros pestiin peräjälkeen 0,5 N:11a kloorivety-hapolla, vedellä ja kyllästetyllä NaCl-vesi1iuoksella ja se 35 kuivattiin anhydrisellä magnesiumsulfaatilla. Sen jälkeen kun liuotin oli tislattu pois, jäännökselle suoritettiin preparatiivinen ohutkerrospy1väskromatografia käyttäen ke bittävää liuotinta, joka oli etyy1iasetaatti-metanolia (10:1 40 90240 (til/ti 1)), jolloin saatiin 24 mg (saanto 32 X) haluttua yhdistettä. Saatu yhdiste kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin puhdasta haluttua yhdistettä.
S.p.: 218,0-220,0°C.
5
Esimerkki 20 (Esimerkin 20 yhdisteen välituote 1) 7.8- dihydro-6,6-dimetyyli-7-hydroksi-8-hydratsi ino-6H-pyrβίο no[2,3-f]bentso-2,1,3-oksadiatsoli NHNH 2 o I I ch, \ N C H, 20 1,0 g:aan 7,8-dihydro-6,6-dimetyyli-7,8-epoksi-6H-pyrano[2,3- f]bentso-2,1,3-oksadiatsolia lisättiin 10 ml etanolia ja 250 mg hydratsiinihydraattia ja sitä keitettiin palautusjääh-dyttäen 16 tuntia. Liuotin tislattiin pois alennetussa pai-25 neessa ja sitten lisättiin etyyliasetaattia. Saostuneet kiteet suodatettiin, jolloin saatiin välituote 1 vaaleankeltaisina kiteinä. (Saanto 1,0 g, 89 X).
S.p.: 126,0-127,0° C.
30 (Esimerkin 20 yhdisteen välituote 2) 7.8- di hydro-6,6-dimetyyli-7-hydroksi-8-2-(2-hydroksikarbonyy-1ietyyli)hydratsi ino-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-oksadiat-sol i 35 41 90 240
NHKH(Cllt) xCOzH
. J\ ,-0H
/ ] C„ CH 3 10 1,0 g:aan 7,8-dihydro-6,6-dimetyyli-7-hydroksi-8-hydratsiino-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-oksadiatsolia lisättiin 10 ml etanolia ja 300 mg etyy1iakrylaattia ja seosta kuumennettiin 15 palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännökseen lisättiin 10 ml etanolia ja 3 ml 1 N natriumhydroksidi1iuosta ja sitä sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Reaktioliuoksen pH säädettiin arvoon 2-3 lisäämällä 5 X kloorivetyhappoa ja sitä uutettiin 20 kloroformi 11 a. Kloroformi kerros kuivattiin anhydrisellä magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois. Jäännökseen lisättiin kloroformi-etyyliasetaatti1iuosta (1:1 (til/til)) ja saostuneet kiteet suodatettiin pois, jolloin saatiin välituotetta 2 vaaleankeltaisina kiteinä. (Saanto 250 mg, 25 20 x).
(Esimerkin 20 yhdisteen välituote 3) 7,8-dihydro-6,6-dimetyyli-7-hydroksi-8-(1-tert.butoksikar-30 bonyyli-3-oksopyratsolidin-2-yyli)-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2 * 1»3-oksadiatsoli
/ I
ler t - C < H »OC (0) K C (0) 35 \/ S V Jv -·οκ o 1 I ch, \ C H, « 90240
Seokseen jossa oli 250 mg 7,8-dihydro-6,6-dimetyyli-7-hydrok-si-8-2-(2-hydroksikarbonyylietyyli)hydratsi ino-6H-pyrano[2,3- f]bentso-2,1,3-oksadiatsolia, 10 ml kloroformia ja 100 mg trietyyliamiinia, lisättiin 200 mg di-tert.butyy1idikarbo-5 naattia sekoittaen tunti huoneen lämpötilassa. Seokseen lisättiin 20 ml kyllästettyä ammoniumkloridin vesiliuosta ja sitä uutettiin kloroformi 11a. Kloroformi kerros kuivattiin anhydrisellä natriumsulfaati11a ja liuotin tislattiin pois. Jäännökseen lisättiin 2 ml etikkahappoanhydridiä ja 100 mg 10 anhydristä natriumasetaattia ja sitä kuumennettiin 10 minuuttia 60® C:ssa. Liuotin tislattiin pois ja sitten lisättiin 30 ml vettä ja liuosta uutettiin kloroformi 1 la. Klorofor— mikerros kuivattiin anhydrisellä natriumsulfaati1 la ja liuotin tislattiin pois. Jäännökseen lisättiin etyyliasetatti-15 dietyylieetteriä (1:1 (til/til)) ja saostuneet kiteet suodatettiin, jolloin saatiin välituotetta 3 vaalenakeltäisinä kiteinä. (Saanto 200 mg, 65 *).
S.p.: 190,0-191,0® C.
20 (Esimerkin 20 yhdiste) 7,8-dihydro-6,6-dimetyyli-7-hydroksi-8-(3-oksopyratsolidin-2-yyli)-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-oksadi atsoli 25 / ) ΚΊΙ C(0) \ /
K
30 °ll I^ch, \ K.c H, 200 mg:aan 7,8-dihydro-6,6-dimetyyli-7-hydroksi-8-(1-tert.-35 butoksikarbonyyli-3-oksopyratsolin-2-yyli)-6H-pyrano[2,3- f]bentso-2,1,3-oksadiatsolia lisättiin 2 ml trifluoroetik-kahappoa jäill* jäähdyttäen ja sekoittaen tunti huoneen lämpötilassa. Saatu liuos neutraloitiin kyllästetyllä nat- 43 90240 riumbikarbonaattiliuoksella ja sitä uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros kuivattiin anhydrisellä natriumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois. Jäännökseen lisättiin etyylias-etatti-dietyylieetteriä (1:1 (til/til)) ja saostuneet kiteet 5 suodatettiin, jolloin saatiin haluttua tuotetta värittöminä kiteinä. (Saanto 130 mg, 84 %) .
S.p.: 230,0-233,0° C.
Esimerkki 21 10 7,8-dihydro-6,6-dimetyyli-7-hydroksi-8-(2-oksotetrahydro-pyrimidin-l-yyli) -6H-pyrano[2,3-f ]bentso-2,1,3-oksadiatsoli (Yhdiste 21) 15 ^ 15 I * o' T ! L-ch, \N 0·^-(Ά, 20 400 mg:aan (1,7 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyyli-7-hydroksi-8-amino-6H-pyrano(2,3-f]bentso-2,1,3-oksadiatsolia lisättiin40 ml dikloorimetaania ja seosta sekoitettiin huoneen lämpöti-. 25 lassa. Seosliuokseen lisättiin 192 μΐ (1,87 mmol) 3-kloori-propyyli-isosyanaattia ja seosta sekoitettiin 26 tuntia. Saostuneet kiteet suodatettiin pois, jolloin saatiin värittömiä kiteitä. Sitten kiteille lisättiin 4,70 g (34 mmol) kaliumkarbonaattia, 0,56 g (3,4 mmol) kaliumjodidia ja 120 ml 30 absoluuttista asetonia ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 12 tuntia typpi-ilmakehässä. Reaktioseos suodatettiin pois huoneen lämpötilassa. Suodos tislattiin kuiviin, jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia, se pestiin vedellä ja kyllästetyllä NaCl:n vesiliuoksella ja kuivattiin anhydri-35 sellä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois. Sitten jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 73 mg (saanto: 13 %) puhdasta tarkoitettua yhdistettä värittöminä kiteinä.
S.p. : 233 - 234°C
44 90240 MS: 101 (15 %), 200 (15 %), 285, 318 (M+)
Esimerkki 22 ( 5 7,8-dihydro-6,6-dimetyyli-7-hydroksi-8-(2-okso-l,3-tetrahyd- ro-oksiadine-l-yyli) -6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,l,3-oksadiatso-li (Yhdiste 22) ί r· ίο °\ ' X U-CH.
\N a;, i 15 ! 700 mgraan (2,98 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyyli-7-hydroksi- 8-amino-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-oksadiatsolia lisättiin 540 μΐ (3,87 mmol) trietyyliamiinia ja 80 ml kloroformia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa. Seosliuokseen lisättiin 20 0,61 g (3,88 mmol) 3-klooripropyylikloroformaattia ja sitä
sekoitettiin tunti. Reaktioliuos testiin kolme kertaa vedel- J
lä, kuivattiin anhydrisellä natriumsulfaatilla. Liuotin I
tislattiin pois öljyn saamiseksi. Sitten öljyyn lisättiin 8,24 g (59,6 mmol) kaliumkarbonaattia, 0,99 g (5,96 mmol) 25 kaliumjodidia ja 140 ml absoluuttista asetonia ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 7 tuntia typpi-ilmakehässä. Reaktioseos suodatettiin huoneen lämpötilassa. Suodos tislattiin pois, jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia, se pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja 30 kuivattiin anhydrisellä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois. Sitten jäännökselle tehtiin silikageelipylväskro-matografia käyttäen kehittävää etyyliasetaattiliuotinta värittömän Öljyn saamiseksi. Osa saadusta öljystä kiteytettiin uudelleen etanolista ja sitten etyyliasetaatista, jolloin 35 saatiin puhdasta tarkoitettua yhdistettä värittöminä kiteinä.
(Saanto : 6 %).
S.p. : 220 - 223°C
MS: 102 (41 %), 242 (65 %), 301, 319 (M+) 45 90240
Esimerkki 23 7,8-dihydro-6,6-dimetyyli-7-hydroksi-8-(metoksikarbonyyli)a-mino-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-oksadiatsoli (Yhdiste 23) 5 H C(Q)CHiOCH, oli L-ch, 10 \ N ^'CH, 200 mg:aan (0,85 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyyli-7-hydroksi- 8-amino-6H-pyrano[2,3-f]bentso-2,1,3-oksadiatsolia lisättiin 15 130 μΐ (0,94 mmol) trietyyliamiinia ja 20 ml metyleeniklori- dia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa. Seosliuok-seen lisättiin 85 μΐ (0,94 mmol) metoksiasetyylikloridia ja seosta sekoitettiin 2 tuntia. Saostuneet kiteet suodatettiin, pestiin metyleenikloridilla ja kuivattiin 80°C:ssa alennetus-20 sa paineessa, jolloin saatiin 176 mg (Saanto : 67 %) haluttua tuotetta.
S.p.: 217 - 219°C.
MS: 45 (100 *), 235 (30 %), 307 (M+, 15 %).
25 Esimerkeissä 21, 22 ja 23 esitettyjen yhdisteiden farmakologinen aktiivisuustieto on seuraava.
Verenpaineen
Koeyhdiste Annos (mg/kg) alennussuhde (%) 30 -----------------------------------------------------
Yhdiste 21 1,0 19,8
Yhdiste 22 0,3 20,5 1,0 39,0
Yhdiste 23 1,0 12,4
Mittaus suoritettiin menetelmällä, mikä on kuvattu sivulla 18.
.·. 35

Claims (15)

  1. 46 90240 PatenttivaatimyKsgt
  2. 1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten kaavan (I) mukaisten j 8-aminosubstituoitu-7,8-dihydro-6,6-dimetyyli-6H-pyrano-[2,3-f]bentso-2,l,3-oksadiatsolien, niiden N -> O -johdan-5 naisten ja niiden yhdisteiden farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jotka voivat muodostaa suoloja, R' \/ N io ! B (I) \ NCHj 15 jossa A on OH tai 0C(0)CH3 tai A ja B ovat yhdessä sidos; B on vetyatomi tai sidos yhdessä A:n kanssa; ja R1 on vetyatomi, R2 on vetyatomi jolloin A ei ole OH, . C(Z)CH3_nX'n tai C(Z)NHCH3_nX/n, jossa X' on metyyliryhmä tai 20 metoksiryhmä, Z on happiatomi tai rikkiatomi ja n on O tai kokonaisluku 1-3; tai R1 ja R2 yhdessä niihin liittyvän typpiatomin kanssa muodostavat ryhmän 25 (ch2) ,<CH2)m.,C(0| r~\ (CH2)m_2NHC(0) (CH2)m_20C(0) I | , III i i 30 jossa m on kokonaisluku 4 tai 5, tunnettu siitä, että joko a) kaavan (IV') mukaisen yhdisteen valmistamiseksi: 117 90240 H C(0)CH,. ,Χ', \/ K
  3. 5 JL .o» / av) \ /K K' 0 CH, 10 jossa X' ja n merkitsevät samaa kuin on määritelty yllä, kaavan (III) mukaisen yhdisteen: Il H IB V /'VW'^Avo'Cli mu V J J Uc"’ annetaan reagoida yhdisteen YC(0)CH3_nX'n kanssa, jossa Y on klooriatomi, bromiatomi tai OC(O) CH3_nX'n, jossa X' ja n merkitsevät samaa kuin on määritelty yllä happoloukun ollessa 25 läsnä tai poissa, b) kaavan (V') mukaisen yhdisteen valmistamiseksi: H C (ZH’HCH j., X'. \/ 30 v J (V1) X .OH
  4. 0. L-CH3 CH j jossa X', Z ja n merkitsevät samaa kuin on määritelty yllä, annetaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen: . 35 aa 90240 J H I \/ ! t j (!II) i °\ 1 ^ce· ! 10 ί reagoida katalyytin ollessa läsnä tai poissa yhdisteen C(Z)NCH3_nX kanssa, jossa X, Z ja n merkitsevät samaa kuin on | määritelty yllä, 15 c) kaavan (VI) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi: (CH,). /L .OH
  5. 20. YYl"' (VI)
  6. 0. I ' I,-chi 25 jossa m on 4 tai 5, annetaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen: k o CH, reagoida yhdisteen (CH2)m kanssa, jossa m merkitsee samaa _ n /
  7. 3. NH kuin yllä, d) kaavan (VII) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi: 90240 (CH,) -,C CO) v"— λ’ s
  8. 5. V. .. OH / J I Uc"3 (VII) 10 jossa τη on 4 tai 5, annetaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen: H H \/ K 15 f o.0H
  9. 0. J^CH, ίΠΐ) 20 reagoida yhdisteen YC(O) (CH2)m—i^1 kanssa, jossa Y on kloo-riatomi, bromiatomi, asetoksi tai trifluoriasetoksi, Y1 on klooriatomi, bromiatomi, jodiatomi, o- tai p-tolueenisulfonyy-lioksi tai metaanisulfonyylioksi ja m merkitsee samaa kuin on : 25 määritelty yllä, happoloukun ollessa läsnä tai poissa ja syk-lisoidaan edelleen reaktiotuote happoloukun ollessa läsnä tai poissa, e) kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi: 30 (CH,)».,KHC(Z) • 03% ...... jossa Z on happiatomi tai rikkiatomi ja m on 4 tai 5, 5“ 90240 annetaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen \ i H H ! 5 f 1 A .OH . / Y% (Hi) -
  10. 0. I CH,
  11. 10 I reagoida yhdisteen (Z)CN(CH2)m_2Yl kanssa, jossa Y1 on kloo- | riatomi, bromiatomi, jodiatomi, o- tai p-tolueenisulfonyy- | lioksi tai metaanisulfonyylioksi ja Z ja m merkitsevät samaa kuin on määritelty yllä emäksisen katalyytin ollessa läsnä tai 15 poissa ja edelleen syklisoidaan reaktiotuote happoloukun ollessa läsnä tai poissa, f) kaavan (IX) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi: 20 (CH*),. ,OC(0) "-r 1 (IX)
  12. 25 CH, jossa m on 4 tai 5, annetaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen: Il ‘ H 3° \/ X I (III) /'V ^ A ^ / VVA"'
  13. 0. Ack,
  14. 35 CH, reagoida yhdisteen YC(0)0(CH2)m_2Y1 kanssa, jossa Y on kloo-riatomi, bromiatomi, asetoksi tai trifluoroasetoksi, Y1 on 51 90240 klooriatomi, bromiatomi, jodiatomi, o- tai p-tolueenisulfonyy-lioksi tai metaanisulfonyylioksi ja m merkitsee samaa kuin on määritelty yllä, happoloukun ollessa läsnä tai poissa ja edelleen syklisoidaan reaktiotuote happoloukun ollessa läsnä tai 5 poissa, tai g) kaavan (XII) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi: / ! in K’H C<0) 10 \ / K *'0H (XII) o i T X^CHi
  15. 15 CU, annetaan kaavan (XI) mukaisen yhdisteen 20 m'HiCHi^COjH o ] Cll, <«> \A^V<c#j reagoida di-tert.butyylidikarbonaatin tai tert.butoksikarbo-nyylikloridin kanssa ja syklisoidaan reaktiotuote kuumentamal-30 la etikkahappoanhydridin ja natriumasetaatin läsnäollessa ja poistamalla tert.butyylioksikarbonyyliryhmä hapolla, ja lisäksi niiden yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on 0C(0)CH3, kaavan 1 mukaisen yhdisteen, jossa A on OH ja B on vety, annetaan reagoida etikkahappohydridin kanssa aromaat-35 tisen amiinin läsnä ollessa, tai niiden yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A ja B ovat yhdessä sidos, kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa A on OH ja B on vety, annetaan reagoida nat-riumhydridin kanssa, 52 90240 ja tuote muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. - ί ? ? i 5 j 53 902 40
FI894520A 1988-02-03 1989-09-25 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 8-aminosubstituoitu-7,8-dihydro-6,6-dimetyyli-6H-pyrano/2,3-f/bentso-2,1,3-oksadiatsolien valmistamiseksi FI90240C (fi)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2340988 1988-02-03
JP2340988 1988-02-03
JP4845888 1988-03-01
JP4845888 1988-03-01
JP7576288 1988-03-29
JP7576288 1988-03-29
JP12758488 1988-05-25
JP12758488 1988-05-25
JP8900106 1989-02-02
PCT/JP1989/000106 WO1989007103A1 (en) 1988-02-03 1989-02-02 Pyranobenzoxadiazole derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI894520A0 FI894520A0 (fi) 1989-09-25
FI894520A FI894520A (fi) 1989-09-25
FI90240B true FI90240B (fi) 1993-09-30
FI90240C FI90240C (fi) 1994-01-10

Family

ID=27457958

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI894520A FI90240C (fi) 1988-02-03 1989-09-25 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 8-aminosubstituoitu-7,8-dihydro-6,6-dimetyyli-6H-pyrano/2,3-f/bentso-2,1,3-oksadiatsolien valmistamiseksi

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4900752A (fi)
EP (1) EP0327127B1 (fi)
JP (1) JPH0699439B2 (fi)
KR (1) KR970009591B1 (fi)
AU (1) AU609244B2 (fi)
BG (1) BG50159A3 (fi)
BR (1) BR8905292A (fi)
CA (1) CA1331990C (fi)
DE (1) DE68900210D1 (fi)
DK (2) DK167533B1 (fi)
ES (1) ES2039292T3 (fi)
FI (1) FI90240C (fi)
GR (1) GR3002637T3 (fi)
HU (1) HU206117B (fi)
RU (1) RU2054007C1 (fi)
WO (1) WO1989007103A1 (fi)
ZA (1) ZA89860B (fi)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5097037A (en) * 1989-07-17 1992-03-17 Nissan Chemical Industries, Ltd. Process for the optical resolution of pyranobenzoxadiazole compounds
GB8924373D0 (en) * 1989-10-30 1989-12-20 Beecham Group Plc Novel compounds
DE4010097A1 (de) * 1990-03-29 1991-10-02 Basf Ag Ungesaettigte n-benzoxodiazolopyranyllactame, ihre herstellung und verwendung
JPH04342591A (ja) * 1990-07-10 1992-11-30 Nissan Chem Ind Ltd ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体
US5164509A (en) * 1990-11-26 1992-11-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzodiazolo analogs
EP0492391A3 (en) * 1990-12-26 1993-01-20 Nissan Chemical Industries Ltd. Hair growth stimulator
CA2061179A1 (en) * 1991-02-18 1992-08-19 Ryuji Tsuzuki Oxzazinobenzazole compounds
US5352814A (en) * 1991-08-30 1994-10-04 Nissan Chemical Industries, Ltd. Asymmetric epoxidation reaction
UA27973C2 (uk) * 1993-04-02 2000-10-16 Ніссан Кемікал Індастріз Лтд Лікарський засіб для лікування серцевої недостатності
UA91189C2 (en) * 2004-03-23 2010-07-12 Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. Tricyclic benzopyran compound as anti-arrhythmic agents
GB0615670D0 (en) * 2006-08-07 2006-09-13 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
CA2776750C (en) 2009-10-06 2018-05-15 Kbi Biopharma, Inc. Methods, systems and apparatus for manipulating particles

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH25238A (fr) * 1901-10-22 1903-04-30 Fredinand Rozes Jean Nouvelle chaufferette
FR1406106A (fr) * 1963-04-10 1965-07-16 Daiichi Seiyaku Co Procédé de production de composés stéroïdes du [2, 3-c]-furazane
JPS5912738Y2 (ja) * 1979-04-20 1984-04-17 オリンパス光学工業株式会社 電源接続装置
EP0028449B1 (en) * 1979-09-28 1983-07-20 Beecham Group Plc Chromanol derivatives, a process for their preparation and a pharmaceutical composition comprising them
DE3064286D1 (en) * 1979-09-28 1983-08-25 Beecham Group Plc Chromanol derivatives, a process for their preparation and a pharmaceutical composition comprising them
DE3163018D1 (en) * 1980-02-02 1984-05-17 Beecham Group Plc Pyrano derivatives, a process for their preparation and antihypertensive compositions containing them
ZM7682A1 (en) * 1981-09-25 1983-05-23 Beecham Group Plc Active compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DK1693A (da) 1993-01-07
DK169924B1 (da) 1995-04-03
KR970009591B1 (ko) 1997-06-14
ES2039292T3 (es) 1993-09-16
WO1989007103A1 (en) 1989-08-10
ZA89860B (en) 1989-10-25
US4900752A (en) 1990-02-13
KR900700487A (ko) 1990-08-13
DK486089D0 (da) 1989-10-03
DE68900210D1 (de) 1991-09-26
DK167533B1 (da) 1993-11-15
EP0327127A1 (en) 1989-08-09
CA1331990C (en) 1994-09-13
DK486089A (da) 1989-12-01
JPH0699439B2 (ja) 1994-12-07
GR3002637T3 (en) 1993-01-25
FI894520A0 (fi) 1989-09-25
HUT56373A (en) 1991-08-28
AU609244B2 (en) 1991-04-26
AU2963389A (en) 1989-08-03
DK1693D0 (da) 1993-01-07
HU206117B (en) 1992-08-28
HU891051D0 (en) 1990-03-28
FI894520A (fi) 1989-09-25
RU2054007C1 (ru) 1996-02-10
EP0327127B1 (en) 1991-08-21
FI90240C (fi) 1994-01-10
BG50159A3 (en) 1992-05-15
BR8905292A (pt) 1990-08-21
JPH0249788A (ja) 1990-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI108723B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-11-metyyli-6H-bentsofuro[3a,3,2-ef][2]bentsatsepiini-3,6-diolin 6-esterijohdannaisten valmistamiseksi
FI90240B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 8-aminosubstituoitu-7,8-dihydro-6,6-dimetyyli-6H-pyrano/2,3-f/bentso-2,1,3-oksadiatsolien valmistamiseksi
SK285165B6 (sk) Tetrahydropyridoétery, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
WO2003020724A1 (en) Polycyclic guanine phosphodiesterase v inhibitors
FI108724B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-11-metyyli-6H-bentsofuro[3a,3,2-ef][2]bentsatsepiini-3,6-diolin karbamoyylioksijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi
US6291470B1 (en) Indole derivatives process for producing the same and medicinal uses of the same
WO1996014318A1 (fr) SPIRO[HETEROCYCLE-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZINE]-4&#39;-ONES, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
KR900004148B1 (ko) 피롤로[1,2-a][4,1]벤즈옥사제핀 유도체
AU651171B2 (en) Oxazinobenzazole compounds
JP2658198B2 (ja) ピラノベンゾトリアゾール誘導体
RU2128043C1 (ru) Лекарственные средства для сердечной недостаточности
KR960008246B1 (ko) 우레아 유도체
EP0102580B1 (en) Substituted 1,3,4-benzotriazepines, a method of preparing the same and theire use as medicaments
IE48176B1 (en) Ergot peptide alkaloid derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI71554B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5- s-trans-amino-3,4,5,6-tetrahydro-1h-cyklohept/c d/indol- 6-lderivat och av deras syraadditionssalter
FR2659331A1 (fr) Nouveaux derives de la 4h-pyrrolo [1,2-a] thieno [3,2-f] [1,4]-diazepine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
NO176662B (no) Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive pyranobenzoksadiazolderivater
FR2640975A1 (fi)
JPH04297479A (ja) 新規チェノジアゼピン誘導体
Belanger et al. Synthesis of 2, 3, 4, 4a, 9, 9a-hexahydro-3, 9-methano-1 H-indeno [2, 1-c] pyridine and some N-substituted derivatives
DD290886A5 (de) Pyranobenzoxadiazolderivate
EP1790652A1 (en) Polycyclic guanine phosphodiesterase V inhibitors
CA2077916A1 (en) Thiopyrano[2,3-b]indole derivatives
JPH01316384A (ja) ピラノベンゾオキサジアゾールアミノ誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: NISSAN CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.