FI108724B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-11-metyyli-6H-bentsofuro[3a,3,2-ef][2]bentsatsepiini-3,6-diolin karbamoyylioksijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-11-metyyli-6H-bentsofuro[3a,3,2-ef][2]bentsatsepiini-3,6-diolin karbamoyylioksijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI108724B FI108724B FI944822A FI944822A FI108724B FI 108724 B FI108724 B FI 108724B FI 944822 A FI944822 A FI 944822A FI 944822 A FI944822 A FI 944822A FI 108724 B FI108724 B FI 108724B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- give
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
108724
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-ll-metyyli-6H-bentsofuro[3a,3,2-ef][2]bentsatse-piini-3,6-diolin karabamoyylioksijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen val-5 mistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (II) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-ll-metyyli-6H-bentsofuro[3a,3,2-ef][2]bents-10 atsepiini-3,6-diolin karbamoyylioksijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, OCONR2R2' 15 rAr-ONr/'V*1 i I T ’h (II) \ \ N— 20 'CH3 jossa ; R1 on vety, (^-C^) alkyylikarbonyyli tai mono- • : (Ci-Ci2) -alkyyliaminokarbonyyli, ja R2 ja R2' ovat kukin itsenäisesti vety, bentsyyli 25 tai (C^-C.^) alkyyli, tt)|* Kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia ' lievitettäessä erilaisia muistin toimintahäiriöitä, joille vähentynyt kolinerginen funktio on tunnusomaista, kuten Alzheimerin taudin yhteydessä. Yhdisteet ovat myös 30 käyttökelpoiisa inhiboitaessa asetyylikoliiniesteraasia.
» Läheisintä tunnettua tekniikkaa edustaa US-patent-•,'·’ tijulkaisu 4 663 318, jossa on kuvattu galantamiinisarjan perusyhdiste galantamiini. Galantamiinilla on Alzheimerin .···, tautia estäviä ominaisuuksia. Lisäksi FI-patentti- 35 julkaisussa 102 756 on kuvattu kemialliselta rakenteeltaan 108724 läheisiä galantamiinin esterijohdannaisia, jotka myös ovat käyttökelpoisia Alzheimerin taudin hoidossa.
Ellei muuta sanota tai osoiteta, pätevät seuraavat määritelmät koko selityksessä ja siihen liittyvissä patent-5 tivaatimuksissa.
Termi "alkyyli" tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmää, jossa on ilmoitettu määrä hiiliatomeja. Esimerkkejä ovat, näihin rajoittumatta, metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, 10 sek-butyyli, t-butyyli, ja suoraketjuinen ja haarautunut pentyyli, heksyyli, heptyli, oktyyli, nonyyli, dekyyli, un-dekyyli, dodekyyli ja pentadekyyli.
Termi "halogeeni" tarkoittaa klooria, fluoria, bro- mia ja jodia.
15 Edullisimmin R1 on vety, metyylikarbonyyli, etyyli- karbonyyli, isopropyylikarbonyyli, t-butyylikarbonyyli, heptyylikarbonyyli tai t-butoksikarbonyyli; R2 on metyyli, isopropyyli, t-butyyli, n-pentyyli, n-heksyyli, n-heptyyli, n-oktyyli tai n-nonyyli.
j 20 Kaavan (II) mukaiset yhdisteet valmistetaan keksin nön mukaisesti siten, että (a) O-demetyloidaan kaavan (III) mukainen galant- amuni, CH30
Js. O .OH
;,i “ ry yy„ (III) N—1 ch3 ·:· 30 • * * * jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen yhdiste
OH
(IV) v :Y: CH3 3 108724 (b) kaavan (IV) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan noin mooliekvivalentin kanssa sopivaa isosyanaattia, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety ja joko molemmat tai toinen R2-.sta ja R2':sta on vety, 5 (c) kaavan (IV) mukainen yhdiste saatetaan vaihto ehtoisesti reagoimaan ylimäärän kanssa sopivaa isosyanaattia, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R1 on CONR2R2' ja joko molemmat tai toinen R2: sta tai R2':sta on vety, 10 (d) kaavan (IV) mukainen yhdiste saatetaan vaihto ehtoisesti reagoimaan noin mooliekvivalentin kanssa kar-bonyylidi-imidatsolia ja sopivaa kaavan R2R2NH mukaista sekundääristä amiinia, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety ja R2 ja R2’ eivät ole vety-15 jä, (e) kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety ja R2 ja R2' ovat kukin itsenäisesti vety, bentsyyli tai S (C, - C12)alkyyli, saatetaan vaihtoehtoisesti reagoimaan : sopivan isosyanaatin kanssa, jolloin saadaan kaavan (II) 20 mukainen yhdiste, jossa R1 on mono(C1 - C12) alkyyli amino -karbonyyli ja R2 ja R2' ovat kumpikin itsenäisesti vety, bentsyyli tai (Cx - C12) alkyyli, (f) kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety ja R2 ja R2' ovat kukin itsenäisesti vety, bentsyyli tai (Cx . 25 C12) alkyyli, saatetaan vaihtoehtoisesti reagoimaan ’ ’* i) sopivan karboksyylihappoanhydridin, tai . ”· ii) sopivan karboksyylihappokloridin kanssa, joi- • · :.V loin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R1 on (C1 - C12) - alkyylikarbonyyli ja R2 ja R2’ ovat kukin itse- ’!* 3 0 näisesti vety, bentsyyli tai (Cx - C12) alkyyli.
Keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan vastaavasta galantamiinijohdannaisesta kuten on kuvattu tarkemmin ,···, jäljempänä ja kuten on esitetty kaaviossa I.
• i · • I · > » t
t I
I I t I I
* » · • »
| I I
Kaavio I
4 108724
r,w. v^'W
sQXf-· &XJ·· XXp>- - v CH, CH» 5 cm) / p σν·) 10 if / B p pCNR«R* OCNR*R* |f OH °CR< 15 CH, ^ 00 (VI) 20 Kaavan IV mukainen välituote 6-demetyyligalant- amiini, joka on tunnettu yhdiste, valmistettiin uudella menetelmällä käsittelemällä kaavan III mukaista galantamiinia I etaanitiolin alkalisuolalla, esim. EtSLi:lla, EtSNa:lla tai [ ! EtSK:lla. Reaktio suoritetaan tyypillisesti polaarisessa . . 25 ei-proottisessa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa ; (DMF) tai N-metyylipyrrolidonissa (NMP) tai proottisessa * * * • liuottimessa kuten butanolissa tai pentanolissa, noin 80 - noin 135 °C:ssa, edullisesti noin 90 - noin 125 °C:ssa.
Kaavan V mukainen yhdiste, jossa R4 on vety ja R5 on » f)'|‘ 30 (Ci.ij)-alkyyli tai fenyyli-(C^) -alkyyli valmistetaan käsit- :T: telemällä kaavan IV mukainen yhdiste vastaavalla isosya- naattiyhdisteellä R4NC0. Reaktio suoritetaan aproottisessa .*··. liuottimessa kuten esim. tetrahydrofuraanissa emäksen kuten ,··, esim. kaliumkarbonaatin läsnäollessa noin -10 - 30 °C:ssa 35 noin 0,5 - noin 4 tunnin aikana.
* * 5 108724
Vaihtoehtoisesti ja siinä tapauksessa että R4 ja R5 eivät ole vetyjä, valmistetaan kaavan V mukainen yhdiste saattamalla ensin kaavan IV mukainen yhdiste reagoimaan karbonyylidi-imidatsolin kanssa ja lisäämällä sitten 5 vastaava yhdiste R4R5NH. Reaktio suoritetaan tyypillisesti ei-proottisessa liuottimessa kuten metyleenikloridis-sa, kloroformissa tai tetrahydrofuraanissa (THF) noin -10 -50 °C:ssa, edullisesti noin 0 - noin 30 °C:ssa.
Kaavan VI mukainen yhdiste voidaan valmistaa kaavan 10 V mukaisesta yhdisteestä. Siinä tapauksessa että R6 on al-kyyliamino tai aryyliamino, vastaavan isosyanaatin ja kaavan V mukaisen yhdisteen liuos ei-proottisessa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa, pidetään suljetussa astiassa noin 55 - 85 °C:ssa noin 24 - noin 120 tunnin aikana, edul- ! 15 lisesti noin 60 - 70 °C:ssa noin 60 - noin 80 tunnin aika- i na. Vaihtoehtoisesti kun NR4R5 ja R8 ovat identtiset, yhdisteet valmistetaan kaavan IV mukaisesta yhdisteestä käyttäen yli kaksi moolia vastaavaa isosyanaattia suljetussa astiassa edellä kuvatulla tavalla.
20 Siinä tapauksessa että R6 on alkyyli tai aryyli, kaavan V mukainen yhdiste saatetaan tyypillisesti reagoimaan vastaavan karboksyylihappoanhydridin kanssa emäksen kuten 4-dimetyyliaminopyridiinin (DMAP) tai pyrrolidinopy-ridiinin läsnäollessa tai karboksyylihappokloridin kanssa . . 25 emäksen kuten 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eenin (DBU) I läsnäollessa. Reaktio suoritetaan tyypillisesti ei-proot- $ > · • ’· tisessa liuottimessa kuten esim. kloroformissa tai dikloo- • * · rimetaanissa noin 0 - noin 50 °C:ssa, edullisesti noin 15 -noin 30 °C:ssa.
3 0 Siinä tapauksessa että Rs on alkoksi tai aryyliok- : : : si, kaavan V mukainen yhdiste saatetaan tyypillisesti rea goimaan vastaavan klooriformiaatin kanssa amiinin kuten trietyyliamiinin läsnäollessa; tai vastaavan dikarbonaatin ,···, kanssa amiinin kuten DMAP:n läsnäollessa. Reaktio suorite- ’· 35 taan tyypillisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa ku- • » » « * • · » » 108724 6 ten metyleenikloridissa noin -10 - noin 50 °C:ssa, edullisesti noin 0 - noin 30 °C:ssa.
Siinä tapauksessa että X on Br, kaavan IV mukainen yhdiste käsitellään bromilla amiinin kuten t-butyyliamiinin 5 läsnäollessa bromatun yhdisteen saamiseksi. Bromi lisätään ensin t-butyyliamiiniin noin -20 - -30 °C:ssa, sitten reak-tioseos jäähdytetään noin -80 - -70 °C:seen ja galantamii-niyhdiste lisätään. Reaktio suoritetaan tyypillisesti ei-polaarisessa, orgaanisessa liuottimessa kuten esim. toluee-10 nissa. Galantamiinin lisäyksen jälkeen seos saa lämmetä noin -70 - -80 °C:eesta noin huoneenlämpötilaan noin 6 - noin 10 tunnin aikana, edullisesti noin 8 tunnin aikana.
Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa erilaisia muistin toimintahäiriöitä, joille on 15 tunnusomaista vähentynyt kolinerginen toiminta, kuten Alzheimerin taudin yhteydessä. Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä koska ne ovat vähemmän myrkyllisiä ja/tai voimakkaammin vaikuttavia kuin vastaavat tunnetun tekniikan mukaiset yhdisteet.
20 Tämä ominaisuus tulee näkyviin näiden yhdisteiden kyvystä inhiboida asetyylikoliiniesteraasientsyymiä ja siten lisätä aivojen aetyylikoliinipitoisuuksia.
Kyky inhiboida asetyylikolinesteraasia määritettiin fotometrisellä menetelmällä, jonka ovat kuvanneet Ellman et . . 25 ai., Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961). Muutamien keksinnön i , I f • ; mukaisten yhdisteiden kyky inhiboida asetyylikoliinieste- • raasia on esitetty taulukossa I yhdessä vertailuyhdisteiden
% I
f * kykyjen kanssa.
» » > » » i » • * ' * » l »
* I
I I I
I » * » » 1 »
l I t I
i » > » t * 7 108724
Taulukko I
Asetyylikoliiniesterääsi-inhibitiokoe
Yhdiste IC50mM
5 CHE I
6-0-demetyyli-6-0-(metyyliamino- 0,0020 karbonyyli)galantamiini 10 6-0-demetyyli-6-0-(metyyliamino- 0,047 karbonyyli-3-0-(2-propyylikarbo-nyyli)galantamiinihydrokloridi hydrokloridi 15 Takriini 0,32 Tämä käyttökelpoisuus voidaan myös varmistaa määrittämällä näiden yhdisteiden kyky palauttaa kolinergisesti heikentynyttä muistia pimeänvälttämistestissä. Tässä tes-20 tissä tutkitaan hiirien kykyä muistaa epämiellyttävä ärsyke 24 tunnin aikana. Hiiri laitetaan laatikkoon, jossa on pimeä osa; voimakas hehkulappu saa sen menemään pimeään osaan, jossa annetaan sähköshokki lattiassa olevien metallilevyjen kautta. Eläin poistetaan testilaitteesta ja 24 25 tuntia myöhemmin testataan uudelleen sen kykyä muistaa sähköshokki .
Jos eläimelle annetaan skopolamiinia, antikoliner- ginen aine, joka aiheuttaa muistin, huonontumista, ennen ·. : kuin se laitetaan testilaatikkoon, eläin palaa pimeään /. ·, 30 osaan nopeasti sen jälkeen kun se on laitettu testilaatik- • · * koon 24 tuntia myöhemmin. Tämä skopolamiinin vaikutus este- • * * ' tään aktiivisella testiyhdisteellä, jolloin paluu pimeään ··; osaan tapahtuu vasta pidemmän aikavälin jälkeen.
·'· Testitulokset on esitetty prosentteina eläinryhmäs- *.* · 35 tä, jossa skopolamiinin vaikutus estetään, kuvattuna sen aikavälin pidentymänä, joka kuluu ennen kuin paluu pimeään • » · : osaan tapahtuu laatikkoon laittamisen jälkeen. Muutamien keksinnön mukaisten yhdisteiden tulokset on esitetty taulu-. kossa II yhdessä muutamien vertailuyhdisteen tuloksen kans- • ; 40 sa.
a 108724
Taulukko II
Yhdiste SDDA Prosenttia eläimistä, annos eläimistä, skopal- 5 (mg/kg, amiinilla aiheutettu s.c.) muistin heikentyminen parani 6-0-demetyyli-6-0-(metyyli-10 aminokarbonyyli)galant- 0,003 27 amiini
Takriini 0,31 33 15 Keksinnön mukaisten yhdisteiden tehokkaita määriä voidaan antaa potilaalle jollakin seuraavilla menetelmillä, esimerkiksi oraalisesti kapseleina tai tabletteina, paren-teraalisesti steriileinä liuoksina tai suspensioina, ja joissakin tapauksissa suonensisäisesti steriileinä liuoksi-20 na. Vapaat emäslopputuotteet, jotka sellaisinaan ovat tehokkaita, voidaan formuloida ja antaa niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen muodossa, näiden stabiilisuuden, paremman kiteytymisen, paremman liukoisuuden ja vastaavien ominaisuuksien ansiosta, j 25 Happoja, jotka ovat käyttökelpoisia keksinnön far maseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, ovat epäorgaaniset hapot kuten kloorivety-, bromi-. vety-, rikki-, typpi-, fosfori- ja perkloorihappo, kuten ; ‘ myös orgaaniset hapot kuten viini-, sitruuna-, etikka-, me- ’· / 30 ripihka-, maleiini-, fumaari- ja oksaalihappo.
Keksinnön mukaiset aktiiviset yhdisteet voidaan an-...: taa oraalisesti, esimerkiksi inertin laimentimen tai nau- tittavaksi kelpaavan kantajan kanssa, tai ne voidaan sulkea : : : gelatiinikapseleihin, tai ne voidaan puristaa tableteiksi.
35 Oraalista terapeuttista antoa varten, keksinnön mukaiset aktiiviset yhdisteet voidaan sekoittaa täyteaineiden kanssa ,···. ja käyttää tablettien, lääkenappien, kapseleiden, eliksii- ’· rien, suspensioiden, siirappien, vohveleiden, purukumien ja : vastaavien muodossa. Näiden valmisteiden tulee sisältää ai- ’·“· 40 nakin 0,5 % aktiivista yhdistettä, mutta määrät voivat 9 108724 vaihdella erityisestä muodosta riippuen ja voivat olla tarkoituksenmukaisesti välillä 5 - noin 70 paino-% yksikön painosta. Aktiivisen yhdisteen määrä sellaisissa koostumuksissa on sellainen että saadaan sopiva annos. Tämän keksin-5 nön mukaiset edulliset koostumukset ja valmisteet valmistetaan siten, että oraalisesti annettava annosyksikkömuoto sisältää välillä 1,0 - 200 milligrammaa aktiivista yhdistettä .
Tabletit, pillerit, kapselit, lääkenapit ja näiden 10 kaltaiset valmisteet voivat sisältää myös seuraavia aineosia: sideainetta kuten mikrokiteistä selluloosaa, tragant- tikumia tai gelatiinia; täyteainetta kuten tärkkelystä tai I laktoosia; hajottavia aineita kuten algiinihappoa, Primo- geeliä, maissitärkkelystä ja näiden kaltaisia aineita; liu-15 kastusainetta kuten magnesiumstearaattia tai Sterotexiä; luistoainetta kuten kolloidaalista piidioksidia; ja makeu-tusainetta kuten sakkaroosia tai sakkariinia tai makua antavaa ainetta kuten piparminttua, metyylisalisylaattia tai appelsiinimaustetta voidaan lisätä. Annosyksikkömuodon ol-20 lessa kapseli se voi edellä mainitun tyyppisten aineiden lisäksi sisältää nestemäistä kantajaa kuten rasvaöljyä, Toiset annosyksikkömuodot voivat sisältää muita erilaisia aineita, jotka modifioivat annosyksikön fysikaalista muotoa, esimerkiksi pinnoitteina. Täten tabletit tai pillerit 25 voivat olla pinnoitettuja sokerilla, shellakalla tai muilla : nautittavaksi kelpaavilla pinnoitteilla. Siirappi voi si- ’·/·,’· sältää, aktiivisten yhdisteiden lisäksi, sakkaroosia makeu- ·:* tusaineena ja tiettyjä säilytysaineita, väriaineita, vär- ;· jääviä aineita ja makua antavia aineita. Näiden erilaisten 3 0 koostumusten valmistuksessa käytettävien aineiden on oltava farmaseuttisesti puhtaita ja myrkyttömiä.
• .·. Parenteraalista antoa varten, keksinnön mukaiset h’. aktiiviset yhdisteet voidaan sekoittaa liuokseen tai sus pensioon. Näiden valmisteiden tulee sisältää ainakin 0,1 % : 35 aktiivista yhdistettä, mutta määrää voidaan vaihdella vä- ·:··’: Iillä 0,5 - 30 paino-% niiden painosta. Aktiivisen yhdis- 10 1 08724 teen määrä sellaisissa koostumuksissa on sellainen, että saadaan sopiva annos. Tämän keksinnön mukaiset edulliset koostumukset valmistetaan siten, että parenteraalinen an-nosyksikkömuoto sisältää välillä 0,5 - 100 milligrammaa ak-5 tiivistä yhdistettä.
Liuokset ja suspensiot voivat sisältää myös seuraa-via aineosia: steriiliä liuotinta kuten vettä injektioita varten, suolaliuosta, kuivuvaa öljyä, polyetyleeniglykole-ja, glyseriiniä, propyleeniglykolia tai muita synteettisiä 10 liuottimia; antibakteerisiä aineita kuten bentsyylialkoho-lia tai metyyliparabeenejä, antioksidantteja kuten askor-biinihappoa tai natriumbisulfiittia; kelatoimisaineita kuten etyleenidiamiinitetraetikkahappoa; puskureita kuten asetaatteja, sitraatteja tai fosfaatteja ja paineensäätäjiä I 15 kuten natriumkloridia tai dekstroosia. Parenteraalinen val- ! miste voidaan sulkea kertakäyttöruiskuihin tai lasisiin tai I muovisiin moniannosastioihin.
Seuraava taulukko III ja seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä edelleen mutta ne eivät ole tarkoitettu ra-20 joittaviksi millään tavalla. Taulukossa II on esitetty tyypillisiä esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä. Taulukon III jälkeen on kuvattu keksinnön mukaisten yhdisteiden edustavia, kuvaavia valmistamismenetelmiä.
11 1 08724
Taulukko III
5
Ri 0>^x/0R'
j "'"H
10 vi \ CHj
15 EsimJ ~λ ~2 R3 s.p. °C
! nro i 1 H OH H 225-229* 2 H 0C( = 0)NHCH3 H 196-197 20------ 3 H 0C( = 0)NH|CH2)6CH3 H 222-224® 4 H 0C( = 0)NH(CH2)3CH3 H 217-218d 5 H 0C( = 0)NH(CH2)5CH3 H 220-222® .*·.; 25 6 C( = 0)CH3 0C( = 0)NHCH3 H 178d® :.'*ί 7 H 0C( = 0)NH(CH2)7CH3 H 210-212® ' 8 C( = 0)NH(CH2)6CH3 0C( = 0)NH(CH2)6CH3 H 215-217® ·· 9 H 0C( = 0)NHC(CH3)3 H 230-232® 30----- 10 H 0C( = 0)NHCH2C6H5 H 210-212b 11 H 0C( = 0)NH(CH2)8CH3 H 205-208" .···; 12 C( = 0)NH(CH2)3CH3 0C( = 0)NH(CH2)3CH3 H 201-210" 35 12 1 08724
Taulukko III R2
I '""H
ΥΛ \ 10 CH,
Esim· R1 R2 R3 s.p. °C
! nro 15 --___ 13 C( = 0)CH(CH3)2 0C( = 0)NHCH3 H 135“ 14 C( = 0)CH(CH3)2 0C( = 0)NH(CH2)7CH3 H 137-140a 15 C( = 0)C(CH3)3 0C( = 0)NH(CH2)7CH3 H 138-140 on 5Γ* u 16 H OH Br 138-141 17 H 0C( = 0)NH(CH2)14CH3 H 188-191 da 18 H 0C( = 0)N(CH3)2 H 270-272da 25 *) Kirjallisuuden mukaan sp. 220 - 222 * > a) eristetty HCl-suolana **) ei kaavan (II) mukainen yhdiste 30 » i * 13 1 08724
Esimerkki 1 6-O-demetyyligalantamiini
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 20 ml kuivaa DMF:ää -40 °C:ssa typen alla, lisättiin 0,57 ml (0,48 g) 5 etaanitiolia. Seosta sekoitettiin useita minuutteja -40 --30 °C:ssa, minkä jälkeen siihen lisättiin hitaasti ruiskulla 2,84 ml 2,5 M BuLi:a heksaanissa -40 - -30 °C:ssa.
Liuos sai lämmetä huoneenlämpötilaan 15 minuutissa, se lämmitettiin 50 °C:seen vesisuihkuvakuumissa ja jäähdytettiin 10 taas 30 °C:seen. Liuokseen lisättiin liuos, jossa oli 0,57 g galantamiinia 5,7 ml:ssa kuivaa DMF:ää. Liuosta sekoitettiin kaksi tuntia 95 - 100 °C:ssa ja sitten kolme tuntia 100 - 105 °C:ssa, se sai jäähtyä huoneenlämpötilaan ja vä-kevöitiin öljyksi. Öljy liuotettiin kloroformiin, ravistet-15 tiin ammoniumkloridilla, tehtiin emäksiseksi natriumvety-; karbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin neljä kertaa kloro formilla. Vesikerroksen pH säädettiin arvoon 9-10 ammo-niumhydroksidilla ja se uutettiin taas neljä kertaa kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (Na2S04), 20 suodatettiin ja väkevöitiin öljyksi. Öljy liuotettiin 5-%:iseen metanoli/kloroformi-seokseen, josta kaasu oli poistettu, ja liuos flashkromatografoitiin silikageelillä elu-oimalla samalla liuotinsysteemillä sekä 10-%:isella metano-li/kloroformi-seoksella, jolloin saatiin beigenvärinen 25 kiintoaine. Tämä aine liuotettiin asetoniin ja se sai ki-!,*·* teytyä yön yli, jolloin saatiin 0,298 g 6-O-demetyyliga- lantamiinia, sp. 225 - 229 °C.
• » ·':· Analyysi C16H19N03: lie
.!. laskettu: 70,31 % C 7,01 % H 5,12 % N
30 saatu: 70,14 % C 7,29 % H 4,96 % N
t * · * Esimerkki 2 6-O-demetyyli-6-O-metyyliaminokarbonyyli)galant-amiini ;·’ Seokseen, jossa oli 6-O-demetyyligalantamiinia 35 (0,5 g) 30 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin jau- 14 108724 hettua kaliumkarbonaattia (0,3 g) sekä metyyli-isosyanaattia (0,1 ml).
Kun seosta oli sekoitettu 20 tuntia huoneenlämpötilassa se suodatettiin ja suodos haihdutettiin keltaisenrus-5 keaksi kiintoaineeksi (0,5 g), joka kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 0,3 g (53 %) kiintoainetta, sp. 196 - 197 °C.
Analyysi C18H22N204: lie
laskettu: 65,43 % C 6,71 % H 8,48 % N
10 saatu: 64,79 % C 6,81 % H 8,20 % N
Esimerkki 3 6-O-deme tyyli-6-O-(n-hep tyyliaminokarbonyy1i)ga1ant-ami inihydrokloridi
Seokseen, jossa oli 0,614 g 6-O-demetyyligalant-i 15 amiinia ja 0,62 g jauhettua kaliumkarbonaattia, lisättiin 10,5 ml kuivaa THF:ää ruiskulla. Suspensio jäähdytettiin jää/suola-hauteessa, minkä jälkeen siihen lisättiin 0,4 ml n-heptyyli-isosyanaattia ruiskulla. Seosta sekoitettiin 20 minuuttia jäähaudelämpötilassa, se sai lämmetä huoneenläm-j 20 potilaan ja sitä sekoitettiin 15 minuuttia huoneenlämpöti lassa. Liuos laimennettiin kuivalla dikloorimetaanilla, jäähdytettiin jäähauteella huoneenlämpötilaan ja kaadettiin silikageelipylvääseen, joka oli pakattu 3-%:isella kuivalla metanoli/dikloorimetaani-seoksella. Pylväs eluoitiin tällä ·. 25 liuotinsysteemillä sekä 5-%:isella kuivalla metanoli/di- kloorimetaani-seoksella, jolloin saatiin 0,852 g öljyä. Ai-: :/> ne liuotettiin eetteriin ja hydrokloridisuola saostui li- ·’:· sät taessa kloorivedyn eetteriliuosta, se suodatettiin ja ·· kuivattiin, jolloin saatiin 0,711 g valkoisia kiteitä. Ki- | t t > 30 teyttämällä uudelleen/trituroimalla isopropyylialkoholista saatiin 0,536 g 6-0-demetyyli-6-0-(n-heptyyliaminokarbonyy-... li) galantamiinihydrokloridia, sp. 222 - 224 °C.
t t t 15 108724
Analyysi C24H34N204 .HC1: lie
laskettu: 63,92 % C 7,82 % H 6,21 % N
saatu: 63,88 % C 8,19 % H 6,06 % N
Esimerkki 4 5 6-O-deme tyy1i- 6-O-(n-butyyliaminokarbonyyli)galant- amiinihydrokloridi
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 0,591 g 6-0-demetyyligalantamiinia 10 mltssa THF:ää lisättiin 0,6 g jauhettua kaliumkarbonaattia. Suspensio jäähdytettiin 10 0 °C:seen ja siihen lisättiin 0,30 ml n-butyyli-isosya naattia ruiskulla. Suspensiota sekoitettiin 30 minuuttia 0 °C:ssa ja 45 minuuttia huoneenlämpötilassa. Suspensioon s lisättiin huoneenlämpötilassa vielä 0,30 ml n-butyyli- isosyanaattia, minkä jälkeen sitä sekoitettiin 30 minuuttia 15 minuuttia huoneenlämpötilassa. Suspensio suodatettiin sitten flashkromatografiapylvääseen, joka oli pakattu silika-geelillä kuivassa 3-%:isessa metanoli/dikloorimetaani-seoksessa. Flashkromatografia suoritettiin 3-%:isella kuivalla metanoli/dikloorimetaani-seoksella sekä 5-%-.isella 20 kuivalla metanoli/dikloorimetaani-seoksella, jolloin saatiin öljy, joka liuotettiin etyyliasetaattiin ja hydroklo-ridisuola saostui lisättäessä kloorivedyn eetteriliuosta.
Aine otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,611 g ainetta, sp. 217 - 218 °C.
'· 25 Analyysi C21H2aN204. HCl: lie
laskettu: 61,68 % C 7,15 % H 6,85% N
saatu: 61,93 % C 7,09 % H 6,69 % N
··· Esimerkki 5 6-O-demetyyli-6-0-(n-heksyyliaminokarbonyyli)galant- 11'4 3 0 amiinihydrokloridi » i ·
Seokseen, jossa oli 0,80 g 6-0-demetyyligalant- ...( amiinia ja 0,81 g jauhettua kaliumkarbonaattia, lisättiin » » ’**, 13,5 ml THF:ää ruiskulla. Suspensio jäähdytettiin 0 °C-.seen i » ja siihen lisättiin 0,54 ml n-heksyyli-isosyanaattia ruis- 35 kulia. Suspensio suodatettiin sitten flashkromatografiapyl- ;**·, vääseen, joka oli pakattu silikageelillä ja eluoitiin 3- > » | » > 16 108724 %:isella kuivalla metanoli/dikloorimetaani-seoksella sekä 5-%:isella kuivalla metanoli/dikloorimetaani-seoksella.
Puhtaat tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väke-vöitiin, jolloin saatiin 0,93 g valkoista kiintoainetta, 5 joka liuotettiin dietyylieetteriin ja hydrokloridisuola saostui lisättäessä kloorivedyn eetteriliuosta, jolloin saatiin 0,82 g 6-0-demetyyli-6-0-(n-heksyyliaminokarbonyyli)-galantamiinihydrokloridia, sp. 220 - 222 °C.
Analyysi C23H32N204. HC1: lie
10 laskettu: 63,22 % C 7,61 % H 6,41 % N
saatu: 63,23 % C 7,72 % H 6,37 % N
Esimerkki 6 3 -0-asetyy1i-6-O-demetyy1i-6-O-(metyy1iaminokarbo-nyyli)galantamiinihydraattihydrokloridi 15 Suspensioon, jossa oli 6-0-demetyyli-6-0-(metyyli- aminokarbonyyli)galantamiinia (0,4 g) 25 ml:ssa dikloorime- taania, lisättiin 4-dimetyyliaminopyridiiniä (0,3 g) ja seos jäähdytettiin 0 °C:seen. Tähän seokseen lisättiin etik-kahappoanhydridia (0,2 ml) ja seosta sekoitettiin tunnin 20 ajan 0 °C:ssa; sitten kaksi tuntia huoneenlämpötilassa.
Liuos eluoitiin silikageelipylväällä 10-%:isella kuivalla metanoli/dikloorimetaani-seoksella, ja halutut . . fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin valkoiseksi kiinto- *. aineeksi, 0,33 g, sp. 72 °C. Tämä aine liuotettiin metano- *· · 25 liin, tehtiin happamaksi pH-arvoon 1 kloorivedyn eetteri- *.'* liuoksella ja laimennettiin sitten eetterillä. Syntynyt valkoinen saostuma otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,31 g, tuotetta, sp. 178 °C (hajoaa).
Analyysi C20H24N2O5.HCl.H2O:lle
30 laskettu: 53,99 % C 6,57 % H 6,30 % N
,···. saatu: 54,13 % C 6,60 % H 6,20 % N
Esimerkki 7 ‘I’ 6-O-demetyyli-6-0- (n-oktyyliaminokarbonyyli) galant- !/·· amiinihydrokloridi 35 Seokseen, jossa oli 0,791 g 6-0-demetyyligalant- amiinia ja 0,815 g jauhettua kaliumkarbonaattia, lisättiin t · 108724 π 13,5 ml THF:ää ruiskulla. Suspensio jäähdytettiin 0 °C:seen ja siihen lisättiin 0,65 ml n-oktyyli-isosyanaattia ruiskulla. Suspensio suodatettiin sitten flashkromatografiapyl-vääseen, joka oli pakattu silikageelillä ja eluoitiin 3-5 %:isella kuivalla metanoli/dikloorimetaani-seoksella sekä 5-%:isella kuivalla metanoli/dikloorimetaani-seoksella, joi loin saatiin 1,06 g valkoista kiintoainetta, joka liuotettiin dietyylieetteriin ja hydrokloridisuola saostui lisättäessä kloorivedyn eetteriliuosta, jolloin saatiin 0,91 10 g valkoista kiintoainetta. Trituroimalla/kiteyttämällä uudelleen isopropyylialkoholista saatiin ainetta, jonka sp. 210 - 212 °C.
i Analyysi C25H3SN204 .HC1: lie
laskettu: 64,57 % C 8,02 % H 6,02 % N
15 saatu: 64,54 % C 7,96 % H 5,88 % N
Esimerkki 8 3-0-demetyyli-3-0,6-O-bis(n-heptyyliaminokarbonyy-li)galantamiinihydrokloridi
Suspensioon, jossa oli 0,8 g 6-O-demetyyligalant-20 amiinia 14 ml:ssa kuivaa THF:ää lisättiin 1,7 ml n-heptyy-li-isosyanaattia. Seosta sekoitettiin 72 tuntia 72 °C:ssa suljetussa astiassa ja seos väkevöitiin öljyksi. Öljy liuo-. . tettiin 5-%:iseen metanoli/kloroformi-seokseen ja flashkro- | matografoitiin silikageelillä eluoimalla samalla liuotin- '· ’· 25 systeemillä. Noin puolet primäärituotteesta oli läsnä yh- j dessä fraktiossa, jossa epäpuhtautena oli pieni määrä (2 - 5 %) alempana eluoivaa monokarbamaattia. Tämä fraktio väke-/·* voitiin öljyksi, joka taas flashkromatografoitiin silika- geelillä eluoimalla 5-%:isella metanoli/kloroformi-seok-30 sella. Puhtaat tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin öljyksi, joka liuotettiin eetteriin ja hydro-.···, kloridisuola saostui lisättäessä kloorivedyn eetteriliuos- T ta. Tätä materiaalia kuivattiin kaksi tuntia 80 °C:ssa, jolloin saatiin 0,32 g 3-O-demetyyli-3-O, 6-O-bis (n-heptyy-35 liaminokarbonyyli) galantamiinihydrokloridia, sp. 215 217 °c.
18 108724
Analyysi C32H49N305. HCl: lie
laskettu: 64,90 % C 8,51 % H 7,10 % N
saatu: 64,64 % C 8,59 % H 6,98 % N
Esimerkki 9 5 6-0-demetyyli-6-0-(t-butyyliaminokarbonyyli)galant- amiinihydrokloridi
Seokseen, jossa oli 1,01 g 6-0-demetyyligalant-amiinia ja 1,03 g jauhettua kaliumkarbonaattia, lisättiin 16,9 ml THF:ää ruiskulla. Suspensio jäähdytettiin 0 °C:seen 10 ja siihen lisättiin 0,52 ml t-butyyli-isosyanaattia ruiskulla. Suspensiota sekoitettiin 30 minuuttia 0-5 °C:ssa ja yön yli huoneenlämpötilassa. Suspensio liuotettiin meta-noliin ja suodatettiin sitten flashkromatografiapylvääseen, joka oli pakattu silikageelillä ja eluoitiin 3-%:isella 15 kuivalla metanoli/kloroformi-seoksella sekä 5-%:isella kuivalla metanoli/kloroformi-seoksella. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 0,81 g valkoista amorfista kiintoainetta. Kiintoaine liuotettiin kloroformiin, laimennettiin etyylieetterillä ja hydroklori-20 disuola saostui lisättäessä kloorivedyn eetteriliuosta, ! jolloin saatiin 0,62 g 6-0-demetyyli-6-0-(t-butyyliamino karbonyyli) galantamiinihydrokloridia. Trituroimalla/kiteyt-. . tämällä uudelleen käyttäen etanolia saatiin haluttu tuote, sp. 230 - 232 °C.
2 5 Analyysi C21H28N204. HCl: lie
V.: laskettu: 61,68 % C 7,15 % H 6,85 % N
./,:’ saatu: 61,46 % C 7,36 % H 6,68 % N
·· Esimerkki 10 6-O-demetyyli-6-0- (fenyylimetyyliaminokarbonyyli) - t 3 0 galantamiinimonohydraattihydrokloridi
Seokseen, jossa oli 0,80 g 6-O-demetyyligalant- • i · .··*. amiinia ja 0,82 g jauhettua kaliumkarbonaattia, lisättiin 13,5 ml kuivaa THF:ää. Suspensio jäähdytettiin 0 °C:seen, minkä jälkeen siihen lisättiin 0,45 ml bentsyyli-isosya-35 naattia. Suspensiota sekoitettiin 30 minuuttia 0 °C:ssa ja suodatettiin sitten f lashkromatograf iapylvääseen, joka oli » · I · 108724 19 pakattu silikageelillä ja eluoitiin 3-%:isella kuivalla me-tanoli/kloroformi-seoksella sekä 5-%:isella kuivalla meta-noli/kloroformi-seoksella. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 0,96 g valkoista 5 amorfista kiintoainetta. Kiintoaine liuotettiin kloroformiin, laimennettiin etyylieetterillä ja hydrokloridisuola saostui lisättäessä kloorivedyn eetteriliuosta, jolloin saatiin 0,78 g 6-0-demetyyli-6-0-(fenyylimetyyliaminokar-bonyyli) galantamiinimonohydraattihydrokloridia. Trituroi-10 malla/kiteyttämällä uudelleen käyttäen isopropyylialkoholia saatiin 0,52 g ainetta, sp. 210 - 212 °C.
I Analyysi C24H28N2Os. HCl: lie
| laskettu: 62,54 % C 6,34 % H' 6,08 % N
15 saatu: 62,89 % C 6,28 % H 6,07 % N
Esimerkki 11 6 - O - demetyy 1 i - 6 - O - (n-nonyyliaminokarbonyyli)galant-ami inihydrokloridi j Seokseen, jossa oli 0,80 g 6-O-demetyyligalant- 20 amiinia ja 0,81 g jauhettua kaliumkarbonaattia, lisättiin 13,5 ml kuivaa THF:ää. Suspensio jäähdytettiin 0 °C:seen, minkä jälkeen siihen lisättiin 0,69 ml n-nonyyli-, , isosyanaattia. Suspensiota sekoitettiin 30 minuuttia ** · 0 °C:ssa ja 45 minuuttia huoneenlämpötilassa. Suspensio '· 25 suodatettiin sitten flashkromatografiapylvääseen, joka oli pakattu silikageelillä ja eluoitiin 3-%:isella kuivalla me-,/·’ tanoli/ kloroformi-seoksella sekä 5-%:isella kuivalla meta- ;· noli/ kloroformi-seoksella. Tuotetta sisältävät fraktiot ·/·*; yhdistettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 1,23 g kel- 30 täistä öljyä. Öljy liuotettiin etyylieetteriin ja hydroklo-,···. ridisuola saostui lisättäessä kloorivedyn eetteriliuosta, jolloin saatiin 1,07 g 6-0-demetyyli-6-0-(n-nonyyliamino-; karbonyyli)galantamiinihydrokloridia. Trituroimalla/kiteyt- tämällä uudelleen haluttu tuote käyttäen isopropyylialkoho-””· 35 lia saatiin 0,90 g ainetta, sp. 205 - 208 °C.
20 1 08724
Analyysi C26H3gN204. HC1: lie
laskettu: 65,19 % C 8,21 % H 5,85 % N
saatu: 65,26 % C 8,34 % H 5,73 % N
Esimerkki 12 5 6-0-demetyyli-3-0,6-O-bis(n-butyyliaminokarbonyyli)- galantamiinihydrokloridi
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 1,0 g 6-0-demetyyligalantamiinia ja 17,5 ml kuivaa THF:ää lisättiin 1,5 ml n-butyyli-isosyanaattia. Seosta sekoitettiin 72 tun-10 tia 67 °C:ssa suljetussa astiassa. Seos väkevöitiin öljyksi ja flashkromatografoitiin silikageelillä eluoimalla 5-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella. Puhtaat tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin biskarbamaatti keltaisena öljynä kvantitatiivisena 15 saantona. Hydrokloridisuola saostui lisättäessä kloorivedyn eetteriliuosta ja tämä suola eristettiin suodattamalla, jolloin saatiin valkoinen kiintoaine, jota kuivattiin kaksi tuntia 80 °C:ssa. 6-0-demetyyli-3-0,6-O-bis(n-butyyliaminokarbonyyli) galantamiinihydrokloridin saanto oli 0,692 g, 20 sp. 208 - 210 °C.
Analyysi C2eH37N305. HCl: lie
laskettu: 61,47 % C 7,54 % H 8,27 % N
saatu: 61,15 % C 7,75 % H 8,19 % N
: Esimerkki 13 ·.' : 25 6-0-demetyyli-6-0-(metyyliaminokarbonyyli)-3-0- ' ' ' (propan-2-yylikarbonyyli)galantamiinihydrokloridi tj·’ Kylmään suspensioon, jossa oli 6-0-demetyyli-6-0- ;· (metyyliaminokarbonyyli)galantamiinia (esimerkki 2) (2,3 g) 120 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 4-dimetyyliaminopy-30 ridiiniä (1,4 g) sekä liuos, jossa oli isobutyyrianhydridia ,··*, (1,5 ml) 10 ml: ssa dikloorimetaania. Kun seosta oli sekoi- tettu seitsemän tuntia huoneenlämpötilassa, seos kaadettiin h' suoraan silikageeliapylvääseen ja eluoitiin 5-%:isella me- > t tanoli/dikloorimetaani-seoksella HPLC-.n kautta. Halutut 3 5 fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin paksuksi keltaiseksi .’>t öljyksi (2,0 g), joka liuotettiin eetteriin ja saatettiin 2i 1 08724 pH-arvoon 1 kloorivedyn eetteriliuoksella. Syntynyt valkoinen kiintoaine otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,7 g ainetta, sp. 135 °C (hajoaa).
Analyysi C22H28N205. HC1: lie
5 laskettu: 60,47 % C 6,69 % H 6,41 % N
saatu: 59,95 % C 6,27 % H 6,26 % N
Esimerkki 14 6-O-demetyyli-6-O-(n-oktyy 1i aminokarbonyy1i)-3-0-(propan-2-yylikarbonyyli)galantamiinihydrokloridi 10 Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 0,82 g 6-0- demetyyli-6-O-(n-oktyyliaminokarbonyyli)galantamiinia (esimerkki 9) 20,5 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 0,42 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä liuotettuna 1 ml:aan dikloorimetaania. Suspensio jäähdytettiin 0 °C:seen,- minkä jälkeen 15 siihen lisättiin 0,41 ml isobutyyrianhydridia. Kun seosta oli sekoitettu muutaman minuutin aikana 0 °C:ssa reaktio ! sai jatkua huoneenlämpötilassa yön yli. Seos suodatettiin flashkromatografiapylvääseen, joka oli pakattu silikagee-lillä ja kuivalla 3-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella 20 ja eluoitiin samalla liuotinsysteemillä sekä 5-%:isella kuivalla metanoli/kloroformi-seoksella. Tuotetta sisältävät ! fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 1,09 . . g öljyä. Saostamalla hydrokloridisuola käyttäen kloorivedyn ; ; eetteriliuosta saatiin 0,65 g 6-O-demetyyli-6-0-(n- • · * *· '· 25 oktyyliaminokarbonyyli)-3-0-(propan-2-yylikarbonyyli)ga- V.* lantamiinihydrokloridia, sp. 13 7 - 14 0 °C.
,.T Analyysi C29H42N2Os .HC1: lie
-t;i· laskettu: 65,09 % C 8,10 % H 5,23 % N
saatu: 65,15 % C 8,27 % H 5,08 % N
30 Esimerkki 15 . ·_ 6-O-demetyyli-6-0-(n-oktyyliaminokarbonyyli)-3-0-(t- I » ; butyylikarbonyyli) galantamiinimonohydraattihydroklor idi •/‘i 0,95 g-.aan 6-O-demetyyli-6-0-(n-oktyyliaminokarbo- 35 nyyli) galantamiiniin (esimerkki 9) lisättiin 10 ml dikloo-rimetaania ruiskulla. Seosta sekoitettiin muutaman minuutin · 22 108724 aikana, minkä jälkeen siihen lisättiin 0,40 ml trietyylia-miinia sekä 0,29 ml trimetyyliasetyylikloridia ja 0,06 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä liuotettuna 2 ml:aan dikloorime-taania. Kun reaktioseosta oli sekoitettu 4,5 tuntia huo-5 neenlämpötilassa, suspensio suodatettiin flashkromatografi-apylvääseen, joka oli pakattu silikageelillä ja 3-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella ja eluoitiin samalla liuotin-systeemillä sekä 5-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin, 10 jolloin saatiin 1,12 g keltaista öljyä. Öljy liuotettiin dietyylieetteriin ja hydrokloridisuola saostui lisättäessä kloorivedyn eetteriliuosta, jolloin saatiin 0,93 g 6-0-demetyyli-6-O-(n-oktyyliaminokarbonyyli)-3-(trimetyyliase-! tyylikarbonyyli)galantamiinimonohydraattihydrokloridia, sp.
I 15 138 - 140 °C.
Analyysi C30H46N2O6. HCl: Ile
laskettu: 63,53 % C 8,53 % H 4,93 % N
saatu: 63,66 % C 8,00 % H 5,35 % N
Esimerkki 16 (ei kaavan (II) mukainen yhdiste) [ 20 7-bromi-6-O-demetyyligalantamiini
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,38 ml (0,966 g) t-butyyliamiinia 36 ml:ssa atseotrooppisesti tislattua to-lueenia -20 - -30 °C:ssa lisättiin tipoittain 0,34 ml (1,05 *’ : g) bromia siten että lämpötila pysyi välillä -20 - -30 °C.
·. : 25 Liuos jäähdytettiin sitten -70 - -75 °C:seen ja siihen li- ,* sättiin hitaasti liuos, jossa oli 3,0 g 6-demetyyligalant- ;* amiinia 15 ml:ssa DMF:ää siten että lämpötila ei nousut yli ;* -70 °C:een. Reaktioseosta sekoitettiin kaksi tuntia -70 - -78 °C:ssa ja se sai sitten hitaasti lämmetä huoneenlämpö-30 tilaan kuuden tunnin aikana. Liuos jäähdytettiin taas .· ·, 0 °C:seen, se kaadettiin kylmään jää/natriumvetykar- bonaatti/vesi-seokseen ja uutettiin kloroformilla. Vesifaa-si kyllästettiin natriumkloridilla ja uutettiin kolme ker-taa kloroformilla. Kloroformiuutteet kuivattiin (Na2S04) , 35 suodatettiin ja väkevöitiin öljyksi, joka puhdistettiin HPLC:llä, käyttäen Waters Prep 500 laitetta ja eluoimalla S I * 23 1 0 8 7 2 4 3-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella sekä 5-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella. Puhtaat, tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 1,83 g (47,3 % 6-demetyyligalantamiin perusteella, 78,9 % bromin 5 perusteella, joka on rajoittava reagenssi). Kiteyttämällä asetonista saatiin analyyttisesti puhdasta 7-bromi-6-0-demetyyligalantamiinia, sp. 138 - 141 °C.
Analyysi C16H18BrN03: lie
laskettu: 54,56 % C 5,15 % H 3,98 % N
10 saatu: 54,62 % C 5,50 % H 3,61 % N
Esimerkki 17 6-0-demetyyli-6-0-(n-pentadekyyliaminokarbonyyli)-galantamiinihydrokloridi
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli' 0,80 g 6-O-de-15 metyyligalantamiinia 10 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania, li sättiin 0,5 g karbonyylidi-imidatsolia. Seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja jäähdytettiin jäähau-teessa, minkä jälkeen siihen lisättiin 0,57 ml etikkahappoa ja 0,79 ml pentadekyyliamiinia. Reaktioseosta sekoitettiin 20 huoneenlämpötilaan 4,5 tuntia, se kaadettiin kylmään kyl lästettyyn natriumvetykarbonaattiliuokseen ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivat- . , tiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin kel- * ; täiseksi öljyksi. Öljy liuotettiin kloroformiin ja pipetoi- *. '· 25 tiin flashkromatografiapylvääseen, joka oli pakattu silika- geelillä ja 3-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella. Pyl-väs eluoitiin samalla liuotinsysteemillä sekä 5-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella. Puhtaat tuotetta sisältävät ; *: fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin keltaiseksi öljyksi, 30 joka painoi 0,72 g. Öljy liuotettiin dietyylieetteriin ja , hydrokloridisuola saostui lisättäessä kloorivedyn eetteri- liuosta, jolloin saatiin 6-0-demetyyli-6-0-(n-pentadekyyli-’/ aminokarbonyyli)galantamiinihydrokloridia, sp. 188 - 191 (hajoaa) .
24 1 0 8 7 2 4
Analyysi C32H5QN204. HC1: lie
i laskettu: 68,24 % C 9,13 % H 4,97 % N
| saatu: 67,91 % C 9,08 % H 5,08 % N
Esimerkki 18 5 6-0-demetyyli-6-0-(dimetyyliaminokarbonyyli)galant- amiinihydrokloridi
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 0,81 g 6-0-demetyyligalantamiinia, 8,1 ml kuivaa kloroformia ja 0,29 ml dimetyylikarbamyylikloridia, lisättiin 0,44 ml 1,8-! 10 diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eenia. Seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen se suodatettiin flashkromatografiapylvääseen, joka oli pakattu silikagee-lillä ja 3-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella ja eluoi-tiin samalla liuotinsysteemillä sekä 5-%:isella metano-15 li/kloroformi-seoksella. Puhtaat tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 0,56 g valkeata kiintoainetta. Kiteyttämällä kiintoaine uudelleen sykloheksaani/eetteri-seoksesta sekä saostamalla hydroklo-ridisuola käyttäen kloorivedyn eetteriliuosta, saatiin 6-0-20 demetyyli-6-O-(dimetyyliaminokarbonyyli)galantamiinihydro-kloridi, sp. 270 - 272 °C.
Analyysi C19H24N204 .HCl: lie
laskettu: 59,92 % C 6,62 % H 7,36 % N
’· - saatu: 59,72 % C 6,61 % H 7,23 % N
• · : 25 On ymmärrettävä että tämä selitys ja nämä esimerkit • » 'on esitetty ainoastaan kuvaavina eivätkä rajoittavina ja t t' että erilaisia muunnelmia ja muutoksia voidaan tehdä poik- keamatta esillä olevan keksinnön hengestä ja suojapiiristä ; siten kuin se on määritelty oheisteteuissa patenttivaati- 30 muksissa.
t 1 I · » · > rl*** I · I I 1 s l. I 1 · I I t I · * I ·
Claims (4)
1. Menetelmä kaavan (II) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-ll-metyyli-5 6H-bentsofuro[3a,3,2-ef][2]bentsatsepiini-3,6-diolin kar-bamoyylioksijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi,
10 OCONR2R2' A<°>^/or! WH <»> N-·'- 15 \ CH, jossa R1 on vety, (0Χ-012) alkyylikarbonyyli tai mono-(Ci-Cjj) -alkyyliaminokarbonyyli, ja
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (II) mu- 5 kainen yhdiste, jossa R1 on vety, metyylikarbonyyli, etyylikarbonyyli, isopropyylikarbonyyli, t-butyylikarbonyyli tai n-heptyyli-karbonyy1i; ja R2 on metyyli, isopropyyli, t-butyyli tai n- 10 pentyyli, n-heksyyli, n-heptyyli, n-oktyyli tai n-nonyyli; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditio- suola.
2. R2 ja R2’ ovat kukin itsenäisesti vety, bentsyyli tai (Cj^-C^) alkyyli, tunnettu siitä, että (a) O-demetyloidaan kaavan (III) mukainen galanta- t * 1 miini, : v ; 25 ch3o * (V°T7“ *:· (m) i;:: Λ \
30 N—^ CH3 • · * » * ·;* jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen yhdiste i ♦ 35 < » i > l • · » t » , t t * l i I 26 1 08724 OH A^°^*oh (IV) = Λα oh3 (b) kaavan (IV) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan noin mooliekviValentin kanssa sopivaa isosyanaattia, 10 jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety ja joko molemmat tai toinen R2:sta ja R2’:sta on vety, (c) kaavan (IV) mukainen yhdiste saatetaan vaihtoehtoisesti reagoimaan ylimäärän kanssa sopivaa isosyanaattia, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen' yhdiste, jossa
15 R1 on CONR2R2' ja joko molemmat tai toinen R2: sta tai R2':sta I on vety, (d) kaavan (IV) mukainen yhdiste saatetaan vaihtoehtoisesti reagoimaan noin mooliekvivalentin kanssa kar-bonyylidi-imidatsolia ja sopivaa kaavan R2R2'NH mukaista 20 sekundääristä amiinia, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety ja R2 ja R2' eivät ole vetyjä, j (e) kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety ί ja R2 ja R2’ ovat kukin itsenäisesti vety, bentsyyli tai 25 (Cx - C12)alkyyli, saatetaan vaihtoehtoisesti reagoimaan sopivan isosyanaatin kanssa, jolloin saadaan kaavan (II) • · mukainen yhdiste, jossa R1 on monoiC^ - C12) alkyyliamino-karbonyyli ja R2 ja R2’ ovat kumpikin itsenäisesti vety, bentsyyli tai (C1 - C12)alkyyli, ·;;; 3O (f) kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety '·* ja R2 ja R2' ovat kukin itsenäisesti vety, bentsyyli tai (Cx - C12) alkyyli, saatetaan vaihtoehtoisesti reagoimaan ·...· i) sopivan karboksyylihappoanhydridin, tai ii) sopivan karboksyylihappokloridin kanssa, jol-: 3 5 loin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R1 on 108724 27 i j (Cx - C12) -alkyylikarbonyyli ja R2 ja R2' ovat kukin itse- j näisesti vety, bentsyyli tai (Cx - C12) alkyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-0-demetyyli-6-
15 O-(metyyliaminokarbonyyli)galantamiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-0-demetyyli-6-0-(n-heptyyliaminokarbonyyli)galantamiini tai sen farma- 20 seuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola. * » > · · 108724 28
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/137,443 US6323196B1 (en) | 1993-10-15 | 1993-10-15 | Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors |
| US13744393 | 1993-10-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI944822A0 FI944822A0 (fi) | 1994-10-13 |
| FI944822A FI944822A (fi) | 1995-04-16 |
| FI108724B true FI108724B (fi) | 2002-03-15 |
Family
ID=22477457
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI944822A FI108724B (fi) | 1993-10-15 | 1994-10-13 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-11-metyyli-6H-bentsofuro[3a,3,2-ef][2]bentsatsepiini-3,6-diolin karbamoyylioksijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6323196B1 (fi) |
| EP (2) | EP0648771B1 (fi) |
| JP (1) | JP2718637B2 (fi) |
| KR (1) | KR100189043B1 (fi) |
| CN (1) | CN1039011C (fi) |
| AT (1) | ATE201687T1 (fi) |
| AU (1) | AU679560B2 (fi) |
| CA (1) | CA2118171C (fi) |
| CZ (1) | CZ283561B6 (fi) |
| DE (1) | DE69427332T2 (fi) |
| DK (1) | DK0648771T3 (fi) |
| EG (1) | EG20747A (fi) |
| ES (1) | ES2158876T3 (fi) |
| FI (1) | FI108724B (fi) |
| GR (1) | GR3036068T3 (fi) |
| IL (1) | IL111273A (fi) |
| NO (1) | NO307463B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ264681A (fi) |
| PL (1) | PL177754B1 (fi) |
| PT (1) | PT648771E (fi) |
| RO (1) | RO114132B1 (fi) |
| RU (1) | RU2113438C1 (fi) |
| TW (1) | TW375615B (fi) |
| ZA (1) | ZA948060B (fi) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT403803B (de) * | 1996-04-19 | 1998-05-25 | Sanochemia Ltd | Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln |
| WO2000030446A1 (en) | 1998-11-23 | 2000-06-02 | Bonnie Davis | Dosage formulations for acetylcholinesterase inhibitors |
| CZ301658B6 (cs) | 1998-12-24 | 2010-05-19 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Prostredky s rízeným uvolnováním galantaminu |
| CA2393301A1 (en) * | 1999-12-10 | 2001-06-21 | Bonnie Davis | Analogs of galanthamine and lycoramine as modulators of nicotinic receptors |
| CN1380883A (zh) | 2000-03-31 | 2002-11-20 | 萨诺化学药物股份公司 | 雪花胺的新衍生物和类似物 |
| US20030162770A1 (en) * | 2002-02-22 | 2003-08-28 | Davis Bonnie M. | Use of modulators of nicotinic receptors for treatment of cognitive dysfunction |
| AU2003287433A1 (en) * | 2002-11-01 | 2004-06-07 | Oregon Health And Science University | Treatment of hyperkinetic movement disorder with donepezil |
| US20050048543A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-03-03 | Jeroen Aerssens | CHRNA2 genetic markers associated with galantamine response |
| US20050260613A1 (en) * | 2003-10-28 | 2005-11-24 | Genaissance Pharmaceuticals | LRPAP1 genetic markers associated with galantamine |
| US20050143350A1 (en) * | 2003-11-19 | 2005-06-30 | Seed John C. | Combination drug therapy to treat obesity |
| US7250258B2 (en) * | 2003-12-15 | 2007-07-31 | Pgxhealth Llc | CDK5 genetic markers associated with galantamine response |
| EP1763337A2 (en) * | 2003-12-31 | 2007-03-21 | Actavis Group HF | Immediate, controlled and sustained release formulations of galanthamine |
| US20050142193A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-06-30 | Lijuan Tang | Galantamine formulations |
| WO2006004201A1 (ja) * | 2004-07-01 | 2006-01-12 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 神経再生促進剤 |
| EP2316437B1 (en) * | 2005-05-13 | 2014-07-30 | Alza Corporation | Multilayer drug delivery system with barrier against reservoir material flow |
| US20080188510A1 (en) * | 2005-05-23 | 2008-08-07 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Novel methods using zonisamide |
| US20090253654A1 (en) | 2005-09-22 | 2009-10-08 | Galantos Pharma Gmbh | Cholinergic enhancers with improved blood-brain barrier permeability for the treatment of diseases accompanied by cognitive impairment |
| EP1777222A1 (en) * | 2005-09-22 | 2007-04-25 | Galantos Pharma GmbH | Cholinergic enhancers with improved blood-brain barrier permeability for the treatment of diseases accompanied by cognitive impairment |
| WO2007035941A2 (en) * | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Alza Corporation | Transdermal galantamine delivery system |
| KR100786371B1 (ko) * | 2006-12-07 | 2007-12-17 | 한국화학연구원 | 갈란타민의 제조방법 |
| EP2137192B8 (en) | 2008-04-14 | 2014-06-11 | Neurodyn Life Sciences Inc. | Derivatives of galantamine as pro-drugs for the treatment of human brain diseases |
| CN102625700A (zh) * | 2009-07-23 | 2012-08-01 | 夏尔有限责任公司 | 加兰他敏氨基酸和肽前药及其用途 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL122665B1 (en) | 1978-11-21 | 1982-08-31 | Edinen Zentar Chim | Process for preparing novel dienones of narvedine type and their derivatives |
| US4663318A (en) | 1986-01-15 | 1987-05-05 | Bonnie Davis | Method of treating Alzheimer's disease |
| US6150354A (en) * | 1987-01-15 | 2000-11-21 | Bonnie Davis | Compounds for the treatment of Alzheimer's disease |
| AU632458B2 (en) * | 1987-05-04 | 1993-01-07 | Bonnie Davis | Compounds for the treatment of alzheimer's disease |
| NL8800350A (nl) | 1988-02-12 | 1989-09-01 | Stichting Biomedical Research | Synthetische galanthamine-derivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, en farmaceutische samenstellingen. |
| US5336675A (en) * | 1991-05-14 | 1994-08-09 | Ernir Snorrason | Method of treating mania in humans |
| ES2134215T3 (es) | 1991-05-14 | 1999-10-01 | Ernir Snorrason | Tratamiento de sindromes de fatiga con inhibidores de colinesterasa. |
| US5231093A (en) * | 1991-10-01 | 1993-07-27 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs |
| US5153193A (en) | 1991-10-01 | 1992-10-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs |
-
1993
- 1993-10-15 US US08/137,443 patent/US6323196B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-10-10 PT PT94115960T patent/PT648771E/pt unknown
- 1994-10-10 ES ES94115960T patent/ES2158876T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-10 DK DK94115960T patent/DK0648771T3/da active
- 1994-10-10 DE DE69427332T patent/DE69427332T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-10 AT AT94115960T patent/ATE201687T1/de active
- 1994-10-10 EP EP94115960A patent/EP0648771B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-10 EP EP00107569A patent/EP1020469A3/en not_active Withdrawn
- 1994-10-12 EG EG63794A patent/EG20747A/xx active
- 1994-10-13 IL IL111273A patent/IL111273A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-10-13 RU RU94036761A patent/RU2113438C1/ru active
- 1994-10-13 NZ NZ264681A patent/NZ264681A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-10-13 FI FI944822A patent/FI108724B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-10-14 TW TW083109528A patent/TW375615B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-10-14 NO NO943894A patent/NO307463B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-10-14 CA CA002118171A patent/CA2118171C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-14 AU AU75812/94A patent/AU679560B2/en not_active Expired
- 1994-10-14 CZ CZ942547A patent/CZ283561B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-10-14 RO RO94-01668A patent/RO114132B1/ro unknown
- 1994-10-14 KR KR1019940026304A patent/KR100189043B1/ko active IP Right Grant
- 1994-10-14 ZA ZA948060A patent/ZA948060B/xx unknown
- 1994-10-14 CN CN94117061A patent/CN1039011C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-14 PL PL94305455A patent/PL177754B1/pl unknown
- 1994-10-17 JP JP6250776A patent/JP2718637B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-06-19 GR GR20010400911T patent/GR3036068T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI108724B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-11-metyyli-6H-bentsofuro[3a,3,2-ef][2]bentsatsepiini-3,6-diolin karbamoyylioksijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi | |
| FI108723B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-11-metyyli-6H-bentsofuro[3a,3,2-ef][2]bentsatsepiini-3,6-diolin 6-esterijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI108722B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-11-metyyli-6H-bentsofuro[3a,3,2-ef][2]bentsatsepiini-3,6-diolin alkyylikarbonyyli- ja alkoksikarbonyylijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI90240B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 8-aminosubstituoitu-7,8-dihydro-6,6-dimetyyli-6H-pyrano/2,3-f/bentso-2,1,3-oksadiatsolien valmistamiseksi | |
| Miyabe et al. | Radical addition to oxime ethers for asymmetric synthesis of β-amino acid derivatives | |
| US4210660A (en) | Benzamide derivatives | |
| PL109390B1 (en) | Method of producing new derivatives of pyrolocarboxylic-1 acid | |
| US4794110A (en) | 5-Aryl-11-substituted-5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepined as analgesic and hypotensive agents | |
| JPS62132883A (ja) | ７−オキサビシクロヘプタン置換アミノアルキルアミドプロスタグランジン類縁体 | |
| US4908361A (en) | Tetrahydroisoquino(2,1-C)(1,3)benzodiazepines | |
| GB2264945A (en) | A process for preparing 1-[/2s/-methyl-3-mercaptopropionyl]-pyrrolidine-/2s /-carboxylic acid | |
| US4963685A (en) | Intermediates for the preparation of tetrahydroisoquino[2,1-c][1,3]benzodiazepines | |
| US4395416A (en) | 1-Spiro isobenzofuranic and 1-spiro isobenzothiophenic derivatives the process for preparing the same and their use in therapeutics | |
| FI58776B (fi) | Saett att framstaella nya 4alfa-karbamyloxi-8-alkoxi-3,10-dimetyl-2,9-dioxatricyklo-(4,3,1,03,7)-dekaner med lugnande och narkotisk verkan | |
| HU207732B (en) | Process for producing antimicrobial lancacidin-carbamate derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INC. |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: AVENTISUB II INC. Free format text: AVENTISUB II INC. |
|
| MA | Patent expired |