DE69427332T2

DE69427332T2 - Galanthamin-Derivat, ein Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung als Medikament

Info

Publication number: DE69427332T2
Application number: DE69427332T
Authority: DE
Inventors: Larry Davis; Kosley, Jr.; Veronica Taberna
Original assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1993-10-15
Filing date: 1994-10-10
Publication date: 2001-10-11
Anticipated expiration: 2014-10-11
Also published as: KR950011444A; PL305455A1; FI944822A; CZ254794A3; AU679560B2; PT648771E; JPH07188238A; AU7581294A; NZ264681A; EP1020469A3; ATE201687T1; RU94036761A; RU2113438C1; US6323196B1; NO307463B1; EG20747A; CZ283561B6; FI944822A0; IL111273A0; CA2118171C

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Galanthaminderivat, ein Verfahren für seine Herstellung und seine Verwendung als Arzneimittel.
WO-A88 08708 beschreibt Galanthaminderivate, einschließlich 6-O-Demethyl-6-O- (Dimethylaminocarbonyl)galanthamin zur Hemmung von Acetylcholinesterase, das sich zur Behandlung der Alzheimer Krankheit eignet.
Diese Patentanmeldung stellt eine Verbindung der Formel I
oder ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz davon bereit;
mit Eignung zur Hemmung der Acetylcholinesterase und zur Linderung verschiedener Störungen der Gedächtnisfunktion, die durch eine verringerte cholinerge Funktion gekennzeichnet sind, wie beispielsweise die Alzheimer Krankheit.
Diese Erfindung stellt ferner eine pharmazeutische Zubereitung zur Verfügung, die sich zur Hemmung der Acetylcholinesterase und zur Linderung verschiedener, durch eine verringerte cholinerge Funktion gekennzeichneter Störungen der Gedächtnisfunktion eignet, und die eine erfindungsgemäße Verbindung in einer zur Beeinflussung der cholinergen Funktion ausreichenden Menge sowie eine pharmazeutisch verträgliche Trägersubstanz umfasst.
Sofern nichts anderes festgelegt oder angegeben wird, gelten die nachstehenden Definitionen in der gesamten Beschreibung sowie den angefügten Ansprüchen.
Der Begriff "Alkyl" bezeichnet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen. Beispiele dafür umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl sowie verzweigtes und geradkettiges Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl und Pentadecyl.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung aus dem entsprechenden Galanthaminderivat wird nachstehend ausführlicher beschrieben und ist in Schema I veranschaulicht. SCHEMA I
Das Zwischenprodukt 6-Demethylgalanthamin der Formel IV, eine bekannte Verbindung, wurde mit einem neuartigen Verfahren hergestellt, bei dem das Galanthamin der Formel III mit einem alkalischen Ethanthiolsalz wie beispielsweise EtSLi, EtSNa oder EtSK behandelt wurde. Die Reaktion erfolgt typischerweise in einem polaren aprotischen Lösemittel wie beispielsweise Dimethylformamid (DMF) oder N-Methylpyrrolidon oder einem protischen Lösemittel wie beispielsweise Butanol oder Pentanol bei etwa 80ºC bis etwa 135ºC, vorzugsweise bei etwa 90ºC bis etwa 125ºC.
Die Verbindung der Formel V, in welcher R&sup4; für Wasserstoff steht und R&sup5; (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl darstellt, wird hergestellt, indem die Verbindung der Formel IV mit der geeigneten Isocyanatverbindung R&sup5;NCO behandelt wird. Die Reaktion wird in einem aprotischen Lösemittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Kaliumcarbonat bei einer Temperatur von etwa -10ºC bis etwa 30ºC während eines Zeitraum von etwa 0,5 Stunden bis etwa 4 Stunden durchgeführt.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I kann für die Behandlung verschiedener Gedächtnisstörungen eingesetzt werden, die durch eine verringerte cholinerge Funktion gekennzeichnet sind, wie beispielsweise die Alzheimer Krankheit. Die erfindungsgemäße Verbindung ist vorteilhaft, weil sie weniger toxisch ist und/oder eine stärkere Wirkung aufweist als die verwandten Verbindungen, die dem Stand der Technik entsprechen.
Diese Eignung zeigt sich in der Fähigkeit dieser Verbindungen, das Enzym Acetylcholinesterase zu hemmen und dadurch den Acetylcholinspiegel im Gehirn zu steigern.
Die Fähigkeit zur Hemmung von Acetylcholinesterase wurde nach dem photometrischen Verfahren von Ellman et al., Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961) ermittelt.
Diese Eignung kann ferner festgestellt werden, indem im Dunkelkammervermeidungstest die Fähigkeit dieser Verbindungen ermittelt wird, cholinerge Gedächtnisstörungen zu beheben. In diesem Test werden Mäuse auf ihre Fähigkeit geprüft, sich über einen Zeitraum von 24 Stunden an einen unangenehmen Reiz zu erinnern. Eine Maus wird in einen Kasten gesetzt, der eine dunkle Kammer enthält; eine starke Glühlampe treibt sie in die Dunkelkammer, wo ihr über am Boden angebrachte Metallplatten ein Elektroschock verabreicht wird. Das Tier wird aus der Prüfapparatur herausgenommen und 24 Stunden später erneut getestet, um zu sehen, ob es sich an den Elektroschock erinnern kann.
Wenn Scopolamin, ein Anticholinergikum, das bekanntlich die Gedächtnisleistung beeinträchtigt, verabreicht wird, bevor das Tier zum ersten Mal in die Prüfkammer gesetzt wird, läuft bei dem Test nach 24 Stunden das Tier, kurz nachdem es in die Prüfkammer gesetzt wurde, wieder in die Dunkelkammer. Diese Wirkung von Scopolamin wird durch eine wirkungsvolle Prüfsubstanz blockiert, so dass der Zeitraum verlängert wird, bis die Maus wieder in die Dunkelkammer läuft.
Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Patienten in jeder der verschiedenen Darreichungsformen verabfolgt werden, beispielsweise oral in Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen und in einigen Fällen intravenös in Form von sterilen Lösungen. Die Endprodukte als freie Basen sind zwar auch für sich wirksam, können aber zu Zwecken der Stabilität, Bequemlichkeit der Kristallisierung oder verbesserten Löslichkeit in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze formuliert und verabreicht werden.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze geeignete Säuren umfassen anorganische Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure sowie organische Säuren wie etwa Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Succinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Oxalsäure.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können einem Patienten oral verabfolgt werden, beispielsweise in einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem essbaren Träger, oder sie können in Gelatine-Kapseln gefüllt oder zu Tabletten gepresst werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit Hilfsstoffen verarbeitet werden und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln oder Kaugummis etc. eingesetzt werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,5% Wirkstoffe enthalten, doch in Abhängigkeit von der jeweiligen Form sind Schwankungen zulässig, die sich zweckmäßigerweise zwischen 5% und etwa 70% des Gewichts der Einheit bewegen. Die Menge des Wirkstoffs in einer solchen Zusammensetzung wird so gewählt, dass eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, dass eine orale Verabreichungseinheit zwischen 1,0 und 200 Milligramm des Wirkstoffes enthält.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen etc. können auch die folgenden Inhaltsstoffe umfassen: ein Bindemittel wie mikrokristalline Cellulose, Gummitragant oder Gelatine; einen Träger wie Stärke oder Laktose; ein Sprengmittel wie Algininsäure, Primogel, Maisstärke etc.; ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Sterotex; ein Fließmittel wie kolloidales Siliciumdioxid; ein Süßungsmittel wie Saccharose oder Saccharin oder ein Geschmacksstoff wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangengeschmack können zugegeben werden. Wenn die Verabreichungseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den vorgenannten Materialien ein flüssiges Trägermaterial wie etwa ein fettes Öl enthalten. Andere Darreichungsformen können andere unterschiedliche Materialien enthalten, die die physikalische Form der Verabreichungseinheit modifizieren, wie beispielsweise Beschichtungen. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Beschichtungsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den Wirkstoffen Saccharose als Süßungsmittel sowie bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Farbmittel und Geschmacksstoffe enthalten. Die zur Herstellung dieser verschiedenen Zubereitungen eingesetzten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
Zur parenteralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in eine Lösung oder Suspension eingebracht werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,1% des Wirkstoffes enthalten, können aber zwischen 0,5 und etwa 30 Gew.-% variieren. Die Menge Wirkstoff in solchen Zusammensetzungen wird so gewählt, dass eine geeignete Dosierung erreicht wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, dass eine parenterale Verabreichungseinheit zwischen 0,5 und 100 mg des Wirkstoffes enthält.
Die Lösungen oder Suspensionen können auch die folgenden Hilfsmittel enthalten: ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser für Injektionszwecke, Kochsalzlösung, gebundene Öle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösemittel; antibakterielle Substanzen wie Benzylalkohol oder Methylparabene; Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Tonizität wie Natriumchlorid oder Dextrose. Mehrfachentnahmeampullen für parenterale Zubereitungen können aus Glas oder Kunststoff sein.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Veranschaulichung dieser Erfindung.

REFERENZBEISPIEL 1

6-O-Demethylgalanthamin

In eine gerührte Lösung von trockenem DMF bei -40ºC unter Stickstoff wurden 0,57 ml (0,48 g) Ethanethiol zugegeben. Das Gemisch wurde mehrere Minuten lang bei -40ºC bis -30ºC gerührt, und anschließend wurden 2,84 ml 2,5 M BuLi in Hexanen langsam mit einer Spritze bei -40 bis -50ºC zugegeben. Man ließ die Lösung dann über einen Zeitraum von 15 Minuten auf Raumtemperatur kommen, erhitzte sie unter Aspirationsvakuum auf 50ºC und kühlte sie dann wieder auf 30ºC. Zu dieser Löung wurde eine Lösung von 0,57 g Galanthamin in 5,7 ml wasserfreiem DMF zugegeben. Die Lösung wurde bei 95-100ºC 2 Stunden und anschließend bei 100-105ºC 3 Stunden lang gerührt. Dann ließ man sie auf Raumtemperatur kommen und engte sie zu einem Öl ein. Das Öl wurde in Chloroform gelöst, mit NaHCO&sub3; geschüttelt und viermal mit CHCl&sub3; extrahiert. Der pH-Wert der wässrigen Schicht wurde dann mit NH&sub4;OH auf 9-10 eingestellt, und es wurde erneut viermal mit Chloroform extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (NA&sub2;SO&sub4;), filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde in entgastem 5% Methanol/Chloroform gelöst und auf Kieselgel mit demselben Lösemittelsystem und anschließend 10% Methanol/Chloroform als Elutionsmittel Flash-chromatographiert, um einen beigen Feststoff zu erhalten. Das Material wurde in Aceton gelöst, und man ließ es über Nacht kristallisieren, um 0,298 g 6-O-Demethylgalanthamin, Schmp. 225-229ºC zu erhalten. Analyse:

BEISPIEL 2

6-O-Demethyl-6-O-(n-heptylaminocarbonyl)galanthaminhydrochlorid

Zu 0,614 g 6-O-Demethylgalanthamin und 0,62 g gemahlenem Kaliumcarbonat wurden mit einer Spritze 10,5 g wasserfreies THF zugegeben. Die Suspension wurde in einem Eis/Salz-Bad gekühlt, und anschließend wurden 0,4 ml n-Heptylisocyanat mit einer Spritze zugegeben. Das Gemisch wurde 20 Minuten lang bei Eisbad-Temperatur gerührt. Dann ließ man es auf Raumtemperatur kommen und rührte 15 Minuten bei Raumtemperatur. Die Lösung wurde mit wasserfreiem Dichlormethan verdünnt, in einem Eisbad auf Raumtemperatur gekühlt und auf eine Kieselgelsäule gegossen, die mit 3% wasserfreiem Methanol/Dichlormethan gepackt war. Die Säule wurde mit diesem Lösemittelsystem und anschließend mit 5% wasserfreiem Methanol/Dichlormethan eluiert, um 0,852 g eines Öls zu erhalten. Das Material wurde dann in Ether gelöst, und das Hydrochloridsalz wurde durch Zugabe von etherischem Hydrogenchlorid ausgefällt, filtriert und getrocknet, um 0,711 g weiße Kristalle zu erhalten. Nach Umkristallisieren/Triturieren aus Isopropylalkohol erhielt man 0,536 g 6-O-Demethyl-6-O-(n- heptylaminocarbonyl)galanthaminhydrochlorid, Schmp. 222-224ºC. Analyse:

Claims

1. 6-O-Demethyl-6-O-(n-heptylaminocarbonyl)galanthamin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung, die die Verbindung gemäß Anspruch 1 sowie eine pharmazeutisch verträgliche Trägersubstanz dafür enthält.

3. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels, das sich für die Behandlung von Gedächtnisstörungen eignet, die durch eine reduzierte cholinerge Funktion gekennzeichnet sind.