NO176662B - Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive pyranobenzoksadiazolderivater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye pyranobenzoksadiazolderivater av den art som er angitt i krav 1<1>s ingress.

Det utlagte japanske patentskrift nr. Sho 58-67683 (67683/1983), tilsvarende norsk utlegn.skrift. nr.159597, frembringer at en forbindelse (Utviklingskode nr. BRL-34915) med formel (A):

har virkning på å senke blodtrykket når det gjelder spontant hypertensive rotter.

Br. J. Pharmac. (1986), 88, s. 103-111 beskriver mulighe-ten for at forbindelsen BRL-34915 aktiverer K<+->kanaler og flytter membranens hvilepotensial til hyperpolarisering.

Br. J. Pharmac. (1986), jL£, s. 395-405 viser at forbindelsen BRL-34915 utvider trakea hos marsvin og antyder at den er nyttig som medisin ved behandling av astma.

Angiology (1987), 22, s. 425-431 antyder at en forbindelse som aktiverer K<+->kanaler, er effektiv ved behandling av arytmi og angina pectoris.

Br. J. Pharmac. (1987), 9JL, s. 803-813 viser at forbindelsen BRL-34915 utvider uterus hos rotter. På grunn av dette kan den være effektiv for å forhindre for tidlig fødsel.

DLO News ROUND-UP nr. 312 (1987) viser at forbindelsen

BRL-34915 er virkningsfull ved medisinsk behandling av incontinentia og smerte.

Men EP-A-28449 og EP-A-28064 viser at benzopyranderi-vatene som BRL-34915 tilhører, kan ha uønsket virkning på hj ertevirksomheten.

Som resultat av intensiv forskning på nye forbindelser har foreliggende oppfinnere funnet ut at de nye pyranobenzoksadiazolderivater har sterk virkning på å senke blodtrykket. Således har foreliggende oppfinnere fullført foreliggende oppfinnelse.

Formålet i foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye pyranobenzoksadiazolderivater.

De nye pyranobenzoksadiazolderivater fremstilt i foreliggende oppfinnelse representeres ved formel (I):

hvor

A betyr OH eller OC(0)CH3j og B betyr hydrogen, eller A og B sammen betyr en binding, idet NR^<2> betyr met-ylureido, metyltioureido, 2-okso-3-imidazolin-l-yl, 2-okso-3-oksazolin-l-yl, 1-piperidinyl, 2-okso-pyr-rolidinyl, 2-okso-l-piperidinyl, acetylamino, tri-fluoracetylamino, l-okso-4-klor-butylamino eller 3-okso-pyrazolidin-2-yl,

har sterk virkning på å senke blodtrykket.

Forbindelsene med formel (I) er nye forbindelser, og det faktum at disse forbindelser, unntatt forbindelsene hvor R<1> og R<2> samtidig betyr hydrogen og A betyr OH, har sterk blodtrykkssenkende aktivitet, er overraskende.

Fordi stereoisomerer eller optiske isomerer er innbefat-tet i forbindelsene med formel (I), omfatter foreliggende oppfinnelse alle disse isomerer.

Det følgende er forklaring på fremgangsmåten ved synteti-sering av forbindelsene med formel (I).

Forbindelsen med formel (II) omsettes med ammoniakk i et inert løsningsmiddel for å oppnå forbindelsen med formel (III). Det foretrukne løsningsmiddel kan være metanol, etanol og isopropanol. Reaksjonstemperaturen kan være innen området 0-90°C, fortrinnsvis innen området 15-60°C. Hvis ønsket og nødvendig kan reaksjonen utføres under trykk. Det molare forhold i reaksjonen kan være 1 til overskudd av ammoniakk med hensyn på forbindelsen med formel (II), fortrinnsvis 2-5 ganger så mange mol.

I reaksjonsskjemaene betyr Y en konvensjonell avgående gruppe så som halogen (klor, brom eller jod), acetoksy eller trifluoracetoksy. Y• betyr klor, brom, jod, o-toluensulfonat, p-toluensulfonat eller metansulfonat. m, n og X har de samme betydninger som definert for formel (I).

I formelen (I) kan forbindelsene (forbindelsene med formel (IV) eller (V)), hvor R<1> betyr hydrogen, syntetiseres ved fremgangsmåten som er vist reaksjonsskjemaene 2 og 3.

Det vil si at forbindelsene med formel (III) omsettes med YC(0)CH3.nXn for å erholde forbindelsene med formel (IV).

(Se reaksjonsskjerna 2.)

Det molare forhold mellom YC(O)CH3.nXn og forbindelsene med formel (III) er fra 1,0-1,5, fortrinnsvis fra 1,01-1, 05.

Reaksjonsløsningsmidlet er et inert løsningsmiddel og er f.eks. et halogenert alkanløsningsmiddel så som diklormetan, kloroform eller karbontetraklorid, benzen, toluen, etyleter eller n-heksan.

Eksempler på syrenøytraliserende midler er tert.-aminer så som trietylamin og pyridin, kaliumkarbonat og natriumkarbonat. Det molare forhold mellom disse substanser kan være i overskudd med hensyn på YC(O) CH3_nXn, fortrinnsvis 1.0- 2,0.

Reaksjonstemperaturen kan være fra 0-90°C, fortrinnsvis fra 0-30°C. Reaksjonstiden bør være lang nok til at acyl-eringen fremskrider tilstrekkelig langt. Det er 0,5-2 0 timer, fortrinnsvis 1-2 timer.

Forbindelsene med formel (III) omsettes med C(0)NCH3.nXn for å erholde forbindelsene med formel (V). (Se reak-sj onsskj erna 3.)

Det molare forhold mellom C(0)NCH3.nXn og forbindelsene med formel (III) bør være fra 1,01-1,5, fortrinnsvis fra 1.01- 1,05.

Løsningsmidlene er de samme som i reaksjonsskjema 2.

En katalysator kan brukes for å påskynde reaksjonen. Eksempler på katalysatorer som kan brukes, er trietylamin og trimetylamin. Disse stoffers molare forhold er fra 0,01-0,05 med hensyn på forbindelsene med formel (III).

Reaksjonstemperaturen bør være fra 0-90°C, fortrinnsvis fra 5-30'C. Når det gjelder reaksjonstiden, bør den være lang nok til at acyleringsreaksjonen fremskrider tilstrekkelig langt. Det er fra 0,5-20 timer, fortrinnsvis fra 1-2 timer.

I det tilfelle da R<1> og R<2> sammen representerer (CH2)m, i samsvar med fremgangsmåten i reaksjonsskjema 4, omsettes forbindelsene med formel (II) med pyrrolidin eller pipe-ridin for å syntetisere forbindelsene med formel (VI).

Reaksjonsbetingelsene er de samme som i ovenstående reaksjonsskjema 1.

Forbindelse med formel (I), hvor R<1> og R<2> sammen representerer (CH2)in.1C(0) , (C<H>2)m.2NHC(0) og (CH2)m.20C(0) , syntetiseres ved reaksjonsskjemaene 5, 6 og 7 respektivt.

Således omsettes forbindelsene med formel (III) med

YC(O) (CH^^Y<1>, Y1(<CH>2)m.2NC(0) eller YC(0)0(CH2)m.2Y<1>/ og deretter utsettes de erholdte forbindelser under cykliseringsreaksjonen for elimineringsreaksjon av HY<1> i samsvar med konvensjonelle metoder for å syntetisere de respektive forbindelser med formlene (VII), (VIII) og

(IX) .

Reaksjonsbetingelsene er de samme som i reaksjonsskjema 2 i de tilfeller der forbindelsene med formel (III) omsettes med hydrogenklorid. Reaksjonsbetingelsene er de samme som i reaksjonsskjema 3, hvor forbindelsene med formel (III) omsettes med isocyanater.

I disse reaksjoner utføres cykliseringsreaksjonen ved de-acidifiseringsreaksjonen etter at acyleringsreaksjonen av aminogruppen er utført. Løsningsmidlene i cykliseringsreaksjonen er de samme som i reaksjonsskjema 2.

Som syrenøytraliserende middel kan kaliumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumbikarbonat og natriumbikarbonat anvendes. Det molare forhold er i overskudd med hensyn på forbindelsene med formel (III), fortrinnsvis fra 1,5-3,0.

Reaksjonstemperaturen ved cykliseringsreaksjonen kan være fra 0°C til reaksjonsløsningens tilbakeløpstemperatur, fortrinnsvis fra 30°C til reaksjonsløsningens tilbake-løpstemperatur. Reaksjonstiden kan være fra 0,5-24 timer, fortrinnsvis fra 0,5-5 timer.

Forbindelsene med formel (I), hvor R<1> og R<2> sammen betyr NH(CH2)m.2C(0) , kan syntetiseres ved hjelp av fremgangsmåten som er vist i reaksjonsskjema 8.

Hydrazinet som omsettes med forbindelsene med formel (II), kan enten være anhydrert hydrazin eller hydrert hydrazin.

Det molare forhold for hydrazin med hensyn på forbindelsene med formel (II) er fra 1,01-3,0, fortrinnsvis fra 1,01-1,05. Løsningsmidlene kan være alkoholiske løsnings-midler så som metanol, etanol eller isopropanol.

Reaksjonstemperaturen kan være fra 0-100°C, fortrinnsvis 0-60°C. Med hensyn til reaksjonstiden må den være lang nok til at reaksjonen fremskrider tilstrekkelig langt. Vanligvis kan den være fra 10 min. til 10 timer, fortrinnsvis 0,5-2 timer.

Det molare forhold mellom det primære eller sekundære C^. 2-alkyl (lavere alkyl)-akrylat, som omsettes med forbindelsene med formel (X), som erholdes ved omsetning med hydrazin, og forbindelsene med formel (II) er fra 0,7-1,0. Løsningsmidlet som brukes i denne reaksjon, er metanol, etanol eller isopropanol e.l.

Reaksjonstemperaturen er fra 0-150°C, fortrinnsvis fra 15"C til løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur. Med hensyn til reaksjonstiden bør den være så lang at reaksjonen er tilstrekkelig langt fremskreden. Vanligvis vil den være fra 0,5-20 timer, fortrinnsvis fra 2-3 timer.

Den lavere alkylester av således erholdte forbindelser med formel (XI) omsettes med natriumhydroksyd eller kali-umhydroksyd for å syntetisere forbindelsene med formel

(XI) .

Det molare forhold for natriumhydroksyd eller kaliumhyd-roksyd, som er brukt ovenfor, med hensyn på alkylesteren som råmateriale er fra 1,0-1,5, fortrinnsvis fra 1,0-1, 05.

Løsningsmidlene som brukes ved hydrolysen av den lavere alkylester, er alkoholiske løsningsmidler så som metanol, etanol og isopropanol.

Reaksjonstemperaturen er fra 0-100"C, fortrinnsvis fra 15-30°C. Reaksjonstiden er fra 1-20 timer, fortrinnsvis fra 2-3 timer.

De erholdte forbindelser med formel (XI) omsettes først med di-tert.-butyldikarbonat eller tert.-butyloksykarbon-ylklorid, og aminogruppen (tilsvarer en del av hydrazin-gruppen) ved siden av metylenkjeden i forbindelsen (XI) beskyttes av en tert.-butoksykarbonylgruppe. Det molare forhold mellom di-tert.-butylkarbonat eller tert.-butyl-oksykarbonylklorid og forbindelsene med formel (XI) er fra 1,0-1,05.

Løsningsmidlene som kan brukes, er inerte løsningsmidler så som diklormetan, kloroform, tetrahydrofuran (THF) og etyleter. Katalysatorene som kan brukes i reaksjonen, er basiske katalysatorer så som trietylamin, trimetylamin DBU (l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en) og pyridin.

Reaksjonstemperaturen er fra 0-150°C, fortrinnsvis 10-3 0°C. Reaksjonstiden er fra 0,5-20 timer, fortrinnsvis 1-2 timer.

Etter innføringen av den beskyttende gruppe ble den be-skyttede forbindelse underkastet en cykliseringsreaksjon i nærvær av eddiksyreanhydrid og natriumacetat.

Eddiksyreanhydridet som cykliserende reagens kan også brukes som løsningsmiddel. Mengden av natriumacetatet er fra 0,1-3 ganger ekvivalent med hensyn på eddiksyreanhydridet som skal brukes, fortrinnsvis 0,1-0,3 ganger den ekvivalente mengde.

Deretter kan forbindelsene med formel (XII) oppnås ved å fjerne den beskyttende gruppe (tert.-butoksykarbonyl-gruppe) fra ovennevnte forbindelser.

Spaltningen utføres ved å tilsette en syre så som trifluoreddiksyre. Andre syrer kan være p-toluensulfonsyre og svovelsyre.

Syren anvendes vanligvis i overskudd med hensyn på forbindelsen som utsettes for avspaltningen, f.eks. 1,5-10 ganger den molare mengde, fortrinnsvis 1,5-5 ganger den molare mengde.

Reaksjonstemperaturen kan være fra 0-3 0°C, fortrinnsvis 0-15°C. Reaksjonstiden kan være fra 0,5-10 timer, fortrinnsvis 0,5-3 timer.

Forbindelsene med formel (I) , hvor R<1> og R<2> sammen representerer N(CH3) (CH2)m_2C(0) i kan syntetiseres ved å metyl-ere forbindelsene med formlene (XI) eller (XII) med et vanlig metyleringsmiddel, f.eks. metyljodid og dimetyl-sulfat, i nærvær av et syrenøytraliserende middel.

Ovenfor er tilfellet hvor Z er oksygen, forklart. I det til-felle hvor Z er svovel, kan de ønskede forbindelser erholdes ved å sulfurere de respektive tilsvarende forbindelser med Lawessons reagens. Videre kan forbindelsene med formlene (V) eller (VIII), hvor Z er svovel, erholdes ved å omsette forbindelsene med formel (III) med XnCH3. nNC(S) eller Y<1>(CH2)m.2NC(S) respektivt.

Forbindelsene som er representert ved formel (I), hvor A og B sammen representerer en binding, kan lett erholdes ved å behandle forbindelsene med formel (I), hvor A betyr OH og B betyr hydrogen, med alkali så som natriumhydrid, natriumhydroksyd og natriumkarbonat i et inert løsnings-middel så som THF, dimetylformamid (DMF) og kloroform. I dette tilfelle er det ikke nødvendig å isolere forbindelsene med formel (I) hvor A betyr OH og B betyr hydrogen.

Forbindelsene med formel (II), som er råmateriale, kan syntetiseres i henhold til følgende reaksjonsskjema.

Etter at de kjente forbindelser med formel (XIII) er behandlet med natriumhypokloritt for å erholde forbindelsene med formel (XIV), kan forbindelsene med formel (II) erholdes ved å redusere N-oksydgruppen med et reduksjons-middel så som trietylfosfitt eller natriumazid. Ved å redusere N-oksydgruppen i forbindelsene med formel (XV), som erholdes ved epoksycykliseringsreaksjon av forbindelsene med formel (XIV) med ammoniakk, pyrrolidin eller piperazin, med passende reduksjonsmidler så som trietylfosfitt og natriumazid, kan forbindelsene med formel (XV) introduseres i forbindelsene med formel (1-2). Men det er foretrukket å utføre omsetningen av forbindelsene (II) med aminer.

Som beskrevet ovenfor har oppfinnerne funnet ut at de aktive forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen (heret-ter omtalt som foreliggende forbindelser), med unntak for forbindelsen hvor R<1> og R<2> på samme tid representerer hydrogen og A representerer OH, har sterk vasodilatorisk aktivitet og aktivitet for å senke blodtrykket. Ifølge dette betraktes foreliggende forbindelser å være nyttige som medisin i behandling av hypertensjon, angina pectoris, arytmi, cerebrovaskulære forstyrrelser og astma hos pattedyr, inklusive mennesker. Derfor frembringer foreliggende oppfinnelse farmasøytiske sammensetninger som inneholder virksomme mengder av foreliggende forbindelser for å behandle ovenfor nevnte sykdommer.

Med hensyn til administreringsmåte av foreliggende forbindelser kan den være parenteral administrering ved injeksjon (subkutan, intravenøs, intramuskulær eller intraperitoneal injeksjon), en salve, et suppositorium eller en aerosol, eller en oral administrering i form av tabletter, kapsler, granuler, piller, siruper, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner.

De nevnte farmasøytiske eller veterinære sammensetninger inneholder foreliggende forbindelser i en mengde på fra 0,1 til ca. 99,5 vekt%, fortrinnsvis fra 0,5-95 vekt%, basert på sammensetningens totale vekt. Til de foreliggende forbindelser, eller til sammensetningene som inneholder foreliggende forbindelser, kan man tilsette andre farmasøytiske eller veterinærmedisinsk aktive forbindelser. Videre kan sammensetningen av foreliggende oppfinnelse inneholde flere av foreliggende forbindelser.

Den kliniske dose av foreliggende forbindelser varierer med hensyn på alder, kroppsvekt, følsomhet eller symptom etc. hos pasienten. Men den effektive daglige dose er vanligvis fra 0,1-100 mg, fortrinnsvis fra 0,5-10 mg for en voksen person. Men hvis nødvendig kan man anvende

mengder utenfor ovenfor nevnte område.

Foreliggende forbindelser kan formuleres til forskjellige passende formuleringer, avhengig av administreringsmåte i henhold til konvensjonelle metoder som vanligvis brukes ved fremstilling av farmasøytiske formuleringer.

For eksempel kan tabletter, kapsler, granuler eller piller for oral administrering fremstilles ved å bruke et hjelpemiddel så som sukker, laktose, glukose, stivelse eller mannitol; et bindemiddel så som hydroksypropyl-cellulose, siruper, gummi arabicum, gelatin, sorbitol, tragantgummi, metylcellulose eller polyvinylpyrrolidon; et dispergeringsmiddel så som stivelse, karboksymetyl-cellulose eller dens kalsiumsalt, krystallcellulosepulver eller polyetylenglykol; et smøremiddel så som talkum, magnesium- eller kalsiumstearat, kolloidal kisel, natri-umlaurat eller glyserol.

Injeksjonene, løsningene, emulsjonene, suspensjonene, sirupene eller aerosolene kan fremstilles ved å bruke et løsningsmiddel for den aktive bestanddel så som vann, etylalkohol, isopropylalkohol, propylenglykol, 1,3-butyl-englykol eller polyetylenglykol; et overflateaktivt middel så som en sorbitolfettsyreester, en polyoksyetylen-sorbitolfettsyreester, en polyoksyetylenfettsyreester, en polyoksyetyleneter av hydrogenert kastorolje eller leci-tin; et suspenderingsmiddel så som et natriumsalt av karboksymetyl, et cellulosederivat så som metylcellulose, eller en naturlig gummi så som tragantgummi eller gummi arabicum; eller et konserveringsmiddel så som en para-oksybenzosyre, benzalkoniumklorid eller et salt av sor-binsyre. På samme måte kan man fremstille salver ved å bruke f.eks. hvit vaselin, flytende parafin, en høyere alkohol, Macrogol-salve, hydrofil salve eller hydrogel-basis. Suppositoriene kan fremstilles ved å bruke f.eks. kakaosmør, polyetylenglykol, lanolin, fettsyretriglyser-

id, kokosolje eller polysorbat.

Forsøk

Antihy<p>ertensiv virkning

Forsøksforbindelsene ble oppløst eller suspendert i løs-ningsmidlet (PEG400<*>:H2O = 3:1 (v/v)) og administrert oralt til spontant hypertensive hannrotter (SHR, 11 uker). ;Systolisk blodtrykk (SBP) ble målt ved en halemansjett-metode (Natsume Seisakusho Co., Ltd., KN-210-1) før og 1 time etter p.o. (per oral) administrering av forbindelsene. SHR ble oppvarmet ved 50°C i 3-5 min. i en varm kasse og plassert i et hvilebur på varmeplate (37°C) i 5-15 min. ;Tabell 1 viser den prosentuelle minsking i det systoliske blodtrykk 1 time etter administrering av forsøksfor-bindelsene. Hver verdi representerer gjennomsnittet av tre dyr. ;(*: polyetylenglykol med molekylvekt mellom 380 og 420).

Nedenstående figurer viser den antihypertensive virkning hhv. forandringen i hjertehastigheten etter oral administrasjon til rotter av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse sammenlignet med en forbindelse fra teknikkens stand, EP-A1-28064. Tabell 2 viser forholdet mellom stigningen (%) av hjertehastigheten og senkningen (%) av blodtrykket i spontant hypertensive rotter (SHR) en time etter administrasjon av testfor-bindelsen, og verdiene ble redusert med fra ca 25-50% (den midtre kolonne: HR/BP-forholdet).

Mens HR/BP-forholdet for forbindelsen EP-A1-28449 er 0,90, viser foreliggende oppfinnelser lavere verdier, dvs fra 0,26 til 0,70.

Kolonnen til høyre i Tabell 2 viser de konverterte verdier for HR/BP-forholdet når HR/BP-forholdet settes til 100.

Det fremgår av tabellen at når det administreres en dose som utøver samme grad av senkning av blodtrykket, er graden av økning av hjertehastigheten, som er en bieffekt hos foreliggende forbindelser, lavere enn 29-78% sammenlignet med verdien for den kjente forbindelse.

Fig. 1 viser den antihypertensive effekt etter oral administrasjon til rotter, og Fig. 2 viser forandringene i hjertehastigheten etter samme administrasjon. Målingene er utført inntil 7 timer etter administrasjon med hensyn til foreliggende forbindelse og forbindelsen fra EP-A1-28064.

Som det fremgår av forsøksresultatene, har foreliggende forbindelse høyere aktivitet og lengre aktivitetstid enn de kjente forbindelser. Dessuten har foreliggende forbindelse en lavere momentan stigning i hjertehastigheten (dvs. palpitasjonen) sammenlignet med forbindelsen fra EP-A1-28064.

Derfor behøver foreliggende forbindelse ikke administreres så ofte, og negative bivirkninger er færre, slik at man forventer en forbedret fordragelighet hos pasienten.

Test på akutt toksisitet

ICR-hannmus (6 uker) ble brukt. Forsøksforbindelsene (eksemplene 8 og 11) suspendert i 0,5 % metylcelluloseløsning ble administrert oralt. Disse dyr ble undersøkt i 7 dager etter administrering. Ingen mus som fikk medisinen i en dose på 600 mg/kg døde (n = 3). Begge forbindelser viste lav toksisitet.

Eksempler ( inklusive referanse- og formuleringseksempler)

Eksemplene i foreliggende oppfinnelse beskrives i detalj.

I referanseeksemplene og eksemplene ifølge oppfinnelsen betyr betegnelsene "NMR" og "MS" kjernemagnetisk resonansspektrum og massespektrum respektivt.

Referanseeksempel 1

7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7,8-epoksy-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol-3-oksyd

Til en blanding av 4,41 g (18,9 mmol) 6-amino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3,4-epoksy-7-nitro-2H-benzo[b]pyran, 1,29 g (32 mmol) natriumhydroksyd, 400 ml etanol og 40 ml vann ble det langsomt tilsatt dråpevis 32,2 g (26 mmol) 6 % natriumhypoklorittløsning ved værelsestemperatur under omrøring.

Etter at reaksjonen var sluttført, ble blandingen tilsatt 1 1 saltløsning og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte etylacetatlag ble vasket med mettet, vandig NaCl-løsning og tørket over anhydrert natriumsulfat. Etter at løsningsmidlet av destillert av, ble residuet utsatt for kiselgel-kolonnekromatografi idet man brukte en fremkallingsvæske av etylacetat/- heksan (1:2 (v/v)) for å få 4,00 g (utbytte: 92 %) av den ønskede forbindelse som gule krystaller, sm.p. 144-145°C.

Referanseeksempel 2

7, 8-dihydro-6,6-dimetyl-7,8-epoksy-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol (II)

Til en blanding av 1,00 g (4,27 mmol) 7,8-dihydro-6,6-di-metyl-7,8-epoksy-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol-3-oksyd og 6 ml benzen ble det tilsatt dråpevis 0,80 ml (4,70 mmol) trietylfosfitt i løpet av 15 min. ved 60°C under omrøring. Deretter ble blandingen omrørt i 3 timer. Etter at løsningsmidlet var fjernet under redusert trykk, ble residuet utsatt for kiselgel-kolonnekromatografi idet man brukte en fremkallingsvæske av etylacetat/heksan (1:1 (v/v)) for å få 0,82 g av den ønskede forbindelse (utbytte: 88 %). En del av den erholdte forbindelse ble omkrystallisert fra heksan for å få gule krystaller (sm.p. 97-99°C).

Referanseeksempel 3

7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroksy-8-amino-6H-pyrano[2,3-f]-benzo-2,1,3-oksadiazol (III)

0,82 g 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7,8-epoksy-6H-pyrano[2,3-f]-benzo-2,1,3-oksadiazol (3,8 mmol) oppløst i 25 ml av en 16,7 % NH3-EtOH-løsning ble omsatt i et trykkglassrør ved 60°C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble destillert av, og residuet ble utsatt for kiselgel-kolonnekromatografi idet man brukte en fremkallingsvæske av etylacetat/metanol (5:1 (v/v)) for å få 0,77 g (utbytte: 87 %) av den ønskede forbindelse som et brunt, fast stoff. En del av den erholdte forbindelse ble omkrystallisert fra etanol for å gi den rene forbindelse som fargeløse krystaller, sm.p. 159-162°C.

NMR (CDC13 + DMS0-d6) 6 (ppm): 1,26, (3 H), 1,49 (3 H), 2,80-3,30 (5 H), 3,33 (1 H), 3,78 (1 H), 6,82 (1 H), 7,98 (1 H) . MS: 133 (50 %) , 163 (100 %) , 235 (M<+>, 3 %) .

Eksempel 1

7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroksy-8-metylureido-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol (forbindelse 1)

Til en blanding av 200 mg (0,850 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroksy-8-amino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol og 2 0 ml diklormetan ble det tilsatt 55 \ xl (0,935 mmol) metyliso-cyanat under omrøring ved værelsestemperatur, etterfulgt av omrøring i 23 timer. De utfelte krystaller ble separert ved filtrering for å gi 227 mg (utbytte: 92 %) fargeløse krystaller av den ønskede forbindelse, sm.p. 213-215°C.

MS: 44, 202 (30 %), 274 (M<+->H20, 6 %).

Eksempel 2

7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroksy-8-metyltioureido-6H-pyrano-[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol (forbindelse 2)

Til en blanding av 200 mg (0,850 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroksy-8-amino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-

oksadiazol og 2 0 ml diklormetan ble det tilsatt 68 mg (0,935 mmol) metylisotiocyanat under omrøring ved værelsestemperatur, etterfulgt av omrøring i 23 timer. De utfelte krystaller ble atskilt ved filtrering for å gi 122 mg av den ønskede forbindelse som fargeløse krystaller (utbytte: 47 %), sm.p. 213-215°C.

MS: 91 (62 %) , 202 (67 %) , 290, 308 (M<+>, 27 %) .

Eksempel 3

Mel1omprodukt, 7,8-dihydro-6,6-dimety1-7-hydroksy-8-(2-klor-etylureido)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol,

ble fremstilt på følgende måte:

Til en blanding av 400 mg (1,70 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroksy-8-amino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol og 40 ml diklormetan ble det tilsatt 200 jil (1,87 mmol) 2-kloretylisocyanat under omrøring ved værelsestemperatur, etterfulgt av omrøring i 6 timer. De utfelte krystaller ble atskilt ved filtrering for å gi 480 mg (utbytte: 83 %) av den ønskede forbindelse som fargeløse krystaller, sm.p. 178-180°C.

MS: 87 (57 %), 163, 304 (78 %), 340 (M<+>, 8 %).

7,8-Dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroksy-8-(2-oksoimidazolidin-l-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol (forbindelse 3)

410 mg (1,2 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroksy-8-(2-kloretylureido)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol som var erholdt ovenfor, ble tilsatt 3,32 g (24 mmol) kaliumkarbonat, 400 mg (2,4 mmol) kaliumjodid og 50 ml absolutt aceton, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 13 timer under nitrogenatmosfære. Ved værelsestemperatur ble urenhetene filtrert bort. Etter at filtratet var destillert av, ble residuet tilsatt etylacetat, vasket med vann og mettet, vandig NaCl-løsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Deretter ble løsningsmidlet destillert av. Residuet ble krystallisert fra etylacetat, og man fikk 102 mg (utbytte: 34 %) av den rene forbindelse som fargeløse krystaller.

Eksempel 4

Mellomproduktet, 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroksy-8-(2-kloretoksykarbonylamino)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol ,

ble fremstilt på følgende måte:

Til en blanding av 400 mg (1,70 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroksy-8-amino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksa-diazol, 260 \ il (1,87 mmol) trietylamin og 40 ml diklormetan ble det tilsatt 193 \ il (1,87 mmol) 2-kloretylklorformiat og omrørt ved værelsestemperatur, etterfulgt av omrøring i 21 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket tre ganger med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter at løsningsmidlet var destillert av, ble residuet omkrystallisert fra kloroform og gav 507 mg (utbytte: 87 %) av den ønskede forbindelse som lysegule krystaller, sm.p. 164-166°C.

MS: 133 (48 %), 235, 307 (M<+>, 25 %).

7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroksy-8-(2-oksazolin-3-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol (forbindelse 5)

400 mg (1,17 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroksy-8-(2-kloretoksykarbonylamino)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol som var erholdt ovenfor, ble tilsatt 3,24 g (23,4 mmol)

kaliumkarbonat, 388 mg (2,34 mmol) kaliumjodid og 50 ml absolutt aceton, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 23 timer under nitrogenatmosfære. Ved værelsestemperatur ble det uløselige materiale filtrert av. Filtratet ble tilsatt etylacetat, vasket tre ganger med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Deretter ble løsningsmidlet destillert av. Residuet ble kromatografert på en kiselgelkolonne idet man brukte som fremkallingsvæske etyl-

acetat/metanol (10:1 (v/v)) for å få 339 mg (utbytte: 94 %) av den ønskede forbindelse som et brunt, fast stoff. En del av den erholdte forbindelse ble omkrystallisert fra etylacetat og gav gule krystaller, sm.p. 177,5-180°C.

MS: 43 (25 %) , 272, 287 (65 %) , 305 (M<+>, 8

Eksempel 5

Mellomproduktet, 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroksy-8-(1-piperidinyl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol-3-oksyd,

ble fremstilt på følgende måte:

Til en blanding av 924 mg (2,88 mmol) 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroksy-4-(1-piperidinyl)-6-amino-7-nitro-2H-benzo[b]pyran, 0,7 ml 50 % vandig kaliumhydroksydløsning, 4 ml CH2C12 og 10 mg Bu4N<+>Br" ble tilsatt 4,97 g (4,03 mmol) 6 % vandig NaOCl-løs-ning under omrøring ved værelsestemperatur, og reaksjonen fikk gå i 9 timer. Det organiske sjikt ble separert vekk, og vannsjiktet ble ekstrahert to ganger med metylenklorid. De forenede metylenkloridsjikt ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble destillert av. Residuet ble kromatografert på en kiselgelkolonne, og man brukte en fremkallingsvæske av etyl-acetat/heksan (1:3 (v/v)) for å få 297 mg (utbytte: 43 %) av den ønskede forbindelse som en olje. En del av den erholdte forbindelse ble oppløst i etanol og tilsatt HCl-EtOH og tørr eter for å få hydrokloridet av den ønskede forbindelse som gule krystaller, sm.p. 210-213°C.

7,8-Dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroksy-8-(1-piperidinyl)-6H-pyrano-[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol (forbindelse 6)

En blanding av 297 mg (0,93 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroksy-8-(1-piperidinyl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol-3-oksyd, 6 ml etylenglykol og 60 mg (0,93 mmol) NaN3 ble oppvarmet til 140"C og fikk reagere i 1,2 timer. Etter avkjø-ling ble reaksjonsløsningen helt i vann og ekstrahert tre ganger med kloroform. Deretter ble de kombinerte kloroformsjikt tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble destillert av. Residuet ble kromatografert på en kiselgelkolonne idet man brukte som fremkallingsvæske etylacetat/heksan (1:3 (v/v)) for å få 84 mg (utbytte: 30 %) av den ønskede forbindelse som en olje. En del av den erholdte forbindelse ble oppløst i etanol/etyleter og tilsatt HCl-EtOH, hvilket gav hydrokloridet av den ønskede forbindelse som lysegule krystaller, sm.p. 202-205°C.

Eksempel 6

a) 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroksy-8-(n-(l-okso-4-klor)-butyl)amino)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol (forbindelse 7a)

Til en blanding av 80 mg (0,34 mmol) 7,8-dihydro-6,6-di-metyl-7-hydroksy-8-amino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol, 14 mg (0,374 mmol) natriumhydroksyd, 6 ml metylenklorid og 3 ml vann ble det tilsatt 42 \ il (0,374 mmol) 4-klorbutylklorid under omrøring ved værelsestemperatur, etterfulgt av omrøring i 30 min. Etter at reaksjonen var sluttført, ble metylenklorid-sjiktet separert av, og vannsjiktet ble ekstrahert to ganger med metylenklorid. De forenede metylenkloridsjikt ble vasket med fortynnet vandig natriumbikarbonat, vann og mettet, vandig NaCl-løsning i nevnte rekkefølge og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter at løsningsmidlet var destillert av, ble residuet gjenstand for preparativ kiselgel-tynnsjiktskromatografi idet man brukte en fremkallingsvæske av etylacetat/- metanol (10:1 (v/v)) for å få 194 mg (utbytte: 37 %) av den ønskede forbindelse som lysegule krystaller, sm.p. 160-161°C.

b) 6,6-dimetyl-8-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol (forbindelse 7b)

En blanding av 116 mg 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroksy-8-(n-(l-okso-4-klor)butyl)amino)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol, 940 mg kaliumkarbonat og 113 mg kaliumjodid ble suspendert i 20 ml aceton og oppvarmet ved tilbakeløp under en nitrogenatmosfære i 24 timer. Etter avkjøling ble urenhetene filtrert av med sug og fjernet, og løsningsmidlet ble destil-lert av. Residuet ble underkastet kiselgel-kolonnekromatografi idet man brukte en fremkallingsvæske av etylacetat/metanol (5:1 (v/v)) for å få forbindelsen. Den erholdte forbindelse ble omkrystallisert fra etanol for å gi 72 mg (utbytte: 74 %) av den rene ønskede forbindelse som fargeløse krystaller, sm.p. 238-240°C.

Eksempel 7

7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroksy-8-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol (forbindelse 8)

En blanding av 150 mg (0,441 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroksy-8-(n-(l-okso-4-klor)butyl)amino)-6H-pyrano[2,3-f]-benzo-2,1,3-oksadiazol, 1,22 g (8,83 mmol) kaliumkarbonat og 146 mg (0,882 mmol) kaliumjodid ble suspendert i 20 ml aceton og oppvarmet under tilbakeløp under nitrogenatmosfære i 17 timer. Etter avkjøling ble uløselig materiale avfiltrert. Deretter ble filtratet fortynnet med etylacetat og vasket tre ganger med vann. Etterat det erholdte produkt var tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmiddelet var konsentrert, fikk man 33 mg (utbytte 15%) av den ønskede forbindelse som fargeløse krystaller.

Smp. 242 - 244 °C

NMR (CDC13 + DMSO-d<6>) 6(PPM):

1,35(3H), 1,54(3H), 1,92 - 2,73(4H),

3,05 - 3,61(3H), 3,77(1H), 5,33(1H),

6,97(1H), 7,39(1H)

MS: 86(100%), 270(95%), 285(60%), 3003(M<+>, 12%)

Eksempel 8

Mellomproduktet, 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroksy-8-(n-(1-okso-5-klor)pentyl)amino)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol ,

ble fremstilr som følger:

200 mg (0,85 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroksy-8-amino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol og 37 mg (0,94 mmol) natriumhydroksyd ble oppløst i en blanding av 10 ml kloroform og 5 ml vann og tilsatt 120 ul (0,94 mmol) 5-klorvalerylklorid. Etter at blandingen var omrørt i 15 min., ble kloroformlaget separert vekk, og vannsjiktet ble ekstrahert to ganger med kloroform. De kombinerte kloroformsjikt ble vasket med mettet natriumbikarbonat og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert av, og residuet ble gjenstand for kiselgel-kolonnekromatografi idet man brukte en fremkallingsvæske som bestod av etylacetat/metanol (10:1 (v/v)), hvorved man fikk 56 mg av den ønskede forbindelse som krystaller (utbytte: 16 %). Den erholdte forbindelse ble anvendt som utgangsmateriale i eksempel 9 uten ytterligere rensing. 7,8-Dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroksy-8-(2-okso-l-piperidinyl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol (forbindelse 9)

En blanding av 56 mg 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroksy-8-(n-(1-okso-5-klor)pentyl)amino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol, 440 mg (3,16 mmol) kaliumkarbonat og 52 mg (0,316 mmol) kaliumjodid ble suspendert i 10 ml aceton og oppvarmet ved tilbakeløp under en nitrogenatmosfære i 22 timer. Etter avkjøling ble uløselig materiale fjernet ved filtrering, og filtratet ble fortynnet med etylacetat. Den erholdte løsning ble vasket to ganger med vann og én gang med mettet, vandig NaCl-løsning og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter at løsningsmidlet var destil-lert av, ble residuet gjenstand for preparativ kiselgel-tynnsjiktskromatografi idet man brukte en fremkallingsvæske som bestod av etylacetat/- metanol (10:1 (v/v)), hvilket gav 30 mg (utbytte: 54 %) av den ønskede forbindelse. En del av den erholdte forbindelse ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat/heksan, hvilket gav lysegule krystaller, sm.p. 192-194"C.

Eksempel 9

7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroksy-8-acetylamino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol (forbindelse 11)

Til en blanding av 200 mg (0,850 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroksy-8-amino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol, 128 \ il (0,917 mmol) trietylamin og 17 ml metylenklorid ble det tilsatt 128 ul (0,917 mmol) acetylklorid under omrøring ved 0°C, etterfulgt av omrøring i 30 min. Etter at reaksjonen var sluttført, ble de utfelte krystaller filtrert vekk. Krystallene ble vasket etter hverandre med metylenklorid og vann og tørket ved 80°C under redusert trykk, hvilket gav 223 mg (utbytte: 88 %) av den ønskede forbindelse.

Videre ble, etter at filtratet var vasket tre ganger med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat, løsningsmidlet destil-lert av. Residuet ble omkrystallisert fra etylacetat, hvilket gav 7 mg av den ønskede forbindelse som lysegule, nålformede krystaller, sm.p. 241,0-242,0°C.

Eksempel 10

7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroksy-8-trifluoracetylamino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol (forbindelse 15)

En blanding av 3 00 mg (1,28 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroksy-8-amino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol og 3 ml pyridin ble tilsatt 180 jil (1,28 mmol) vannfri eddiksyre under omrøring i 3 timer ved 0°C, etterfulgt av ytterligere omrøring i 3 timer ved værelsestemperatur. Etter at reaksjonen var sluttført, ble blandingen vasket tre ganger med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter at løsningsmidlet var destillert av, ble residuet utsatt for kiselgel-kolonnekromatografi idet man brukte en fremkallingsvæske av etylacetat/- metanol (10:1 (v/v)), hvilket gav 124 mg (utbytte: 29 %) av den ønskede forbindelse. En del av den erholdte forbindelse ble omkrystallisert fra etanol, hvilket gav den ønskede rene forbindelse som lysegule krystaller, sm.p. 257,0-259,0°C.

Eksempel 11

7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-acetoksy-8-acetylamino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol (forbindelse 18)

En blanding av 100 mg (0,36 mmol) 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroksy-8-acetylamino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksa-diazol, 2 ml pyridin og 34 ul eddiksyreanhydrid ble omrørt ved værelsestemperatur i 24 timer. Etter at reaksjonen var sluttført, ble blandingen fortynnet med etylacetat, vasket med vann og mettet, vannfri NaCl-løsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter at løsningsmidlet var destillert av, ble residuet omkrystallisert fra kloroform, hvilket gav 58 mg (utbytte: 26 %) av den ønskede forbindelse som lysegule krystaller: sm.p. 236,0-238,5°C.

Eksempel 12

6,6-dimetyl-8-acetylamino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol (forbindelse 19)

Til en blanding av 80 mg (0,289 mmol) 7,8-dihydro-6,6-di-metyl-7-hydroksy-8-acetylamino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol og 5 ml tørket tetrahydrofuran ble det tilsatt 25 mg natriumhydrid (olje, innhold på mer enn 55 %) under omrøring i 1 time ved værelsestemperatur. Deretter ble det forsiktig tilsatt vann, og blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. De forenede etylacetatsjikt ble vasket etter hverandre med 0,5 N saltsyre, vann og mettet, vandig NaCl-løsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter at løsningsmidlet var destil-lert av, ble resi-duet gjenstand for preparativ tynnsjikts-kolonnekromatografi idet man brukte en fremkallingsvæske av etylacetat/metanol (10:1 (v/v)), hvilket gav 24 mg (utbytte: 32 %) av den ønskede forbindelse. Den erholdte forbindelse ble omkrystallisert fra etanol, hvilket gav den ønskede rene forbindelse, sm.p. 218,0-220,0°C.

Eksempel 13

Mellomprodukt 1, 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroksy-8-hydra-zino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksa-diazol

ble fremstilt på følgende måte:

Til 1,0 g 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7,8-epoksy-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol ble det tilsatt 10 ml etanol og 250 mg hydrazinhydrat og oppvarmet ved tilbakeløp i 16 timer. Løs-ningsmidlet ble destillert av under redusert trykk, og etylacetat ble tilsatt. De utfelte krystaller ble filtrert, hvilket gav mellomprodukt 1 som lysegule krystaller (utbytte: 1,0 g, 89 %), sm.p. 126,0-127,0°C.

Mellomprodukt 2, 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroksy-8-2-(2-hydroksykarbonyletyl)hydrazino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol,

ble fremstilt på følgende måte:

Til 1,0 g 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroksy-8-hydrazino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol ble det tilsatt 10 ml etanol og 300 mg etylacetat og oppvarmet ved tilbakeløpstempe-ratur i 3 timer. Løsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk, og residuet ble tilsatt 10 ml etanol og 3 ml 1 N natriumhydroksydløsning og omrørt ved værelsestemperatur i 1 time. Reaksjonsløsningen ble innstilt til pH 2-3 ved å tilsette 5 % saltsyre, og deretter ble den ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble destillert av. Residuet ble tilsatt kloroform-/etylacetatløsning (1:1 (v/v)), og de utfelte krystaller ble filtrert, hvilket gav mellomprodukt 2 som lysegule krystaller (utbytte: 250 mg, 20 %). Mellomprodukt 3, 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroksy-8-(l-tert.-butoksykarbonyl-3-okso-pyrazolidin-2-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol,

ble fremstilt på følgende måte:

Til en blanding av 250 mg 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroksy-8-2-(2-hydroksykarbonyletyl)hydrazino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol, 10 ml kloroform og 100 mg trietylamin ble det tilsatt 200 mg di-tert.-butyldikarbonat under omrøring i 1 time ved værelsestemperatur. Blandingen ble tilsatt 20 ml mettet, vandig ammoniumkloridløsning og ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble destillert av. Residuet ble tilsatt 2 ml eddiksyre og 100 mg vannfritt natriumacetat og oppvarmet ved 60°C i 10 min. Løsningsmidlet ble destillert av og tilsatt 3 0 ml vann og ekstrahert méd kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble destillert av. Residuet ble tilsatt etylacetat/dietyleter (1:1 (v/v)), og de utfelte krystaller ble filtrert, hvilket gav mellomprodukt 3 som lysegule krystaller (utbytte: 2 00 mg, 65 %), sm.p. 190,0-191,0°C.

7,8-Dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroksy-8-(3-okso-pyrazolidin-2-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol (forbindelse 20)

Til 200 mg 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroksy-8-(1-tert.-butoksykarbonyl-3-okso-pyrazolidin-2-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol ble det tilsatt 2 ml trifluoreddiksyre under iskjøling og omrøring i 1 time ved værelsestemperatur. Den erholdte løsning ble nøytralisert med mettet natriumbikarbonat-løsning og ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble destillert av. Residuet ble tilsatt etylacetat/dietyleter (1:1), og de utfelte krystaller ble filtrert, hvilket gav den ønskede forbindelse som fargeløse krystaller (utbytte: 130 mg, 84 %), sm.p. 230,0-233,0°C.

Formulerin<g>seksempel 1

Ovenfor nevnte bestanddeler ble blandet på vanlig måte og deretter tablettert, hvilket gav 10.000 tabletter som hver inneholdt 1 mg av den aktive bestanddel.

Formulerin<g>seksempel 2

Kapsler

Ovenfor nevnte bestanddeler ble blandet på vanlig måte og deretter pakket i gelatinkapsler, hvilket gav 10.000 kapsler som hver inneholdt 1 mg av den aktive bestanddel.

Formuleringseksempel 3

Ovenfor nevnte komponenter ble blandet og pakket i nr. 3 bløtgelatinkapsler på vanlig måte, hvilket gav 10.000 bløte kapsler som hver inneholdt 1 mg av den aktive bestanddel.

Formuleringseksempel 4

Ovenfor nevnte bestanddeler ble blandet på vanlig måte, hvilket gav en 1 % salve.

Formuleringseksempel 5

Ovenfor nevnte bestanddeler ble smelteblandet på vanlig måte og helt på suppositoriumbeholdere, etterfulgt av avkjøling til fast form, hvilket gav 1000 suppositorier på 1 g som hver inneholdt 1 mg av den aktive bestanddel.

Formuleringseksempel 6

Inj eksj onsformulering

Formuleringen fremstilles ved å oppløse forbindelsen i det destillerte vann ved behov.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive pyranobenzoksadiazolderivater med formel (I) og deres farmakologisk akseptable salter hvor A betyr OH eller OC(0)CH3< og B betyr hydrogen, eller A og B sammen betyr en binding, idet NR<1>!*<2> betyr metyl-ureido, metyltioureido, 2-okso-3-imidazolin-l-yl, 2-okso-3-oksazolin-l-yl, 1-piperidinyl, 2-okso-pyrro-lidinyl, 2-okso-l-piperidinyl, acetylamino, trifluor-acetylamino, l-okso-4-klor-butylamino eller 3-okso-pyrazolidin-2-yl, karakterisert veda) for å fremstille en forbindelse med formel (IV) som omfattes av formel (I): hvor X betyr fluor, og n betyr 0 eller et helt tall 3, å omsette forbindelsen med formel (III): med acetylklorid eller vannfri trifluoreddiksyr, i nærvær eller fravær av et syrenøytraliserende middel, b) for fremstilling av en forbindelse med formel (V) som omfattes av formel (I): hvor Z betyr oksygen eller svovel, å omsette forbindelsen med formel (III): i nærvær eller fravær av en katalysator, med C(Z)NCH3, hvor Z har samme betydninger som definert ovenfor, c) for fremstilling av en forbindelse med formel (VI) som omfattes av formel (I): å omsette forbindelsen med formel (XV): med natriumazid, d) for fremstilling av en forbindelse med formel (XIII) som omfattes av formel (I) å omsette forbindelsen med formel (III): med 4-klorbutyrylklorid i nærvær eller fravær av et syrenøytra-liserende middel, e) for fremstilling av en forbindelse med formel (VII) som omfattes av formel (I) hvor m betyr 4 eller 5, å omsette forbindelsen med formel (III): med C1C(0) (CH2)m.1Cl, hvor m har samme betyning som definert ovenfor, in nærvær eller fravær av et syrenøytraliserende middel og videre cyklisere det omsatte produkt i nærvær eller fravær av et syrenøytraliserende middel, f) for fremstilling av en forbindelse med formel (VIII) som omfattes av formel (I) å omsette forbindelsen med formel (III) med 2-kloretylisocyanat i nærvær av eller fravær av basiske katalysatorer og videre cyklisere det omsatte produkt i nærvær eller fravær av et syrenøytraliserende middel, g) for fremstilling av en forbindelse med formel (IX) som omfattes av formel (I) å omsette forbindelsen med formel (III) med 2-kloretylklorformiat i nærvær eller fravær av et syrenøytraliserende middel, h) for fremstilling av en forbindelse med formel (XII) som omfattes av formel (I) å omsette forbindelsen med formel (XI): med di-tert-butyldikarbonat eller tert-butoksykarbonylklorid, cyklisere det omsatte produkt under oppvarming i nærvær av eddiksyreanhydrid og natriumacetat og fjerne den tert. butoksy-karbonylgruppe med syre, i) for å fremstille en forbindelse med for formel (IV<1>) som omfattes av formel (I) å omsette forbindelsen med formel (IV): med alkali, j) for fremstilling av en forbindelse med formel (VII<1>) som omfattes av formel (I) å omsette forbindelsen med formel (VII): med alkali, k) for fremstilling av en forbindelse med formel (XIV) som omfattes av formel (I) å omsette forbindelsen med formel (VII): med pyridin og eddiksyreanhydrid.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 ved fremstilling av 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroksy-8-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol, karakterisert ved å anvende tilsvarende substi-tuerte utgangsforbindelser.

3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 ved fremstilling av 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroksy-8-(2-okso-l-piperidinyl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol, karakterisert ved å anvende tilsvarende substi-tuerte utgangsforbindelser.

4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 ved fremstilling av 7,8-dihydro-6,6-dimetyl-7-hydroksy-8-acetylamino-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oksadiazol, karakterisert ved å anvende tilsvarende substi-tuerte utgangsforbindelser.