JPH01316385A - ヒドラジノピラノベンゾオキサジアゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は、薬理学上の活性を有する新規なピラノベンズ
オキサジアゾール誘導体およびその製薬組成物、人間を
含む哺乳動物の高血圧症または喘息症の治療への用途、
及び製造法に関する。 （従来の技術と当該発明が解決しようとする課題）特開
昭５８−６７６８３号（文献１）の明細書には、式（Ａ
） により表される化合物（開発コードＢＲＬ−３４９１５
）が自然発症高血圧ラットに対して血圧低下作用を有す
ることが開示されている。 Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　（１９８６）、　　
８８．　１０３　１１１（文献２）にはＢＲＬ　−３４
９１５かに１チヤンネルを活性化し、膜の静止電位を過
分極側に移行させている可能性が示されている。 Ｄｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　（１９８６）、　Ｊ
ｌｊｌ、　　３９５　４０５（文献３）にはＢＲＬ−３
４９１５がモルモット気管支筋（ｔｒａｃｈｅａｌｉｓ
　）を弛緩させることが示されており、喘息（ａｓｔｈ
ｍａ　）治療薬としての有用性を暗示している。 脈管学（１９Ｂ？）　、　　２ユ、４２５−４３１　（
文献４）には、Ｋ゛チャンネル活性化剤が不整脈や狭心
症の治療に有効であることを示唆している。 Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　（１９８７）、　　
９土、８０３−８１３（文献５）にはＢＲＬ　−３４９
１５がラットの子宮筋（ｕｔｅｒｕｓ　）を弛緩させる
ことが示されており、早産防止に有効であることが考え
られる。 ＤＬＯＮｅｗｓ　ＲＯＵＮＤ−ＵＰＮ（Ｌ　３１２　（
１９８７）　（文献６）には失禁（１ｎｃｏｎｔｉｎｅ
ｎｃｅ　）や痛み（ｐａｉｎ　）の治療にも有効である
ことが示されている。 しかしながら欧州特許公開公報ＢＰ−２８４４９Ａ（文
献７　）　、　ＥＰ−２８０６４Ａ　（文献８）にはＢ
ＲＬ　−３４９１５が属するベンゾピラン誘導体には望
ましくない心臓作用を有する場合があることが示されて
いる。 （課題を解決するための手段） 本発明者らは新規な化合物を鋭意探索した結果一般式（
１）

【式中、ＸＩ　、’、（ｔは存在しないかまたは酸素原
子を意味し； Ｒ１とＲ２はお・互いに同一または相異なり、水素原子
または０１〜Ｃ４アルキルを意味するか、Ｒ’とＲ２が
一緒になって、１乃至５ケの０１〜Ｃ４アルキルによっ
て置換されていてもよい１．４−ブチレンもしくは１．
５−ペンチレンを意味し； Ｒ３は、水素原子、ＡｒＣ（０）　（Ａｒは、Ｃ１〜Ｃ
４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ４アルキル、フッ素原子、塩素
原子もしくは臭素原子の１乃至２ケによって置換されて
いてもよいフェニル基を意味する。）、Ｒ’Ｃ（０）　
［Ｒ’は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、０１〜Ｃ
４アルコキシ、ＣＮまたはＡｒ　（Ａｒは上述と同意味
である。）の１乃至２ケによって置換されていてもよい
０１〜Ｃ４アルキル基を意味する。］を意味し； Ｒ４は水素原子、Ｃ，〜Ｃ４アルキル、ＡｒＣ（０）　
（Ａｒは上述と同意味である。）またはＲ’Ｃ（０）を
意味し：Ｒ５、Ｒ６はお互いに同一または相異なり、Ｒ
４またはＣ（０）ＯＲ８［ＲＢは０１〜Ｃ４アルキル上
述と同意味である。）を意味する。］を意味するか； Ｒ４とＲＳは一緒になってＣ（Ｙ）　（ＣＨｚ）、ＩＣ
（Ｚ）　ｌ：ｎは１または２を意味し、ＹとＺは同一ま
たは相異なりＲ２または酸素原子を意味する。〕、Ｃ（
Ｒ９）・ＣＩＩＣ　（Ｒ　”　）四）〔Ｒ９とＲＩＧは
お互いに同一または相異なって、Ｃ．−Ｃ．アルキルを
意味し、Ｗは水素原子を意味するか、Ｒ６と一緒になっ
て結合を意味する。〕、Ｃ（Ｚ）（Ｃ）ｌｘ）、、Ｃ（
Ｒ９）（讐）、Ｃ（Ｒ９）＝ＣＨＩＣ（Ｚ）またはＣ（
Ｙ）Ｃ（Ｒ”）・Ｃ（Ｒ”）Ｃ（Ｚ）〔Ｒ１１　とＲＩ
２は同一またはお互いに相異なり、Ｃ。 〜Ｃ４アルキル、塩素原子または臭素原子を意味する。 〕を意味し； Ｒ５とＲ６は一緒になって、Ｒ’ＣＨ＝または（ｃ＋ｈ
）　、　（ｍは４〜６の整数を意味する。）を意味する
。】により表される化合物、または塩の形成が可能な化
合物の場合はその薬学上許容し得る塩が強い血圧低下作
用を有していることを見い出し本発明を完成した。 一般式（１）で表わされるピラノベンズオキサシアソー
ル環は過去に合成された例がなく、本骨格をもつ誘導体
が強い血圧低下作用を有していることは全く予測し得な
かったことである。 一般式（Ｉ）であられされる化合物は立体異性体、光学
異性体が存在する場合があるが、本発明はこれらの異性
体の全てを包含する。 次に、一般式（Ｉ）の各置換基を更に具体的に説明する
。以下、ｎ−はノルマルを、ｉ−はイソを、ｓｅｃ−は
セカンダリ−を、Ｌ−はターシャリ−　（　ｔｅｒｔｉ
ａｒｙ−）を、Ｃ−はシクロ（　ｃｙｃｌｏ　　）を意
味する。 またＭｅはメチルを、Ｅｔはエチルを、Ｐｒはプロピル
を、Ｂｕはブチルを、Ｐｅｎ　ｔはペンチルを、ｆｌｅ
ｘはヘキシルを、ｐｈはフェニルを、Ａｃはアセチルを
意味する。 Ｒ１．　Ｒ２の例として水素原子、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅ
ｃ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。 またＲ１とＲ２が一緒になって（ＣＬ）ｎ，　（ＣＨｚ
）ｓとしてスピロ環を形成する例もある。 Ｒ３の例としては、水素原子、Ｃ（０）Ｍｅ，　Ｃ（０
）Ｅｔ、Ｃ（０）−ｉ−Ｐｒ　、　Ｃ（０）Ｐｈ，　３
．４−ジクロロベンゾイルおよび３，４−ジメトキシベ
ンゾイル等が挙げられる。 Ｒ４の例としては水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、ｉ−プロピル、ＣＨｚＣ　４２　、　ＣＩＩｚＣ
Ｉｌ□Ｃ２。 ＣＨｚＰｈ．　Ｃ（０）ＭｅおよびＣ　（０）　Ｐｈ等
が挙げられる。 Ｒ５およびＲ６の例としては、水素原子、メチル、エチ
ル、イソプロピル、Ｃ）ＩｚＰｈ　、　Ｃ（０）Ｍｅ。 Ｃ（０）ＣＨｚＦ，　Ｃ（０）ＣＩｌ□ＣＮ’およびＣ
ＯＺＥｔ等が挙げられる。 ＲＳおよびＲ６が一緒になって（ＣＨ２）、となる例と
しては、（Ｃｌ＋□）４、（ＣＨｚ）ｓおよび（Ｃ１１
□）、が挙げられる。 また、Ｒ５およびＲ６が一緒になってＲ”ＣＩ＋−とな
る例としては、ＰｈＣｌｌ・およびＭｅＣＩｌ・が挙げ
られる。 Ｒ４およびＲＳ，／，（−緒ニナ−）　テＣ（Ｙ）　（
Ｃｌｈ）　、、Ｃ（Ｚ）　（！：なる例としてはＣ（０
）ＣＩｌ□ＣＨ２、Ｃ　（０）　Ｃｌ　ｚＣ　（０）、
Ｃ（０）ＣｌｈＣＨ□Ｃｌ＋□およびＣ（０）ＣＨ．Ｃ
Ｈ２Ｃ（０）等が挙げられ、 Ｃ　（Ｒ９）　＝ＣＨ（Ｃ　（Ｒ　”　）　（Ｗ）　　
となる例としては、Ｃ　（Ｍｅ）　＝ＣＨＣＩＩ　（Ｍ
ｅ）およびＣ　（Ｍｅ）　＝ＣＨＣ　（Ｍｅ）等が挙げ
られ、 Ｃ（Ｚ）　（ＣＩ＋□”）　、、Ｃ（Ｒ”）作）となる
例としては、Ｃ（０）ＣｌｌｚＣｊｌ（Ｍｅ）　、Ｃ（
０）ＣｌｌｚＣ（Ｍｅ）　　、Ｃ　（０）　Ｃ１１　２
Ｃ１１　２ＣＩｌ　（Ｍｅ）およびＣ（０）ＣＩＩｚＣ
ｌｂＣ（Ｍ１３）等が挙げられ、 Ｃ（Ｒ９）＝ＣＨＩＣ（Ｚ）となる例としては、Ｃ　（
Ｍｅ）　＝ＣＨＣ　（０）が挙げられ、 またＣ（Ｙ）Ｃ（Ｒ”　）　（Ｒ′２）ｃ（ｚ）　　と
なる例としては、Ｃ（０）ＣｌｈＣｌｌＣ（０）　、Ｃ
（０）Ｃ（１）＝Ｃ（Ｃｆｆｉ）Ｃ（０）およびＣ（０
）　Ｃ（Ｂｒ）　＝Ｃ（Ｂｒ）　Ｃ（０）等が挙げられ
る。 一般式（１，）により表される本発明化合物は下記反応
式に従って合成される。 ｌ 即ち、一般弐（ｎ）により表される化合物と一般式（Ｉ
［［）により表される化合物を不活性溶媒中で反応させ
ると一般式（Ｉａ）により表される化合物が得られる。 反応モル比は（ｎ）　／　（ＩＩ［）　−１／１〜１／
１０が好ましく、反応温度は一５℃から使用した溶媒の
還流温度が好ましい。 化合物（Ｉｔ）と化合物（ＩＩＩ）の反応に用いる溶媒
として下記のものが挙げられる。 ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド
系溶媒、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセタミ
ドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、
ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフランによって代
表されるエーテル系溶媒、塩化メチレンまたはクロロホ
ルムによって代表されるハロゲノアルカン系溶媒および
メタノールおよびエタノールによって代表されるアルコ
ール系溶媒が挙げられる。中でもアルコール系溶媒が好
ましい。 前述の化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の反応の反応
条件に従って、一般式（ＩＩ）で表される化合物とヒド
ラジン（ＮＨＪＨｚ）を反応させて一般式（Ｉｂ）で表
される化合物を得たのち、さらに一般式（ＩＶ）　　（
Ｌはハロゲン原子、水酸基、スルホネート基またはカル
ボキシル基によって代表される脱離基を意味する。）に
より表される化合物を反応させると一般式（Ｉｃ）によ
り表される化合物が得られる。 Ｉ 化合物（Ｉｂ）と化合物（ＩＶ）との反応のモル比は（
Ｉ　ｂ）／　（ＩＶ）＝１／１〜１／２が好ましく、反
応温度は一５°Ｃから用いた溶媒の還流温度までが好ま
しい。 化合物（Ｉｂ）と化合物（ＩＶ）の反応に用いる反応溶
媒は、ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホ
キシド系溶媒、ジメチルホルムアミドまたはジメチルア
セタミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエー
テル、ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフランによ
って代表されるエーテル系溶媒、塩化メチレンまたはク
ロロホルムによって代表されるハロゲノアルカン系溶媒
およびアセトニトリルまたはベンゾニトリルによって代
表されるニトリル系溶媒が挙げられる。 一般式（Ｉ　ｄ）により表される化合物に一般式（Ｖ）
により表される化合物を反応させると一般式（Ｉｅ）で
表される化合物が得られる。 （以下、余白） ×ｚ （Ｉｄ） （Ｉｅ） 一般式（Ｖ）により表される化合物の例としては酸クロ
リドと酸無水物等が挙げられる。また、適当な脱水剤（
例、ジシクロへキシルカルボジイミド）を共存させる場
合には、水酸基のアシル化剤として酸を用いることもで
きる。 化合物（Ｉｄ）と（Ｖ）との反応モル比は（Ｉｄ）／　
（Ｖ）＝１／１〜１　／　１．２が好ましい。 反応温度は一５°Ｃから用いた溶媒の還流温度の範囲が
好ましい。 用いる溶媒は、ジメチルスルホキシドによって代表され
るスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミドまたはジ
メチルアセタミドによって代表されるアミド系溶媒、エ
チルエーテル、ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフ
ランによって代表されるエーテル系溶媒、塩化メチレン
またはクロロホルムによって代表されるハロゲノアルカ
ン系溶媒およびアセトニトリルまたはベンゾニトリルに
よって代表されるニトリル系溶媒が挙げられる。 一般式（Ｉ）により表される化合物の中で、Ｒ４とＲ５
が一緒になって環を形成する化合物は下記の反応式によ
って合成される。（以下、余白）Ｘ′ （Ｉｆ） Ｘ′ （Ｉｇ） 〔反応式中、ＺｌとＺ２は同一もしくは相異なり、水素
原子またはＣ，−Ｃ，アルキルを意味するか；Ｚｌと２
２が一緒になって酸素原子か、硫黄原子を意味するか； Ｚ２とＲ６が一緒になって結合を意味し；Ｌはハロゲン
原子、水酸基、スルホネート基またはカルボキシル基に
よって代表される脱離基を意味する。］により表される
化合物を不活性溶媒中環化することによって得られる。 反応温度は、−５°Ｃ乃至用いられる溶媒の還流温度の
範囲が好ましい。 用いる溶媒としては、ジメチルスルホキシドによって代
表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミドま
たはジメチルアセタミドによって代表されるアミド系溶
媒、エチルエーテル、ジメトキシエタンまたはテトラヒ
ドロフランによって代表されるエーテル系溶媒、塩化メ
チレンまたはクロロホルムによって代表されるハロゲノ
アルカン系溶媒およびアセトニトリルまたはベンゾニト
リルによって代表されるニトリル系溶媒およびベンゼン
またはトルエンによって代表される芳香族系溶媒が挙げ
られる。 （以下、余白） 本発明化合物の中間原料である一般式（ＩＩ）ｙｌ ｘ″ （ＩＩ） 〔式中、Ｒ１，Ｒ２は一般式（Ｉ）の説明と同意味であ
る。〕により表される化合物は下記の方法によって得ら
れる。その全体の工程の関係を次頁のフローに示した。 　　　　　　　　　（以下、余白）一般式（１ ｎ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２は一般式（１）の説明と同意味であ
る。〕により表される化合物を、次亜塩素酸ソーダ　（
ＮａＯＣ１）で処理することによって一般式（ＩＩ）に
より表わされる化合物であって、Ｘｌが存在しなくてＸ
２が酸素原子である化合物（化合物ｎ　　（Ｘ’　＝−
、Ｘ”　＝Ｏ））にし、この化合物にチッ化ナトリウム
（ＮａＮ＋）または亜燐酸トリエチル　（ｐ（ｏＥｔ）
：＋）等によって代表されるＮ−オキシド型の酸素を除
く能力のある還元剤を作用させることによって、一般式
（ｎ）で表わさる化合物であって、Ｘｌ、Ｘ２が共に存
在しない化合物（化合物ＩＩ　　（Ｘ’　、　　Ｘ”　
＝−））が得られる。 また化合物ＩＩ　（Ｘ’　、Ｘ２＝−）を約１当量の適
当な過酸（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素
、過酢酸によって示される。以下、同様である。）で処
理すると一般式（ＩＩ）で表わされる化合物であってＸ
ｌが酸素原子でありＸ２が存在しない化合物（化合物Ｉ
Ｉ　（Ｘ’　＝Ｏ，Ｘｉ　＝−）　）が得られる。この
場合１当量以上の過酸を用いると一般式（Ｉｆ）で表わ
される化合物であってＸＩ＋Ｘ２が共に酸素原子である
化合物（化合物■（Ｘ’　、Ｘ２　＝Ｏ））が得られる
。一般式（ＶＩ）で表わされる化合物はすでに既知の方
法（例えばＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　２７　、１
１２７　（１９８４）（文献９）を参照）により得られ
る。　化合物ｎ　（Ｘ’　＝Ｏ。 Ｘｚ＝　）は一般式（■） 〔式中、Ｒ１、Ｒ２は一般式（Ｉ）の説明と同意味であ
る。〕により表される化合物を次亜塩素酸ソーダで処理
することによっても得られる。一般式（■）で表わされ
る化合物は既知の方法（文献９を参照）によって得られ
る。 また一般式（１）により表わされる化合物であって、Ｘ
Ｉが存在しなくてＸ２が酸素原子である本発明化合物（
化合物Ｉ　（Ｘ’　＝−１Ｘ２＝Ｏ）は一般式（■） 〔式中、Ｒ１，Ｒ２は一般式（Ｉ）の説明と同意味であ
る。〕により表わされる化合物を次亜塩素酸ソーダで処
理することによっても得られる。 ここで得られたＮ−オキシド型の化合物を千ッ化ナトリ
ウムや亜燐酸トリエチル等によって代表されるＮ−オキ
シド型の酸素を除（能力のある還元剤で処理すると一般
式（１）により表される化合物であって、ＸｌとＸ２が
存在しない化合物（化合物Ｉ　（Ｘ’　、Ｘ”　−−）
）が得られる。 なお、−ａ式（ＸＶ）で表わされる中間原料は既知の方
法（文献９を参照）により取得される。 一般式（Ｉ）により表わされる化合物であって、Ｘｌが
酸素でありＸ２が存在しない化合物（化合物１　（Ｘ’
　＝Ｏ１ｘ”　＝−＞　＞は一般式（ＩＸ）〔式中、Ｒ
’　、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’、Ａ、およびＢは一般式（１）
の説明と同意味である。〕により表される化合物を次亜
塩素酸ソーダで処理することにより得られる。 この様にして得たＸｌが存在せずＸ２が酸素原子である
化合物、あるいはＸ２が存在せずＸＩが酸素原子である
化合物群はチッ化ナトリウムまたは亜リン酸トリエチル
等によって代表されるＮ−オキシド型の酸素を除く能力
のある還元剤で処理すればＸｌ、）（！が共に存在しな
・い化合物へ変換ができる。また１当量以上の過酸で処
理すれば、Ｘ　ｌ　、　Ｘ　Ｚが共に酸素原子である化
合物に変換できる。　一般式（Ｉ）により表される化合
物であって、Ｘｌが酸素原子でありＸ２が存在しない化
合物（化合物１　（ｘ’　＝ｏ、　ｘ”　＝−＞　）は
、一般式（１）により表される化合物であって、Ｘ′。 Ｘ２共に存在しない化合物（化合物１　（Ｘ’　、Ｘ”
＝Ｏ））を過酸で処理することによっても得られる。 本発明の化合物の一部は無毒の薬学上許容される酸との
塩を形成する。このような酸の例としては塩酸、臭化水
素酸、硫酸、硝酸などの無機酸や酢酸、コハク酸、シュ
ウ酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などの有
機酸が挙げられる。 （以下、余白） 以下に、本発明に係わる化合物の例を示す。 なお、表中のＮαは実施例Ｎｏ、を示すものではない。 また、×１．Ｘ２の−は存在しないことを示す。 ｋ　　　ｘ’　　　Ｘ”　　　　Ｒ’　　　　　Ｒ”　
　　　Ｒ３Ｒ’　　　　　Ｒ’　　　　　Ｒ’１　−　
−　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　ＩＩ　　　ＨＨＣＯ，Ｅｔ
２　−　−　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　ＨＨ１１Ｃ（０）
Ｍｅ３　−　−　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　ＨＨＨＣ（０
）ＣＨｚＦ４　−　−　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　ＩＩ　
　　Ｉｆ　　　　（ＣＨ２）６５　−　−　　　Ｍｅ　
　　Ｍｅ　　ＨＨ（Ｃ）１２）６６　−　−　　　Ｍｅ
　　　Ｍｅ　　ＨＭｅＣ（０）　　　＝ＣＨＰｈ３　−
　−　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　Ｉｆ　　　Ｈ＝ＣＨＰｈ
３　−　−　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　ＨＣ（０）ＣＩ（
ｚｃＩＩｚ　　Ｒ９−−Ｍｅ　　　Ｍｅ　　ＨＣ（０）
ＣＩＩｚＣＨｇ　　Ｍｅｌｏ　　−−Ｍｅ　　　Ｍｅ　
　Ｉｆ　　　Ｃ０ＣＨＣＩＩ　　　Ｐｈ前述したように
、本発明者は一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物は
強い血管拡張作用と血圧降下作用を有していることを見
い出した。したがって本発明化合物は、人間を含む哺乳
動物の高血圧症、狭心症、不整脈、脳循環障害、喘息な
どの治療における医薬品として有用であることが考えら
れる。したがって本発明はこれらの治療に本発明化合物
の有効な量を含む医薬組成物を提供する。 本発明化合物の投与形態としては、注射剤（皮下、静脈
内、筋肉内、腹腔内注射）、軟膏剤、坐剤、エアゾール
剤等による非経口投与または錠剤、カプセル剤、顆粒剤
、乳剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤等による経
口投与をあげることができる。 本発明化合物を含有する上記の薬学的または獣医学的組
成物は、全組成物の重量に対して、本発明化合物を約０
．１〜９９．５％、好ましくは約０．５〜９５％を含有
する。 本発明化合物にまたは本発明化合物を含有する組成物に
加えて、他の薬学的にまたは獣医学的に活性な化合物を
含ませることができる。また、これらの組成物は本発明
化合物の複数を含ませることができる。 本発明化合物の臨床的投与量は年令、体重、患者の感光
性、症状の程度等により異なるが、通常効果的な投与量
は、成人−日０．　ＯＯ３〜１．５ｇ好ましくは０．０
１〜０．６ｇ程度である。しかし必要により上記の範囲
外の量を用いることもできる。 本発明化合物は製薬の慣用手段によって投与用に製剤化
される。 即ち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤は
賦形剤、例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷん、マン
ニット；結合剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラ
チン、ソルビット、トラガント、メチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン；崩壊剤、例えばでんぷん、カルボ
キシメチルセルロースまたはそのカルシウム塩、微結晶
セルロース、ポリエチレングリコール；滑沢剤、例えば
タルク、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、
シリカ；潤滑剤、例えばラウリル酸ナトリウム、グリセ
ロール等を使用して調製される。注射剤、液剤、乳剤、
懸濁剤、シロップ剤およびエアゾール剤は、活性成分の
溶剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアル
コール、プロピレングリコール、１．３−ブチレングリ
コール、ポリエチレングリコール：界面活性剤、例えば
ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステ
ル、水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレンエーテル、
レシチン；懸濁剤、例えばカルボキシメチルナトリウム
塩、メチルセルロース等のセルロース誘導体、トラガン
ト、アラビアゴム等の天然ゴム類；保存剤、例えばパラ
オキシ安息香酸のニス、チル、塩化ベンザルコニウム、
ソルビン酸塩等を使用して調製される。坐剤は例えばポ
リエチレングリコール、ラノリン、ココナツト油等を使
用して調製される。 次に、本発明化合物が薬効を示した実施例を示す。 （試験例） 血圧低下作用 １３週令の雄性自然発症高血圧ラッ１−（ＳＨＲ）３匹
を麻酔（ウレタン＋α−クロラロース）し、実施例４の
化合物１■／ｋｇをＰＥＧ　：　Ｅ　ｔｏ旧！１□０・
２：３：５（ν／ｖ）に溶解し、大腿静脈より投与した
。 降圧率は、総頚動脈に挿入したカニユーレを圧トランス
ジュウサーに接続し、血圧をひずみ圧力用アンプ　（日
本光電、ＡＰ−６０１Ｇ）を介して測定した。 測定の結果、３０％の降圧率を示した。 １　人参　Ｉと嘗　１） 以下、本発明を実施例にて詳述するが、本発明はこれら
の実施例に何ら限定されるものではない。 なお、参考例、実施例あるいは表中のｒＮＭＲＪ、ｒＭ
ＳＪの各記号はそれぞれ「核磁気共鳴スペクトル」、お
よび「質量分析」を表わす。また、表のｒＭｓＪは親ピ
ークもしくは代表的なフラグメントビークのみを記載し
た。 （以下、余白） 実施例１ ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキジ
ー８−（２−シアノアセチルヒドラジノ）−６Ｈ−ピラ
ノ（２，３−ｆ）ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾー
ル ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７．８−エポキ
シ−６Ｈ−ビーフ／　（２，３−ｆ）　ヘアシー２．１
．３−オキサジアゾール２００■（０，９２ｍｍｏ　ｌ
ｅ）、エタノール２　ｍｌの溶液にシアノアセトヒドラ
ジド１００ｍｇ（１，ＯＯｍｍｏｌｅ）を加え加熱還流
下、２日間撹拌した。冷却後、析出した結晶を濾取し、
表題化合物（１６ｍｇ　　収率５％）を得た。 淡黄色結晶　ｍｐ　２１０．０〜２１４．０°Ｃ実施例
２ ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−（２−エトキシカルボニルヒドラジノ）＝６１１
−ピラノ（２，３−ｆ）ベンゾ−２，Ｌ３−オキサジア
ゾール ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７．８−エポキ
シ−６Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ）ベンゾ−２，１，３−
オキサジアゾール１５０■（０，６９ｍｍｏｌｅ）、エ
チル力ルバゼー）１９■（０，７６ｍｍｏｌｅ）、エタ
ノール２ｍｌの溶液を加熱還流下３０時間撹拌した。反
応後、減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン
＝　２　／　３　（ｖ／ｖ）　、Ｒｆ値０．４０）に付
し、得られた油状物質を１５％塩酸エタノール０．５ｒ
ｒｌｌに溶解し、冷却した。析出した結晶を濾取し、表
題化合物を塩酸塩（７０ｍｇ２９％）として得た。 淡黄色結晶　ｍｐ　９９．０〜１０１．０　’Ｃ実施例
３ ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−（２−アセチルヒドラジノ）−６Ｈ−ピラノ（２
，３−ｆ）ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−ヒドラジノ−６Ｈ−ピラノ　（２，３−ｆ）ベン
ゾ−２，１，３〜オキサジアゾール（実施例７を参照）
　５０　ｍｇ　（０，２０ｍｍｏｌｅ）、クロロホルム
２　ｍｌ。 トリエチルアミン３０　ｍｇ　（０，３０ｍｍｏｌｅ）
の溶液にアセチルクロライド２０　ｍｇ（０，２５ｍｍ
ｏｌｅ）を室温上滴下した。室温で１０分撹拌した後、
溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：酢酸エチル、Ｒｆ値０．６５）に
付し表題化合物（４６ｍｇ　　収率７９％）を得た。 淡黄色結晶　ｍｐ　１４２．０〜１４３．０　’Ｃ実施
例４ ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキツビ
ラゾール−１−イル）−６Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ）ベ
ンゾ−２，１，３−オキサジアゾールＨ。 ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−ヒドラジノ−６Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ）ベンゾ
−２，１，３−オキサジアゾール（実施例７を参照）　
１００　ｍｇ　（０，４０ｍｍｏｌｅ）、アセト酢酸エ
チル６０　ｍｇ　（０，４９ｍｍｏｌｅ）、エタノール
４　ｍｌの溶液を室温下、−晩滴下した。減圧上溶媒を
留去し、残渣を無水テトラハイドロフラン２　ｍｌに溶
解し、カリウム−も−ブトキシ１００■（０，８９＋ｓ
ｍｏｌｅ　）を加え、室温下−晩撹拌した。５％塩酸で
中和した後クロロホルムで抽出した（ＩＯＸｌ、　５Ｘ
２ｎ１１）無水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：酢酸エチル、Ｒｆ値０．４０）に付し、表題の化
合物（８２■　６５％）を得た。 淡黄色結晶　信ｐ　２０６．０〜２０８．０　’Ｃ実施
例５ ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−　（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−
６Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ）ベンゾ−２，１，３−オキ
サジアゾール ７，８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−ヒドラジノ−６Ｈ−ピラノ　（２，３−ｆ）ベン
ゾ−２，１，３−オキサジアゾール（実施例７を参照）
５０■（０，２０ｍｍｏｌｅ）、ベンゼン２　ｍｌｌ、
アセチルアセトン２０　ｍｇ　（０，２０ｍｍｏｌｅ）
を５０°Ｃに加熱し１０分間撹拌した。冷却後、析出し
た結晶をろ取し、表題化合物（５０ｍｇ　　収率８０％
）を得た。 淡黄色結晶　ｍｐ　１４３．０〜１４４．０　’Ｃ実施
例６ ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−　（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−５−メチル
ピラゾール−１−イル）−６Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ）
ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール７．８−ジヒド
ロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシー８−ヒドラジ
ノ−６Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ）ベンゾ−２，１，３−
オキサジアゾール（実施例７を参照）　５０　ｍｇ　（
０，２０ｍｍｏｌｅ）、クロロホルム２ｍｌ、トリエチ
ルアミン３０■（０，３０ｍｍｏｌｅ）の溶液にジケテ
ン２０　ｍｇ　（０，２４ｍｍｏｌｅ）を滴下し室温下
１時間撹拌した。反応後、減圧上溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸
エチル、Ｒｆ値０．６０）に付し表題化合物（４４ｍｇ
　　収率７０％）を得た。 淡黄色結晶　ｍｐ　２０５．０〜２０７．Ｏ°Ｃ実施例
７ ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−ヒドラジノ−６Ｈ−ピラノ　（２，３−ｆ）ベン
ゾ−２，１，３−オキサジアゾール７．８−ジヒドロ−
６，６−シメチルー７．８−エポキシ−６Ｈ−ピラノ（
２，３−ｆ〕ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール４
．０　ｇ　（１８，３ｍｍｏｌｅ）、エタノール１０ｍ
１、ヒドラジン水和物１．２　ｇ　（２４，０ｍｍｏｆ
ｅ）を６０°Ｃに加熱し、−晩撹拌した。冷却後、析出
した結晶をろ取し、表題化合物（３，０ｇ、収率６５．
６％）を得た。 褐色結晶　ｍｐ　１２６．０〜１２７．０°Ｃ実施例８ ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−　（２，３，５，６−テトラハイドロ−３，６−
シオキソビリダジンー１−イル）−６Ｈ−ピラノＣ２，
３−ｆ）ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール７．８
−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシー８−
ヒドラジノ−６Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ）ベンゾ−２，
１，３−オキサジアゾール（実施例７を参照）　５　Ｑ
　ｍｇ　（０，２０ｍｍｏｌｅ）、エタノール１　ｍｊ
２、無水マレイン酸２０　ｍｇ　（０，２０ｍｍｏｌｅ
）の溶液を５０°Ｃに加熱し、５分間撹拌した。減圧下
、溶媒を留去し、残渣をクロロホルムｌ　ｍｌに溶解し
、ジシクロへキシルカルボジイミド１００■（０，４９
ｍｍｏｌｅ）を加え、室温下１時間撹拌した。反応後、
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒：酢酸エチル、Ｒｆ値　０．６５）に付
し表題化合物（４０ｍｇ　　収率６１％）を得た。 淡黄色結晶　ｍｐ　１６３．０〜Ｉ６６．０°Ｃ（以下
、余白） 製剤例１ 錠　　剤 実施例４の化合物　　　　　　　１０ｇ乳　　　糖　　
　　　　　　　　　　　　　　２０ｇでんぷん　　　　
　　　　　　　　４ｇでんぷん（のり用）　　　　　　
　　　１ｇステアリン酸マグネシウム　　１００■カル
ボキシメチル　　　　　　　　７ｇセルロースカルシウ
ム 全　　　量　　　　　　　　　　　　　　　４２．１　
ｇ上記成分を常法により混合したのち１錠中に５■の活
性成分を含有する糖衣錠とした。 製剤例２ カプセル剤 実施例４の化合物　　　　　　　１０ｇ乳　　　糖　　
　　　　　　　　　　　　　　２０ｇ微結晶セルロース
　　　　　　　１０ｇステアリン酸マグネシウム　　　
　１ｇ全　　　量　　　　　　　　　　　　　　　４１
ｇ上記成分を常法により混合したのちゼラチンカブセル
に充填し、１カプセル中に５■の活性成分を含有するカ
プセル剤とした。 製剤例３ 軟カプセル剤 実施例４の化合物　　　　　　　１０ｇトウモロコシ油
　　　　　　　　３５ｇ全　　　量　　　　　　　　　
　　　　　　３６ｇ上記成分を混合したのち常法により
１カプセル中に５■の活性成分を含有する軟カプセル剤
とした。 製剤例４ 軟　　膏 実施例４の化合物　　　　　　　　１．０ｇオリーブ油
　　　　　　　　　　　２０ｇ白色ワセリン　　　　　
　　　　７９ｇ全　　　量　　　　　　　　　　　　　
　１００ｇ上記成分を常法により混合し、１％軟膏とし
た。 製剤例５ エアゾル懸濁液 （Ａ） 実施例４の化合物　　　　　　　　０．２５（％）ミリ
スチン酸イソプロピル　　　　０．１０エタノール　　
　　　　　　　　２６．４０（Ｂ） 上記組成物（Ａ）を混合し、得られた混合液をバルブを
備えた容器に仕込み、噴射剤（Ｂ）を２０°Ｃで約２．
４６〜２．８１■／Ｃ艷ケージ圧までバルブノズルから
圧太しエアゾル懸濁剤とした。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 【式中、Ｘ＾１、Ｘ＾２は存在しないかまたは酸素原子
   を意味し； Ｒ＾１とＲ＾２はお互いに同一または相異なり、水素原
   子またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルを意味するか、Ｒ＾１
   とＲ＾２が一緒になって、１乃至５ケのＣ＿１〜Ｃ＿４
   アルキルによって置換されていてもよい１，４−ブチレ
   ンもしくは１，５−ペンチレンを意味し； Ｒ＾３は、水素原子、ＡｒＣ（Ｏ）（Ａｒは、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、フッ素原
   子、塩素原子もしくは臭素原子の１乃至２ヶによって置
   換されていてもよいフェニル基を意味する。）、 Ｒ＾７Ｃ（Ｏ）〔Ｒ＾７は、フッ素原子、塩素原子、臭
   素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、ＣＮまたはＡｒ（
   Ａｒは上述と同意味である。）の１乃至２ヶによって置
   換されていてもよいＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基を意味す
   る。〕を意味し； Ｒ＾４は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、ＡｒＣ（
   Ｏ）（Ａｒは上述と同意味である。）またはＲ＾７Ｃ（
   Ｏ）を意味し；Ｒ＾５、Ｒ＾６はお互いに同一または相
   異なり、Ｒ＾４またはＣ（Ｏ）ＯＲ＾８（Ｒ＾８はＣ＿
   １〜Ｃ＿４アルキルまたはＡｒ（Ａｒは上述と同意味で
   ある。）を意味する。〕を意味するか； Ｒ＾４とＲ＾５は一緒になってＣ（Ｙ）（ＣＨ＿２）＿
   ｎＣ（Ｚ）〔ｎは１または２を意味し、ＹとＺは同一ま
   たは相異なりＨ＿２または酸素原子を意味する。〕、 Ｃ（Ｒ＾９）＝ＣＨＣ（Ｒ＾１＾０）（Ｗ）〔Ｒ＾９と
   Ｒ＾１＾０はお互いに同一または相異なって、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４アルキルを意味し、Ｗは水素原子を意味するか、
   Ｒ＾６と一緒になって結合を意味する。〕、Ｃ（Ｚ）（
   ＣＨ＿２）＿ｎＣ（Ｒ＾９）（Ｗ）、Ｃ（Ｒ＾９）＝Ｃ
   ＨＣ（Ｚ）またはＣ（Ｙ）Ｃ（Ｒ＾１＾１）＝Ｃ（Ｒ＾
   １＾２）Ｃ（Ｚ）〔Ｒ＾１＾１とＲ＾１＾２は同一また
   はお互いに相異なり、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、塩素原
   子または臭素原子を意味する。〕を意味し； Ｒ＾５とＲ＾６は一緒になって、Ｒ＾５ＣＨ＝または（
   ＣＨ＿２）＿ｍ（ｍは４〜６の整数を意味する。）を意
   味する。】により表される化合物、または塩の形成が可
   能な化合物の場合はその薬学上許容し得る塩。
2. （２）Ｒ＾１とＲ＾２が共にメチルで請求項（１）に記
   載の化合物。
3. （３）Ｒ＾３が水素原子またはアセチルである請求項（
   １）または（２）に記載の化合物。
4. （４）Ｒ＾４とＲ＾５が一緒になってＣ（Ｏ）（ＣＨ＿
   ２）＿ｎＣＨ＿２またはＣ（Ｏ）（ＣＨ＿２）＿ｎＣ（
   Ｏ）である請求項（１）、（２）または（３）に記載の
   化合物。
5. （５）Ｒ＾４が水素原子またはアセチルで請求項（１）
   、（２）、（３）または（４）に記載の化合物。
6. （６）請求項（１）、（２）、（３）、（４）または（
   ５）に記載の化合物を含有することを特徴とする抗高血
   圧剤。