JP2762512B2 - ヒドラジノピラノベンゾオキサジアゾール誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、薬理学上の活性を有する新規なピラノベン
ズオキサジアゾール誘導体およびその製薬組成物、人間
を含む哺乳動物の高血圧症または喘息症の治療への用
途、及び製造法に関する。

（従来の技術と当該発明が解決しようとする課題） 特開昭58−67683号（文献１）の明細書には、 式（Ａ） により表される化合物（開発コードBRL−34915）が自然
発症高血圧ラットに対して血圧低下作用を有することが
開示されている。

Br.J.Pharmac.（1986），88,103−111（文献２）には
BRL−34915がK⁺チャンネルを活性化し、膜の静止電位を
過分極側に移行させている可能性が示されている。

Br.J.Pharmac.（1986），89,395−405（文献３）には
BRL−34915がモルモット気管支筋（trachealis）を弛緩
させることが示されており、喘息（asthma）治療薬とし
ての有用性を暗示している。

脈管学（1987），27,425−431（文献４）には、K⁺チ
ャンネル活性化剤が不整脈や狭心症の治療に有効である
ことを示唆している。

Br.J.Pharmac.（1987），91,803−813（文献５）には
BRL−34915がラットの子宮筋（uterus）を弛緩させるこ
とが示されており、早産防止に有効であることが考えら
れる。

DLO News ROUND−UPNo.312（1987）（文献６）には失
禁（incontinence）や痛み（pain）の治療にも有効であ
ることが示されている。

しかしながら欧州特許公開公報EP−28449A（文献
７）,EP−28064A（文献８）にはBRL−34915が属するベ
ンゾピラン誘導体には望ましくない心臓作用を有する場
合があることが示されている。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは新規な化合物を鋭意探索した結果 一般式（Ｉ） 〔式中、X¹，X²は存在しないかまたは酸素原子を意味
し； R¹とR²はお互いに同一または相異なり、水素原子また
はC₁〜C₄アルキルを意味するか、R¹とR²が一緒になっ
て、１乃至５ケのC₁〜C₄アルキルによって置換されてい
てもよい1,4−ブチレンもしくは1,5−ペンチレンを意味
し； R³は、水素原子、ArC（Ｏ）（Arは、C₁〜C₄アルコキ
シ、C₁〜C₄アルキル、フッ素原子、塩素原子もしくは臭
素原子の１乃至２ヶによって置換されていてもよいフェ
ニル基を意味する。）、 R⁷C(O)〔R⁷は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C₁〜
C₄アルコキシ、CNまたはAr（Arは上述と同意味であ
る。）の１乃至２ヶによって置換されていてもよいC₁〜
C₄アルキル基を意味する。〕を意味し； R⁴は水素原子、C₁〜C₄アルキル、ArC（Ｏ）（Arは上
述と同意味である。）またはR⁷C(O)を意味し； R⁵、R⁶はお互いに同一または相異なり、R⁴またはC(O)
OR⁸〔R⁸はC₁〜C₄アルキルまたはAr（Arは上述と同意味
である。）を意味する。〕を意味するか； R⁴とR⁵は一緒になってC(Y)(CH₂)_nＣ（Ｚ）〔ｎは１ま
たは２を意味し、ＹとＺは同一または相異なりH₂または
酸素原子を意味する。〕、 Ｃ（R⁹）＝CHC（R¹⁰）（Ｗ）〔R⁹とR¹⁰はお互いに同一
または相異なって、C₁〜C₄アルキルを意味し、Ｗは水素
原子を意味するか、R⁶と一緒になって結合を意味す
る。〕、C(Z)(CH₂)_nC(R⁹)(W)、 Ｃ（R⁹）＝CHC（Ｚ）またはＣ（Ｙ）Ｃ（R¹¹＝Ｃ
（R¹²）Ｃ（Ｚ） 〔R¹¹とR¹²は同一またはお互いに相異なり、C₁〜C₄アル
キル、塩素原子または臭素原子を意味する。〕を意味
し； R⁵とR⁶は一緒になって、R⁸CH＝または（CH₂)_m（ｍは
４〜６の整数を意味する。）を意味する。〕により表さ
れる化合物、または塩の形成が可能な化合物の場合はそ
の薬学上許容し得る塩が強い血圧低下作用を有している
ことを見い出し本発明を完成した。

一般式（Ｉ）で表わされるピラノベンズオキサジアソ
ール環は過去に合成された例がなく、本骨格をもつ誘導
体が強い血圧低下作用を有していることは全く予測し得
なかったことである。

一般式（Ｉ）であらわされる化合物は立体異性体、光
学異性体が存在する場合があるが、本発明はこれらの異
性体の全てを包含する。

次に、一般式（Ｉ）の各置換基を更に具体的に説明す
る。以下、ｎ−はノルマルを、ｉ−はイソを、sec−は
セカンダリーを、ｔ−はターシャリー（tertiary−）
を、ｃ−はシクロ（cyclo−）を意味する。

またMeはメチルを、Etはエチルを、Prはプロピルを、
Buはブチルを、Pentはペンチルを、Hexはヘキシルを、P
hはフェニルを、Acはアセチルを意味する。

R¹，R²の例として水素原子、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、sec−ブ
チルおよびｔ−ブチルが挙げられる。

またR¹とR²が一緒になって(CH₂)₄，(CH₂)₅としてスピ
ロ環を形成する例もある。

R³の例としては、水素原子、Ｃ（Ｏ）Me、Ｃ（Ｏ）E
t、Ｃ（Ｏ）−ｉ−Pr、Ｃ（Ｏ）Ph、3,4−ジクロロベン
ゾイルおよび3,4−ジメトキシベンゾイル等が挙げられ
る。

R⁴の例としては水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、ｉ−プロピル、CH₂Cl，CH₂CH₂Cl，CH₂Ph,C（Ｏ）
MeおよびＣ（Ｏ）Ph等が挙げられる。

R⁵およびR⁶の例としては、水素原子、メチル、エチ
ル、イソプロピル、CH₂Ph、Ｃ（Ｏ）Me、C(O)CH₂F、C
(O)CH₂CNおよびCO₂Et等が挙げられる。

R⁵およびR⁶が一緒になって(CH₂)_nとなる例としては、
(CH₂)₄、(CH₂)₅および(CH₂)₆が挙げられる。

また、R⁵およびR⁶が一緒になってR⁸CH＝となる例とし
ては、PhCH＝およびMeCH＝が挙げられる R⁴およびR⁵が一緒になってC(Y)(CH₂)_nC(Z)となる例と
してはC(O)CH₂CH₂、C(O)CH₂C(O)、C(O)CH₂CH₂CH₂および
C(O)CH₂CH₂C(O)等が挙げられ、 Ｃ（R⁹）＝CHC（R¹⁰）（Ｗ）となる例としては、 Ｃ（Me）＝CHCH（Me）およびＣ（Me）＝CHC（Me）等が
挙げられ、 C(Z)(CH₂)_nC(R⁹)(W)となる例としては、 C(O)CH₂CH(Me)、C(O)CH₂C(Me)、 C(O)CH₂CH₂CH（Me）およびC(O)CH₂CH₂C(Me)等が挙げら
れ、 Ｃ（R⁹）＝CHC（Ｚ）となる例としては、Ｃ（Me）＝C
HC（Ｏ）が挙げられ、 またＣ（Ｙ）Ｃ（R¹¹）（R¹²）Ｃ（Ｚ）となる例とし
ては、Ｃ（Ｏ）CH＝CHC（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Cl）＝Ｃ
（Cl）Ｃ（Ｏ）およびＣ（Ｏ）Ｃ（Br）＝Ｃ（Br）Ｃ
（Ｏ）等が挙げられる。

一般式（Ｉ）により表される本発明化合物は下記反応
式に従って合成される。

即ち、一般式（II）により表される化合物と一般式
（III）により表される化合物を不活性溶媒中で反応さ
せると一般式（Ia）により表される化合物が得られる。
反応モル比は（II）／（III）＝1/1〜1/10が好ましく、
反応温度は−５℃から使用した溶媒の還流温度が好まし
い。

化合物（II）と化合物（III）の反応に用いる溶媒と
して下記のものが挙げられる。

ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシ
ド系溶媒、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセタ
ミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテ
ル、ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフランによっ
て代表されるエーテル系溶媒、塩化メチレンまたはクロ
ロホルムによって代表されるハロゲノアルカン系溶媒お
よびメタノールおよびエタノールによって代表されるア
ルコール系溶媒が挙げられる。中でもアルコール系溶媒
が好ましい。

前述の化合物（II）と化合物（III）の反応の反応条
件に従って、一般式（II）で表わされる化合物とヒドラ
ジン（NH₂NH₂）を反応させて一般式（Ib）で表される化
合物を得たのち、さらに一般式（IV）（Ｌはハロゲン原
子、水酸基、スルホネート基またはカルボキシル基によ
って代表される脱離基を意味する。）により表される化
合物を反応させると一般式（Ic）により表される化合物
が得られる。

化合物（Ib）と化合物（IV）との反応のモル比は（I
b）／（IV）＝1/1〜1/2が好ましく、反応温度は−５℃
から用いた溶媒の還流温度までが好ましい。

化合物（Ib）と化合物（IV）の反応に用いる反応溶媒
は、ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキ
シド系溶媒、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセ
タミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテ
ル、ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフランによっ
て代表されるエーテル系溶媒、塩化メチレンまたはクロ
ロホルムによって代表されるハロゲノアルカン系溶媒お
よびアセトニトリルまたはベンゾニトリルによって代表
されるニトリル系溶媒が挙げられる。

一般式（Id）により表される化合物に一般式（Ｖ）に
より表される化合物を反応させると一般式（Ie）で表さ
れる化合物が得られる。

一般式（Ｖ）により表される化合物の例としては酸ク
ロリドと酸無水物等が挙げられる。また、適当な脱水剤
（例、ジシクロヘキシルカルボジイミド）を共存させる
場合には、水酸基のアシル化剤として酸を用いることも
できる。

化合物（Id）と（Ｖ）との反応モル比（Id）／（Ｖ）
＝1/1〜1/1.2が好ましい。

反応温度は−５℃から用いた溶媒の還流温度の範囲が
好ましい。

用いる溶媒は、ジメチルスルホキシドによって代表さ
れるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミドまたは
ジメチルアセタミドによって代表されるアミド系溶媒、
エチルエーテル、ジメトキシエタンまたはテトラヒドロ
フランによって代表されるエーテル系溶媒、塩化メチレ
ンまたはクロロホルムによって代表されるハロゲノアル
カン系溶媒およびアセトニトリルまたはベンゾニトリル
によって代表されるニトリル系溶媒が挙げられる。

一般式（Ｉ）により表される化合物の中で、R⁴とR⁵が
一緒になって環を形成する化合物は下記の反応式によっ
て合成される。

〔反応式中、Z¹とZ²は同一もしくは相異なり、水素原子
またはC₁〜C₄アルキルを意味するか； Z¹とZ²が一緒になって酸素原子か、硫黄原子を意味す
るか； Z²とR⁶が一緒になって結合を意味し； Ｌはハロゲン原子、水酸基、スルホネート基またはカ
ルボキシル基によって代表される脱離基を意味する。〕
により表される化合物を不活性溶媒中環化することによ
って得られる。

反応温度は、−５℃乃至用いられる溶媒の還流温度の
範囲が好ましい。

用いる溶媒としては、ジメチルスルホキシドによって
代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド
またはジメチルアセタミドによって代表されるアミド系
溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタンまたはテトラ
ヒドロフランによって代表されるエーテル系溶媒、塩化
メチレンまたはクロロホルムによって代表されるハロゲ
ノアルカン系溶媒およびアセトニトリルまたはベンゾニ
トリルによって代表されるニトリル系溶媒およびベンゼ
ンまたはトルエンによって代表される芳香族系溶媒が挙
げられる。

本発明化合物の中間原料である一般式（II） 〔式中、R¹、R²は一般式（Ｉ）の説明と同意味であ
る。〕により表される化合物は下記の方法によって得ら
れる。その全体の工程の関係を次頁のフローに示した。

一般式（VI） 〔式中、R¹、R²は一般式（Ｉ）の説明と同意味であ
る。〕により表される化合物を、次亜塩素酸ソーダ（Na
OCl）で処理することによって一般式（II）により表わ
される化合物であって、X¹が存在しなくてX²が酸素原子
である化合物（化合物II（X¹＝−，X²＝０））にし、こ
の化合物にチッ化ナトリウム（NaN₃）または亜燐酸トリ
エチル（P(OEt)₃）等によって代表されるＮ−オキシド
型の酸素を除く能力のある還元剤を作用させることによ
って、一般式（II）で表わさる化合物であって、X¹，X²
が共に存在しない化合物（化合物II（X¹，X²＝−））が
得られる。また化合物II（X¹，X²＝−）を約１当量の適
当な過酸（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水
素、過酢酸によって示される。以下、同様である。）で
処理すると一般式（II）で表わされる化合物であってX¹
が酸素原子でありX²が存在しない化合物（化合物II（X¹
＝0,X²＝−））が得られる。この場合１当量以上の過酸
を用いると一般式（II）で表わされる化合物であって
X₁，X₂が共に酸素原子である化合物（化合物II（X¹，X²
＝０））が得られる。一般式（VI）で表わされる化合物
はすでに既知の方法（例えばJ.Med.Chem.,27,1127（198
4）（文献９）を参照）により得られる。化合物II（X¹
＝0,X²＝−）は一般式（VII） 〔式中、R¹、R²は一般式（Ｉ）の説明と同意味であ
る。〕により表される化合物を次亜塩素酸ソーダで処理
することによっても得られる。一般式（VII）で表わさ
れる化合物は既知の方法（文献９を参照）によって得ら
れる。

また一般式（Ｉ）により表わされる化合物であって、
X¹が存在しなくてX²が酸素原子である本発明化合物（化
合物Ｉ（X¹＝−、X²＝０）は一般式（VIII） 〔式中、R¹、R²は一般式（Ｉ）の説明と同意味であ
る。〕により表わされる化合物を次亜塩素酸ソーダで処
理することによっても得られる。

ここで得られたＮ−オキシド型の化合物をチッ化ナト
リウムや亜燐酸トリエチル等によって代表されるＮ−オ
キシド型の酸素を除く能力のある還元剤で処理すると一
般式（Ｉ）により表される化合物であって、X¹とX²が存
在しない化合物（化合物Ｉ（X¹，X²＝−））が得られ
る。

なお、一般式（XV）で表わされる中間原料は既知の方
法（文献９を参照）により取得される。

一般式（Ｉ）により表わされる化合物であって、X¹が
酸素でありX²が存在しない化合物（化合物Ｉ（X¹＝０、
X²＝−））は一般式（IX） 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴,A,およびＢは一般式（Ｉ）の
説明と同意味である。〕により表される化合物を次亜塩
素酸ソーダで処理することにより得られる。

この様にして得たX¹が存在せずX²が酸素原子である化
合物、あるいはX²が存在せずX¹が酸素原子である化合物
群はチッ化ナトリウムまたは亜リン酸トリエチル等によ
って代表されるＮ−オキシド型の酸素を除く能力のある
還元剤で処理すればX¹，X²が共に存在しない化合物へ変
換ができる。また１当量以上の過酸で処理すれば、X¹，
X²が共に酸素原子である化合物に変換できる。一般式
（Ｉ）により表される化合物であって、X¹が酸素原子で
ありX²が存在しない化合物（化合物Ｉ（X¹＝０、X²＝
−））は一般式（Ｉ）により表される化合物であって、
X¹，X²共に存在しない化合物（化合物Ｉ（X¹，X²＝
０））を過酸で処理することによっても得られる。

本発明の化合物の一部は無毒の薬学上許容される酸と
の塩を形成する。このような酸の例としては塩酸、臭化
水素酸、硫酸、硝酸などの無機酸や酢酸、コハク酸、シ
ュウ酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などの
有機酸が挙げられる。

以下に、本発明に係わる化合物の例を示す。なお、表
中のNo.は実施例No.を示すものではない。また、X¹，X²
の−は存在しないことを示す。

前述したように、本発明者は一般式（Ｉ）で表わされ
る本発明化合物は強い血管拡張作用と血圧降下作用を有
していることを見い出した。したがって本発明化合物
は、人間を含む哺乳動物の高血圧症、狭心症、不整脈、
脳循環障害、喘息などの治療における医薬品として有用
であることが考えられる。したがって本発明はこれらの
治療に本発明化合物の有効な量を含む医薬組成物を提供
する。

本発明化合物の投与形態としては、注射剤（皮下、静
脈内、筋肉内、腹腔内注射）、軟膏剤、坐剤、エアゾー
ル剤等による非経口投与または錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤等による
経口投与をあげることができる。

本発明化合物を含有する上記の薬学的または獣医学的
組成物は、全組成物の重量に対して、本発明化合物を約
0.1〜99.5％、好ましくは約0.5〜95％を含有する。

本発明化合物にまたは本発明化合物を含有する組成物
に加えて、他の薬学的にまたは獣医学的に活性な化合物
を含ませることができる。また、これらの組成物は本発
明化合物の複数を含ませることができる。

本発明化合物の臨床的投与量は年令、体重、患者の感
受性、症状の程度等により異なるが、通常効果的な投与
量は、成人一日0.003〜1.5g好ましくは0.01〜0.6g程度
である。しかし必要により上記の範囲外の量を用いるこ
ともできる。

本発明化合物は製薬の慣用手段によって投与用に製剤
化される。

即ち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤
は賦形剤、例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷん、マ
ンニット；結合剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼ
ラチン、ソルビット、トラガント、メチルセルロース、
ポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばでんぷん、カル
ボキシメチルセルロースまたはそのカルシウム塩、微結
晶セルロース、ポリエチレングリコール；滑沢剤、例え
ばタルク、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウ
ム、シリカ；潤滑剤、例えばラウリル酸ナトリウム、グ
リセロール等を使用して調製される。注射剤、液剤、乳
剤、懸濁剤、シロップ剤およびエアゾール剤は、活性成
分の溶剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピル
アルコール、プロピレングリコール、1,3−ブチレング
リコール、ポリエチレングリコール；界面活性剤、例え
ばソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エス
テル、水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレンエーテ
ル、レシチン；懸濁剤、例えばカルボキシメチルナトリ
ウム塩、メチルセルロース等のセルロース誘導体、トラ
ガント、アラビアゴム等の天然ゴム類；保存剤、例えば
パラオキシ安息香酸のエステル、塩化ベンザルコニウ
ム、ソルビン酸塩等を使用して調製される。坐剤は例え
ばポリエチレングリコール、ラノリン、ココナット油等
を使用して調製される。

次に、本発明化合物が薬効を示した実施例を示す。

（試験例） 血圧低下作用 13週令の雄性自然発症高血圧ラット（SHR）３匹を麻
酔（ウレタン＋α−クロラロース）し、実施例４の化合
物1mg/kgをPEG:EtOH:H₂O＝2:3:5（v/v）に溶解し、大腿
静脈より投与した。

降圧率は、総頚動脈に挿入したカニューレを圧トラン
スジュウサーに接続し、血圧をひずみ圧力用アンプ（日
本光電、AP−601G）を介して測定した。

測定の結果、30％の降圧率を示した。

実施例（含参考例と製剤例） 以下、本発明を実施例にて詳述するが、本発明はこれ
らの実施例に何ら限定されるものではない。なお、参考
例、実施例あるいは表中の「NMR」、「MS」の各記号は
それぞれ「核磁気共鳴スペクトル」、および「質量分
析」を表わす。また、表の「MS」は親ピークもしくは代
表的なフラグメントピークのみを記載した。

実施例１ 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８
−（２−シアノアセチルヒドラジノ）−6H−ピラノ〔2,
3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−7,8−エポキシ−6H
−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール
200mg（0.92mmole）、エタノール2mlの溶液にシアノア
セトヒドラジド100mg（1.00mmole）を加え加熱還流下、
２日間攪拌した。冷却後、析出した結晶を濾取し、表題
化合物（16mg 収率５％）を得た。

淡黄色結晶 mp210.0〜214.0℃ 実施例２ 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８
−（２−エトキシカルボニルヒドラジノ）−6H−ピラノ
〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−7,8−エポキシ−6H
−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール
150mg（0.69mmole）、エチルカルバゼート19mg（0.76mm
ole）、エタノール2mlの溶液を加熱還流下30時間攪拌し
た。反応後、減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘ
キサン＝2/3（v/v）、Rf値0.40）に付し、得られた油状
物質を15％塩酸エタノール0.5mlに溶解し、冷却した。
析出した結晶を濾取し、表題化合物を塩酸塩（70mg 29
％）として得た。

淡黄色結晶 mp99.0〜101.0℃ 実施例３ 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８
−（２−アセチルヒドラジノ）−6H−ピラノ〔2,3−
ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８
−ヒドラジノ−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−
オキサジアゾール（実施例７を参照）50mg（0.20mmol
e）、クロロホルム2ml、トリエチルアミン30mg（0.30mm
ole）の溶液にアセチルクロライド20mg（0.25mmole）を
室温下滴下した。室温で10分攪拌した後、溶媒を留去し
た後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒：酢酸エチル、Rf値0.65）に付し表題化合物（46
mg 収率79％）を得た。

淡黄色結晶 mp142.0〜143.0℃ 実施例４ 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８
−（4,5−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソピラゾー
ル−１−イル）−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3
−オキサジアゾール 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８
−ヒドラジノ−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−
オキサジアゾール（実施例７を参照）100mg（0.40mmol
e）、アセト酢酸エチル60mg（0.49mmole）、エタノール
4mlの溶液を室温下、一晩滴下した。減圧下溶媒を留去
し、残渣を無水テトラハイドロフラン2mlに溶解し、カ
リウム−ｔ−ブトキシ100mg（0.89mmole）を加え、室温
下一晩攪拌した。５％塩酸で中和した後クロロホルムで
抽出した（10×1,5×2ml）無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：酢酸エチル、Rf値0.40）に付し、
表題の化合物（82mg 65％）を得た。

淡黄色結晶 mp206.0〜208.0℃ 実施例５ 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８
−（3,5−ジメチルピラゾール−１−イル）−6H−ピラ
ノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８
−ヒドラジノ−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−
オキサジアゾール（実施例７を参照）50mg（0.20mmol
e）、ベンゼン2ml、アセチルアセトン20mg（0.20mmol
e）を50℃に加熱し10分間攪拌した。冷却後、析出した
結晶をろ取し、表題化合物（50mg 収率80％）を得た。

淡黄色結晶 mp143.0〜144.0℃ 実施例６ 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８
−（2,3−ジヒドロ−３−オキソ−５−メチルピラゾー
ル−１−イル）−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3
−オキサジアゾール 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８
−ヒドラジノ−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−
オキサジアゾール（実施例７を参照）50mg（0.20mmol
e）、クロロホルム2ml、トリエチルアミン30mg（0.30mm
ole）の溶液にジケテン20mg（0.24mmole）を滴下し室温
下１時間攪拌した。反応後、減圧下溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢
酸エチル、Rf値0.60）に付し表題化合物（44mg 収率70
％）を得た。

淡黄色結晶 mp205.0〜207.0℃ 実施例７ 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８
−ヒドラジノ−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−
オキサジアゾール 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−7,8−エポキシ−6H
−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール
4.0g（18.3mmole）、エタノール70ml、ヒドラジン水和
物1.2g（24.0mmole）を60℃に加熱し、一晩攪拌した。
冷却後、析出した結晶をろ取し、表題化合物（3.0g、収
率65.6％）を得た。

褐色結晶 mp126.0〜127.0℃ 実施例８ 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８
−（2,3,5,6−テトラハイドロ−3,6−ジオキソピリダジ
ン−１−イル）−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3
−オキサジアゾール 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８
−ヒドラジノ−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−
オキサジアゾール（実施例７を参照）50mg（0.20mmol
e）、エタノール1ml、無水マレイン酸20mg（0.20mmol
e）の溶液を50℃に加熱し、５分間攪拌した。減圧下、
溶媒を留去し、残渣をクロロホルム1mlに溶解し、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド100mg（0.49mmole）を加
え、室温下１時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：
酢酸エチル、Rf値0.65）に付し表題化合物（40mg 収率
61％）を得た。

淡黄色結晶 mp163.0〜166.0℃ 製剤例１ 錠剤 実施例４の化合物 10g 乳糖 20g でんぷん 4g でんぷん（のり用） 1g ステアリン酸マグネシウム 100mg カルボキシメチル 7g セルロースカルシウム 全 量 42.1g 上記成分を常法により混合したのち１錠中に5mgの活
性成分を含有する糖衣錠とした。

製剤例２ カプセル剤 実施例４の化合物 10g 乳糖 20g 微結晶セルロース 10g ステアリン酸マグネシウム 1g 全 量 41g 上記成分を常法により混合したのちゼラチンカプセル
に充填し、１カプセル中に5mgの活性成分を含有するカ
プセル剤とした。

製剤例３ 軟カプセル剤 実施例４の化合物 10g トウモロコシ油 35g 全 量 36g 上記成分を混合したのち常法により１カプセル中に5m
gの活性成分を含有する軟カプセル剤とした。

製剤例４ 軟 膏 実施例４の化合物 1.0g オリーブ油 20g 白色ワセリン 79g 全 量 100g 上記成分を常法により混合し、１％軟膏とした。

製剤例５ エアゾル懸濁液 （Ａ） 実施例４の化合物 0.25（％） ミリスチン酸イソプロピル 0.10 エタノール 26.40 （Ｂ） 1,2−ジクロルテトラフルオロエタンと１−クロルペ
ンタフルオロエタンの60〜40％の混合物 73.25 上記組成物（Ａ）を混合し、得られた混合液をバルブ
を備えた容器に仕込み、噴射剤（Ｂ）を20℃で約2.46〜
2.81mg/cm²ケージ圧までバルブノズルから圧入しエアゾ
ル懸濁剤とした。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 迫田 良三 千葉県船橋市坪井町722番地１ 日産化 学工業株式会社中央研究所内 (72)発明者 中山 今日子 千葉県船橋市坪井町722番地１ 日産化 学工業株式会社中央研究所内 (72)発明者 増田 幸則 埼玉県南埼玉郡白岡町大字白岡1470 日 産化学工業株式会社生物科学研究所内 審査官 横尾 俊一 (56)参考文献 特開 昭62−246581（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−122381（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−47487（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 498/04 A61K 31/41 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 〔式中、X¹，X²は存在しないかまたは酸素原子を意味
   し； R¹とR²はお互いに同一または相異なり、水素原子または
   C₁〜C₄アルキルを意味するか、R¹とR²が一緒になって、
   １乃至５ケのC₁〜C₄アルキルによって置換されていても
   よい1,4−ブチレンもしくは1,5−ペンチレンを意味し； R³は、水素原子、ArC（Ｏ）（Arは、C₁〜C₄アルコキ
   シ、C₁〜C₄アルキル、フッ素原子、塩素原子もしくは臭
   素原子の１乃至２ヶによって置換されていてもよいフェ
   ニル基を意味する。）、 R⁷C(O)〔R⁷は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C₁〜
   C₄アルコキシ、CNまたはAr（Arは上述と同意味であ
   る。）の１乃至２ヶによって置換されていてもよいC₁〜
   C₄アルキル基を意味する。〕を意味し； R⁴は水素原子、C₁〜C₄アルキル、ArC（Ｏ）Arは上述と
   同意味である。）またはR⁷C(O)を意味し； R⁵、R⁶はお互いに同一または相異なり、R⁴またはC(O)OR
   ⁸〔R⁸はC₁〜C₄アルキルまたはAr（Arは上述と同意味で
   ある。）を意味する。〕を意味するか； R⁴とR⁵は一緒になってC(Y)(CH₂)_nＣ（Ｚ）〔ｎは１また
   は２を意味し、ＹとＺは同一または相異なりH₂または酸
   素原子を意味する。〕、 Ｃ（R⁹）＝CHC（R¹⁰）（Ｗ）〔R⁹とR¹⁰はお互いに同一
   または相異なって、C₁〜C₄アルキルを意味し、Ｗは水素
   原子を意味するか、R⁶と一緒になって結合を意味す
   る。〕、C(Z)(CH₂)_nC(R⁹)(W)、 Ｃ（R⁹）＝CHC（Ｚ）またはＣ（Ｙ）Ｃ（R¹¹）＝Ｃ（R
   ¹²）Ｃ（Ｚ） 〔R¹¹とR¹²は同一またはお互いに相異なり、C₁〜C₄アル
   キル、塩素原子または臭素原子を意味する。〕を意味
   し； R⁵とR⁶は一緒になって、R⁸CH＝または（CH₂)_m（ｍは４
   〜６の整数を意味する。）を意味する。〕により表され
   る化合物、または塩の形成が可能な化合物の場合はその
   薬学上許容し得る塩。
2. 【請求項２】R¹とR²が共にメチルで請求項（１）に記載
   の化合物。
3. 【請求項３】R³が水素原子またはアセチルである請求項
   （１）または（２）に記載の化合物。
4. 【請求項４】R⁴とR⁵が一緒になってC(O)(CH₂)_nCH₂また
   はC(O)(CH₂)_nC(O)である請求項（１）、（２）または
   （３）に記載の化合物。
5. 【請求項５】R⁴が水素原子またはアセチルで請求項
   （１）、（２）、（３）または（４）に記載の化合物。
6. 【請求項６】請求項（１）、（２）、（３）、（４）ま
   たは（５）に記載の化合物を含有することを特徴とする
   抗高血圧剤。