KR970009591B1 - 피라노벤즈옥사디아졸 유도체 - Google Patents

피라노벤즈옥사디아졸 유도체 Download PDF

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    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
피라노벤즈옥사디아졸 유도체
[발명의 상세한 설명]
발명의 배경
본 발명은 피라노벤즈옥사디아졸 유도체에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 본 발명은 새로운 피라노벤즈옥사디아졸 유도체, 이들 유도체를 함유하는 악제 조성물, 사람과 포유류 동물에 발생하는 고혈압 질환 또는 천식을 위의 유도체로 치료하는 방법, 그리고 위의 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
일본국 특허 공개 소58-67683(제67683/1983호) 공보에는 일반식(A)의 화합물(개발 코드 No. BRL-34915)이 자발성 고혈압 증상의 레트(rat)에 대하여 혈압 강하 작용을 나타내는 것으로 개시되어 있다.
Figure kpo00001
상기 화합물 BRL-34915가 K+채널을 활성화시키고 막의 정지 전위를 과분극쪽으로 이동시키는 가능성에 대하여 개시되어 있다[참조 : Br. J. Pharmac. (1986), 88, p.p. 103-111].
또한, 화합물 BRL-34915는 기니아 피그(guinea pig)의 기관기근(trachealis)을 이완시키며, 천식 치료에 의약제로 사용할 수 있음은 시사하고 있고[참고 : Br. J. Pharmac. (1986), 89, p.p. 395-405], K+채널을 활성화시키는 조성물이 부정맥(arrhytymia) 및 협심증 치료에 효과가 있음을 시사하고 있다[참조 : Angiolohy(1987, 27, pp. 425-431].
또, 화합물 BRL-34915가 래트의 자궁근을 이와시킴을 보고하고 있어[참조 : Br. J. Pharmac. (1987), 91, pp. 803-813], 이러한 사실로부터 조산 방지에 효과가 있을 것으로 보인다.
그리고, 화합물 BRL-34915가 실금(失禁 : incontinence) 및 고통을 치료하는데 효과적이라고 보고한 것이 있다[참조 : DLO News ROUND-UP No. 312(1987)]. 그러나, 화합물 BRL-34915가 속하는 벤조피란 유도체가 심장 기능에 역기능으로 작용하여 바람직스럽지 못하다고 보고하고 있다[참조 : EP-A-28449 및 EP-A-28064].
본 발명자들은 새로운 화합물을 개발하기 위하여 꾸준한 연구를 한 결과, 강력한 혈압 강하 작용을 보유한 새로운 피라노벤즈옥사디아졸 유도체를 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
[본 발명의 개요]
본 발명의 목적은 새로운 피라노벤즈옥사디아졸 유도체를 제공하는데 있다. 본 발명의 다른 목적은 피라노벤즈옥사디아졸 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 유효 성분으로 상기 유도체를 함유하는 혈압 강하제, 관상 동맥 대뇌의 혈관 확장제 또는 항천식증 약제 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 고혈압 증상, 심장혈관 장애 질환, 대뇌혈관 장애 질환 및 천식 등의 질환을 치료하는 방법을 제공하는데 있다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 새로운 피라노벤즈옥사디아졸 유도체 및 약제학적으로 허용되는 염은 일반식(I)로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00002
위의 일반식에서, A는 OH 또는 OC(O)CH3-nXn(여기서 X는 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸 그룹 또는 매톡시 그룹이고, n은 0 또는 1∼3의 정수)이거나 A와 B는 함께 결합할 수 있으며, B는 수소 원자이거나 A와 함께 결합할 수 있고, R1이 수소 원자일 때 R2는 수소 원자, C(Z)CH3-nXn또는 C(Z) NHCH3-nXn(여기서 Z는 O원자 또는 S 원자이고, X는 위에서 정의한 바와 같음)이며, R1이 수소 원자가 아닐 때 R1및 R2가 동시에 수소 원자이고 A가 OH인 화합물은 제외한다.
일반식(I)의 화합물은 새로운 화합물이며, R1및 R2가 동시에 수소 원자이고 A가 OH인 화합물을 제외한 이들 화합물은 이제까지 전혀 예상되지 않았던 강한 혈압 강하 작용을 가지고 있다.
일반식(I)의 화합물은 입체 이성체 및 광학 이성체를 포함하며, 이들은 본 발명의 범위에 속한다.
혈압 강하 작용이 탁월한 본 발명의 화합물을 나타내는 일반식(I)의 각 치환기에 대하여 상세히 설명한다.
A는 예컨대 OH, OC(O)CH3, OC(O)CH2F, OC(O)CH2Cl, OC(O)CH2Br, OC(O)CF3, OC(O)CH2OCH3또는 OC(O)CH2CH3이다. A와 B는 결합기를 나타낼 수도 있다.
A의 바람직한 예는 OH이다.
R1이 수소 원자일 때 R2는 예컨대 수소 원자, C(O)CH3, C(O)CH2Cl, C(O)CH2Br, C(O)CF3, OC(O)CH2OCH3, C(O)CH2CH3, C(O)NHCH3, C(O)CHCH2CH3, C(S) 및 CH3C(S)NHCH3일 수 있고, 이들 가운데 바람직한 것은 C(O)CH3, C(O)CH2F 및 C(O)NHCH3이다.
R1이 수소 원자가 아닐 때 R1및 R2는 함께 (CH2)4, (CH2)3C(O), C(O)CH2F, (CH2)4C(O), NH(CH2)2C(O), N(CH3) (CH2)2C(O), (CH2)2NHC(O) 및 (CH2)2OC(O)를 나타내고, 이들 중에서 바람직한 것은 (CH2)4, (CH2)5, (CH2)3C(O), (CH2)4C(O), NH(CH2)2C(O) 및 N(CH3) (CH2)2C(O)이다.
일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관하여 다음에 설명한다.
Figure kpo00003
일반식(Ⅱ)의 화합물을 암모니아와 불활성 용매중에서 반응시켜 일반식(Ⅲ)의 화합물을 수득한다. 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등을 사용할 수 있다. 반응 온도는 0℃∼90℃, 바람직하기로는 15℃∼60℃이다. 필요에 따라 가압하에 반응을 실시할 수 있다. 반응 물질의 몰비는 일반식(Ⅱ)의 화합물에 대하여 암모니아 1몰 내지 과잉의 몰수, 바람직하기로는 2∼5배수의 몰이다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
상기 반응식들에서 Y는 통상의 이탈기로서, 예컨대 할로겐 원자(염소 원자, 브롬원자, 플루오르 원자, 요오드 원자), 아세톡시 또는 트리플루오르 아세톡시이고, Y1은 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, o-톨루엔술포네이트, p-톨루엔술포네이트, p-톨루엔술포네이트 또는 메탄술포네이트이고, m,n 및 x는 일반식(I)에서 정의한 바와 같다.
일반식(I)에서 R1이 수소 원자인 화합물[일반식(IV) 또는 (V)의 화합물]은 반응식(2) 및 (3)의 방법에 따라 제조할 수 있다.
즉, 일반식(III)의 화합물을 YC(O)CH3-nXn과 반응시켜 일반식(IV)의 화합물을 수득할 수 있다(반응식 2 참조).
일반식(III)의 화합물에 대한 YC(O)CH3-nXn의 몰비는 1.0∼1.5배 몰, 바람직하기로는 1.01∼1.05배 몰이다.
반응 용매는 불활성 용매이며, 예컨대 할로겐화 알칸 용매(예 : 디클로로메탄, 클로로포름 또는 4염화 탄소, 벤젠, 톨루엔, 에틸 에티르 또는 n-헥산)이다.
산 제거제는 예컨대 3차 아민(예 : 트리에틸아민, 피리딘), 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 등이다. 이들 물질의 몰비는 YC(O)CH3-nXn에 대하여 과잉량, 바람직하기로는 1.0∼2.0배의 몰이다.
반응 온도는 0℃∼90℃, 바람직하기로는 0℃∼30℃이다. 반응 시간은 아실화 반응이 충분히 진행되는 정도이면 충분한데, 통상 0.5∼20시간, 바람직하기로는 1∼2시간이다.
일반식(III)의 화합물을 C(O)NCH3-nXn과 반응시켜 일반식(Ⅴ)의 화합물을 수득할 수 있다(반응식 3 참조).
일반식(III)의 화합물에 대한 C(O)NCH3-nXn의 몰비는 1.01∼1.5배의 몰, 바람직하기로는 1.01∼1.05배의 몰이다.
용매는 반응식 2의 경우와 같다.
반응을 촉진시키기 위하여 촉매를 사용할 수 있다. 촉매로는 예컨대 트리에틸아민, 트리메틸아민 등을 사용할 수 있다. 이들 물질의 몰비는 일반식(III)의 화합물에 대하여 0.01∼0.05배의 몰이다.
반응 온도는 0℃∼90℃, 바람직하기로는 5℃∼30℃이다. 반응 시간은 아실화 반응이 충분히 진행될 수 있는 시간이면 충분한데, 통상 0.5∼20시간, 바람직하기로는 1∼2시간이다.
반응식 4의 방법에서 R1및 R2가 함께 (CH2)m인 경우, 일반식(II)의 화합물을 피롤리딘 또는 피페리딘과 반응시켜 일반식(VI)의 화합물을 제조할 수 있다.
반응 조건은 위의 반응식 1의 경우와 같다.
R1및 R2가 함께 (CH2)m-1C(O), (CH2)m-2NHC(O) 또는 (CH2)m-2OC(O)를 나타내는 일반식(I)의 화합물은 반응식 5,6 및 7의 방법에 따라 각각 제조할 수 있다.
즉, 일반식(III)의 화합물을 YC(O) (CH2)m-1Y1,Y1(CH2)m-2NC(O) 또는 YC(O) (CH2)m-1Y1과 각각 반응시킨 다음 생성 화합물을 통상의 방법으로 폐환 반응시키면서 HY1을 제거하여 일반식(VII), (VIII) 및 (IX)의 화합물을 각각 제조할 수 있다.
일반식(III)의 화합물을 산 염화물과 반응시키는 경우의 반응 조건은 반응식 2의 경우와 같다. 일반식(III)의 화합물을 이소시아네이트와 반응시키는 경우의 반응 조건은 반응식 3의 경우와 같다.
이들 반응에서 아실화 반응후에 탈산 반응에 의하여 폐환 반응시켜 아미노 그룹을 완결시킨다. 폐환 반응에 사용하는 용매는 반응식 2의 경우와 같다.
산 제거제로는 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨 등을 사용할 수 있다. 일반식(III)의 화합물에 대한 이들 화합물의 몰비는 과잉량의 몰비, 바람직하기로는 1.5∼3.0배의 몰이다.
폐환 반응의 온도는 0℃내지 폐환 반응 용액의 환류 온도이고, 바람직하기로는 30℃ 내지 반응 용액의 환류 온도이다. 반응 시간은 0.5∼20시간, 바람직하기로는 0.5∼5시간이다.
R1및 R2가 함께 NH(CH2)m-2C(O)인 일반식(I)의 화합물은 반응식 8의 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반식(II)의 화합물과 반응하는 히드라진은 무수 히드라진이나 수화 히드라진 어느 것이나 사용할 수 있다.
일반식(II)의 화합물에 대한 히드라진의 몰비는 1.01∼3.0배의 몰, 바람직하기로는 1.01∼1.05배의 몰이다.
용매는 알콜(예 : 메탄올, 에탄올, 이소프로판올)이다. 반응 온도는 0℃∼100℃, 바람직하기로는 0℃∼60℃이다. 반응 시간은 반응을 충분히 진행시킬 수 있는 정도의 시간이면 되는데, 통상 10분∼10시간, 바람직하기로는 0.5∼2시간이다.
히드라진과 일반식(II)의 화합물을 반응시켜 수득한 일반식(X)의 화합물과 반응하는 1차 또는 2차 C1∼C2알킬(저급 알킬) 아크릴레이트의 몰비는 0.7∼1.0배의 몰이다.
사용하는 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알콜이다. 반응 온도는 0℃∼150℃, 바람직하기로는 15℃ 내지 용매의 환류 온도이다. 반응 시간은 반응을 충분히 진행시킬 수 있는 정도의 시간이면 되는데, 통상 0.5∼20시간, 바람직하기로는 2∼3시간이다.
이와 같이 하여 수득한 일반식(XI)의 화합물의 저급 알킬 에스테르를 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨과 반응시켜 일반식(XI)의 화합물을 제조한다.
원료인 알킬 에스테르에 대하여 위에서 사용한 수산화 나트륨 또는 수산화칼륨의 몰비는 1.0∼1.5배 몰, 바람직하기로는 1.0∼1.05배의 몰이다.
저급 알킬 에스테르의 가수분해에 사용하는 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알콜이다.
반응 온도는 0℃ 내지 100℃, 바람직하기로는 15℃∼30℃이다. 반응 시간은 1∼20시간, 바람직하기로는 2∼3시간이다.
수득한 일반식(XI)의 화합물을 먼저 디-tert-부틸 디카르보네이트 또는 tert-부틸옥시카르보닐 클로라이드와 반응시키고, 일반식(XI)의 화합물의 메틸렌쇄에 인접한 아미노기(히드라진 그룹의 일부에 상응함)를 화합물의 메틸렌쇄에 인접한 아미노기(히드라진 그룹의 일부에 상응함)를 tert-부톡시 카르보닐 그룹으로 보호한다. 일반식(XI)의 화합물에 대한 tert-부틸 카르보네이트 또는 tert-부틸옥시카르보닐 클로라이드의 몰비는 1.0∼1.05배의 몰이다.
사용하는 용매는 불활성 용매로 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란(THF), 에틸에테르등이다. 반응에 사용하는 촉매는 염기성 촉매로 예컨대 트리에틸아민, 트리메틸아민, DBU(1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데세-7-엔), 피리딘 등이다.
반응 온도는 0℃∼150℃, 바람직하기로는 10℃∼30℃이다. 반응 시간은 0.5∼20시간, 바람직하기로는 1∼2시간이다.
보호기를 도입한 후, 보호된 화합물을 무수 아세트산 및 아세트산 나트륨 존재하에 폐환 반응시킨다. 폐환반응제로서의 무수 아세트산은 용매로도 사용할 수 있다. 아세트산 나트륨의 양은 사용하는 무수 아세트산에 대하여 0.1∼3배의 당량, 바람직하기로는 0.1∼0.3배의 당량이다.
다음에, 일반식(XII)의 화합물은 상기 화합물들로부터 보호기(tert-부틸옥시카르보닐 그룹)를 제거하여 수득할 수 있다. 보호기 제거 처리(deprotection)는 트리플루오로아세트산 같은 산을 첨가하여 실시한다.
그밖의 산으로 p-톨루엔수폰산, 황산 등을 사용할 수 있다. 산은 보호기 제거 처리할 화합물에 대하여 과량의 물을 사용하여, 즉 1.5∼10배의 몰, 바람직하기로는 1.5∼5배의 몰을 사용한다.
반응 온도는 0℃∼30℃, 바람직하기로는 0℃∼15℃이다. 반응 시간은 0.5∼10시간, 바람직하기로는 0.5∼3시간이다.
R1및 R2가 함께 N(CH3)(CH2)m-2C(O)를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(I) 또는 (XI)의 화합물을 통상의 메틸화제(예 : 요오드화 메틸, 디메틸 술페이트)로 산 제거제 존재하에 제조할 수 있다.
위의 일반 구조식에서 Z가 산소 원자인 경우를 설명하였다. Z가 황 원자인 경우에는 각각 상응하는 화합물을 로베쏜 시약(Lowesson`s reagent)으로 황화 반응시켜 목적 화합물을 수득할 수 있다. 더욱이, Z가 황원자인 일반식(V) 또는 (VIII)의 화합물은 일반식(III)의 화합물을 XnCH3-nNC(S) 또는 Y1(CH2)m-2NC(S)와 각각 반응시켜 수득할 수 있다.
A 및 B가 함께 결합을 나타내는 일반식(I)의 화합물은 A가 OH이고 B가 수소 원자인 일반식(I)의 화합물을 알칼리(예 : 수소화 나트륨, 수산화 나트륨, 탄산 나트륨)와 불활성 용매(예 : 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 크로로포름) 중에서 처리하여 쉽게 수득할 수 있다. 이 경우에 있어서 A가 OH이고 B가 수소 원자인 일반식(I)의 화합물을 분리할 필요는 없다.
원료 물질인 일반식(II)의 화합물은 다음 반응식의 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure kpo00011
일반식(XIII)의 기지 화합물을 차아염소산 나트륨(NaOCl)으로 처리하여 일반식(XIV)의 화합물을 수득한 후, N-산화물 그룹을 환원제(예 : 트리메탈 포스파이트, 나트륨 아지드)로 환원시켜 일반식(II)의 화합물을 제조할 수 있다. 일반식(XIV)의 화합물을 암모니아, 피롤리딘 또는 피페리딘으로 에폭시 폐환 반응시켜 수득한 일반식 (XV)의 화합물의 N-산화물 그룹을 환원제(예 : 트리에틸 포스파이트, 나트륨 아지드)로 환원시켜 일반식(XV)의 화합물을 일반식(I-2)의 화합물로 유도할 수 있다. 그러나, 일반식(II)의 화합물과 아민을 반응시키는 것이 바람직하다.
Figure kpo00012
상술한 바와 같이, 본 발명자들은 R1및 R2가 동시에 수소 원자이고 A가 OH인 화합물을 제외한 본 발명의 활성 화합물(이하, 본 발명의 화합물이라 함)은 혈관 이완 작용과 혈압 강하 작용이 탁월함을 발견하고 이를 확인하였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 사람을 포함한 포유류 동물의 고혈압, 협심증, 부정맥, 심장혈관 장애 질화 및 천식을 치료하는 약제로서 유용하다. 그러므로, 본 발명은 상기 질환을 치료하는 유효량의 본 발명의 호합물을 함유하는 약제 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물을 투여하는 방식은 비경구 투여로 주사(피하, 정맥, 피부내 또는 복강내 주사), 연고, 좌제 또는 에어로솔 등의 약제와 경구 투여로 정재, 캡슐, 과립, 환제, 시럽, 액제, 에멀젼 또는 현탁액제와 같은 약제로 조제하여 투여한다.
상기 약제 또는 수의약제 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 본 발명의 화합물을 약 0.1∼99.5중량%, 바람직하기로는 약 0.5∼95중량%함유한다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제 조성물이나 본 발명의 화합물 자체를 다른 약제 조성물이나 수의약제 조성물과 혼합 사용할 수 있다. 또, 본 발명의 약제 조성물은 본 발명의 다른 화합물을 복합적으로 함유시킬 수 있다.
본 발명의 화합물의 임상적인 투여량은 환자의 연령, 체중, 감수성, 증후 등에 따라 조절한다. 그러나, 효과적인 1일 투여량은 성인에 있어 0.1∼100mg, 바람직하기로는 0.5∼10mg, 바람직하기로는 0.5∼10mg이다. 그러나, 필요에 따라 상기 범위밖의 투여량을 적용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 투여 방식에 따라 종래 적용하여 온 통상의 조제방법에 의하여 여러 가지 적합한 제제를 조재할 수 있다. 즉, 정제, 캡슐, 과립, 환제 등의 경구용 제제를 부형제(예 : 설탕, 포도당, 전분, 만니톨 등), 결합제(예 : 히드록시프로필 셀룰로오스, 시럽, 아라비아 고무, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트고무, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈), 붕해제(예 : 전분, 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 칼슘염, 결정질 셀룰로오스 분말 또는 폴리에틸렌 글리콜), 윤활제(예 : 활석, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 콜로이드성 실리카, 나트륨 라우레이트 또는 글리세롤)와 함께 혼합 조제할 수 있다.
주사액제, 액제, 에멀젼제, 현탁액제, 시럽, 에어러솔 등의 제제는 유효 성분용의 용매(예 : 증류수, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 계면 활성제(예 : 소르비톨 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 수소 첨가 피마자유 또는 레시틴의 폴리옥시에틸렌 에테르), 현탁제(예 : 카르복시메틸의 나트륨염, 메틸 셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 트라가칸트 고무, 아라비아 고무 등의 천연 고무), 보존제(예 : 파라옥시벤조산, 염화벤즈알코늄, 소르브산의 염)와 함께 혼합 조제할 수 있다. 마찬가지로 연고제는 예컨대 백색 바셀린, 유동파라핀, 고급 알콜, 마크로골(Macrogol) 연고, 친수성 연고 또는 하이드로-겔 기제 등을 사용하여 조제할 수 있다. 좌제는 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 라놀린, 지방산 트리글리세라이드, 야자유 또는 폴리소르베이트를 사용하여 조제할 수 있다.
시험예
혈압 강하 효과
사험 화합물을 용매[PEG 400(분자량 380∼420의 폴리에틸렌 글리콜) : H2O=3 : 1(v/v)]에 녹이거나 현탁시켜 자발성 고혈압 증후의 수컷 래트(rat)(11주령)에 경구 투여하였다.
경구 투여전과 투여 1시간 후의 수축기 혈압을 꼬리 동맥부에서 나쓰메 계기(KN-210-1, 일본국의 나쓰메 제작소 주식회사 제품)로 측정하였다. 자발성 고혈압 시험 래트를 50℃의 온실에서 3∼5분간 방치한 후 37℃의 열판 위에 놓인 우리속에 넣어 5∼15분간 방치하였다.
시험 화함물을 투여한 1시간 후의 수축기 혈압 강하율(%)을 다음 표에 나타낸다. 각각의 값은 세 마리의 평균이다.
Figure kpo00013
급성 독성 시험
시험 래트로서 6주령되는 수컷 래트(male ICR mice)를 사용하였다. 시험 화합물(실시예 8 및 11)을 0.5% 메틸 셀룰로오스 용액에 현탁시켜 시험 레트에 경구 투여하였다. 투여후 7일간 검사하였다. 600mg/kg 투여한 시험 래트는 죽지 않았다(n=3). 상기 두 화합물은 낮은 독성을 나타내었다.
다음에 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하고자 하는데, 본 발명이 이들로 한정되는 것은 아니다.
이하, 참고 실시예 및 실시예에서 NMR 및 MS는 각각 핵자기공명 스펙트럼(nuclear magnetic resonance spectrum)과 질량분석 스펙트럼(mass spectrum)을 의미한다.
참고 실시예 1
7,8-디히드로-6,6-디메틸-7,8-에폭시-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸 3-옥사이드
Figure kpo00014
4.41g(18.9mmol)의 6-아미노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-3,4-에폭시-7-니트로-2H-벤조[b]피란, 1.29g(32mmol)의 NaOH, 400ml의 에탄올 및 40ml의 물로 된 혼합액에 32.2g(26mmol)의 6% NaOCl 용액을 실온에서 교반하면서 서서히 적가하였다.
반응 완료후 혼합액을 1
Figure kpo00015
의 염수와 혼합하고 에틸 아세테이트로 3회 세척하였다. 에틸 아세티이트층을 한데 모아 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조 처리하였다. 용매를 증류 제거한 다음 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피[전개 용매 : 에틸 아세테이트-헥산(1 : 2(v/v))의 혼합액]로 정제하여 400g의 목적 화합물을 수득하였다.
수율 : 92%
황색 결정 : m.p. : 144℃∼145℃
참고 실시예 2
7,8-디히드로-6,6-디메틸-7,8-에폭시-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸
Figure kpo00016
1.00g(4.27mmol)의 및 6ml의 벤젠으로 된 혼합액에 0.80ml(4.70mmol)의 트리에틸 포스파이트를 60℃에서 교반하에 15분에 걸쳐 적가한 다음, 이 혼합액을 3시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거한 다음 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피[전개 용매 : 에텔 아세테이트-헥산(1 : 1(v/v))의 혼합액]로 정제하여 0.82g의 목적 화합물을 수득하였다[수율 : 88%].
수득한 화합물 일부를 헥산으로 재결정하여 황색 결정을 얻었다[m.p. : 97℃∼99℃].
참고 실시예 3
7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-아미노-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸
Figure kpo00017
0.82g의 7,8-디히드로-6,6-디메틸-7,8-에폭시-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸(3.8mmol)을 25ml의 16.7% NH3-EtOH 용액에 용해한 후, 압력 유리관중에서 60℃에서 48시간 반응시켰다. 이 반응액을 증류하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피[전개 용액 : 에틸 아세테이트-메탄올(5 : 1(v/v))의 혼합액]로 정제하여 0.77g의 갈색 고체인 목적 화합물을 수득[수율 : 87%]하였다.
수득한 화합물 일부를 에탄올로 재결정하여 무색 결정의 목적 화합물을 수득하였다.
m.p. : 159℃∼162℃
NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ(ppm) : 1.26(3H), 1.49(3H), 2.80-3.30(5H), 3.33(1H), 3.78(1H), 6.82(1H), 7.98(H)
MS : 133(15%), 163(100%), 235(M+,3%)
실시예 1
7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-메틸우레이도-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸
Figure kpo00018
200mg(0.850mmol)의 7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-아미노-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸 및 20ml의 디클로로메탄으로 된 혼합액에 55μl (0.953mmol)의 메틸 이소시아네이트를 실온에서 교반하에 가한 다음 23사긴 교반하였다.
석출한 결정을 여과 분리하여 227mg의 무색 목적 화합물을 수득하였다.
수율 : 92%
m.p. : 213℃∼215℃
MS : 44, 202(30%), 274(M+-H2O,6%)
실시예 2
7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-메틸티오우레이도-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸
Figure kpo00019
200mg(0.850mmol)의 7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-아미노-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸 및 20ml의 디클로로메탄으로 된 혼합액에 68mg(0.935mmol)의 메틸 이소티오시아네이트를 실온에서 교반하면서 가한 다음 23시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 분리하여 122mg의 무색 결정인 목적 화합물을 수득하였다.
수율 : 47%
m.p. : 213℃∼215℃
MS : 91(62%), 202(67%), 290, 308(M+,27%)
실시예 3
(중간 화합물)
7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-(2-클로로에틸우레이도)-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸
Figure kpo00020
400mg(1.70mmol)의 7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-아미노-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸 및 40ml의 디클로로메탄으로 된 혼합액에 20μl(1.87mmol)의 2-클로로에틸 이소시아네이트를 실온에서 교반하면서 가하고, 이어서 6시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 분리하여 480mg의 무색 결정의 화합물을 수득하였다.
수율 : 83%
m.p. : 178℃∼180℃
MS : 87(57%), 163, 304(78%), 340(M+,8%)
(목적 화합물)
7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸
Figure kpo00021
위에서 수득한 410mg(1.2mmol)의 7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-(2-클로로에틸우레이도)-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸을 3.32g (24mmol)의 탄산 칼륨, 400mg(2.4mmol)의 요오드화 칼륨 및 50ml의 무수 아세톤의 혼합액에 가한 후, 질소 분위기하에 13시간 환류시킨 다음, 실온에서 불순물을 여과 분리하였다. 여액을 증류시킨 후, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가한 다음 물과 NaCl 포화수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 이어서, 용매를 증류 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에서 재결정하여 102mg의 무색 결정인 순수한 목적 화합물을 수득하였다[수율 : 34%].
실시예 4
7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-이소프로필우레이도-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸
Figure kpo00022
200mg(0.850mmol)의 7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-아미노-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸 및 20ml의 디클로로메틴의 혼합액에 92μl(0.935mmol)의 이소프로필 이소시아네이트를 실온에서 교반하에 가하고, 이어서 6시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 분리하여 120mg의 무색 결정인 목적 화합물을 수득하였다.
수율 : 44%
m.p. : 201℃∼203℃
MS : 43(40%), 202. 302(20%), 320(M+,12%)
실시예 5
(중간 화합물)
7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-(2-클로로에톡시카르보닐아미노)-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸
Figure kpo00023
400mg(1.70mmol)의 7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-아미노-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸, 260μl(1.87mmol)의 트리에틸아민 및 400mg의 디클로로메탄의 혼합액에 193μl(1.87mmol)의 2-클로로에틸 클로로포르메이트를 실온에서 교반하에 가하고, 이어서 21시간 교반하였다. 반응액을 물로 3회 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조 처리하였다. 용매를 증류 제거한 다음 잔류물을 클로로포름에서 재결정하여 507mg의 담황색 목적 화합물을 수득하였다.
수율 : 87%
m.p. : 164℃∼166℃
MS : 133(48%), 235, 307(M+,25%)
(목적 화합물)
7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-(2-옥소옥사졸린-3-일)-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸
Figure kpo00024
위에서 수득한 400mg(1.17mmol)의 7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-(2-클로로에톡시카르보닐아미노)-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸 3.24g(23.4mmol)의 탄산 칼슘, 388mg(2.34mmol)의 요오드화 칼륨 및 50ml의 무수 아세톤의 혼합액에 가한 후, 질소 분위기하에 26시간 환류시켰다. 실온에서 불용성 물질을 여과 제거한 다음 여액을 에틸 아세테이트에 가하고 물로 3회 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조 처리하였다. 용매를 증류 제거한 다음 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(전개 용매 : 아세톤-헥산(10 : 1(v/v))의 혼합액]로 정제하여 339mg의 갈색 고체인 목적 화합물을 수득하였다[수율 : 94%]. 수득한 화합물의 일부를 에틸 아세테이트에서 재결정하여 황색 결정을 수득하였다.
m.p. : 177.5℃∼180℃
MS : 43(25%), 272, 287(65%), 305(M+,8%)
실시예 6
(중간 화합물)
7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-(1-피페리디닐)-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸-3-옥사이드
Figure kpo00025
924mg(2.88mmol)의 3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-4-(1-피페리디닐)-6-아미노-7-니트로-2H-벤조[b] 피란, 0.7ml의 50% KOH 수용액, 4ml의 CH2Cl2및 10mg의 Bu4N+Br-으로 된 혼합액에 4.97g(4.03mmol)의 6% NaOCl 수용액을 실온에서 교반하에 가하고 9시간 반응시켰다. 유기층을 분리하고 물층을 염화 메틸렌으로 2회 추출하였다. 염화 메틸렌층을 한데 모아 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조 처리한 후 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피[전개 용매 : 에틸 아세테이트-헥산(1 : 3(v/v))의 혼합액]로 정제하여 297mg의 기름 모양인 목적 화합물을 수득하였다[수율 : 43%]. 수득한 화합물의 일부를 에탄올에 녹여 여기에 HCl-EtOH를 가하고 에테르를 건조시켜 황색 결정인 목적 화합물의 염산염을 수득하였다.
m.p. : 210℃∼213℃
(목적 화합물)
7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-(1-피페리디닐)-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸
Figure kpo00026
297mg(0.93mmol)의 7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-(1-피페리디닐)-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸-3-옥사이드, 6ml의 에틸렌 글리콜 및 60mg(0.93mmol)의 NaN3로 된 혼합액을 140℃로 가열하여 1.2시간 반응시켰다. 냉각후 반응액을 물속에 부어 넣고 클로로포름으로 3회 추출하였다. 클로로포름층을 한데 모아 무수 황산 나트륨으로 건조처리하고 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 예비 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피[전개 용매 : 에틸 아세테이트-헥산(1 : 3(v/v))의 혼합액]로 정제하여 84mg의 기름 모양인 목적 화합물을 수득하였다[수율 : 30%].
수득한 화합물의 일부를 에탄올-에틸 에테르에 용해하고 여기에 HCl-EtOH를 가하여 담황색 결정인 목적 화합물의 염산염을 수득하였다.
m.p. : 202℃∼205℃
실시예 7
(중간 화합물)
7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-(n-(1-옥소-4-클로로)부틸)아미노)-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸
Figure kpo00027
80mg(0.34mmol)의 7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-아미노-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸, 14mg(0.374mmol)의 NaOH, 6ml의 염화메틸렌 및 3ml의 물로 된 혼합액에 42μl(0.374mmol)의 4-클로로부틸 클로라이드를 실온에서 교반하에 가하고 이어서 30분간 교반하였다. 반응 완료후, 염화 메틸렌층을 분리하고 물층을 염화 메틸렌으로 2회 추출하였다. 염화 메틸렌을 한데 모아 묽은 탄산수소 나트륨 수용액, 물 및 NaCl 포화 수용액으로 차례로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조 처리하였다. 용매를 증류 제거하고 잔류물을 예비 실리카 겔 박층 크로마토그라피[전개 용매 : 에틸 아세테이트-메탄올(10 : 1(v/v))의 혼합액]로 정제하여 194mg의 목적 화합물을 수득하였다[수율 : 37%].
담황색 결정 : m.p. : 160℃∼161℃
(목적 화합물)
6,6-디메틸-8-(2-옥소-1-피롤리디닐)-6H-피라노[2,3,f]벤조-2,1,3-옥사디아졸
Figure kpo00028
116mg의 7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-(n-(1-옥소-4-클로로)부틸)아미노)-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸, 940mg의 탄산 칼륨 및 113mg의 요오드화 칼륨으로 된 혼합물을 20ml의 아세톤에 현탁시키고 질소 분위기하에 24시간 환류시켰다. 냉각후, 불순물을 흡입 여과하여 제거하고 용매를 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피[전개 용매 : 에틸 아세테이트-메탄올(5 : 1(v/v))의 혼합액]로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다. 수득한 화합물을 에탄올로 재결정하여 72mg의 순수 무색 결정으로서의 목적 화합물을 수득하였다.
수율 : 74%
m.p. : 238℃∼240℃
실시예 8
7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-(2-옥소-1-피롤리디닐)-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸
Figure kpo00029
150mg(0.441mmol)의 7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-(n-(1-옥소-4-클로로)부틸)아미노)-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸,1.22g(8.83mmol)의 탄산 칼륨 및 146mg(0.882mmol)의 요오드화 칼륨으로 된 혼합물을 20ml의 아세톤에 현탁시키고 질소 분위기하에 17시간 환류시켰다. 냉각후, 불용성 물질을 여과 분리한 다음 여액을 에틸 아세테이트로 희석하여 물로 3회 세척하였다. 생성물을 무수 황산 나트륨으로 건조 처리하고 농축하여 용매를 제거함으로써 33mg의 무색 결정인 목적 화합물을 수득하였다.
수율 : 25%
m.p. : 242℃∼244℃
NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ(ppm) : 1.35(3H), 1.94-2.73(4H), 3.05-3.61(3H), 3.77(1H), 5.33(1H), 6.97(1H), 7.39(1H)
MS : 86(100%), 270(95%), 285(60%), 303(M+,12%)
실시예 9
(중간 화합물)
7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-(n-(1-옥소-5-클로로)펜틸)아미노)-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸
Figure kpo00030
200mg(0.85mmol)의 7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-아미노-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸 및 37mg(0.94mmol)의 NaOH를 10ml의 클로로포름 및 5ml의 물의 혼합액에 용해하고, 여기에 *****(0.94mmol)의 5-클로로발레릴 클로라이드를 가하였다. 이 혼합액을 15분간 교반하고 클로로포름층을 분리한 후 물층을 클로로포름으로 2회 추출하였다. 클로로포름층을 한데 모아 탄산 수소 나트륨 포화 용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조 처리하였다. 용매를 증류 제거하고 잔류물을 예비 실리카겔 칼럼 크로마토그라피[전개 용매 : 에틸 아세테이트-메탄올(10 : 1(v/v))의 혼합액]로 정제하여 56mg의 화합물을 결정으로 수득하였다[수율 : 16%]. 수득한 화합물을 다시 정제하지 않고 실시예 9의 목적 화합물의 출발 물질로 사용하였다.
(목적 화합물)
7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-(2-옥소-1-피페리디닐)-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸
Figure kpo00031
56mg의 7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-(n-(1-옥소-5-클로로)펜틸)아미노-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸, 440mg(3.16mmol)의 탄산 칼륨 및 52mg(0.316mmol)의 요오드화 칼륨의 혼합물을 10ml의 아세톤에 현탁시키고 질소 분위기하에 22시간 환류시켰다. 냉각후, 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여액을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수득한 용액을 물로 2회, 그리고 NaCl 포화 수용액으로 1회 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 처리하였다. 용매를 증류 제거한 다음 잔류물을 예비 실리카 겔 박층 크로마토그라피[전개 용매 : 에틸 아세테이트-메탄올(10 : 1(v/v))의 혼합액]로 정제하여 30mg의 목적 화합물을 수득하였다[수율 : 54%]. 수득한 화합물의 일부를 에틸 아세테이트-헥산 호합액으로 재결정하여 담황색 결정을 수득하였다.
m.p. : 192℃∼194℃
실시예 10
7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-피롤리디노-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸
Figure kpo00032
150mg(0.687mmol)의 7,8-디히드로-6,6-디메틸-7,8-에폭시-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸, 63μl(0.756mmol)의 피롤리딘 및 2ml의 에탄올로 된 혼합액을 교반하에 31시간 환류시켰다. 용매를 증류 제거한 다음, 잔류물을 예비 실리카 겔 박층 크로마토그라피[전개 용매 : 에틸 아세테이트-메탄올(1 : 1(v/v))의 혼합액]로 정재하여 120mg의 목적 화합물을 수득하였다[수율 : 60%]. 수득한 화합물의 일부를 무수 에테르에 녹이고 HCl-EtOH를 가하여 담황색 결정인 목적 화합물의 염산염을 수득하였다.
m.p. : 208℃∼209℃
실시예 11
7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-아세틸아미노-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸
Figure kpo00033
200mg(0.850mmol)의 7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-아미노-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸, 128μl(0.917mmol)의 트리에틸아민 및 17ml의 염화 메틸렌으로 된 혼합액에 128μl(0.917mmol)의 염화 아세틸을 0℃에서 교반하에 가한 다음 30분간 교반하였다. 반응 완료후 석출한 결정을 여과 하였다. 결정을 염화 메틸렌과 물로 차례로 씻고 80℃에서 감압하에 건조시켜 223mg의 목적 화합물을 수득하였다[수율 : 88%]. 한편, 여액을 물로 3회 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조 처리한 다음 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정하여 담황색 침상 결정인 목적 화합물 7mg을 수득하였다.
m.p. : 241.0℃∼242.0℃
실시예 12
7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-클로로아세틸아미노-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸
Figure kpo00034
200mg(0.85mmol)의 7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-아미노-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸, 130μl (0.935mmol)의 트리에틸아민 및 20ml의 염화 메틸렌으로 된 혼합액을 74μl(0.935mmol)의 클로로아세틸 클로라이드와 실온에서 교반하에 혼합한 다음 30분간 교반하였다. 반응 완료후 석출한 결정을 여과 분리하여 201mg의 목적 화합물을 수득하였다[수율 : 76%].
무색 결정 : m.p. : 232.0℃∼234.0℃
실시예 13
7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-피발로일아미노-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸
Figure kpo00035
200mg(0.85mmol)의 7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-아미노-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸, 130μl (0.935mmol)의 트리에틸아민 및 20ml의 염화 메틸렌으로 된 혼합액에 115μl(0.953mmol)의 염화 피발로일(염화 트리메틸아세틸)을 실온에서 교반하에 가한 다음 3.5시간 교반하였다. 반응이 끝난 후 반응액을 물로 3회 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조 처리한 다음 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 에탄올로 재결정하여 순수한 목적 화합물을 수득하였다.
수율 :70%
수득량 : 191mg
담황색 결정 : m.p. : 213.0℃∼214.0℃
실시예 14
7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-이소부티릴아미노-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸
Figure kpo00036
200mg(0.85mmol)의 7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-아미노-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸, 130μl(0.935mmol)의 트리에틸아민 및 20ml의 디클로로메탄으로 된 혼합액에 98μl(0.935mmol)의 염화 이소부티릴을 실온에서 교반하에 가한 다음 4시간 교반하였다. 반응 완료 후 혼합액을 물로 3회 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조 처리한 다음 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 에탄올로 재결정하여 109mg의 순수한 목적 화합물을 수득하였다.
수율 : 42%
담황색 결정 : m.p. : 194.0℃∼196.5℃
실시예 15
7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-트리플루오로아세틸아미노-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸
Figure kpo00037
30mg(1.28mmol)의 7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-아미노-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸 3ml의 피리딘으로 된 혼합액에 180μl(1.28mmol)의 무수 트리플루오로아세트산과 함께 0℃에서3시간 교반한 다음 실온에서 다시 3시간 교반하였다. 반응 완료 후 혼합액을 물로 3회 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조 처리한 다음 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(전개 용매 : 에틸 아세테이트-메탄올(10 : 1(v/v))의 혼합액]로 정제하여 124mg의 목적 화합물을 수득하였다[수율 : 29%]. 수득한 화합물의 일부를 에탄올로 재결정하여 의 순수한 목적 화합물을 수득하였다.
담황색 결정 : m.p. : 257.0℃∼259.0℃
실시예 16
7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-프로피오닐아미노-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸
Figure kpo00038
200mg(0.85mmol)의 7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-아미노-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸, 130ml(0.953mmol)의 트리에틸아민 및 20ml의 염화 메틸렌으로 된 혼합액에 81μl(0.935mmol)의 염화 프로피오닐을 실온에서 교반하에 가한 다음 6시간 교반하였다. 반응 완료후 혼합액을 물로 3회 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조 처리하였다. 용매를 증류 제거하고 잔류물을 에탄올로 재결정하여 순수한 목적 화합물을 77mg을 수득하였다[수율 : 31%].
담황색 결정 : m.p. : 203.0℃∼205.0℃
실시예 17
7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-브로모아세틸아미노-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸
Figure kpo00039
180mg(0.765mmol)의 7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-아미노-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸, 117μl(0.842mmol)의 트리에틸아민 및 20ml의 염화 메틸렌으로 된 혼합액에 73μl(0.842mmol)의 염화 브로모아세틸을 실온에서 교반하에 가한 다음 1시간 교반하였다. 반응 완료후 석출한 결정을 여과 분리하여 199mg의 목적 화합물을 수득하였다[수율 : 73%].
무색 결정 : m.p. : 214.0℃∼217.0℃
실시예 18
7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-아세톡시-8-아세틸아미노-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸
Figure kpo00040
100mg(0.36mmol)의 7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-아세틸아미노-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸, 21ml의 피리딘 및 34μl(0.36mmol)의 무수 아세트산으로 된 혼합액을 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 완료후 혼합액을 에틸 아세테이트로 희석하여 물 및 NaCl 포화 용액으로 차례로 씻고 무수 황산 마그네슘으로 건조 처리하였다. 용매를 증류 제거한 다음 잔류물을 클로로포름으로 재결정하여 58mg의 목적 화합물을 수득하였다[수율 : 26%].
담황색 결정 : m.p. : 236.0℃∼238.5℃
실시예 19
6,6-디메틸-7-히드록시-8-아세틸아미노-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸
Figure kpo00041
80mg(0.289mmol)의 7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-아세틸아미노-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸 및 5ml의 무수 테트라히드로푸란으로 된 혼합액에 25mg의 수소화 나트륨(기름, 55%이상의 함량)을 실온에서 교반하에 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합액을 물과 조심스럽게 혼합한 후 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 한데 모아 0.5N HCl, 물 및 NaCl 포화 수용액으로 차례로 씻고 무수 황산 마그네슘으로 건조처리하였다. 용매를 증류 제거한 다음 잔류물을 예비 박층 칼럼 크로마토그라피[전개 용매 : 에틸 아세테이트-메탄올(10 : 1(v/v))의 혼합액]로 처리하여 24mg의 목적 화합물을 수득하였다[수율 : 32%]. 수득한 화합물을 에탄올로 재결정하여 순수한 목적 화합물을 수득하였다.
m.p. : 218.0℃∼220.0℃
실시예 20
(중간 화합물 1)
7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-히드라지노-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸
Figure kpo00042
1.0g의 7,8-디히드로-6,6-디메틸-7,8-에폭시-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸에 10ml의 에탄올과 250mg의 히드라진 수화물을 가하고 가열하여 16시간 환류시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거하고 에틸 아세테이트를 가하였다. 석출한 결정을 여과 분리하여 담황색 결정인 중간 화합물 1을 수득하였다.
수율 : 89%
수득량 : 1.0g
m.p. : 126.0℃∼127.0℃
(중간 화합물 2)
7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-2-(2-히드록시카르보닐에틸)히드라지노-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸
Figure kpo00043
1.0g의 7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-히드라지노-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸에 10ml의 에탄올과 300mg의 에틸아세테이트를 가하고 3시간 가열하겨 환휴시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거하고 잔류물에 10ml의 에틸 아세테이트를 가하고 3시간 가열하여 환류시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거하고 잔류믈에 10ml의 에탄올과 3ml의 1N NaOH 용액을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 5% HCl을 가하여 pH 2∼3으로 조절한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 무수 황산 나트륨으로 건조 처리하고 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 클로로포름-에틸 아세테이트 혼합액(1 : 1(v/v))을 가하고 석출한 결정을 여과 분리하연 담황색 결정인 중간 화합물 2를 수득하였다[수율 : 20%, 수득량 : 250mg].
(중간 화합물 3)
7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-(1-tert-부톡시카르보닐-3-옥소-피라졸리딘-2-일)-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸
Figure kpo00044
250mg의 7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-2-(2-히드록시카르보닐에틸)히드라지노-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸, 10ml의 클로로포름 및 100ml의 트리에틸아민으로 된 호합액에 200mg의 디-tert-부틸디카르보네이트를 실온에서 교반하면서 1시간에 걸쳐 가하였다. 혼합액에 20ml의 NH4Cl 포화 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 무수 황산 나트륨으로 건조 처리하고 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 2ml의 무수 아세트산 및 100mg의 무수 아세크산 나트륨을 가하고 60℃에서 10분간 가열하였다. 용매를 증류 제거하고 30ml의 물을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 무수 황산 나트륨으로 건조 처리하고 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트-디에틸에테르 호합액(1 : 1(v/v))을 가하고 석출된 결정을 여과 분리하여 담황색 결정인 중간 화합물 3을 수득하였다[수율 : 65%, 수득량 : 200mg].
m.p. : 190℃∼191.0℃
(목적 화합물)
7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-(3-옥소-피라졸리딘-2-일)-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸
Figure kpo00045
200mg의 7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-(1-tert-부톡시카르보닐-3-옥소-피라졸리딘-2-일)-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸에 2ml의 트리플루오로아세트산을 얼음 냉각하에 가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 수득한 용액을 탄산 수소 나트륨 포화 용액으로 중화시키고 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 무수 황산 나트륨으로 건조 처리하고 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트-디에틸에테르 호합액(1 : 1(v/v))을 가하고 석출된 결정을 여과 분리하여 무색 결정인 목적 화합물을 수득하였다.
수율 : 84%
수득량 : 130mg
m.p. : 230.0℃∼233.0℃
실시예 21
7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-(2-옥소-테트라히드로피리미딘-1-일)-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸(화합물 No.21)
Figure kpo00046
7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-아미노-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸 400mg(1.7mmol)에 디클로로메탄 40ml을 가하고 실온에서 교반한 다음 이 혼합액에 3-클로로프로필이소시아네이트 192μl(1.87mmol)를 가하고 실온에서 26시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 무색 결정을 얻은 다음 이 결정에다 탄산 칼륨 4.70g(34mmol), 요오드화 칼륨 0.56g(3.4mmol) 및 무수 아세톤 120ml을 가하고 이 혼합물을 질소 분위기하에서 12시간 환류시켰다. 실온하에서 반응 혼합물을 여과하고 여액을 증류한 후 잔류물에 에틸 아세테이트를 가하고 물로 세척한 다음 NaCl 포화 수용액으로 세척하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류하여 제거한 다음 잔류물을 에틸 아세테이트에서 재결정하여 무색 결정의 순수한 목적 화합물 73mg(수율 : 13%)을 얻었다
m.p. : 233℃∼234℃
MS : 101(15%), 200(15%), 285, 318(M+)
실시예 22
7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-(2-옥소-1,3-테트라히드로옥사딘-1-일)-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸(화합물 No.22)
Figure kpo00047
7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-아미노-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸 700mg(2.98mmol)에 트리에틸아민 540μl(3.87mmol)과 클로로포름 80ml을 가하고 실온에서 교반한 다음 이 혼합액에 3-클로로프로필 클로로포르메이트 0.61g(3.88mmol)를 가하고 1시간 교반하였다. 반응액을 물로 3회 세척하고 무수 황산 나트륨에서 건조시킨 다음 용매를 증류하여 제거함으로써 기름 상태의 물질을 얻었다. 이 기름에 탄산 칼륨 8.24g(59.6mmol), 요오드화 칼륨 0.99g(5.96mmol) 및 무수 아세톤 140ml을 가하고 이 혼합물을 질소 분위기하에서 7시간 환류시켰다. 실온하에서 반응 혼합물을 여과하고 여액을 증류한 후 잔류물에 에틸 아세테이트를 가하고 물로 세척한 다음 NaCl 포화 수용액으로 세척하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류하여 제거한 다음 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피 처리(전개 용매 : 에틸아세테이트)하여 무색 기름을 얻었다.
수득한 기름의 일부를 에탄올에서 재결정하여 무색 결정의 순수한 목적 호합물을 얻었다[수율 : 6%].
m.p. : 220℃∼223℃
MS : 102(41%), 242(65%), 301, 319(M+)
실시예 23
7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-(메톡시카르보닐)아미노-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸
Figure kpo00048
7,8-디히드로-6,6-디메틸-7-히드록시-8-아미노-6H-피라노[2,3-f]벤조-2,1,3-옥사디아졸 200mg(0.85mmol)에 트리에틸아민 130μl(0.94mmol)과 염화메틸렌 20ml을 가하고 실온에서 교반하였다. 이 혼합액에 매톡시 아세틸클로라이드 85μl(0.94mmol)을 가하고 2시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하고 염화 메틸렌으로 세척한 후 감압하에 80℃에서 건조시켜 목적 화합물 176mg(수율 : 67%)을 얻었다.
m.p. : 217℃∼219℃
MS : 45(100%), 235(30%), 307(M+,15%)
Figure kpo00049
조제 실시예 1
정제
실시예 8의 화합물 10g
유당(Lactose) 260g
결정성 셀룰로오스 분말 600g
옥수수 전분 350g
히드로시프로필 셀룰로오스 100g
카르복시메틸 셀룰로오스-Ca 150g
마그네슘 스테아레이트 30g
총 1,500g
상기 성분을 통상의 방법으로 호합하고 정제를 제조하여 각 정제의 유효 성분 함량이 1mg인 정제를 10,000개 제조하였다.
조제 실시예 2
캡슐
실시예 8의 화합물 10g
유당 440g
결정성 셀룰로오스 분말 1,000g
마그네슘 스테아레이트 50g
총 1,500g
상기 성분을 통상의 방법으로 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 각 캡슐의 유효 성분 함량이 1mg인 캡슐을 10,000개 제조하였다.
조제 실시예 3
연질 캡슐
실시예 8의 화합물 10g
폴리에틸렌 글리콜 400 479g
포화 지방산 트리글리세리드 1,5000g
박하유 1g
폴리소르베이트 80 10g
총 2000g
상기 성분을 혼합하고 No.3 연질 젤라틴 캡슐에 통상의 방법으로 충전하여 각 캡슐의 유효 성분 함량이 1mg인 연질 캡슐을 10,000개 제조하였다.
조제 실시예 4
연고
실시예 8의 화합물 1.0g
유동 파라핀 10.0g
세타놀 20.0g
백색 바셀린 68.4g
에틸파라벤 0.1g
L-멘톨 0.5g
총 100.0g
상기 성분을 통상의 방법으로 혼합하여 1% 연고를 제조하였다.
조제 실시예 5
좌제
실시예 8의 화합물 1g
위텝솔(Witepsol) H15 478g
위텝솔 W35 520g
폴리소르베이트 80 1g
총 1,000g
(* : 트리글리세리드 화합물의 상표)
상기 성분을 통상의 방법으로 용융 혼합하여 좌제 용기에 채운 다음 냉각 고화시켜 각각 1mg의 유효 성분을 함유하는 1g의 좌제 1,000개를 제조하였다.
조제 실시예 6
주사 액제
실시예 8의 화합물 1mg
증류수 50ml
유효 성분 화합물을 필요에 따라 증류수에 녹여 주사액제를 조제하였다.

Claims (22)

  1. 일반식(I)의 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
    Figure kpo00050
    위의 일반식에서, A는 OH 또는 OC(O)CH3-nXn(여기서 X는 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸 그룹 또는 메톡시 그룹이고, n은 0 또는 1∼3의 정수)이거나 A와 B는 함께 결합할 수 있으며, B는 수소 원자이거나 A와 함께 결합할 수 있고, R1이 수소 원자일 때 R2는 수소 원자, C(Z)CH3-nXn또는 C(Z)NHCH3-nX|n(여기서 Z는 O 원자 또는 S 원자이고, X는 위에서 정의한 바와 같음)이며, R1이 수소 원자가 아닐때 R1및 R2는 함께 (CH2)m, (CH2)m-1C(Z), N(R3)(CH2)2C(Z), (CH2)m-2NHC(Z) 또는 (CH2)m-2OC(Z) (여기서 m은 4 또는 5의 정수이고, R3는 수소 원자 또는 메틸 그룹이며, Z는 위에서 정의한 바와 같음)이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소 원자일 때 R2가 C(Z)CH3-nXn또는 C(Z)NHCH3-nXn인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그 염.
  3. 제1항에 있어서, A가 OH인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그 염.
  4. 제3항에 있어서, R1이 수소 원자이고 R2가 C(O)CH3또는 C(O)NHCH3인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그 염.
  5. 제3항에 있어서, R1이 수소 원자이고 R2가 C(O)CH3인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그 염.
  6. 제3항에 있어서, R1및 R2가 함께 (CH2)m-1C(O)인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그 염.
  7. 제3항에 있어서, R1및 R2가 함께 (CH2)3C(O)인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그 염.
  8. 제3항에 있어서, R1및 R2가 함께 (CH2)4C(O)인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그 염.
  9. 제3항에 있어서, R1및 R2가 함께 N(R3)(CH2)2C(O), (CH2)2NHC(O) 또는 (CH2)2OC(O)인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그 염.
  10. 제1항에 있어서, R1및 R2가 동시에 수소 원자이고, A가 OH인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그 염.
  11. (a) 혈압 강하, 관상 동맥 또는 대뇌 혈관 확장 및 항천식에 유효한 양의 청구범위 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항 또는 제9항의 화합물과 (b) 약제용 희석제 또는 담체를 함유하는 혈압 강하, 관상 동맥 혹은 대뇌 혈관 확장 또는 항천식성 약제 조성물.
  12. 구조식(Ⅱ)의 화합물을 암모니아 반응시키는 구조식(Ⅲ)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00051
    Figure kpo00052
  13. 구조식(Ⅲ)의 화합물을 일반식(A)의 화합물과 산 제거제 존재 또는 부재하에 반응시키는 일반식(Ⅳ)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00053
    위의 일반식에서, X는 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸 그룹 또는 메톡시 그룹이고, n은 0 또는 1∼3의 정수이고, Y는 염소 원자, 브롬 원자 또는 OC(O)CH3-nXn(여기서 n과 X는 위에서 정의한 바와 같음)이다.
  14. 구조식(Ⅲ)의 화합물과 일반식(B)의 화합물을 촉매 존재 또는 부재하에 반응시키는 일반식(Ⅴ)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00054
    위의 일반식에서, X는 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸 그룹 또는 메톡시 그룹이고, n은 0 또는 1∼3의 정수이고, Z는 위의 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
  15. 구조식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(C)의 화합물을 반응시키는 일반식(Ⅵ)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00055
    위의 일반식에서, m은 4 또는 5이다.
  16. 구조식(Ⅲ)의 화합물과 일반식(D)의 화합물을 산 제거제 존재 또는 부재하에 반응시키고, 이어서 산제거제 존재 또는 부재하에 반응 생성물을 폐환 반응시키는 일반식(Ⅶ)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00056
    위의 일반식에서, m은 4 또는 5이고, Y는 염소 원자, 브롬 원자, 아세톡시 또는 트리플루오로아세톡시이고, Y1은 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, o- 또는 p-톨루엔술포닐옥시 또는 메탄술포닐옥시이다.
  17. 구조식(Ⅲ)의 화합물을 일반식(E)의 화합물과 염기성 촉매 존재 또는 부재하에 반응시키고, 이어서 산 제거제 존재 또는 부재하에 반응 생성물을 폐환 반응시키는 일반식(Ⅷ)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00057
    Figure kpo00058
    위의 일반식에서, Z는 O 원자 또는 S 원자이고, m은 4 또는 5이고, Y1은 염소 원자, 브롬 원자, 요오드원자, o- 또는 p-톨루엔술포닐옥시 또는 메탄술포닐옥시이며, Z는 위에서 정의한 바와 같다.
  18. 구조식(Ⅲ)의 화합물과 일반식(F)의 화합물을 산 제거제 존재 또는 부재하에 반응시키고, 이어서 산 제거제 존재 또는 부재하에 반응 생성물을 폐환 반응시키는 일반식(Ⅸ)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00059
    위의 일반식에서, m은 4 또는 5이고, Y는 염소 원자, 브롬 원자, 아세톡시 또는 트리플루오로아세톡시이고, Y1은 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, o- 또는 p-톨루엔술포닐옥시 또는 메탄술포닐옥시이다.
  19. 구조식(XI)의 화합물을 디-tert-부틸디카르보네이트 또는 tert-부톡시카르보닐 클로라이드와 반응시키고 반응 생성물을 무수 아세트산과 아세트산 나트륨 존재하에 가열하여 폐환 반응시킨 다음 산으로 tert-부틸옥시카르보닐 그룹을 제거하는 구조식(XI)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00060
  20. C(O) 그룹을 가진 일반식(Ⅰ)의 화합물을 로베쏜 시약과 반응시키는 C(S) 그룹을 가진 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
  21. 구조식(XIV)의 화합물을 일반식(G)의 화합물과 반응시키는 일반식(XV)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00061
    Figure kpo00062
    위의 일반식에서, R1및 R2는 수소 원자이거나 R1및 R2는 함께 (CH2)m(여기서 m은 4 또는 5)을 나타낸다.
  22. 일반식(XV)의 화합물을 포스포러스 트리에스테르 또는 알칼리 금속 아지드와 반응시키는 일반식(Ⅰ-2)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00063
    위의 일반식에서, R1및 R2는 수소 원자이거나 R1및 R2는 함께 (CH2)m(여기서 m은 4 또는 5)을 나타낸다.
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