HU219459B - Eljárás nizatidin és rokon vegyületek előállításához használható 2-(amino-metil)-tiazolil-metanol-típusú közbenső termékek előállítására - Google Patents
Eljárás nizatidin és rokon vegyületek előállításához használható 2-(amino-metil)-tiazolil-metanol-típusú közbenső termékek előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU219459B HU219459B HU9201664A HU9201664A HU219459B HU 219459 B HU219459 B HU 219459B HU 9201664 A HU9201664 A HU 9201664A HU 9201664 A HU9201664 A HU 9201664A HU 219459 B HU219459 B HU 219459B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- aminomethyl
- methyl
- producing
- solution
- thiazoline
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
A találmány nizatidin és rokon vegyületek előállításához használhatóközbenső termékek előállítására alkalmas új eljárásra vonatkozik,melyek (I) általános képletében R1 hidrogénatom, metil-, etil-,benzil- vagy benzoilcsoport; R2 metil- vagy etilcsoport; vagy R1 és R2azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik, pirrolidin-, piperidin-vagy morfolingyűrűt alkot; és R3 hidrogénatom vagy metilcsoport. Atalálmány szerint a (II) általános képletű vegyületeket (ahol R1, R2,R3 jelentése a fenti) alkálifémbázissal közömbös oldószerbenreagáltatva állítják elő az (I) általános képletű vegyületeket. ŕ
Description
A találmány nizatidin és rokon vegyületek előállításához használható (I) általános képletű, közbenső termékek előállítására alkalmas új eljárásra vonatkozik.
A 4 904 792 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírják, hogy a nizatidin, N-[2{(2-[2-[/dimetil-amino/-metil]-4-tiazolil]-metil)-tio}etil]-N’-metil-2-nitro-l,l-etén-diamin és rokon vegyületek, amelyek az (A) általános képletnek felelnek meg, a képletben
R1 hidrogénatom, metil-, etil-, benzil- vagy benzoilcsoport;
R2 metil- vagy etilcsoport; vagy
R1 és R2 együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez ezek kapcsolódnak, pirrolidin-, piperidin- vagy morfolingyűrűt alkotnak;
R3 hidrogénatom vagy metilcsoport;
Z jelentése -O- vagy -S-; n értéke 2 vagy 3 szám;
Q jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, ahol
A jelentése N-CN, N-NO2, CH-NO2, S, N-SO2aril-csoport, N-SO2-metil-csoport vagy N-CO-NH2 csoport (amelyekben az arilcsoport tolil- vagy fenilcsoportot képvisel); és
B jelentése -NHR általános képletű csoport, amelyben R metil-, etil-, (2-hidroxi)-etil- vagy ciklopropilcsoport, vagy YR4 általános képletű csoport, ahol Y jelentése -0- vagy —S— és R4 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, -CH2-(2-4 szénatomos alkenil)vagy benzilcsoport, különösen hatásos H2-receptor antagonisták vagy közbenső vegyületekként alkalmazhatók ilyen gyógyszerészetileg aktív vegyületek előállításához. Ezek a vegyületek olyan fekélyellenes szerek hatóanyagaiként használhatók, amelyek gátolják a savkiválasztást emlősöknél. A nizatidin különösen egy jelenleg használatos fekélyellenes szer hatóanyaga, amely AXID márkanéven van forgalomban.
A 4 904 792 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban többlépéses eljárást ismertetnek nizatidin és más, rokon vegyületek szintetizálására. Ennek az eljárásnak az első lépésében amino-metil-tioacetamidot reagáltatnak valamely béta-bróm-alfa-ketoészterrel, így etil-bróm-piruváttal, és ily módon alkil-2(amino-metil)-4-tiazol-karboxilátot állítanak elő. Ezt a vegyületet valamely alkalmas hidrid redukálószerrel redukálják, amelynek eredményeként 2-(amino-metil)-4tiazol-metanol vegyületet kapnak, amelyet ezután [2(amino-metil)-4-tiazolil-metil-tio]-alkil-aminná alakítanak cisztaminnal vagy 3-merkapto-propil-aminnal való reakcióban valamely sav jelenlétében. Az ilyen alkilamint ezután könnyen átalakíthatják a találmány szerinti gyógyszerészetileg hatásos vegyületekké különböző reakcióutakon.
A 4 904 792 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás számos olyan hátránnyal rendelkezik, amely gátolja a széles skálájú termelést. Először az eljárásnál felhasználásra kerülő reagensek közül egyesek nagyon költségesek, másodszor az eljárás hozama a termelési skálát tekintve a kívántnál kisebb. Végül a végtermék tisztasága (amely közvetlenül összehasonlítva az alkil-amin közbenső termék tisztaságával), amennyiben a fent leírt módszer szerint történik az előállítás, nem állandó és gyakran nem kielégítő. Abban az esetben, ha nem kielégítő tisztaságú termék keletkezik, akkor azt át kell kristályosítani a termék tisztaságának elfogadható szintre való növelése érdekében. Ilyen átkristályosítás termékveszteséget von maga után, és ez tovább csökkenti a termékhozamot. Mindezek a tényezők kombinálva azt eredményezik, hogy a 4 904 792 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás laboratóriumi méretű termelésre alkalmas csupán, és nem teszi lehetővé az ipari méretű előállítást.
A találmány kidolgozásával olyan eljárást szolgáltatunk nizatidin és rokon vegyületek előállítására, amely messzemenően alkalmas ipari méretű termelésre. A találmány szerinti eljárásnál viszonylag kevésbé költséges anyagokat használunk a 4 904 792 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárásnál alkalmazott kulcshelyzetű alkil-amin közbenső termék előállításához. Ezen túlmenően a kulcshelyzetű közbenső vegyületet nagy tisztaságban és nagy hozammal tudjuk előállítani. így tehát a találmány szerinti eljárás - nézetünk szerint - sokkal gazdaságosabb szintézist biztosít fekélyellenes hatóanyagok előállítására, mint az ilyen hatóanyagok előállítására eddig használt eljárások.
A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű 2-(amino-metil)-4-tiazol-metanol-származékok előállítására, e képletben
R1 hidrogénatom, metil-, etil-, benzil- vagy benzoilcsoport;
R2 metil- vagy etilcsoport; vagy
R1 és R2 azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik, pirrolidin-, piperidin- vagy morfolingyűrűt alkot; és
R3 hidrogénatom vagy metilcsoport; valamely (II) általános képletű 4-hidroxi-4-klór-metil2-(amino-metil)-tiazolinból, amelyben R1, R2 és R3 jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik, alkálifémbázissal közömbös oldószerben reagáltatva.
A fent leírt eljárás kivitelezéséhez olyan oldószert választunk, amely nem kritikus, amennyiben a reakcióban részt vevő anyagokat megfelelő mértékben szolubilizálja ahhoz, hogy a kívánt reakció végbemenjen, és az oldószer közömbös az alkalmazott reakciókörülmények között. A találmány szerinti eljárásnál használható előnyös közömbös oldószerek az alkohol oldószerek, így a metanol és az aromás oldószerek, mégpedig a toluol. A toluol a legelőnyösebb oldószer a találmány szerinti eljárásban való használatra.
Nagyszámú hagyományos szerves vagy szervetlen alkálifémbázist használhatunk a találmány szerinti eljárás során. Jellegzetes szerves bázisok, melyek használhatók, az alkálifém-alkoxidok, így a nátrium-metoxid, a kálium-terc-butoxid, a nátrium-etoxid, a kálium-metoxid és hasonlók. Jellegzetes szervetlen bázisok, amelyeket alkalmazhatunk, az alkálifém-hidroxidok, így a nátrium-hidroxid, a kálium-hidroxid, a lítium-hidroxid
HU 219 459 Β és hasonlók. Az alkálifémek maguk, így a nátrium, kálium és hasonlók, valamint az alkálifém-hidridek, így a lítium-hidrid, a nátrium-hidrid és hasonlók, ugyancsak használhatók bázisokként a találmány szerinti eljárásnál. A szervetlen karbonátbázisok, így a nátrium-hidrogén-karbonát és a kálium-karbonát, azonban nem látszanak alkalmasnak a találmány szerinti eljárásban való használatra.
Jóllehet a találmány szerinti eljárásnál bármelyik fent megadott bázist használhatjuk, mégis a káliumhidroxid különösen előnyösnek bizonyult a találmány szerinti eljárás során történő használatra. Emellett a kálium-hidroxid nem költséges anyag. A kálium-hidroxid használata azt is lehetővé teszi, hogy a találmány szerinti eljárással a 2-(amino-metil)-4-tiazol-metanol termék szintézisét nagyobb hozammal és/vagy nagyobb tisztaságban valósítsuk meg, mint bármelyik fent felsorolt szerves vagy szervetlen bázis alkalmazása esetén. Miután a 2-(amino-metil)-4-tiazol-metanol terméket a 4 904 792 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti kulcsfontosságú alkil-amin közbenső termékké alakítottuk, a kálium-hidroxid használata a találmány szerinti eljárásban döntő szerepet játszik a nizatidin és rokon vegyületek nagy hozammal és nagy tisztaságban történő gazdaságos szintetizáló módszer létesítésében. Ennek megfelelően a kálium-hidroxid különösen előnyös bázis a találmány szerinti eljárásnál való felhasználásra.
A találmány szerinti eljárásban szükséges bázis mennyisége nem döntő. Általában legalább mólegyenértéknyi vagy kis feleslegben lévő bázist használunk a
4-hidroxi-4-klór-metil-2-(amino-metil)-tiazolin kiindulási anyagra számítva annak érdekében, hogy a tiazolin kiindulási anyag teljes reakciója végbemenjen. Feleslegben, például legfeljebb 5 egyenértéknyi feleslegben is használhatjuk a bázist a tiazolin kiindulási anyagra számítva anélkül, hogy romboló hatása lenne a kívánt reakcióra. Az előnyös bázis/tiazolin kiindulási anyag arány körülbelül 1,3 egyenértéknyi bázistól körülbelül 2,8 egyenértéknyi bázisig terjed. A legelőnyösebb bázis/tiazolin kiindulási anyag arány 1,3 nagyságú.
Más szempontnak megfelelően a találmány szerinti eljárás egy új közbenső terméksorozatot szolgáltat. Mihelyt az alkálifémbázis reagál a találmány szerinti tiazolin kiindulási anyaggal, ez az anyag átalakul 2-(amino-metil)-4-exometilén-tiazolin-epoxiddá valamely sóval (így kálium-kloriddal) és vízzel együtt. Ily módon (la) általános képletnek megfelelő vegyületeket is kaphatunk - ahol
R1 hidrogénatom, metil-, etil-, benzil- vagy benzoilcsoport;
R2 metil- vagy etilcsoport; vagy
R1 és R2 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, pirrolidin-, piperidin- vagy morfolingyűrűt alkot; és
R3 hidrogénatom vagy metilcsoport -; vagy ezek sóit állíthatjuk elő.
Az epoxid közbenső vegyületet ezután in situ átrendezzük, és így a kívánt találmány szerinti 2-(amino-metil)-4-tiazol-metanol terméket kapjuk.
A fent leírt reakciónál a só felhalmozódik, ahogy a reakció előrehalad. Az alkalmazott közömbös oldószer típusától, valamint a sónak az ilyen oldószerben való oldhatóságától fiiggően a só kicsapódása megtörténhet a találmány szerinti eljárás befejezése előtt. Annak érdekében, hogy megelőzzük a só kicsapódását, vizet adunk a reakcióelegyhez olyan mennyiségben, amely elegendő ahhoz, hogy a sót oldatban tartsa. A víz hozzáadását végezhetjük úgy, hogy közvetlenül adunk vizet az elegyhez, vagy vizes bázikus oldat formájában (például vizes kálium-hidroxid-oldatként), vagy a kettő kombinálásával. Víz hozzáadása nem követelmény a találmány szerinti eljárásnál, és csak akkor alkalmazzuk, ha a só kicsapódásának a megelőzése kívánatos. Bizonyos bázisok explozív természete miatt, például nátriumfém alkalmazása esetén, a találmány szerinti eljárás során a víz adagolását bizonyos esetekben kerülnünk kell,
A tiazolin kiindulási anyag koncentrációjának a közömbös oldószerben nincs döntő jelentősége. Általában kívánatos az oldatot lehetőleg koncentráltan alkalmazni annak érdekében, hogy a lehető legkisebbre csökkentsük a termékveszteséget, amely a termék elkülönítése során történhet. Éppen ezért elegendő oldószert kell használnunk annak biztosítására, hogy valamennyi reakcióban részt vevő anyag és reakciótermék (a só lehetséges kivételével) oldatban maradjon addig, ameddig a reakció teljessé nem válik.
A találmány szerinti eljárást általában körülbelül 0 °C-tól körülbelül 60 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban végezzük. Abban az esetben, ha a reakciót ilyen hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre, akkor a reakció körülbelül 15 perc és 8 óra között lejátszódik. Mihelyt a reakció lényegében teljessé válik, a találmány szerinti eljárással előállított 2-(amino-metil)-4tiazol-metanol vegyületeket a szokásos szabványos elkülönítő módszerekkel elválasztjuk, így extrahálással vagy desztillálással. Az elkülönített vegyület tisztítását szabványos módszerekkel, így nagyvákuumos desztillálással tisztíthatjuk, amennyiben szükséges.
A találmány szerinti eljárással előállított 2-(aminometil)-4-tiazol-metanol vegyületeket azonnali eljárással könnyen átalakíthatjuk a 4 904 792 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt kulcsfontosságú [2-(amino-metil)-4-tiazolil-metil-tio]-alkilamin közbenső vegyületté az ebben a szabadalmi leírásban részletesen ismertetett módon. Az alkil-amin közbenső vegyületet ezután nyomban átalakíthatjuk valamely gyógyszerészetileg hatásos szerré, így nizatidinné a 4 904 792 számú amerikai egyesült államokbeli leírásban ismertetett módon.
Ahogy az előzőekben említettük, a találmány szerinti eljárásnál 4-hidroxi-4-klór-metil-2-(amino-metil)-tiazolin kiindulási anyagot használunk. Ilyen anyagot könnyen előállíthatunk olyan vegyületekből, amelyek vagy a kereskedelemben beszerezhetők, vagy könnyen előállíthatok a kereskedelemben lévő anyagokból. A folyamatot az A) reakcióvázlat szemlélteti.
A reakcióvázlat vegyületeiben az R1, R2 és R3 szubsztituensek jelentése az előzőekben megadott, és X halogénatomot képvisel.
HU 219 459 Β
Ahogy a reakcióvázlat mutatja, valamely aminoalkil-tio-ecetamid savaddíciós sóját kis feleslegben lévő (körülbelül 1,2 egyenértéknyi) mennyiségű 1,3-diklórketonnal reagáltatjuk úgy, hogy a találmány szerinti eljárás kiindulási anyagát, a 4-hidroxi-4-klór-metil-2-(amino-metil)-tiazolint kapjuk. A reakciót általában közömbös oldószerben, például metilén-kloridban vagy toluolban kivitelezzük. Ezen túlmenően legalább két egyenértéknyi savmegkötő szert, így nátrium-hidrogén-karbonátot alkalmazunk annak érdekében, hogy elősegítsük a reakció lefolyását. A reakciót továbbá 20 °C és 70 °C közötti, előnyösen 40 °C-tól 60 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban kivitelezzük. Abban az esetben, ha a reakciót 20 °C-tól 60 °C-ig teqedő hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre, akkor az általában lényegében 1 óra és körülbelül 24 óra között válik teljessé. A reakció befejeződése után a 4-hidroxi-4-klór-metil-2-(amino-metil)-tiazolint kívánt esetben elkülöníthetjük szabványos elválasztó módszerekkel. Mivel azonban a tiazolinvegyület nem stabilis, és komoly egészségkárosító hatással rendelkezik, az ilyen vegyület elkülönítése általában nem előnyös.
Annak érdekében, hogy elkerüljük az instabilitással járó és egészségkárosító problémákat, amelyeket a tiazolinvegyület okoz, a vegyületet előnyösen oldatban hagyjuk. Ezt az oldatot könnyen felhasználhatjuk a találmány szerinti eljárásban akkor, ha az eljárással előállított savas sókat a tiazolinvegyület készítésére szabványos elválasztási módszerekkel kinyertük.
A következő példák a találmány további bemutatására szolgálnak, de a találmány köre nem korlátozódik csupán a példákban leírt kiviteli módokra. A leírásban, a példákban és az igénypontokban a részek, százalékok és arányok tömegrészeket, tömegszázalékokat és tömegarányokat jelentenek, amennyiben másként nem adjuk meg.
1. példa
4-Hidroxi-4-klór-metil-2-(dimetil-amino-metil)-tiazolin
54,0 g (350 mmol) dimetil-amino-tioacetamidhidroklorid, 52,0 g (409 mmol) 1,3-diklór-aceton és 64,0 g (762 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát 300 ml toluollal készített elegyét 60 °C-on keverjük 2 óra hosszat. A meleg reakcióelegyet ezután lehűtjük, és a sót, amely kicsapódott e reakció folyamán, szűréssel eltávolítjuk. Ezután egyenlő mennyiségű petrolétert adunk a szűrlethez és a kicsapódott szilárd anyaghoz. A szilárd anyagot ezt követően szűréssel kinyeijük, és így 55,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.
A 20 g fenti anyagot tovább tisztítjuk oly módon, hogy feloldjuk azt meleg (60 °C-os) toluol-oldatban. Azt a szilárd anyagot, amely nem oldódott fel, szűréssel eltávolítjuk, petroléterrel mossuk, és utána nitrogéngáz alatt szárítjuk, és így 9,5 g tisztított cím szerinti vegyülethez jutunk.
Ennek a tisztított vegyületnek az Ή- és 13C-NMRértéke, amelynél tetrametil-szilánt használtunk belső standardként, a következő:
Ή-NMR (toluol, 300,13 mHz) d=2,03 (s, 6H); 3,03 (d, 2H); 3,05 (d, 3H); 3,10 (d, 2H); 3,22 (d, 2H); 3,52 (d, 2H); 3,67 (d, 2H).
13C-NMR (toluol, 75,47 mHz) d=39,09 (CHJ;
45,40 (CHJ; 50,13 (CHJ; 61,14 (CHJ; 107,65 (C);
178,78 (C).
2. példa
2-(Dimetil-amino-metil)-4-exometilén-tiazolin-epoxid
0,14 g (0,67 mmol) 1. példa szerinti vegyület 5 ml toluollal készített oldatához hozzáadunk 0,015 g (0,65 mmol) fémnátriumot. A keletkező elegyet nitrogéngáz légkörben keverjük 1 óra hosszat 20 °C-on, és utána szűrjük. A szűrletet megvizsgáljuk az Ή- és a 13C-NMR-értékek megállapítása végett, amelynél belső standardként tetrametil-szilánt használunk. Ez a vizsgálat az mutatja, hogy a szűrlet tartalmaz cím szerinti vegyületet. A vizsgálat eredményei a következők:
Ή-NMR (toluol, 300,13 mHz) d=l,94 (s, 6H); 2,28 (d, 2H); 2,72 (d, 2H); 2,81 (d, 2H); 3,06 (s, 2H).
I3C-NMR (toluol, 75,47 mHz) d=33,51 (CHJ; 45,40 (CHJ; 53,54 (CHJ; 61,59 (CHJ; 87,06 (C); 179,24 (C).
3. példa
2-(Dimetil-amino-metil)-4-tiazol-metanol
Egy háromnyakú 3 literes lombikba, amelyet keverővei és hűtővel szereltünk fel, beviszünk 270, 0 g (1,75 mól) dimetil-amino-tioacetamid-hidrokloridot, 320,0 g (3,81 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot, 260,0 g (2,05 mól) 1,3-diklór-acetont és 1,5 liter toluolt. A keletkező oldatot 40 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten keveqük 1 óra hosszat. Az egy 1 elteltével a reakcióoldatot 60 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten keveqük 3 óra hosszat. A reakció alatt kicsapódott szilárd anyagot ezután szűréssel elkülönítjük, a meleg (40 °C-os) szűrlethez 350 ml vizet adunk, és a keletkező kétfázisú oldatot körülbelül 15 °C-ra hűtjük. Ezt követően 300 ml 45%-os vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk a kétfázisú oldathoz olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék sohasem 20 °C fölé. Abban az esetben, ha a kálium-hidroxid-oldat hozzáadását befejeztük, a reakciót lehetőleg teljessé teszszük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre engedjük melegedni, majd a szerves és vizes réteget szétválasztjuk. A vizes réteget 750-750 ml toluollal négyszer extraháljuk, és a toluolos kivonatokat a fent említett szerves réteggel kombináljuk. A keletkező oldatot vákuumban desztilláljuk 40 °C-on, és így sötét olajat kapunk. Ezt a sötét olajat nagyvákuumban való desztillálással 130-140 °C-on és 1,3-2,7 mbar nyomáson tisztítjuk. Ily módon 232,4 g sárga színű olajhoz jutunk, amely a cím szerinti vegyület, és amelyet az alább ismertetésre kerülő próbával azonosítunk. A kapott olaj tisztasága nagyobb mint 99,0%.
Az előállított fenti terméket HPLC összehasonlítással jellemezzük egy hiteles vonatkozási standardra (4 904 792 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti vegyület) vonatkoztatva. Ennek során egy vizsgálati mintát készítünk oly módon, hogy 100 mg terméket egy 50 ml-es lombikba viszünk, ott feloldjuk 10 ml acetonitrillel, és utána a megfelelő térfogatra hígítjuk valamely ionpárosító oldattal. Az ion4
HU 219 459 Β párosító oldatot úgy készítjük, hogy 2 g heptán-szulfonsav-nátriumsót feloldunk 1 liter tisztított vízben, utána 1 ml trietil-amint adunk az oldathoz, és utána a keletkező oldatnak a pH-ját 4,0-ra állítjuk be jégecettel. A hígított oldatból 10 ml-t beviszünk egy második 50 ml-es lombikba, ahol tovább hígítjuk még 10 ml acetonitrillel, ezt követően pedig a kívánt térfogatra állítjuk be ionpárosító oldattal. Vizsgálati mintát készítünk 10 μΐ mintának egy 25 cm-es Zorbax RX-C8 oszlopba történő befecskendezésével. A detektor hullámhossza 254 nm, az oszlop folyási sebessége 1,5 ml/perc, és az oszlop hőmérséklete a környezeti hőmérséklet.
4. példa
2-(Dimetil-amino-metil)-4-tiazol-metanol
Egy 100 ml-es háromnyakú lombikba, amelyet keverővei és hűtővel szereltünk fel, beviszünk 3,0 g (0,014 mól) 1. példa szerint előállított 4-hidroxi-4-klórmetil-2-(dimetil-amino-metil)-tiazolint, 45 ml metanolt és 4 ml vizet. Ezután 1,8 ml 45%-os vizes káliumhidroxid-oldatot csepegtetünk a reakcióoldathoz olyan sebességgel, hogy a reakció-hőmérsékletet szobahőmérsékleten tartsuk. A kálium-hidroxid-oldat adagolásának a befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keveijük még 1 óra hosszat. Ezt követően 1 ml reakcióelegy-mintát veszünk ki a lombikból, és egy 50 ml-es lombikba tesszük, majd 4:1 térfogat/térfogat arányú acetonitril/víz oldattal a kívánt térfogatra hígítjuk. Ezután 1 ml hígított mintaoldatot beviszünk egy 25 ml-es lombikba, és tovább hígítjuk a kívánt térfogatra 4:1 térfogat/térfogat arányú acetonitril/víz oldattal. Ennek az oldatnak 10 mikroliterét ezután megvizsgáljuk a 3. példában leírt HPLC módszenei. A HPLC vizsgálat azt mutatja, hogy 85,5% tiazolin kiindulási anyagot alakítottunk át a kívánt cím szerinti termékké.
5. példa
2-(Dimetil-amino-metil)-4-tiazol-metanol
Egy 100 ml-es háromnyakú lombikba, amelyet keverővei és hűtővel szereltünk fel, beviszünk 3,0 g (0,014 mól) 1. példa szerint előállított 4-hidroxi-4klór-metil-2-(dimetil-amino-metil)-tiazolin vegyületet, 47 ml toluolt, 1 ml vizet és 0,79 g (0,014 mól) szilárd kálium-hidroxidot. A keletkező oldatot szobahőmérsékleten keverjük 45 percig. Ezután 1 μΐ reakcióelegy-mintát veszünk ki a lombikból, és a 4. példában leírt módon hígítjuk. A HPLC vizsgálat, amelyet a 3. példában megadott módon végzünk, azt mutatja, hogy 72,6% tiazolin kiindulási anyag alakult át a kívánt cím szerinti termékké.
6. példa
2-(Dimetil-amino-metil)-4-tiazol-metanol
Az 5. példa szerint járunk el, de 0,56 g (0,014 mól) szilárd nátrium-hidroxidot használunk szilárd káliumhidroxid helyett. A HPLC vizsgálatot a 3. példában megadott módon végezzük. A vizsgálat azt mutatja, hogy 87,6% tiazolin kiindulási anyag alakult át a kívánt cím szerinti termékké.
7. példa
2-(Dimetil-amino-metil)-4-tiazol-metanol
Az 5. példa szerint járunk el, amelynek során 3,0 g (0,014 mól) 4-hidroxi-4-klór-metil-2-(dimetil-aminometil)-tiazolint, amelyet az 1. példában leírt módon állítottunk elő, 48 ml metanolt és 0,98 g (0,014 mól) kálium-metoxidot használunk. A 3. példában megadott HPLC vizsgálat azt mutatja, hogy a tiazolin kiindulási anyag 70,1%-a alakult át a kívánt cím szerinti termékké.
8. példa
2-(Dimetil-amino-metil)-4-tiazol-metanol
Az 5. példában megadott módon járunk el, amelynek során 5,0 g (0,24 mól) 4-hidroxi-4-klór-metil-2(dimetil-amino-metil)-tiazolint, 25 ml terc-butil-alkoholt és 2,69 g (0,024 mól) kálium-terc-butoxidot használunk. A 3. példa szerinti HPLC vizsgálat azt mutatja, hogy a tiazolin anyag 90%-a alakult át a kívánt cím szerinti termékké.
9. példa
2-(Dimetil-amino-metil)-4-tiazol-metanol
Egy 100 ml-es háromnyakú lombikba, amelyet keverővei és hűtővel szereltünk fel, beviszünk 5,0 g (0,024 mól) 4-hidroxi-4-klór-metil-2-(dimetil-aminometil)-tiazolint, 25 ml toluolt és 1,3 g (0,024 mól) nátrium-metoxidot. A keletkező oldatot szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hosszat, és utána az illékony részeket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ily módon olajat kapunk, amelyet nagynyomású vákuumdesztillációval tisztítunk 123-128 °C-on 1-2 Hgmm nyomáson, és így 1,74 g sötétsárga színű olajat kapunk, amelyet megvizsgálunk. A HPLC vizsgálatot a
3. példában megadott módon végezzük, és a vizsgálat azt mutatja, hogy a cím szerinti vegyületet állítottuk elő.
10. példa
2-(Dimetil-amino-metil)-4-tiazol-metanol
Egy 100 ml-es háromnyakú lombikba, amelyet keverővei és hűtővel szereltünk fel, beviszünk 3,0 g (0,014 mól) 4-hidroxi-4-klór-metil-2-(dimetil-aminometil)-tiazolint és 45 ml metanolt. Ezután 0,78 g (0,014 mól) nátrium-metoxidot feloldunk 15 ml metanolban, és a kapott oldatot cseppenként bevisszük a 100 ml-es lombikba olyan sebességgel, hogy a lombik tartalmát szobahőmérsékleten tartsuk. A nátrium-metoxid hozzáadásának befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük további 2 óra hosszat. A reakció során képződött sót ezután szűréssel eltávolítjuk, és utána az illékony részeket csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módon olajat kapunk, amelyet úgy tisztítunk, hogy toluolhoz adjuk, a jelen lévő nem oldott anyagot szűréssel eltávolítjuk, és utána a toluolt is csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így 1,99 g olajat kapunk. Ezt az olajat HPLC-vel megvizsgáljuk a 3. példában megadott módon. A vizsgálat azt mutatja, hogy a cím szerinti vegyületet állítottuk elő.
HU 219 459 Β
11. példa
2-(Dimetil-amino-metil)-4-tiazol-metanol
Egy 100 ml-es háromnyakú lombikba, amelyet keverővei és hűtővel szereltünk fel, beviszünk 3,0 g (0,014 mól) 1. példa szerint előállított 2-hidroxi-2-klórmetil-2-(dimetil-amino-metil)-tiazolint, 50 ml toluolt és 0,95 g (0,014 mól) nátrium-etoxidot. A keletkező oldatot szobahőmérsékleten keverjük 30 percig. Ezután 1 ml-nyi mintát veszünk a reakcióelegyből, amely a lombikban van, és a 4. példában leírt módszemek megfelelően hígítjuk. A 3. példa szerinti HPLC vizsgálat azt mutatja, hogy a tiazolin 6,6%-a alakult át a kívánt cím szerinti termékké.
12. példa
2-(Dimetil-amino-metil)-4-tiazol-metanol
Egy 100 ml-es háromnyakú lombikba, amelyet keverővei és hűtővel szereltünk fel, beviszünk 3,0 g (0,014 mól) 1. példa szerint előállított 2-hidroxi-2-klórmetil-2-(dimetil-amino-metil)-tiazolint, 50 ml toluolt és 0,34 g (0,014 mól) nátrium-hidridet. A keletkező oldatot szobahőmérsékleten keverjük 4 óra hosszat. Ezután 1 ml-nyi mintát veszünk a lombikban lévő reakcióelegyből, és a 4. példában leírt módszernek megfelelően hígítjuk. A 3. példa szerinti HPLC vizsgálat azt mutatja, hogy a tiazolin kiindulási anyag 66,8%-a alakult át a kívánt cím szerinti termékké.
A következő példák a találmány szerinti eljárással előállított 2-(amino-metil)-4-tiazol-metanol vegyület nizatidinné történő átalakítását mutatják be.
13. példa [2-(Dimetil-amino-metil)-4-tiazolil-metil-tio]-etil-amin g (0,291 mól) 3. példa szerinti vegyületet beviszünk egy 1 literes háromnyakú lombikba. A lombikba ezután beadagoljuk 38,13 g (0,337 mól) l-merkapto-2amino-etán-hidroklorid 73 ml 37%-os vizes hidrogénkloriddal készített oldatát. Az oldat hozzáadása után a reakcióelegyet visszafolyatási hőmérsékletre melegítjük, és ezen a hőmérsékleten keverjük 15 óra hosszat. A 15 óra eltelte után a reakcióelegyet 95 °C-ra hűtjük, és 142 ml vizet adunk hozzá. A hűtést ezután addig folytatjuk, ameddig az oldat hőmérséklete megközelítően 15 °C-ra csökken. Ezt követően 132 ml 45%-os vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk a reakcióelegyhez annak érdekében, hogy semlegesítsük a nem reagált savat. A keletkező bázikus oldatot néhányszor extraháljuk toluollal. Ezeket a kivonatokat egyesítjük, és utána 160,4 g toluolos oldatra csökkentjük, amely cím szerinti vegyületet tartalmaz. Ez az oldat az alább ismertetésre kerülő gázkromatográfiás vizsgálat szerint 58,8 g cím szerinti vegyületet tartalmaz. Ugyanez a vizsgálat azt mutatja, hogy a toluolos oldat 6,7 g szennyező anyagot tartalmaz.
Az előállított fenti terméket gázkromatográfiás összehasonlítással jellemezzük egy hiteles vonatkozási standardra vonatkoztatva. Ennek során vizsgálati mintát készítünk oly módon, hogy 500 mg oldatot viszünk egy 50 ml-es lombikba, és utána megfelelő térfogatra hígítjuk metanollal. A keletkező oldatot ezután átviszszük egy 100 ml-es lombikba, és megfelelő térfogatra hígítjuk 6 mg/ml undekán/metanol oldattal. A vizsgálati minta elkészítése után a mintát GAW DMCS kromatográfiás oszlopon lévő 5% 0,110/0,076 mm méretű Carbowax 20M-mel töltött 183 mm χ 2 mm ID üvegspirálba fecskendezzük be. Az alkalmazott injektor-, detektor- és kemence-hőmérsékletek sorra 250 °C, 250 °C és 75 °C nagyságúak.
14. példa
N-[2-{([2-[/Dimetil-amino/-metil]-4-tiazolil]-metil)tio} -etil] -M ’ -metil-2-2-nitro-1,1 -etán-diamin
A 13. példa szerint előállított toluolos oldatot [99,6 g oldat; 50,0 g (0,216 mól) aminvegyület] háromszor extraháljuk 0,3%-os nátrium-klorid-oldattal. A vizes kivonatokat egyesítjük 1 literes lombikban és utána csökkentett nyomáson betöményítjük, ily módon megközelítően 127 g oldatot kapunk. Ezt az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és 34,53 g (0,233 mól) N-metill-metil-tio-2-nitro-etilén-amint adunk hozzá. A keletkező oldatot szobahőmérsékleten keverjük 16 óra hosszat. A 16 órás keverés után 500 ml acetont és 1,8 g aktivált szenet adunk a sűrű, ragadós reakcióelegyhez. A keletkező szuszpenziót visszafolyatási hőmérsékletre melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 30 percig, majd melegen szűqük. Az összegyűjtött szilárd anyagot 20 ml meleg acetonnal mossuk. A szűrletet és a mosóacetont egyesítjük, beoltjuk hiteles cím szerinti vegyülettel, és szobahőmérsékletre engedjük lehűlni 1 óra alatt, miközben szilárd anyag válik ki. A keletkező szuszpenziót szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hoszszat, utána 0 °C-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten keverjük 30 percig, majd -10 °C-ra hűtjük. A szuszpenziót -10 °C-on keveqük 4 óra hosszat, és utána szűqük, A szilárd anyagokat összegyűjtjük, 375 ml hideg acetonnal mossuk, 30 percig levegőn szárítjuk, majd 60 °C-on 18 óra hosszat tovább szárítjuk, és így 63,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 130-132 °C.
A HPLC vizsgálat, amelynek a menete Pharmacopeial Fórum 1990. május-júniusi számának 447. és 448. oldalán van leírva, azt mutatja, hogy a cím szerinti vegyület 99,4%-os tisztaságú oldószermentes alapon.
A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi nizatidin és rokon vegyületek, valamint ezek közbenső termékei, amelyek kulcsvegyületek, szintetizálását, amely alkalmas egy termelési skálánál történő felhasználásra. A találmány szerinti eljárás során felhasználásra kerülő anyagok viszonylag nem költségesek. Az eljárási lépések lehetővé teszik, hogy a nizatidin és a rokon vegyületek szintézise általában nagy hozammal végezhető, miközben csak minimális mennyiségű szennyező anyag keletkezik. Az esetben továbbá, ha szennyező anyagok képződnek a nizatidin és rokon vegyületek előállítása során, azok könnyen eltávolíthatók az eljárás különböző fázisaiban, és ezzel elkerüljük azt, hogy a szennyező anyagokat a végén, a gyógyszerészetileg aktív termék előállításakor kelljen eltávolítani. így a találmány szerinti eljárás rendkívül hatásos és gazdaságos módszer a gyógyszerészetileg aktív fekélyellenes anyagok szintéziséhez.
Claims (12)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű 2-(amino-metil)-4tiazol-metanol-származékok előállítására, a képletbenR1 hidrogénatom, metil-, etil-, benzil- vagy benzoilcsoport;R2 metil- vagy etilcsoport; vagyR1 és R2 azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik, pirrolidin-, piperidin- vagy morfolingyűrűt alkot; ésR3 hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű 4hidroxi-4-klór-metil-2-(amino-metil)-tiazolint, amelyben RJ, R2 és R3 jelentése a fentiekkel egyezik, valamely alkálifémbázissal közömbös oldószerben reagáltatunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként kálium-hidroxidot használunk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy közömbös oldószerként metanolt használunk.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyületekként olyan származékokat használunk, amelyekben R1 és R2 mindegyike metilcsoport és R3 hidrogénatom.
- 5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy közömbös oldószerként toluolt használunk.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletnek megfelelő vegyületet használunk, amelyben R1 és R2 mindegyike metilcsoport és R3 hidrogénatom.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy közömbös oldószerként metanolt használunk.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelyben R1 és R2 szubsztituensek mindegyike metilcsoport és R3 hidrogénatom.
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy közömbös oldószerként toluolt alkalmazunk.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletnek megfelelő vegyületet használunk, amelyben R1 és R2 mindegyike metilcsoport és R3 hidrogénatom.
- 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyületekként olyan származékokat alkalmazunk, amelyekben R1 és R2 mindegyike metilcsoport és R3 hidrogénatom.
- 12. All. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként kálium-hidroxidot alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US70352691A | 1991-05-21 | 1991-05-21 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9201664D0 HU9201664D0 (en) | 1992-08-28 |
HUT62870A HUT62870A (en) | 1993-06-28 |
HU219459B true HU219459B (hu) | 2001-04-28 |
Family
ID=24825733
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9201664A HU219459B (hu) | 1991-05-21 | 1992-05-19 | Eljárás nizatidin és rokon vegyületek előállításához használható 2-(amino-metil)-tiazolil-metanol-típusú közbenső termékek előállítására |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP0515121B1 (hu) |
JP (2) | JP3504280B2 (hu) |
KR (1) | KR100214184B1 (hu) |
AT (1) | ATE197296T1 (hu) |
BR (1) | BR9201895A (hu) |
CA (3) | CA2343023C (hu) |
DE (1) | DE69231541T2 (hu) |
DK (1) | DK0515121T3 (hu) |
ES (1) | ES2151480T3 (hu) |
GR (1) | GR3035263T3 (hu) |
HU (1) | HU219459B (hu) |
IE (1) | IE921623A1 (hu) |
IL (1) | IL101915A (hu) |
MX (1) | MX9202347A (hu) |
PT (1) | PT515121E (hu) |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI76795C (fi) * | 1979-09-04 | 1988-12-12 | Bristol Myers Co | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider samt nya mellanprodukter. |
US4375547A (en) * | 1980-10-02 | 1983-03-01 | Eli Lilly And Company | N-Methyl-N'-2-([(2-dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl 2-nitro-1,1-ethenediamine |
-
1992
- 1992-05-18 IL IL10191592A patent/IL101915A/en active IP Right Grant
- 1992-05-18 DK DK92304475T patent/DK0515121T3/da active
- 1992-05-18 ES ES92304475T patent/ES2151480T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-18 EP EP92304475A patent/EP0515121B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-18 EP EP99202448A patent/EP0960880A1/en not_active Withdrawn
- 1992-05-18 DE DE69231541T patent/DE69231541T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-18 AT AT92304475T patent/ATE197296T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-05-18 PT PT92304475T patent/PT515121E/pt unknown
- 1992-05-19 MX MX9202347A patent/MX9202347A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-05-19 HU HU9201664A patent/HU219459B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-05-19 KR KR1019920008444A patent/KR100214184B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-05-20 CA CA002343023A patent/CA2343023C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-20 CA CA002069055A patent/CA2069055C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-20 JP JP12726292A patent/JP3504280B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-20 CA CA002343336A patent/CA2343336C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-20 BR BR929201895A patent/BR9201895A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-07-01 IE IE162392A patent/IE921623A1/en not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-01-17 GR GR20010400083T patent/GR3035263T3/el not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-22 JP JP2002212664A patent/JP2003040876A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK0515121T3 (da) | 2000-11-27 |
IE921623A1 (en) | 1992-12-02 |
JP3504280B2 (ja) | 2004-03-08 |
CA2343336A1 (en) | 1992-11-22 |
EP0960880A1 (en) | 1999-12-01 |
ES2151480T3 (es) | 2001-01-01 |
CA2343336C (en) | 2004-10-19 |
KR100214184B1 (ko) | 1999-08-02 |
CA2343023C (en) | 2002-02-05 |
EP0515121A1 (en) | 1992-11-25 |
IL101915A0 (en) | 1992-12-30 |
HU9201664D0 (en) | 1992-08-28 |
CA2069055A1 (en) | 1992-11-22 |
PT515121E (pt) | 2001-04-30 |
KR920021563A (ko) | 1992-12-18 |
CA2069055C (en) | 2001-08-07 |
HUT62870A (en) | 1993-06-28 |
JPH05155889A (ja) | 1993-06-22 |
GR3035263T3 (en) | 2001-04-30 |
JP2003040876A (ja) | 2003-02-13 |
EP0515121B1 (en) | 2000-11-02 |
DE69231541D1 (de) | 2000-12-07 |
IL101915A (en) | 1996-12-05 |
MX9202347A (es) | 1994-06-30 |
DE69231541T2 (de) | 2001-06-07 |
BR9201895A (pt) | 1993-01-05 |
ATE197296T1 (de) | 2000-11-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU193161B (en) | Process for preparing new n-alkyl-norscopines | |
US7777037B2 (en) | Ziprasidone process | |
CA2036978A1 (fr) | Derives d'aminomethylpiperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
HU197732B (en) | Process for producing naphto tiazepinon derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0061149B1 (en) | Alkylenedioxybenzene derivatives and acid addition salts thereof and a process for their preparation | |
KR910006638B1 (ko) | 로오다닌 유도체의 제조방법 | |
EP0084993B1 (fr) | Nouveaux dérivés de benzodioxine, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
HU203548B (en) | Process for producing benzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
KR940010179B1 (ko) | 니트로 에텐 유도체의 제조방법 | |
CA1117944A (fr) | Procedes de preparation de nouvelles piperazines disubstituees | |
EP0009362B1 (en) | Heterocyclic derivatives of guanidine, their preparation and pharmaceutical formulations comprising them | |
HU219459B (hu) | Eljárás nizatidin és rokon vegyületek előállításához használható 2-(amino-metil)-tiazolil-metanol-típusú közbenső termékek előállítására | |
US5334725A (en) | 2-aminomethyl-4-exomethylenethiazoline epoxides | |
CZ263692A3 (en) | Thiadiazinones, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon | |
EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
CA1208213A (en) | Process for producing heterocyclic compound having nitromethylene group as the side chain group | |
US20040138232A1 (en) | Acyl derivatives of 5-(2-(4-(1,2 benzisothiazole-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one having neuroleptic activity | |
EP0196943A1 (fr) | Nouveaux dérivés 8-thiotétrahydroquinoléines et leurs sels | |
EP0799215B1 (en) | Process for preparing benzyl-substituted rhodanine derivatives | |
US5414006A (en) | Arylalkoxythiocoumarins, the preparation thereof and therapeutic compositions containing these | |
EP0101379A1 (fr) | Benzamides, leurs sels, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les renfermant | |
EP0412014A1 (fr) | Dérivés benzothiaziniques, leur préparation et leurs applications comme médicaments ou comme intermédiaires de synthèse de médicaments | |
EP2938595B1 (fr) | Procede de synthese d'une hydrazine utile dans le traitement du virus du papillome | |
KR900003882B1 (ko) | H₂항히스타민 활성을 갖는 화합물의 제조방법 | |
SK23199A3 (en) | Process for the preparation of nizatidine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |