PT515121E

PT515121E - Processo para preparar intermediarios da nizatidina e compostos relacionados

Info

Publication number: PT515121E
Application number: PT92304475T
Authority: PT
Inventors: Kenneth Philip Moder
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1991-05-21
Filing date: 1992-05-18
Publication date: 2001-04-30
Also published as: DK0515121T3; IE921623A1; JP3504280B2; CA2343336A1; EP0960880A1; ES2151480T3; CA2343336C; KR100214184B1; CA2343023C; EP0515121A1; HU219459B; IL101915A0; HU9201664D0; CA2069055A1; KR920021563A; CA2069055C; HUT62870A; JPH05155889A; GR3035263T3; JP2003040876A

Description

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- 1 - DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA PREPARAR INTERMEDIÁRIOS DA NIZATIDINA E COMPOSTOS RELACIONADOS"

Esta invenção diz respeito a um processo para preparar intermediários da nizatidina e novos compostos relacionados. A Patente dos Estados Unidos N° 4.904.792 mostra que a nizatidina, N-[2-[[[2-[(dimetilamino)metil]-4-tiazolil]metil]tio]etil]-N’-metil-2-nitro-l,l-etenodiamina, e compostos relacionados de fórmula geral R®· —CHj—Z—(CHjln—NH—Q—By / CH2-Nv

T R1 R2 em que R1 é hidrogénio, metilo, etilo, benzilo ou benzoílo; R2 é metilo ou etilo; ou R1 e R2, considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel pirrolidina, piperidina ou morfolina; Λ R é hidrogénio ou metilo; Z é -O- ou -S-; n é 2 ou 3; -2-

Qé o=c—c—O ou | c=c em que A é N-CN, N-NO2, CH-N02, S, N-S02-arilo, N-S02metilo ou N-CO-NH2 (onde arilo é tolilo ou fenilo); e B é NHR, onde R é metilo, etilo, (2-hidroxi)etilo ou ciclopropilo, ou YR4 onde Y é -O- ou -S- e R4 é C1-C3 alquilo, -CH2-(C2-C4 alcenilo) ou benzilo, são antagonistas do receptor-H2 particulannente eficazes, ou são úteis como intermediários na preparação de tais compostos farmaceuticamente activos. Como tal, os compostos da patente são úteis como agentes anti-ulcerosos capazes de inibir a secreção de ácido gástrico nos mamíferos. Em particular, a nizatidina é um fármaco anti-ulceroso vendido sob a marca comercial AXID. A Patente dos Estados Unidos N° 4.904.792 divulga que a nizatidina e outros compostos relacionados evidenciados na patente, são sintetizados usando um processo multi-passo. O primeiro passo deste passo compreende a reacção de um sal de adição de ácido de um aminometiltioacetamida com um beta-bromo-alfa-cetoéster, tal como bromopiruvato de etilo, de modo a originar um alquil-2-(aminometil)-4-tiazolecarboxilato. A redução deste composto com um agente redutor de hidreto adequado origina um composto 2-(aminometil)-4-tiazolemetanol, o qual é convertido numa [2-(aminometil)-4-tiazolilmetiltio]-alquilamina por reacção com cisteamina ou 3-mercaptopropilamina na presença de um ácido. Tal alquilamina é então rapidamente convertida nos compostos farmaceuticamente activos da patente através de várias rotas reaccionais. -3- O processo divulgado na Patente dos Estados Unidos N° 4.904.792 tem várias desvantagens, as quais limitam a sua utilidade numa escala de produção. Em primeiro lugar, muitos dos reagentes necessários no processo da patente são muito caros. Em segundo lugar, o rendimento do processo, numa escala de produção, é inferior ao desejável. Por último, a pureza do produto final (a qual está directamente relacionada com a pureza da alquilamina intermediária), quando preparada numa escala de produção utilizando o procedimento acima descrito, é inconsistente e por vezes insuficiente. Quando se obtém um produto com uma pureza insuficiente pode ser efectuada uma recristalização de modo a aumentar a pureza para um nível aceitável. Tal recristalização origina uma perda de produto, baixando deste modo o rendimento ainda mais. Todos estes factores, quando combinados, tomam o processo divulgado na Patente dos Estados Unidos N° 4.904.792 adequado parta preparar quantidades de produto numa escala laboratorial, mas menos do que desejável para preparar quantidades do mesmo em escala de produção.

Deste modo, um objectivo da presente invenção é fornecer um processo para preparar nizatidina, e compostos relacionados, o qual é eminentemente adequado para uso numa escala de produção. O processo da presente invenção utiliza substratos relativamente baratos para preparar o intermediário chave alquilamina da Patente dos Estados Unidos N° 4.904.792. Adicionalmente, tal intermediário chave pode ser preparado com um rendimento e pureza elevados. Como tal, acredita-se que o processo da presente invenção proporcione uma síntese mais económica de agentes anti-ulcerosos particularmente úteis que as rotas previamente conhecidas para preparar tais compostos.

Deste modo, a presente invenção fornece um processo para preparar um 2-(aminometil)-4-tiazolemetanol com a fórmula -4-R3- |—CH2OH R1 Y x ch2-nn R2 em que R1 é hidrogénio, metilo, etilo, benzilo ou benzoílo; R2 é metilo ou 1 2 etilo; ou R e R , considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel pirrolidina, piperidina ou morfolina; e R3 é hidrogénio ou metilo; o qual compreende efectuar a reacção de um 4-hidroxi-4-clorometil-2(aminometil)tiazolma de fórmula

OH R3·

CHaCI .R1 R2 CHa-N, em que R1, R2 e R3 são definidos como anteriormente, com uma base de metal alcalino num solvente inerte. A escolha do solvente para o processo acima descrito não é crítica desde que os reagentes estejam suficientemente solubilizados para efectuar a reacção desejada e o solvente seja inerte nas condições reaccionais utilizadas. Os solventes inertes preferidos para usar no processo da presente invenção são os solventes alcoólicos, especialmente metanol e os solventes aromáticos, especialmente tolueno.. O tolueno é o solvente mais preferido para uso no presente processo. -5-

Podem ser utilizados quaisquer bases de metais alcalinos orgânicas ou inorgânicas no processo da presente invenção. Tipicamente, as bases orgânicas que podem ser utilizadas incluem os alcóxidos de metais alcalinos tais como metóxido de sódio, t-butóxido de sódio, etóxido de sódio ou metóxido de potássio. As bases inorgânicas que tipicamente podem ser utilizadas incluem os hidróxidos de metais alcalinos tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio. Podem também ser utilizados como bases na presente invenção os próprios metais alcalinos, tais como sódio e potássio e os hidretos de metais alcalinos tais como hidreto de lítio e hidreto de sódio. No entanto, as bases de carbonato inorgânicas, tais como bicarbonato de sódio e carbonato de potássio, não parecem tão adequadas para serem utilizadas no processo da presente invenção.

Conquanto o processo da presente invenção possa utilizar qualquer das bases acima referidas, o hidróxido de potássio é uma base particularmente preferida para atingir os objectivos da presente invenção. O hidróxido de potássio é barato. O hidróxido de potássio permite também a síntese do produto 2-(aminometil)-4-tiazolemetanol do processo da presente invenção num rendimento mais elevado e/ou maior pureza que qualquer uma das outras bases orgânicas ou inorgânicas acima listadas. Uma vez que o produto 2-(aminometil)-4-tiazole-metanol é convertido no intermediário chave alquilamina da Patente dos Estados Unidos N° 4.904.792, o uso de hidróxido de potássio no presente processo tem um papel crucial na economia do método de síntese da nizatidina e seus compostos relacionados com rendimento e pureza elevados. Deste modo, o hidróxido de potássio é uma base particularmente preferida para uso no processo da presente invenção. A quantidade de base necessária no processo da presente invenção também não é crítica. Em geral, é utilizado menos do que uma quantidade -6-

equimolar de base, ou um ligeiro excesso, relalivamente ao substrato 4-hidroxi-4-clorometil-2-(aminometil)tiazolina de modo a assegurar que se consegue uma reacção completa do substrato tiazolina. No entanto, pode ser utilizado um excesso de base, por exemplo até 5 equivalentes de base relativamente ao substrato tiazolina, sem afectar prejudicialmente a reacção desejada. Uma razão de base/tiazolina preferida varia na gama de cerca de 1,3 equivalentes de base até cerca de 2,8 equivalentes de base, sendo 1,3 equivalentes de base relativamente ao substrato tiazolina a razão mais preferida.

De acordo com um outro aspecto, a presente invenção fornece uma nova série de intermediários. Durante a reacção da base de metal alcalino com o substrato tiazolina da presente invenção, tal substrato é convertido em 2-(aminometil)-4-exometileno-tiazolina epóxido em conjunto com um sal (tal como cloreto de potássio) e água. Deste modo, a invenção também fornece um composto de fórmula

em que 1 2 R e hidrogénio, metilo, etilo, benzilo ou benzoílo; R é metilo ou etilo; ou R1 e R2, considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel pirrolidina, piperidina ou morfolina; e R é hidrogénio ou metilo; ou um seu sal.

De seguida, este intermediário epóxido sofre um rearranjo in situ -7- C- para se obter o pretendido produto 2-(aminometil)-4-tiazolemetanol do processo da presente invenção. O sal produzido na reacção acima descrita vai acumulando ao longo da reacção. Dependendo do tipo e quantidade de solvente inerte utilizado e da solubilidade do sal em tal solvente, pode ocorrer a precipitação do sal antes do processo da presente invenção estar terminado. Para prevenir a precipitação do sal pode ser adicionada água à mistura reaccional numa quantidade suficiente para manter o sal em solução. A adição de água pode ser conseguida por adição directa de água, adição de água na forma de uma solução aquosa básica (por exemplo uma solução aquosa de hidróxido de potássio) ou uma combinação de ambos. A adição de água não é necessária no processo da presente invenção e é apenas utilizada se se pretender evitar a precipitação do sal. Devido à natureza explosiva de determinadas bases que podem ser utilizadas no processo da presente invenção, por exemplo sódio metálico, em alguns casos a adição de água deverá ser evitada. A concentração do substrato tiazolina e base no solvente inerte não é crítica. Em geral, é desejável usar a solução o mais concentrada possível de modo a minimizar qualquer perda de produto que possa ocorrer durante o isolamento do produto. No entanto, deverá ser utilizado solvente suficiente de modo a assegurar que todos os reagentes e produtos reaccionais (com a possível excepção do sal) se mantenham em solução até a reacção terminar. O processo da presente invenção é geralmente efectuado a uma temperatura na gama desde cerca de 0 °C a cerca de 60 °C. Quando efectuado a uma temperatura nessa gama, o processo da presente invenção fica geralmente substancialmente completo após cerca de 15 minutos a cerca de 8 horas. Quando -8- Ι/ϋίη a reacção estiver substancialmente completa, os compostos 2-(aminometil)-4-tiazolemetanol preparados pelo processo da presente invenção podem ser isolados usando técnicas de isolamento convencionais tais como extracção ou destilação. A purificação do composto isolado pode ser efectuada usando técnicas convencionais tais como destilação em alto vácuo, se pretendido.

Os compostos 2-(aminometil)-4-tiazolemetanol preparados de acordo com o presente processo são então rapidamente convertidos no intermediário chave [2-(aminometil)-4-tiazolilmetiltio]alquilamina da Patente dos Estados Unidos N° 4.904.792, usando os procedimentos detalhados nessa patente. O intermediário alqulamina pode, por sua vez, ser então convertido num agente farmaceuticamente activo, tal como nizatidina, utilizando os procedimentos evidenciados na Patente dos Estados Unidos N° 4.904.792.

Como acima referido, o processo da presente invenção utiliza 4-hidroxi-4-clorometil-2-(aminometil)tiazolina como composto de partida. Tal substrato é prontamente preparado a partir de compostos que estão comercialmente disponíveis ou podem ser facilmente preparados a partir de compostos que estão disponíveis comercialmente, de acordo com o seguinte procedimento reaccional

OH R2 \

S N-QHa—C-NHj· HX O U CH2 C1-C-C(R3} HCl R3- 1—rY ✓ CHa—Ns CHaCI R1 R2

No procedimento anterior, R1, R2 e R3 são tal como previamente -9- definido e X é urn átomo de halogénio.

Na reacção anterior, um sal de adição de ácido de uma amino-alquiltioacetamida é feito reagir com um ligeiro excesso (cerca de 1,2 equivalentes) de uma 1,3-diclorocetona de modo a originar o composto de partida 4-hidroxi-4-clorometil-2-(aminometil)tiazolina do processo da presente invenção. A reacção é geralmente efectuada num solvente inerte tal como cloreto de metileno ou tolueno. Adicionalmente, deverão ser utilizados pelo menos dois equivalentes de um eliminador de ácido, tal como bicarbonato de sódio, de modo a optimizar o rendimento da reacção. Para além disso, a reacção deverá ser efectuada a uma temperatura na gama de 20 °C a 70 °C, sendo 40 °C a 60 °C a gama ideal de temperaturas. Quando efectuada numa gama de temperaturas desde 20 °C a 60 °C, a reacção irá estar substancialmente completa após cerca de 1 hora a cerca de 24 horas. Uma vez completa, o 4-hidroxi-4-clorometil-2-(amino-metil)tiazolina pode ser isolado, se desejado, utilizando procedimentos convencionais de isolamento. No entanto, uma vez que o composto tiazolina é instável e representa um grave perigo para a saúde, o isolamento de tal composto não é geralmente preferido.

Para obviar a instabilidade e problemas de saúde associados ao composto tiazolina, tal composto é preferivelmente mantido em solução. Esta solução pode ser prontamente utilizada no processo da presente invenção assim que os sais ácidos produzidos pelo processo para preparar o composto tiazolina tenham sido removidos por técnicas de isolamento convencionais.

Os exemplos que se seguem ilustram aspectos específicos da presente invenção. -10-

Exemplo 1 4-Hidroxi-4-clorometil-2-(dimetilammometil)tiazolma

Uma mistura de cloridrato de dimetilaminotioacetamida (54,0 g, 350 mmole), 1,3-dicloroacetona (52,0 g, 409 mmole) e bicarbonato de sódio (64,0 g, 762 mmole) em 300 ml de tolueno foi agitada a 60 °C durante 2 horas. A solução reaccional quente foi então arrefecida e os sais que precipitaram durante a reacção foram removidos por filtração. Foi então adicionado um volume igual de éter de petróleo ao filtrado e os sólidos precipitaram. Estes sólidos foram recuperados por filtração para se obterem 55,5 g do composto em título.

Vinte gramas do composto anterior foram adicionalmente purificadas por dissolução em 100 ml de tolueno quente (60 °C). Os sólidos que não se dissolveram foram removidos por filtração e o filtrado resultante foi lentamente arrefecido a 10 °C enquanto os sólidos precipitaram. Estes sólidos foram recuperados por filtração, lavados com éter de petróleo e então secos sob azoto para se obterem 9,5 g do composto em título purificado. Este composto purificado foi analisado por !H e 13C-RMN usando tetrametilsilano como padrão interno, como se segue: Ή-RMN (tolueno, 300,13 MHz), δ 2,03 (s, 6H); 3,03 (d, 2H); 3,05 (d, 2H); 3,10 (d, 2H); 3,22 (d, 2H); 3,52 (d, 2H); 3,67 (d, 2H). 13C-RMN (tolueno, 75,47 MHz) δ 39,09 (CH2); 45,40 (CH3); 50,13 (CH2); 61,14 (CH2); 107,65 (C); 178,78 (C). -11- (yCsls-,

Exemplo 2 2-(Dimetilaminometil)-4-exometilenotiazolina epóxido A uma solução de 0,14 g (0,67 mmole) do composto do Exemplo 1 em 5 ml de tolueno foi adicionado 0,015 g (0,65 mmole) de sódio metálico. A mistura resultante foi agitada sob azoto durante uma hora a 20 °C e então filtrada. O filtrado foi analisado por *H e 13C-RMN usando tetrametilsilano como padrão interno, e o ensaio indicou que o filtrado continha o composto em título. Os resultados do ensaio são como se segue: 'H-RMN (tolueno, 300,13 MHz), δ 1,94 (s, 6H); 2,28 (d, 2H); 2,72 (d, 2H); 2,81 (d, 2H); 3,06 (s, 2H); 3,12 (d, 2H). 13C-RMN (tolueno, 75,47 MHz) δ 33,51 (CH2); 45,40 (CH3); 53,54 (CH2); 61,59 (CH2); 87,06 (C); 179,24 (C).

Exemplo 3 2-(Dimetilaminometil)-4-tiazolemetanol

Num balão de 3 litros de três tubuladuras equipado com um agitador e um condensador foram adicionados cloridrato de dimetilaminitio-acetamida (270,0 g, 1,75 mole), bicarbonato de sódio (320,0 g, 3,81 mole), 1,3-dicloroacetona (260,0 g, 2,05 mole) e tolueno (1,5 litros). A solução resultante foi aquecida a 40 °C e agitada a essa temperatura durante uma hora. Após uma hora, a solução reaccional foi aquecida a 60 °C e agitada a essa temperatura durante 3 horas. Os sólidos que precipitaram durante a reacção foram então removidos por filtração. Foi adicionada água (350 ml) ao filtrado quente (40 °C) e a solução -12-

difásica resultante foi arrefecida a aproximadamente 15 °C. Foi adicionado hidróxido de potássio (300 ml de uma solução aquosa a 45% (em peso)) à solução difásica arrefecida a uma velocidade tal que a temperatura da mistura reaccional nunca excedesse 20 °C. Uma vez terminada a adição de hidróxido de potássio, a reacção ficou também terminada. A mistura reaccional foi então deixada aquecer à temperatura ambiente e as fases aquosa e orgânica foram separadas. A fase aquosa foi extraída com 4 porções de 750 ml de tolueno. Os extractos de tolueno e a fase orgânica acima mencionada foram combinadas. A solução resultante foi reduzida a um óleo escuro por destilação em vácuo (temperatura 40 °C). Este óleo escuro foi então purificado por destilação em alto vácuo (temperatura 130-140 °C, pressão l,3-2,6xl04 Pa (1-2 mm Hg) para se obterem 232,4 g de óleo amarelo, o qual apresentou características de acordo com o procedimento abaixo descrito como composto em título. A pureza deste óleo era superior a 99,0%. O produto acima produzido foi caracterizado por HPLC comparando com uma amostra autêntica como referência. O ensaio foi preparado colocando 100 mg de produto num balão volumétrico de 50 ml, dissolvendo o mesmo com 10 ml de acetonitrilo e de seguindo diluindo a um volume com um solução de formação de pares iónicos (a solução de formação de pares iónicos foi preparada por dissolução de 2 g de sal de sódio do ácido heptanossulfónico em 1 litro de água purificada, adicionando 1 ml de trietilamina e ajustando o pH da solução resultante a 4,0 com ácido acético glacial). Foram transferidos 10 mililitros da solução diluída para um segundo balão volumétrico de 50 ml, onde foram diluídos com mais 10 ml de acetonitrilo, seguido por diluição até perfazer o volume total com solução de formação de pares iónicos. Após a amostra para ensaio estar preparada, foram injectados 10 ml da amostra numa coluna de 25 cm Zorbax RX-C8. O detector actuava num comprimento de onda de 254 nm, a velocidade de fluxo da coluna foi de 1,5 ml/min e a temperatura da coluna foi a temperatura ambiente. -13- -13-

c

Exemplo 4 2-(Dimetilaminometil)-4-tiazolemetanol

Num balão de 100 ml de três tubuladuras equipado com um agitador e um condensador foram adicionados 3,0 g (0,014 mole) de 4-hidroxi-4-clorometil-2-(dimetilaminometil)tiazolina (preparado como no Exemplo 1), 45 ml de metanol e 4 ml de água. Foi adicionado gota a gota hidróxido de potássio (1,8 ml de uma solução aquosa a 45% (ponderai)) à solução reaccional a uma velocidade tal que a temperatura reaccional fosse mantida à temperatura ambiente. Uma vez terminada a adição de hidróxido de potássio, a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente por mais uma hora. Foi então removida uma amostra de 1 ml da mistura reaccional, colocada num balão volumétrico de 50 ml e então diluída até perfazer o volume com uma solução acetonitrilo/água 4:1 (v:v). Um mililitro da solução de amostra diluída foi então colocada num balão volumétrico de 25 ml e adicionalmente diluído até perfazer o volume com uma solução acetonitrilo/água 4:1 (v:v). Foram ensaiados 10 microlitros desta solução usando a técnica de ensaio HPLC descrita no Exemplo 3. Este ensaio HPLC indicou que 85,5% do substrato tiazolina tinha sido convertido no produto em título pretendido.

Exemplo 5 2-(Dimetilaminometil)-4-tiazolemetanol

Num balão de 100 ml de três tubuladuras equipado com um agitador e um condensador foram adicionados 3,0 g (0,014 mole) de 4-hidroxi-4-clorometil-2-(dimetilaminometil)tiazolina (preparado como no Exemplo 1), 47 ml de tolueno, 1 ml de água e 0,79 g (0,014 mole) de hidróxido de potássio sólido. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. Foi - 14- então removida uma amostra de 1 μΐ da mistura rcaccional c diluída dc acordo com procedimento descrito no Exemplo 4. O ensaio HPLC descrito no Exemplo 3 indicou que 72,6% do substrato tiazolina tinha sido convertido no produto em título pretendido.

Exemplo 6 2-(Dimetilaminometil)-4-tiazolemetanol O processo do Exemplo 5 foi repetido usando 0,56 g (0,014 mole) de hidróxido de sódio sólido em vez de hidróxido de potássio sólido. O ensaio HPLC descrito no Exemplo 3 indicou que 87,6% do substrato tiazolina tinha sido convertido no produto em título pretendido.

Exemplo 7 2-(Dimetilaminometil)-4-tiazolemetanol O processo do Exemplo 5 foi repetido usando 3,0 g (0,014 mole) de 4-hidroxi-4-clorometil-2-(dimetilaminometil)tiazolina (preparado como no Exemplo 1), 48 ml de metanol e 0,98 g (0,014 mole) de metóxido de potássio. O ensaio HPLC descrito no Exemplo 3 indicou que 70,1% do substrato tiazolina tinha sido convertido no produto em título pretendido.

Exemplo 8 2-(Dimetilaminometil)-4-tiazolemetanol O processo do Exemplo 5 foi repetido usando 5,0 g (0,024 mole) de - 15-

4-hidroxi-4-clorometil-2-(dimetilaminometil)tiazolina, 25 ml de álcool i-butílico e 2,69 g (0,024 mole) de t-butóxido de potássio. O ensaio HPLC descrito no Exemplo 3 indicou que 90% do substrato tiazolina tinha sido convertido no produto em título pretendido.

Exemplo 9 2-(Dimetilaminometil)-4-tiazolemetanol

Num balão de 100 ml de três tubuladuras equipado com um agitador e um condensador foram adicionados 5,0 g (0,024 mole) de 4-hidroxi-4-clorometil-2-(dimetilaminometil)tiazolina, 25 ml de tolueno e 1,3 g (0,024 mole) de metóxido de sódio. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora e de seguida os voláteis foram removido sob pressão reduzida para se obter um óleo. Este óleo foi então purificado por destilação em alto vácuo (temperatura 123-128 °C, pressão l,3-2,6xl04 Pa (1-2 mm Hg) para se obterem 1,74 g de um óleo amarelo escuro que pelo ensaio HPLC descrito no Exemplo 3 se revelou como o composto em titulo.

Exemplo 10 2-(Dimetilaminometil)-4-tiazolemetanol

Num balão de 100 ml de três tubuladuras equipado com um agitador e um condensador foram adicionados 3,0 g (0,014 mole) de 4-hidroxi-4-clorometil-2-(dimetilaminometil)tiazolina e 45 ml de metanol. Foi então dissolvido metóxido de sódio (0,78 g, 0,014 mole) em 15 ml de metanol e a solução resultante foi adicionada gota a gota num balão de 100 ml a uma velocidade tal que a temperatura do conteúdo do balão se mantivesse na - 16- temperatura ambiente. Uma vez terminada a adição de melóxido de sódio, a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente por mais duas horas. Os sais que se formaram na reacção foram então removidos por filtração, após o que os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter um óleo. Este óleo foi purificado por adição a tolueno, filtração de quaisquer materiais não dissolvidos e de seguida removendo o tolueno sob pressão reduzida para se obter 1,99 g de um óleo. Este óleo foi ensaiado pelo ensaio HPLC descrito no Exemplo 3 como o composto em título.

Exemplo 11 2-(Dimetilaminometil)-4-tiazolemetanol

Num balão de 100 ml de três tubuladuras equipado com um agitador e um condensador foram adicionados 3,0 g (0,014 mole) de 2-hidroxi-2-clorometil-2-(dimetilaminometil)tiazolina (preparado como no Exemplo 1), 50 ml de tolueno e 0,95 g (0,014 mole) de etóxido de sódio. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Foi então removida uma amostra de 1 μΐ da mistura reaccional e diluída de acordo com procedimento descrito no Exemplo 4. O ensaio HPLC descrito no Exemplo 3 indicou que 6,6% do substrato tiazolina tinha sido convertido no produto em título pretendido.

Exemplo 12 2-(Dimetilaminometil)-4-tiazolemetanol

Num balão de 100 ml de três tubuladuras equipado com um agitador e um condensador foram adicionados 3,0 g (0,014 mole) de 2-hidroxi-2-clorometil-2-(dimetilaminometil)tiazolina (preparado como no Exemplo 1), 50 ml de tolueno e 0,34 g (0,014 mole) de hidreto de sódio. A solução resultante foi -17-

agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Foi então removida uma amostra de 1 μΐ da mistura reaccional e diluída de acordo com procedimento descrito no Exemplo 4. O ensaio HPLC descrito no Exemplo 3 indicou que 66,8% do substrato tiazolina tinha sido convertido no produto em título pretendido.

Os exemplos seguintes ilustram a conversão do composto 2-(aminometil)-4-tiazolemetanol produzido pelo processo da presente invenção em nizatidina.

Exemplo 13 [2-(Dimetilaminometil)-4-tiazolilmetiltio]etilamina

Foram colocados cinquenta gramas (0,291 mole) do composto do Exemplo 3 num balão de três tubuladuras de 1 litro. Ao balão foram adicionados uma solução de 38,13 g (0,337 mole) de cloridrato de 2-aminometanotiol dissolvido em 73 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico a 37% (peso). Uma vez adicionada esta solução, a mistura reaccional foi aquecida a refluxo e agitada a esta temperatura durante 15 horas. Após 15 horas, a mistura reaccional foi arrefecida a 95 °C e foram adicionados 142 ml de água. O arrefecimento foi mantido até a temperatura da solução ser aproximadamente 15 °C. Foi então adicionado hidróxido de potássio (132 ml de uma solução aquosa de hidróxido de potássio 45% em peso) de modo a neutralizar o ácido não reagido. A solução básica resultante foi extraída várias vezes com tolueno. Estes extractos foram combinados e então reduzidos em volume para se obter 160,4 g de uma solução de tolueno contendo o composto em título. Esta solução foi ensaiada como contendo 5,8,8 g do composto em título pelo ensaio de cromatografia gasosa abaixo descrito. Este mesmo ensaio indicou que a solução de tolueno continha 6,7 g de impurezas. -18- tAm/j A solução acima produzida foi caracterizada por uma comparação dos resultados da cromatografia gasosa com um padrão de referência autêntico. Esta amostra de ensaio foi preparada colocando 500 mg de solução num balão volumétrico de 50 ml e de seguida diluindo até perfazer o volume com metanol. A solução resultante foi então transferida para um balão volumétrico de 100 ml e então diluída até perfazer o volume com uma solução de 6 mg/ml de undecano/metanol. Uma vez preparada a amostra de ensaio, foram injectados 2 μΐ de amostra numa coluna de cromatografia GAW DMC 100/120 mesh de 6 pés x 2 mm ID serpentina de vidro empacotada com 5% Carbowax 20M. As temperaturas do injector, detector e forno utilizadas foram 250 °C, 250 °C e 75 °C, respectivamente.

Exemplo 14 N-[2-[[[2-[(Dimetilamino)metil]-4-tiazolil]metil]tio]etil-N’-metil-2-nitro-l,l- etenodiamina A solução de tolueno gerada no Exemplo 13 [99,6 g de solução; 50,0 g (0,216 mole) do composto amina] foi extraída três vezes com uma solução de cloreto de sódio 0,3% (peso). Os extractos aquosos foram combinados num balão de 1 litro e de seguida concentrados sob pressão reduzida para se obter uma solução com peso aproximado de 127 g. Esta solução foi arrefecida à temperatura ambiente e foram adicionaods 34,53 g (0,233 mole) de N-metil-l-metiltio-2-nitroetilenoamina. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Após 16 horas, foi adicionado acetona (500 ml) e carvão activado (1,8 g) à mistura reaccional espessa e viscosa. A suspensão resultante foi aquecida a refluxo, mantida a essa temperatura durante 30 minutos e então filtrada ainda quente. Os sólidos recolhidos foram lavados com 20 ml de acetona quente. O filtrado e a lavagem de acetona foram combinados e vacinados com o composto em título autêntico e deixados arrefecer à temperatura ambiente ao longo de um período de uma hora, enquanto os sólidos precipitaram. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, arrefecida a 0 °C e agitada a essa temperatura durante 30 minutos, sendo então arrefecida a -10 °C. A suspensão foi agitada a -10 °C durante 4 horas e então filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com acetona fria (375 ml), secos ao ar durante 30 minutos e de seguida secos em vácuo a 60 °C durante 18 horas para se obterem 63,4 g do composto em título, p.f. 130-132 °C. O ensaio HPLC descrito nas páginas 447 e 448 de Pharmacopeia Forum (Maio-Junho 1990) indicou que o composto em título era 99,4% puro numa base sem solvente. O processo da presente invenção fornece um método para sintetizar nizatidina, outros compostos relacionados e seus intermediários chave, o qual é eminentemente adequado para usar numa escala de produção. Os substratos necessários para o presente processo são, em geral, relativamente baratos. Os passos do processo necessários para sintetizar a nizatidina e compostos relacionados podem todos, em geral, ser efectuados com alto rendimento e gerando uma quantidade mínima de impurezas. Adicionalmente, as impurezas geradas no processo de preparação de nizatidina e compostos relacionados aqui detalhados são facilmente removidas nas várias etapas do processo, obviando deste modo a necessidade de remover tais impurezas no produto final, farmaceuticamente activo, que tinha sido preparado. Como tal, acredita-se que o presente processo forneça um métodos mais eficiente e económico para sintetizar agentes farmaceuticamente activos anti-ulcerosos.

Lisboa, 10 de Janeiro de 2001

LUIS SILVA CARVALHO

RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims

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REIVINDICACÕES 1. Um método para preparar rim 2-(aminometil)-4-tiazole-metanol com a fórmula R1 -1 —l_ r—CHgOH

CH2-N V em que R1 é hidrogénio, metilo, etilo, benzilo ou benzoílo; R2 é metilo ou etilo; ou R e R , considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel pirrolidina, piperidina ou morfolina; e R1 é hidrogénio ou metilo; o qual compreende a reacção de uma 4-hidroxi-4-clorometil-2- (aminometil)tiazolina de fórmulaR1- OH -CHjCI V N .R1 'r2 em que R1, R2 e R1 são definidos como anteriormente, com uma base de metal alcalino num solvente inerte.
2. Um processo da Reivindicação 1, em que a base utilizada é hidróxido de potássio. 1 Um processo da Reivindicação 1, em que o solvente inerte utilizado é metanol. 12 -2-
4. Um processo da Reivindicação 1, 2 ou 3, em que R cR são ambos metilo e R3 é hidrogénio.
5. Um processo da Reivindicação 1 ou 2, em que o solvente inerte utilizado é tolueno.
6. Um processo da Reivindicação 5, em que R1 e R2 são ambos metilo e R3 é hidrogénio.
7. Um composto de fórmula r3_^-j^CHj VN /1 CHj-N R2 em que R1 é hidrogénio, metilo, etilo, benzilo ou benzoílo; R2 é metilo ou etilo; ou R1 e R2, considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel pirrolidina, piperidina ou morfolina; e R3 é hidrogénio ou metilo; ou um seu sal. 8. 0 composto da Reivindicação 7 em que R1 e R2 são ambos metilo e R3 é hidrogénio. Lisboa, 10 de Janeiro de 2001 LUÍS SILVA CARVALHO Agente Oficial da Propriedade Industrie) RUA VtCTOR CORDON, 14 1900 LISBOA