KR790001502B1 - 벤조-2, 4-티아제핀의 제조방법 - Google Patents

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KR790001502B1
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버나드 브렘 존
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진크라메르, 페터뢰스
산도즈 주식회사
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Abstract

내용 없음.

Description

벤조-2,4-티아제핀의 제조방법
본 발명은 부정맥 치료효과를 갖는 벤조-2,4-티아제핀에 관한 것이다.
본 발명은 새로운 구조식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
R1과 R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알콕시나 저급알킬이다.
R3는 수소, 저급알킬, 저급 하이드록시 알킬 또는 7-10 탄소원자의 페닐알킬이다. 여기서 페닐링은 치환되지 않거나 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 아미노, 저급알킬아미노 또는 디(저급알킬) 아미노에 의해 모노-치환되었거나 각각 디-치환된 것이다.
R4는 수소, 저급알킬 또는 저급하이드록시 알킬이다.
R1는 7이나 8 위치가 놓고 특히 좋기로는 8 위치이다. R4는 수소나 할로겐이 적합하다.
R2는 올토나 파아위치가 편리하다. 그러나 R2는 수소가 적합하다.
R3는 편리 치환되었거나 미치환된 페닐 알킬이다. R3의 페닐링이 치환되었을때 모노-치환된 것이 선택적이다. 페닐링이 디-치환되었을때 치환체는 같거나 아미노가 아닌 것이 선태적이다.
페닐링의 치환체는 파라위치가 선택적이다.
R4가 수소일때 화합물은 다음 구조식(Ⅰa)의 호변이성체의 형태로 존재한다.
Figure kpo00002
상기식에서
R1,R2및 R3은 전술과 같다.
할로겐은 불소, 브롬 또는 특히 염소이다.
"저급알킬, 저급하이드록실 또는 저급알콕시"는 4개 이하의 탄소원자 특히 1-2 탄소원자의 기에 관한 것이다. 그러나 특별히 저급하이드록시 알킬은 2 또는 3 탄소원자를 포함하는 기에 관한 것이다.
더욱이 본 발명은 구조식(Ⅱ)화합물을 분자내 폐환시키는 것을 포함하는 상기 전술한 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00003
상기식에서,
R1∼R4는 상술과 같다.
분자내 폐환반응은 통상의 방법에 따라 수행된다. 예를들면 이 반응은 염산, 삼불화초산, 벤젠설폰산 같은 강산 존재하 수행된다. 본 반응은 물의 존재하 수행된다. 편리하게 빙초산, 에타놀과 같은 저급알콜 특히 아세톤 같은 지방족 케톤같은 유기용매가 사용된다. 적당한 온도는 20°-150℃ 특히 실온이 적합하다.
R4가 수소인 구조식(Ⅱ)의 화합물은 구조식(Ⅲ) 화합물
Figure kpo00004
(상기식에서 R1과 R2는 전술)
을 구조식 R3NH2(R는전술)의 아민과 통상의 방법으로 반응시켜서 제조한다.
또는 구조식(Ⅳ)의 화합물
S=C=N-R3 Ⅰ(Ⅳ)
(상기식에서,
R3 Ⅰ은 수소, 저급알킬 7-10 탄소수의 페닐알킬, 여기서 페닐링은 치환되어 있지 않거나 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시 혹은 디(저급알킬)아미노로 모노-치환또는 각각 디-치환되어 있다).
과 구조식(Ⅴ)의 화합물과 통상의 방법으로 반응시켜서
Figure kpo00005
(상기식에서, R1, R2및 R4는 전술)
구조식(Ⅱ)의 관련 화합물(여기서 R3는 상기 R3 Ⅰ와 같다)을 제조한다.
전술한 구조식(Ⅲ) 화합물은 구조식(Ⅴ)의 화합물(여기서 R4는 수소)가 이황, 탄소, 에틸클로로포르 메이트와 통상의 방법에 따라 반응시켜 제조한다.
출발물질의 제조에 대하여 특별히 기술되지 않는 한 이러한 화합물은 알려져 있거나 기지의 방법에 따라 제조 정제한다.
상술한 화합물은 통상의 방법에 따라 분리 정제된다. 구조식(Ⅰ)의 화합물의 유리염기형태는 통상의 방법으로 산부가염으로 전환되고 역으로 전환되기도 한다. 적당한 염은 취화수소염이나 염산염이다.
구조식(Ⅰ)화합물은 약학적 작용을 갖는다. 특별히 구조식(Ⅰ)화합물은 표준테스트, 즉 예를들면(i) J.W. Lawson[J.Pharmac.exp.ther. 160, 22-31 (1968)]의 방법에 따라 클로로포름으로 쥐에 부정맥을 일으켜 동물 체중 킬로그램, 5-50 밀리그램을 복강내 주사로 투여하여 부정맥을 치료하는 방법 (ii) N Reuter, E. Heeg and Haller [Arch. pharmac, 268, 323-333, (1971)]의 방법에 따라 화합물 1-25μM의 농도, 백색 몰모트에서 떼어낸 좌심방의 불응기를 연장시키는 방법과 같은 표준 테스트에서 나타낸 부정맥 치료작용을 갖는다.
이리하여 본 화합물은 부정맥 치료제로 사용된다. 일일 투여량은 약 1-50 밀리그램이며, 편리하게 0.2-25밀리그램 씩 2-4회 분할 투여하거나 서방출형으로 투여할 수 있다.
더불어 구조식(I)의 화합물은 또한 이 화합물을 킬로그램당 1-50밀리그램을 쥐의 복강내 주사로 투여하는 테트라벤아진 길항 시험 같은 표준테스트에서 나타낸 바와 같이 항울작용을 나타낸다.
이리하여 이 화합물은 항울제로 사용된다. 일일투여량은 약 1-100밀리그램이며 편리하게 약 0.2-50밀리그램을 함유하는 단위투여로 일일 2-4회 분할투여하거나 서방출형으로 투여할 수 있다.
구조식(I)의 화합물은 약학적으로 가능한 산부가염 형태로 투여할 수 있다. 이와같은 산부가염 형태는 유리염기 형태와 같은 작용을 갖고 있고 통상의 방법으로 제조된다. 또한 본 발명은 약학적 담체나 희석제와 유리염기 형태나 약학적 가능한 산 부가물 형태로서 구조식(I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관계된다.
화합물의 기중에서 R1과 R2는 각각 수소, 할로겐, 저급알킬이고 R3는 저급알킬 또는 하이드록시 알킬이다. R4는 수소나 저급알킬 또는 하이드록시 알킬이다.
이 화합물의 적합한 기는 R3가 전술한 R3 I이고 특히 R4가 수소이다.
실시예 1 화합물이 선택적인 화합물이다.
다음의 예에서 온도는 섭씨이다. 융점은 아래 언급이 없는 한 분해하는 염산염의 형태이다.
1) 분해되지 않음
2) 브롬화 수소염
3) 염산염 헤미 하이드레이트
[실시예 1]
8-클로로-3-페닐에틸아미노-1-페닐-1H,5H-벤조-2,4-티아제핀
무수아세톤(400밀리리터)와 85밀리리터의 에타놀성 포화 염화수소에 1-(4-클로로-2(α-하이드록시벤질)-(벤질)-3-펜에틸-티오우레아(17그램 : 0.041몰)을 녹인 용액을 실온에서 20시간 교반한다. 반응 혼합물을 여과한다. 여액을 표제화합물 염산염 형태로 얻기 위해서 증발시킨다. (융점 120°분해)
출발물질의 제조 : -
100밀리리터의 메타놀과 2밀리리터의 트리에틸 아민에 2-아미노 메틸-5-클로로벤즈 하이드롤(10그램 0.04몰)을 녹인 용액 25밀리리터의 메타놀에 펜에틸 이소티오시아네이트(8.6그램 : 0.053몰)을 녹인 용액에 점적하여 가한다. 실온에서 16시간 방치후 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 석유에테르로 추출한다. 잔유오일을 디이소프로필에테르로 재결정시키면 백색 분말의 1-(4-클로로-2-(α-하이드록시벤질)-3-펜에틸-티오우레아(융점 97°-101°)을 수득한다.
실시예 1에 기술된 유사한 방법으로 다음 구조식(I)의 화합물이 생성된다. 여기서 R4는 수소이다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
실시예 1과 비슷한 방법으로 구조식(I)의 다음 화합물이 제조된다. 여기서 : -
Figure kpo00009
실시예 64 : 1-(2-(α-하이드록시벤질)-3-펜에틸-티오우레아
[실시예 9를 위한 출발물질]
a) 4밀리리터의 물에 1그램의 2-아미노메틸벤즈 하이드롤 하이드로클로라이드를 녹인 용액을 2밀리리터의 물과 0.25밀리리터의 이황화탄소에 수산화나트륨 0.32그램을 녹인 혼합물을 빙냉하 점적한다. 혼합물을 실온에서 30분간 유지하고 증기욕에서 30분간 유지시킨다. 0.28밀리리터의 에틸클로로포름 메이트를 빙냉한 반응 혼합물에 가하고 실온에서 밤새 교반한다. 이 용액을 통상의 방법으로 수행하면 1-(2-(α-하이드록시벤질)벤질)-이소티오시아 네이트를 오일상으로 수득한다.
b) 10밀리리터의 벤젠에 500밀리그램의 1-(2-(α-하이드록시벤질)벤질)-이소티오시아네이트와 펜닐에틸-아민 240밀리그램을 녹인 용액을 실온에서 4.5일 유지하고 통상의 방법으로 실시하면 표제화합물을 유리염기 형태로 수득하게 된다. : 융점 117-119°

Claims (1)

  1. 구조식(Ⅱ)의 화합물을 분자내 폐환시키는 것을 특징으로 하는 구조식(I)의 화합물을 제조하는 방법
    Figure kpo00010
    Figure kpo00011
    상기식에서,
    R1과 R2는 각각 수소, 할로겐, 삼불화메틸, 저급알콕시 또는 저급알킬
    R3는 수소 저급알킬, 저급하이드록시알킬, 7-10 탄소수의 페닐알킬, 여기서 페닐링은 치환되어 있지 않거나 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 아미노, 저급알킬아미노 또는 디(저급알킬) 아미노로 모노 치환되어 있거나 각각 디-치환되어 있다.
    R4는 수소, 저급알킬 또는 저급 하이드록시알킬
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