KR100214184B1 - 니자티딘의 제조방법 및 그에 대한 중간체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 2-(아미노메틸)-4-티아졸메탄올의 신규한 제조방법 및 상기 방법에 유용한 신규한 중간체를 제공한다. 본 발명의 방법의 방법에 의해 제조된 화합물들은 니자티딘과 같은 궤양 치료 화합물의 합성에 유용하다.

Description

니자티딘의 제조방법 및 그에 대한 중간체
본 발명은 니자티딘의 제조방법 및 그에 대한 중간체의 신규한 제조방법 및 신규한 관련 화합물에 관한 것이다.
미합중국 특허 제4,904,792호는 니자티딘, N-[2-[[[2-[(디메틸아미노)메틸]-4-티아졸릴]메틸]티오]에틸]-N-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민 및 하기 일반식의 관련 화합물이 특히 효과적인 H2-수용체 길항물질이거나 또는 상기 약학적으로 활성인 화합물의 제조에서 중간체로서 유용함을 교지한다 :
상기 식에서, R1은 수소, 메틸, 에틸 벤질 또는 벤조일이고. R2는 메틸 또는 에틸이거나 또는 R1및 R2는 이들이 결합된 질소원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린 고리를 형성하며, R3는 수소 또는 메틸이고, Z는 -O-또는 -S-이며, n은 2 또는 3 이고, Q는또는이며, 여기에서, A는 N-CH, N-NO2, CH-NO2, S, N-SO2-아릴, N-SO2-메틸 또는 N-CO-NH2(이때 아릴은 톨릴 또는 페닐이다)이고, B는 NHR(여기서, R은 메틸, 에틸, (2-하이드록시)에틸 또는 사이클로프로필이다) 또는 YR4(여기서, Y는 -O-또는 -S-이고, R4는 C1-C3알킬, -CH2-(C2-C4알케닐)또는 벤질이다)이다.
이와 같이, 상기 특허의 화합물은 포유동물에서 위산 분비를 억제할 수 있는 궤양치료제로서 유용하다. 특히, 나자티딘은 상표명 AXD로 시판되는 효과적인 궤양 치료 약물이다.
미합중국 특허 제4,904,792호에는 니자티딘, 및 상기 특허에 개시한 기타 관련된 화합물을 다단계 공정을 사용하여 합성함이 개시되어있다. 상기 공정의 제1단계는 알킬-2-(아미노메틸)-4-티아졸카복실레이트를 수득하기 위해서 아미노메틸 티오아세트아미드의 산 부가염과 베타-브르모-알파-케토에스테르, 예를 들면 에틸 브로모피루베이트를 반응시킴을 포함한다. 적합한 수소화합물 환원제로 상기 화합물을 환원시켜 2-(아미노메틸)-4-티아졸메탄 화합물을 수득하고, 이어서 산의 존재하에서 시스테아민 또는 3-머캅토프로필아민과 반응시켜 [2-(아미노메틸)-4-티아졸릴메틸티오]알킬아민으로 전환시킨다. 상기 알킬아민은 다수의 상이한 반응 경로를 통해 상기 특허의 약학적으로 활성인 화합물로 쉽게 전환된다.
미합중국 특허 제4,904,792호에 개시된 방법은 생산규모 제작에 대한 그의 이용성을 제한하는 다수의 단점들을 갖는다. 첫째로, 상기 특허에 필요한 다수의 반응물들은 다소 비싸다. 두 번째로, 생산 규모에 대한 공정수율이 바람직한 것보다 적다. 마직막으로, 상기 개시한 방법을 사용하는 생산규모로 제조시 최종 생성물의 순도(상기는 알킬아민 중간체의 순도와 직접 관련된다)는 일정하지 않으며 때때로 불충분하다. 불충분한 순도를 갖는 생성물이 수득되면, 상기 생성물은 허용가능한 수준으로 순도를 증가시키기 위해서 재결정해야만 한다. 이러한 재결정으로 생성물이 손실되며, 상기에 의해서 공정 수율이 훨씬 더 감소된다. 이러한 모든 요인들이 결합되면 미합중국 특허 제 4,907,792호에 개시된 방법은 실험실 규모량의 생성물을 제조하는데 적합하게 되며, 이는 생산 규모량의 생성물을 제조하는데는 덜 바람직하다.
따라서, 본 발명의 목적은 니자티딘의 제조방법, 및 생산 규모 제작에 사용하기에 대단히 적합한 관련 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 방법은 미합중국 특허 제 4,904,792호의 주요 알킬아민 중간체를 제조하는데 비교적 값싼 기질을 사용한다. 더욱 또한, 상기 주요 중간체는 고수율 및 고순도로 제조할 수 있다. 이와같이, 본 발명의 방법은 상기 화합물의 제조에 대한 선행의 공지된 경로보다 더 경제적인, 특히 유용한 궤양치료제의 합성방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식(II)의 4-하이드록시-4-클로로메틸-2-(아미노메틸)티아졸린을 불활성 용매중에서 알킬리 금속 염기와 반응시킴을 포함하는 하기 일반식(I)의 2-(아미노메틸)-4-티아졸메탄올의 제조방법을 제공한다 :
[일반식 Ⅰ]
(I)
[일반식 Ⅱ]
(II)
상기식들에서, R1은 수소, 메틸, 에틸, 벤질 또는 벤조일이고. R2는 메틸 또는 에틸이거나 또는 R1및 R2는 이들이 결합된 질소원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린 고리를 형성하며 R3는 수소 또는 메틸이다.
상기 게시한 방법에 대해서 용매의 선택은 반응물들이 바람직한 반응을 수행하도록 충분하게 용해되고 용매가 사용되는 반응조건들에 대해 불활성인 한은 중요하지 않다. 본 발명의 방법에 사용하기에 바람직한 불활성 용매는 알콜 용매, 특히 메탄올, 및 방향족 용매, 특히 톨루엔이다. 톨루엔이 본 발명의 방법에 사용하기에 가장 바람직한 용매이다.
임의의 수의 통상적인 유기 또는 무기 알킬리 금속 염기를 본 발명의 방법에 사용할 수도 있다. 사용할 수 있는 전형적인 유기 염기로는 알킬리 금속 알콕사이드, 예를들면 나트륨 메톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 메톡사이드 등이 있다. 사용할 수 있는 전형적인 무기염기로는 알킬리 금속 수산화물, 예를들면 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 등이 있다. 알킬리 금속 자체, 예를들면 나트륨, 칼륨등, 및 알킬리 금속 수소화물, 예를들면 수소화 리튬, 수소화 나트륨 등을 또한 본 발명의 방법에서 염기로서 사용할 수도 있다. 그러나 카보네이트 무기 염기, 예를들면 중탄산 나트륨 및 탄산 칼륨은 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 것 같지는 않다.
본 발명의 방법이 상기 논의된 임의의 염기를 사용할 수 있는 반면, 수산화 칼륨은 본 발명의 목적을 만족시키는데 특히 바람직한 염기를 제공한다. 수산화 칼륨은 값이 싸다. 수산화 칼륨은 또한 상기 열거한 임의의 다른 유기 또는 무기염기들 보다 고 수율 및/또는 고 순도로 본 발명의 방법의 2-(아미노메틸)-4-티아졸메탄올 생성물의 합성을 허용한다. 상기 2-(아미노메틸)-4-티아졸메탄올 생성물은 미합중국 특허 제 4,904,792호의 주요 알킬아민 중간체로 전환되므로, 본 발명의 방법에서 수산화 칼륨의 사용은 니자티딘 및 그의 관련 화합물을 고수율 및 고순도로 합성하는 경제적인 방법을 제공하는데 중대한 역할을 한다. 따라서, 수산화칼륨은 본 발명의 방법에 사용하기에 특히 바람직한 염기이다.
본 발명의 방법에 필요한 염기의 양은 또한 중요하지 않다. 일반적으로, 타이졸린 기질의 완전한 반응을 얻을 수 있도록 하기 위해서, 4-하이드록시-4-클로로메틸-2-(아미노메틸)티아졸린 기질에 비해 적어도 동몰량 또는 약간 과량의 염기를 사용한다. 그러나, 상기 티아졸린 기질에 비해 과량의 염기, 예를들면, 5당량이하의 염기를 또한 목적하는 반응에 유해한 영향없이 사용할 수도 있다. 바람직한 염기/티아졸린 기질 비는 약 1.3 당량 내지 약 2.8 당량의 염기 범위이며, 가장 바람직한 염기/티아졸린 비는 티아졸린 기질에 대해 1.3 당량의 염기이다.
또다른 태양에 따라서, 본 발명은 신규한 일련의 중간체들을 제공한다. 상기 알칼리 금속 염기가 본 발명의 티아졸린 기질과 반응시, 상기 기질은 염(예 : 염화 칼륨) 및 물과 함께 2-(아미노메틸)-4-엑소메틸렌-티아졸린 에폭사이드로 전환된다. 따라서, 본 발명은 또한 하기 일반식(III)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다 :
[일반식 Ⅲ]
상기식에서, R1는 수소, 메틸, 에틸, 벤질 또는 벤조일을 나타내고, R2는 메틸 또는 에틸을 나타내거나, 또는 R1및 R2는 이들이 결합된 질소원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린 고리를 형성하며, R3는 수소 또는 메틸을 나타낸다.
이어서 상기 에폭사이드 전구체는 동일반응계내에서 재배열되어 본 발명의 방법의 바람직한 2-(아미노메틸)-4-티아졸메탄올 생성물을 제공한다.
상기 개시된 반응에 의해 생성된 염은 반응이 진행됨에 따라 축적된다. 사용되는 불활성 용매의 유형 및 그 양, 그리고 상기 용매에 대한 염의 용해도에 따라, 본 발명의 공정이 완료되기 전에 염 침전이 일어날 수도 있다. 염 침전을 방지하기 위해서, 물을, 용매중에 염을 유지하기에 충분한 양으로 반응 혼합물에 가할 수도 있다. 물의 부가는 물을 직접 가하거나, 염기성 수용액(예를들면, 수산화 칼륨 수용액)형태로 가하거나, 또는 이들의 결합물을 가함으로써 수행할 수 있다. 물의 부가는 본 발명의 방법에 필요한 것은 아니며 단지 염침전의 방지가 바람직한 경우에만 사용하는 것이다. 본 발명의 방법에서 사용할 수 있는 몇몇 염기, 예를들면 나트륨 금속의 폭발성으로 인해, 몇몇의 경우에 물의 부가는 피해야 한다.
불활성 용매중의 티아졸린 기질 및 염기의 농도는 중요하지 않다. 일반적으로, 생성물을 단리하는 동안 일어날 수 있는 임의의 생성물 손실을 최소화하기 위해서 가능한 용액을 농축된 것으로서 사용하는 것이 바람직하다. 그러나 모든 반응물들 및 반응 생성물들(가능한한 염을 제외하고)이 반응이 완료될때까지 용액에 남아 있도록 하기 위해서 충분한 용매를 사용해야 한다.
본 발명의 방법은 일반적으로 약 0℃ 내지 약 60℃범위의 온도에서 수행한다. 상기 범위의 온도에서 수행시, 본 발명의 방법은 일반적으로 약 15분 내지 약 8 시간후에 실질적으로 완료된다. 일단 반응이 실질적으로 완료되면, 본 발명의 방법에 의해 제조된 2-(아미노메틸)-4-티아졸메탄올 화합물을 추출 또는 증류와 같은 표준 단리 기법을 사용하여 단리시킬 수 있다.
단리된 화합물은 필요에 따라 고 진공 증류와 같은 표준 기법을 사용하여 정제할 수도 있다.
이어서 본 발명의 방법에 따라 제조된 2-(아미노메틸)-4-티아졸메탄올 화합물은 미합중국 특허 제4,904,792호에 상세하게 개시된 방법들을 사용하여 상기 특허의 주요 중간체인 [2-(아미노메틸)-4-티아졸릴메틸티오]알킬아민으로 쉽게 전환된다. 이어서, 상기 알킬아민 중간체는 차례로 미합중국 특허 제4,904,792호에 개시된 방법들을 사용함으로써 약학적으로 활성인 약제, 예를들면 니자티딘으로 전환될 수 있다.
사익 개시한 바와 같이, 본 발명의 방법은 4-하이드록시-4-클로로메틸-2-(아미노메틸)티아졸린 출발 물질을 사용한다.
상기 기질은 시판 화합물로부터 쉽게 제조되거나 또는 하기 반응식에 따라, 시판 화합물로부터 쉽게 제조된다 :
상기식에서, R1, R2, R3는 상기 정의한 바와 같고, X는 할로겐 원자이다.
상기 반응에서, 아미노알킬티오아세트아미드의 산 부가염은 본 발명의 방법의 4-하이드록시-4-클로로메틸-2-(아미노메틸)티아졸린 출발물질을 제공하기 위해서 약간 과량(약 1.2당량)의 1,3-디클로로케톤과 반응시킨다. 상기 반응은 일반적으로 염화 메틸렌 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매중에서 수행한다. 더욱, 또한 반응 수율을 최적화하기 위해서 적어도 2 당량의 산 소거제, 예를들면 중탄산 나트륨을 사용해야 한다. 상기 반응은 20℃내지 70℃의 온도 범위, 최적으로는 40℃ 내지 60℃의 온도 범위에서 추가로 수행해야 한다. 20℃내지 60℃범위의 온도에서 반응을 수행하는 경우, 상기 반응은 일반적으로 약 1 사간 내지 약 24시간 후에 실질적으로 완료될 것이다. 일단 완료되면, 필요에 따라 표준 단리 방법을 사용하여 4-하이드록시-4-클로로메틸-2-(아미노메틸)티아졸린을 단리할 수도 있다. 그러나, 상기 티아졸린 화합물은 불안정하고, 심각하게 건강을 위태롭게 하므로, 상기 화합물의 단리는 일반적으로 바람직하지 않다.
상기 티아졸린 화합물의 불안전성과 그에 의해 야기되는 건강상의 문제점들을 제거하기 위해서 상기 화합물을 용액중에 남겨두는 것이 바람직하다. 상기 용액은 일단 상기 티아졸린 화합물의 제조방법에 의해 생성된 산 염이 표준 단리 기법에 의해 제거되었다면, 본 발명의 방법에 즉시 사용할 수도 있다.
하기 실시예들은 본 발명의 특정 태양을 예시한다. 실시예들은 본 발명의 범위를 어떠한 면으로도 제한 하고자 하는 것은 아니며 그렇게 해석해서도 안된다.
[실시예 1]
4-하이드록시-4-클로로메틸-2-(디메틸아미노메틸)티아졸린
톨루엔 300㎖중의 디메틸아미노티오아세트아미드 하이드로콜라이드(54.0g,350 밀리몰), 1,3-디클로로아세톤(52.0g 409 밀리몰) 및 중탄산 나트륨(64.0g, 762 밀리몰)혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반한다. 이어서 상기 고온 반응 용액을 냉각시키고 반응도중에 침전된 염을 여과에 의해 제거한다. 이어서 동분량의 석유 에테르를 상기 여액에 가하고 고형물이 침전된다. 상기 고형물들을 여과에 의해 회수하여 표제 화합물 55.5g을 수득한다.
상기 물질 20g을 고온(60℃) 톨루엔 용액 100㎖에 용해시킴으로써 추가로 정제한다. 용해되지 않은 임의의 고형물을 여과에 의해 제거하고 생성된 여액을 10℃로 서서히 냉각시키고 이러는 동안 고형물이 침전된다. 상기 고형물을 여과에 의해 회수하고, 석유 에테르로 세척하고 이어서 질소하에서 건조시켜 정제된 표제 화합물 9.5g을 수득한다. 상기 정제된 화합물을 내부 표준으로서 테트라메틸실란을 사용하여1H 및13CNMR에 의해 하기와 같이 분석한다 :
[실시예 2]
2-(디메틸아미노메틸)-4-엑소메틸렌티아졸린에폭사이드
톨루엔 5㎖중의 실시예 2 화합물 0.14g(0.67 밀리몰)용액에 나트륨 금속 0.015g(0.65 밀리몰)을 가한다. 생성 혼합물을 20℃에서 1시간동안 질소하에서 교반하고 이어서 여과한다.
여액을 내부 표준으로서 테트라메틸실란을 사용하여1H 및13C NMR에 의해 분석하고, 상기 분석은 상기 여액이 표제 화합물을 함유함을 나타낸다. 상기 분석결과는 하기와 같다 :
[실시예 3]
2-(디메틸아미노메틸)-4-티아졸메탄올
교반기와 냉각기를 갖춘 3ℓ의 3목 플라스크에 디메틸아미노티오아세트아미드 하이드로클로라이드(270.0g,1.75 몰), 중탄산 나트륨(320.0g,3.81몰), 1,3-디클로로아세톤(260.0g,2.05몰) 및 톨루엔(1.5ℓ)을 가한다. 생성 용액에 40℃로 가열하고 상기 온도에서 1시간동안 교반한다. 1시간후에, 반응용액을 60℃로 가열하고 상기 온도에서 3시간 동안 교반한다. 이어서 반응도중에 침전된 고형물을 여과에 의해 제거한다. 물(350㎖)을 상기 고온(40℃)여액에 가하고 생성된 2-상 용액을 약 15℃로 냉각시킨다. 수산화 칼륨(45 중량% 수용액 300㎖)을 상기 냉각된 2-상 용액에 반응 혼합물의 온도가 절대 20℃를 초과하지 않도록 하는 비율로 가한다. 일단, 수산화 칼륨의 부가가 완료되면, 반응도 또한 완료된다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 유기 및 수성층을 분리시킨다. 수성층을 4회 분취량의 톨루엔750㎖로 추출한다. 톨루엔 추출물과 상기 언급한 유기층을 합한다. 생성 용액을 진공 증류(온도 40℃)에 의해 검은색 오일로 농축시킨다. 이어서 상기 검은색 오일을 고진공 증류(온도 130 내지 140℃, 압력 1 내지 2mmHg)에 의해 정제시켜 황색 오일 232.4g을 수득하고 이를 하기 개시된 분석 방법에 따라 표제 화합물로서 분석한다. 상기 오일의 순도는 99.0%이상이다.
상기 생성된 생성물은 진정한 비교기준과 대조적인 HPLC를 특징으로 한다. 분석 샘플은 생성물 100㎎의 생성물을 50㎖의 부피측정용 플라스크에 넣고, 상기를 아세토니트릴 10㎖로 용해시키고, 이어서 이온 쌍형성 용액(상기 용액은 정제수1ℓ에 헵탄 설폰산 나트륨 염 2g을 용해시키고, 트리에틸아민 1㎖을 가하고 이어서 생성 용액의 pH를 빙초산을 사용하여 4.0으로 조절함으로써 제조한다)을 사용하여 상기 부피로 희석함으로써 제조한다. 상기 희석된 용액10㎖을 두 번째 50㎖ 부피측정용 플라스크에 넣고, 추가의 아세토니트릴 10㎖로 더 희석한 다음 이온 쌍형성 용액을 사용하여 상기 부피로 희석한다. 일단 상기 분석 샘플이 제조되면 상기 샘플 10㎕를 Zorbax RX-C8컬럼상에 주입한다. 검출기는 254㎜의 파장을 가지며, 상기 컬럼의 흐름 속도는 1.5㎖/분이고 컬럼의 온도는 주변온도이다
[실시예 4]
2-(디메틸아미노메틸)-4-티아졸메탄올
교반기 및 냉각기가 정착된 100㎖의 3목 플라스크에 4-하이드록시-4-클로로메틸-2-(디메틸아미노메틸)티아졸린(실시예 1 에서와 같이 제조)3.0g(0.014몰), 메탄올 45㎖ 및 물 4㎖을 가한다. 수산화 칼륨(45중량%수용액1.8㎖)을 상기 반응온도가 실온에서 유지되도록 하는 비율로 상기 반응 용액에 적가한다. 일단 수산화 칼륨의 부가가 완료되면, 상기 반응 혼합물을 추가의 시간동안 실온에서 교반한다. 이어서 상기 반응 혼합물 샘플 1㎖을 상기 플라스크로부터 취하고, 50㎖의 부피측정을 플라스크에 넣고 이어서 4 : 1(v/v)의 아세토니트릴/수 용액을 사용하여 상기 부피로 희석한다. 이어서 희석된 샘플 용액 1㎖을 25㎖의 부피 측정용 플라스크에 넣고 4 : 1(v/v)아세토니트릴/수 용액을 사용하여 상기 부피로 추가로 희석한다. 이어서 10㎕의 상기 용액을 실시예 3에 개시한 HPLC분석 기법을 사용하여 분석한다. 상기 HPLC 분석은 상기 티아졸린 기질의 85.5%가 목적하는 표제 생성물로 전환되었음을 나타낸다.
[실시예 5]
2-(디메틸아미노메틸)-4-티아졸메탄올
교반기와 냉각기가 장착된 100㎖의 3목 플라스크에 4-하이드록시-4-클로로메틸-2-(디메틸아미노메틸)티아졸린(실시예 1에서와 같이 제조) 3.0g(0.014몰), 톨루엔 47㎖, 물 1㎖ 및 고체 수산화 칼륨0.79g(0.014 몰)을 가한다. 생성 용액을 45분간 실온에서 교반한다. 이어서 상기 반응 혼합물 1㎕샘플을 상기 플라스크로부터 취하고 실시예 4에 개시된 방법에 따라 희석한다. 실시예 3에 개시한 HPLC분석은 상기 티아졸린 기질의 72.6%가 목적하는 표제 생성물로 전환되었음을 나타낸다.
[실시예 6]
2-(디메틸아미노메틸)-4-티아졸메탄올
실시예 5의 방법을 고체 수산화 칼륨 대신에 고체 수산화 나트륨 0.56g(0.014몰)을 사용하여 반복한다. 실시예 3에 개시한 HPLC분석은 상기 티아졸린 기질의 87.6%가 목적하는 표제 생성물로 전환되었음을 나타낸다.
[실시예 7]
2-(디메틸아미노메틸)-4-티아졸메탄올
실시예 5의 방법을 4-하이드록시-4-클로로메틸-2-(디메틸아미노메틸)티아졸린(실시예 1에서와 같이 제조) 3.0g(0.014몰), 메탄올48㎖ 및 칼륨 메톡사이드 0.98g(0.014몰)을 사용하여 반복한다. 실시예 3에 개시한 HPLC분석은 상기 티아졸린 기질의 70.1%가 목적하는 표제 생성물로 전환되었음을 나타낸다.
[실시예 8]
2-(디메틸아미노메틸)-4-티아졸메탄올
실시예 5의 방법을 4-하이드록시-4-클로로메틸-2-(디메틸아미노메틸)티아졸린 5.0g(0.24몰), t-부틸알콜 25㎖ 및 칼륨 t-부톡사이드 2.69g(0.024몰)을 사용하여 반복한다. 실시예 3에 개시한 HPLC분석은 상기 티아졸린 기질의 90%가 목적하는 표제 생성물로 전환되었음을 나타낸다.
[실시예 9]
2-(디메틸아미노메틸)-4-티아졸메탄올
교반기와 냉각기가 장착된 100㎖의 3목 플라스크에 4-하이드록시-4-클로로메틸-2-(디메틸아미노메틸) 티아졸린 5.0g(0.024몰), 톨루엔 25㎖ 및 나트륨 메톡사이드 1.3g(0.024몰)을 가한다. 생성 용액을 실온에서 1시간동안 교반하고 이어서 휘발물질들을 감압하에서 제거하여 오일을 수득한다. 이어서 상기 오일을 고진공 증류(온도 123 내지 128℃, 압력 1 내지 2mmHg)에 의해 정제하여 진황색 오일1.74g을 수득하고 이를 실시예 3에 개시한 HPLC분석에 의해 표제 화합물로서 분석한다.
[실시예 10]
2-(디메틸아미노메틸)-4-티아졸메탄올
교반기와 냉각기가 장착된 100㎖의 3목 플라스크에 4-하이드록시-4-클로로메틸-2-(디메틸아미노메틸) 티아졸린 3.0g(0.014몰) 및 메탄올 45㎖을 가한다, 이어서 나트륨 메톡사이드(0.78g,0.014몰)를 메탄올15㎖에 용해시키고 생성 용액을 100㎖의 플라스크에 상기 플라스크 내용물의 온도가 실온에서 유지되도록하는 비율로 적가한다. 일단 나트륨 메톡사이드의 부가가 완료되면, 반응 혼합물을 추가로 2시간동안 실온에서 교반한다. 이어서 반응에서 형성된 염들을 여과에 의해 제거하고, 그후에 휘발물질들을 감압하에서 제거하여 오일을 수득한다. 상기 오일을 톨루엔에 가하고, 임의의 용해되지 않은 물질을 여과하고, 이어서 감압하에서 상기 톨루엔을 제거함으로써 정제하여 오일 1.99g을 수득한다. 상기 오일을 실시예 3에 개시된 HPLC분석에 의해 표제 화합물로서 분석한다.
[실시예 11]
2-(디메틸아미노메틸)-4-티아졸메탄올
교반기와 냉각기가 장착된 100㎖의 3목 플라스크에 2-하이드록시-2-클로로메틸-2-(디메틸아미노메틸)티아졸린 (실시예 1에서와 같이 제조)3.0g(0.014몰), 톨루엔 50㎖ 및 나트륨 에톡사이드 0.95g(0.014몰)을 가한다. 생성용액을 실온에서 30분간 교반한다. 이어서 반응 혼합물 샘플 1㎖을 상기 플라스크로부터 취하고 실시예 4에 개시된 방법에 따라 희석한다. 실시예 3에 나타낸 HPLC분석은 상기 티아졸린 기질의 6.6%가 목적하는 표제 화합물로 전환되었음을 나타낸다.
[실시예 12]
2-(디메틸아미노메틸)-4-티아졸메탄올
교반기와 냉각기가 장착된 100㎖의 3목 플라스크에 2-하이드록시-2-클로로메틸-2-(디메틸아미노메틸)티아졸린 (실시예 1에서와 같이 제조)3.0g(0.014몰), 톨루엔 50㎖ 및 수소화 나트륨0.34g(0.014몰)을 가한다. 생성용액을 실온에서 4시간동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물 샘플 1㎖을 상기 플라스크로부터 취하고 살시예 4에 개시한 방법에 따라 희석한다. 실시예 3에 나타낸 HPLC분석은 상기 티아졸린 기질의 66.8%가 목적하는 화합물로 전환되었음을 나타낸다.
하기의 실시예들은 본 발명의 방법에 의해 제조된 2-(아미노메틸)-4-티아졸메탄올 화합물의 니자티딘으로의 전환을 예시한다.
[실시예 13]
[2-(디메틸아미노메틸)-4-티아졸릴메틸티오]에틸아민
실시예 3의 화합물 50g(0.291몰)을 1ℓ의 3목 플라스크에 넣는다. 상기 플라스크에 37중량%의 염산 수용액 73㎖ 중에 용해된 2-아미노에탄티올 하이드로클로라이드 38.18g (0.337몰)용액을 가한다. 일단 상기 용액을 가하면, 반응 혼합물을 가열 환류시키고 상기 온도에서 15시간동안 교반한다. 15시간후에 반응 혼합물을 95℃로 냉각시키고 물 142㎖을 가한다. 이어서 용액의 온도가 약 15℃가 될 때까지 계속 냉각시킨다. 이어서 수산화 칼륨(45중량%의 수산화 칼륨 수용액 132㎖)을 임의의 미반응된 산을 중화시키기 위해서 가한다. 생성된 염기성 용액을 톨루엔으로 수회 추출한다. 상기 추출물들을 합하고 이어서 상기 부피로 감소시켜 표제 화합물을 함유하는 톨루엔 용액160.4g을 수득한다. 상기 용액은 하기 개시한 기체 크로마토그래피에서 58.8g 의 표제 화합물을 함유하는 것으로 분석된다. 상기 분석은 상기 톨루엔 용액이 6.7g의 불순물을 함유함을 나타낸다.
상기 생성된 용액은 진정한 기준 표준과 대조적인 기체 크로마토그래피를 특징으로 한다. 상기 분석 샘플은 용액 500㎎을 50㎖의 부피측정용 플라스크에 넣고 이어서 상기 부피로 메탄올을 사용하여 희석함으로써 제조한다. 이어서 생성 용액을 100㎖의 부피측정용 플라스크로 옮기고 이어서 6㎎/㎖의 운데칸/메탄올 용액을 사용하여 상기 부피로 희석한다. 일단 분석 샘플이 제조되면 상기 샘플 2㎕를 100/120 메쉬 크로마토그래피 GAW DMCS 컬럼상에 5% Carbowa 20M으로 채운 6피트×2㎜직경 유리코일에 주입한다. 사용되는 주입기, 검출기 및 오븐의 온도는 각각 250℃, 250℃ 및 75℃이다.
[실시예 14]
N-[2-[[[2-[(디메틸아미노)메틸]-4-티아졸린]메틸]더오]에틸-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민
실시예 13에서 제조된 톨루엔 용액[99.6g 용액; 50.0g(0.216몰)의 아민 화합물]을 0.3중량%의 염화나트륨 용액으로 3회 추출한다. 수성 추출물을 1ℓ 플라스크에서 합하고 이어서 감압하에 농축시켜 약 127g중량의 용액을 수득한다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고 N-메틸-1-메틸티오-2-니트로 에틸렌아민 34.53g(0.233몰)을 가한다. 생성 용액을 실온에서 16시간동안 교반한다. 16시간후에 아세톤(500㎖) 및 활성탄(1.8g)을 상기 농후하고, 접착성인 반응 혼합물에 가한다. 생성 현탁액을 가열 환류시키고, 상기 온도에서 30분간 유지시키고 이어서 뜨거울 때 여과한다. 수집된 고형물을 고온 아세톤 20㎖로 세척한다. 여액 및 아세톤 세척물을 합하고, 진정한 표제 화합물로 시이드 시키고 이어서 1시간동안 실온으로 냉각시키고 이때 고형물이 침전된다. 생성 현탁액을 1시간동안 실온에서 교반하고, 0℃로 냉각시키고 상기 온도에서 30분간 교반하고 이어서 -10℃로 냉각한다. 현탁액을 -10℃에서 4시간동안 교반하고 이어서 여과한다. 수집된 고형물을 냉 아세톤 (375㎖ )으로 세척하고, 30분간 공기 건조시키고 이어서 60℃에서 18시간동안 진공 건조시켜 표제 화합물 (융점 130 내지 132℃) 63.4g을 수득한다. 문헌[Pharmacopeial Forum(May-June 1990)]의 447및 448 페이지에 개시된 HPLC분석은 상기 표제 화합물이 무용액 조건으로 99.4%순수함을 나타낸다.
본 발명의 방법은 니자티딘, 기타 관련 화합물 및 상기에 대한 주요 중간체를 합성하는 방법을 제공하며, 상기는 생산 규모에 사용하기에 대단히 적합하다. 본 발명에 필요한 기질은 일반적으로 비교적 값이 싸다. 니자티딘 및 관련 화합물을 합성하기 위해서 필요한 공정단계들은 모두 일반적으로 최소량의 불순물을 생성하면서 고 수율로 수행할 수 있다. 더욱 또한, 본 명세서에서 상세하게 개시한 니자티딘 및 관련 화합물의 제조방법에 의해 생성된 불순물들은 상기 방법의 여러 단계에서 쉽게 제거됨으로써, 일단 최종의 약학적으로 활성인 생성물이 제조되면 상기 불순물들을 제거할 필요는 없어진다. 이와같이, 본 발명의 방법은 약학적으로 활성인 궤양치료제의 대단히 효율적이고 경제적인 합성 방법을 제공하는 것으로 여겨진다.

Claims (3)

  1. 하기 일반식의 화합물 또는 그의 염 :
    상기식에서, R1은 수소, 메틸, 에틸, 벤질 또는 벤조일을 나타내고, R2는 메틸 또는 에틸을 나타내거나, 또는 R1및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린 고리를 형성하며, R3는 수소 또는 메틸을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1및 R2가 모두 메틸이고 R3가 수소인 화합물.
  3. 하기 일반식(II)의 4-하이드록시-4-클로로메틸-2-(아미노메틸)티아졸린을 불활성 용매중에서 알칼리 금속 염기와 반응시킴을 포함하는 하기 일반식(I)의 2-(아미노메틸)-4-티오졸메탄올의 제조방법 :
    [일반식 Ⅰ]
    (I)
    [일반식 Ⅱ]
    (II)
    상기식에서, R1은 수소, 메틸, 에틸, 벤질 또는, 벤조일이고, R2는 메틸 또는 에틸이거나, 또는 R1및 R2는 이들이 결합된 질소원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린 고리를 형성하며, R3는 소수 또는 메틸이다.
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