PT91742A - Processo para a preparacao de benzoxazolonas inibidoras de lipoxigenase e ciclo-oxigenase - Google Patents

Description

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Ο presente inventa diz respeita a certos compostos benzoKazolona tendo um grupo amino substituído com arilo ou beteroarilo na posição óe acertos derivados éter 6-arílico ou heteroarílico de benzoKazolona» Estes compostos são inibidores duais de enzimas LO ílipoxigena.se > e CO (ciclo-oKigenase), e são úteis como agentes anti-alérgicos e ar? ti-in flama té-rios em seres mamíferos» 0 Pedido de Patente co—pendente dos E.U.A. Mo. de Ser» 129,Θ2Θ de Kitaura et ajU , refere-se a compostos benzoaxazo1ona tendo um grupo alquilamino na posição 6, e estabelece que tais compostos são inibidores de LO e CO» 0 Pedido de Patente do PCT WO 85/CU289 refere—se a derivados benzokazolona e benzotiazolona contendo substituintes halogénio, alquilo inferior ou aicoxi infes^ior no anel benzo e uma cadeia lateral contendo um hefceraátomo, e estabelece que eles são úteis para o tratamento de condições inflamatórias e da trombose»

Este invento diz respeito a novos compostos benzoxazo— l· lona da fórmulas

0 H ou de um seu sal de adição de ácidos- farmaceuticamente aceitável, em que λ

X é enxofre ou oxigénios

Rj é hidrogénio ou. alquilo C^-Cas R.-, é um heteroarilo seleccionado a partir de furilo? tieni-lo, piridilo, pirrolilos imidazoiiio ou indazolilop ou um grupo de fórmulas

em que é hidrogénio,, hidroxilo, ha 1 o5 alquilo fenoxi, earboximetilo ou dialquil C1-C^-amino; Y._ é hidroqénio. a 1 quilo C . -Cs Z ~ ' 14' U1 *"'45 alcoxi Y.,» é hidrogénio ou alquilo C^-C RT á fenilo ou piridilo»

Scsd preferidos aqueles compostos tendo a fórmula I ? em que R, é hidrgénio e R_, ê

Dentro deste grupa preferido* sáo particularment® preferidos aqueles compostos em que e YT ~-'S.o cada um hidrogê” nio; e aqueles compostos em que e 5^° cada um alquilo C^-C^ e \\ é hidrogénio. Ma is preferivelmente* quando ¥. ou OLÍ ¥3 ^ alquilo Cj-C^, o referido alquilo C1~C4 é metilop e quando Yj é halo* oreferido halo è cloro. São compostos específicos deste inventos Cá-<5-Indolil >amino3-2-benzo:<azolinona5 Cá- (5-Benzo t ieni 1) amino 3-2-ben zo>;azol inona $ C á- < 2,óHDic1oro-4-Dimeti1aminofeni1)amino3-2-ben zoxazoií nona? [á-(5-Imidazoli1)ami η o 3 - 2- ben z ο κ a z ο Iinonaρ Cá- (5~Benzaf uri 1) amino 3-2-ben zoísazol inona 5 C á— < 2-*H i d r ο κ i p i r i d-5— i 1) am i no 3 -2- ben z ο κ a z o 1 i non a 5 C á-í 3-Furi1)amino 3-2-ben zoKazo1inona § Cá— < 2 * 3-Dimeti1—4-metoxifeni1)amino3—2—benzoxazolinona? Cá-í 4-Qxo-á-cromanoni1)amino 3-2-ben zoKazolinona p Cá-{2-Dimetilaminofeni1)amiηo 3-2-ben zοκazo1inona ρ

Quando R^, s heteroariio, é de preferência piridilo»

Um composto preferido é um em que é hidrogénio e R.-, é 2-piridilo.

Outro grupo preferido dos presentes compostos são aqueles que têm a fórmula I* em que Q é -XR-*. 0 presente invento diz também respeito aos sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de férmula I. Exemplos de tais sais são aqueles que são formadas a partir de ácidos que formam sais de adição de ácidos não tóxicos,

por exemplo, os sais hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato ou bissulfato, fosfato ou fosfato ácido, acetato, citrato, fumarato, gluconato, lactato, maleaio, succinato, tartarato, metano-sulfo~ nato, benseno-sulfonato, tolueno-sulfonato e formato. 0 presente invento is também respeita a uma composisão farmacêutica para o tratamento de uma condição alérgica ou inflamatória num mamífero, especialmente no homem, compreendendo um veículo ou dilusnte farmaceuticamente aceitável e um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 0 presente invento diz ainda respeito a um método para o tratamento de uma condição alérgica ou inflamatória, especialmente no homem, compreendendo a administração a um mamífero com necessidade de tal tratamento, de uma quantidade anti-alérgica ou anti-inflamatória eficaz de um composto de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente eficaz. um seu 0 presente invento diz além disso respeito a um método para inibir a acção da lipcxiçenase ou ciclo—oxigenase num mamífero, especialmente no homem, que compreende a administração a um mamífero d© uma quantidade inibidora de lipcxignase ou ciclo—oxigenase de um composto de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. \

pelas sequências de reacção a seguir deser

IA

IB

XII \ 8

Να esquema anterior, a referência !!ΙΑ!ί'"£'utilizada para designar compostas de fórmula I, em que Q é -NR R e R e R._, são cama anteriormente definidos, e a referência “ΪΒ" é utilizada para designar compostos de fórmula 1» em que Q è -XR^. e R^. ê como o o anteriormente definidos.

Numa sequência preferida, um derivado hidroxianilina de fórmula III, em que FL e R^ são coma anteriomente definidos, é acoplada com um sal benzenodiazónio de modo a obter-se um composto da fórmula IV. 0 sal de benzenodiazónio requerido, tal como, por exemplo, cloreto de benzenodiazónio podem ser obtidos de acordo com procedimentos padrão* A rsecção de acoplamento é efectuada num solvente inerte à reacção, por exemplo água. Os-reagentes são usualmente combinados a uma temperatura entre <è°C 2 5°C, e depois deixados aquecer até à temperatura ambiente (tipicamente durante 1 hora a 25 °C)» As hidroxianilinas de partida de fórmula II são ou compostos conhecidos ou facilmente obteniveis utilizando métodos sintéticos padrão.

Compostos da fórmula IA, em que R1 é hidrogénio são convenientemente preparados através de uma sequência diferente» Esta sintese exige uma amina da fórmula V, em que R-, é como prevismente definido e é um grupo protector de amino adequado, tal corno formilo ou t—butoxicarbonilo. A amina de fórmula V é feita reagir com 2-benziloxi-4-fluoronitrobenzeno (VII) para preparar um composto da fórmula VIII» De modo semelhante, o composto da fórmula VI, em que X e são como prevxamente definido, pode ser feito reagir com compostos da fórmula VII para dar um composto da fórmula IX» base como A reacção da amina de fórmula V com 2—benziloxx—4—fluo— ronitrobenzeno é efectuada num solvente inerta é reacção, por exemplo Ν,Ν-dimetilformamida, na presença de uma V 9

-> t-butóxido de potássio ou carbonata de potássio. A"temperatura da reacção é dependente da natureza do grupo protector de amino* Poe

J

J exemplo, quando R* é formilo, podem ser empregadas temperaturas ma is elevadas desde cerca de Í@©°C até 12#°C em combinação com carbonato de potássio. Quando R, ê t-butoxicarbonilo, a reacção pode ser efectuada à temperatura ambiente na presença de t-hutó-xido de potássio. Quando é formilo ou qualquer outro grupo lâbi.1 básico, a desprotecção ocorre no produto CVIII) com a eliminação resultante do grupo R^ nesta fase. Quando é t-butoxicarbonilo, a sua remoção é de preferencia conduzida num meio acídico uma vez o produto IA seja obtido, caso em que R é ainda t~BuC.

Na preparação de compostos da fórmula IX, são empregadas substancialmente as mesmas condições de reacção que para a síntese do composto da fórmula VIII. De preferência, esta reacção é efectuada a uma temperatura desde cerca de Θ°C até 25°C sm M,M~dimeiilformamida na presença de t-butóxido' de potássio, durante um período de cerca de Θ,5 a 2ΡΘ horas. A hidrogenação de qualquer dos compostos IV, VIII e IX, seguida por reacção do intermediária X ou XI com um composta da fórmula XII em que Z e Z' são ambos grupos separáveis adequados origina um produtoda fórmula IA ou IB= Tipicamente, a hidrogena-ção é conseguida pela utilização de paládio em carbono num solvente polar, por exempla acetato de etilo, a baixas pressões de hidrogénio (i a 3 atm) e à temperatura ambiente» A hidrogena-ção fica usualmente completa dentro de poucas horas. Os compostas intermediário bífuncionais das fórmulas X e XI podem ser isolados e purificados convencionalmente, po exemplo por rscristalizaçSo ou cromatografia. é, contudo, mais conveniente não isolar este produto mas sim fazf-ΐο contactar com o reagente da fórmula XII in s-itu» Este processo os um passo é convenientemente efectuado

1Φ seguindo uma reacção tíe hidrogenação por adição de uma quantidade aproximadamente equimolar de um composto da fórmula XII com ou sem só1vsnis. Exemplos representativos de compostos de Fórmula :arbonato de distilo,. XII são fosqénio, carbonato de dimetilo. ureia, Ν,Ν-carbodi-imidazole, cloroformato de meti Io e cloro-formato de triclorometilo» é preferido o cloroformato de triclorome-t.ilo« 0 solvente para este acoplamento deve ser ou o mesmo que foi utilizado para a hidrogenação ou um que seja simultaneamente miscível com o solvente de hidrogenaçSo e inerte» 0 meio preferido é o acetato de etilo» A reacção ê conduzida a uma temperatura entre e 25 °C, de preferência a cerca de 5°C, temperatura à qual a reacção fica substancialmente completa em cerca de 5 a ó$ minutos» As benzoxazolonas desejadas IA e IB são então isoladas e purificadas por métodos convencionais» tais como por recristalização ou cromatoqrafia»

Compostos da fórmula IA em que é metilo são preparados, de preferência, por meti1ação da posição 5 amino dos compostos correspondentes da fórmula IA em que R^ é hidrogénio» Isto é convenientemente feito através da formação de um derivado imónio do composto de fórmula IA com formaldeido e redução do intermediário imónio» Um reagente adequado para este fim é o boro-hidre-to de sódio, utilizado em excesso ípor exemplo 5 moles/mole de substrato)» O composto de fórmula IA, formaldeido e boro—hidreto de sódio são combinados a uma temperatura de cerca de ®°C a 25°C num solvente inerte, tal como tetra-hidrofurano» 0 produto pode ser isolado e purificado convencionalmente»

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos novos compostos do presente invento são facilmente preprados por contacto dos referidos compostos com uma quantidade estequiométrica de um solven- âcido mineral ou orgânica quer em solução aquosa quer num te orgânico apropriado. Os sais podem ser obtidos por precipitação ou por evaporação do solvente.

Os compostos do presente invento são inibidores de enzimas cicio-oxigenase e lipoxigenase» A su.a actividade foi demonstrada por um ensaio utilizando células residentes da cavidade peritoneal de ratazana que determina o efeito dos compostos referidos sobre o metabolismo do ácido araquidónico»

Neste teste5 alguns dos compostos preteridos indicam baixos valores de CI,_„, na qama de 1 a 1Θ M, reiativãmente à o%? inibição quer da lipoxigenase quer da ciclo—oxigenase» A capacidade dos compostos do presente invento para inibir ambas as enzimas torna-os úteis para controlar sintomas induzidos pelos metabolitos endógenos que surgem do ácido araqui— dónico num ser mamífero» Os compostos são, por conseguinte, valiosos na prevenção e tratamento de estadas de doença, nos quais a acumulação de um metabolito de ácido araquidónico seja o factor cansativo, por exemplo» asma hrônquica alérgica, perturbações na pele, artrite reumatóide, osteoartrite, e trombose» A actividade anti-inflamatória dos compostos do presente invento pode ser determinada de acordo com o teste padrão de edema na pata de ratazana induzido por carragenina \C. A» Winter et al»» Proc« Soc» Exp» Biol= 111, p» 544, 1962), onde os mesmos compostos preferidos se apresentaram como mostrando acima de 5Θ% de inibições a um nível de dose de 5®mg/kg quando administrados ora1men te,

Deste modo, os compostos da fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são de particular utilização no '- *> ν f' * tratamento ou no alivia de condições alérgicas ou inflamatórias num ser humano»

Para o tratamento cias várias condições anteriomente descritas, os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamen— te aceitáveis podem ser administrados a um ser humano quer sozinhos, quer, de preferência, em combinação com u.m veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, de acordo com a prática farmacêutica pedrão» Os compostos podem ser administrados por uma variedade de vias convencionais de administração, incluindo oralmente, parentericamente e por inalação. Quando os compostos são administrados oralmente, a gama de dosagem será desde cerca de 0,1 até 20 mg/kg de peso corporal do sujeito a ser tratado, por dia» de preferência desde cerca de 0,1 até 1,0 mg/kg por dia, numa única dose ou em doses divididas» Se for desejada uma administração parenté-rica, então a dose eficaz será desde cerca de 0,1 até 1,€? mg/kg de peso corporal do sujeito a ser tratado, por dia» Em alguns casos pode ser necessário utilizar dosagens fora destes limites, visto que a dosagem variará, necessariamente, de acordo com a idade, peso e reacção do paciente individual, bem como com severidade dos sintomas do paciente e a potência do composto especifico administerado»

Relativamente à administração oral, os compostos de fórmula I podem ser administrados, por exemplo, na forma de comprimidos, pastilhas, xaropes ou cápsulas, ou sob a forma de uma solução ou suspensão aquosa» No caso de comprimidos para uso oral, os veículos que são vulgarmente mais utilizados incluem lactose e amido de milho, e são vulgarmente adicionados agentes de lubrificação, tais como estearato de magnésio» No caso de cápsulas, os diluentes úteis são a lactose e o amido de milho seco» Quando as suspensões aquosas são requeridas para uso oral, o ingrediente activo é combinado com agentes emulsionantes e de - 13

suspensão. Se desejado, podem ser adicionados certos agentes edulcorantes e/ou aromatirantes» Para utilização intramuscular, intraperitoneal, sucutãnea e intravenosa, são usualmente preparadas soluções estéreis do ingrediente activo, e o pH das soluções adaquadamenta ajustado e tarepanado . Para utilização intravenosa, a concentração total de solutos deve ser controlada de modo a tornar a preparação isotónica» 0 presente invento é ilustrado pelos exemplos que se seguem» Contudo, deve ser compreendida que a inventa não é limitado aos detalhes específicos destes exemplos. Os espectors de ressonância magnética de protões íRMN) foram medidos a 27& MHz, a menos que de outro modo indicado para soluções em perdeu- terodimetil-sulfóxido (DMSQ-d,> e as posições dos picos são σ expressas em partes por milhão (ppm) para campos mais baixos a partir de tetrametilsilano. As formas dos picos são indicadas como se segues s, singeletop m, multipleto; br, largo.

Exemplo 1 A—Fenilamino—5—faenzoxazoiona 2-~Fenildiszo~5~fenilaminofenol <1,0 g, 3,46 mmol) foi hidrogenado sobre paládio a 5%/carbono (2@® mg) em acetato de etilo durante 1,5 horas. A esta solução hidrogenada foi dicionado claraformato de triclorometiio <3,46 mmoles) a 5°C. A agitação foi continuada a temperatura ambiente durante 1Θ minutos. Adicionou-se água <5 ml) á mistura reaccional e agitou-se á temperatura ambiente durante 30 minutos. O paládio/carbono foi separado por filtração, e adicionou-se ao filtrado uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. 0 material orgânico foi extraído com acetato de etilo <30 ml x 3). us extractos de acetato de etilo combinados foram lavados com água salaada, secos sobre MqSO-, e J 4' concentrados a pressão reduzida para produzir o produto bruto sob a forma de um óleo» 0 óleo foi .cromatografado sobre gel de sílica, aluindo com acetato de etilo/hexano <1:1 em volume), de modo a obter-se 496 mg do composto em epígrafe s p.f. ló7°-168°C« IV íNujol)s 35Θ®, 34505 328®, 1470. ”H Rr!Ns 11,38 íbr.s, IH) , 8,07 (s, 1 -1 um 1H>, "7 o/fc Í q À- ·_' \ x, 2Hí 6,75-7,01 (m, 6H).

Análises Calculada para C1 _>!1 s C, 69,@1; Η, 4,46ξ M, 12,38%..

Encontradas C, 68,94=, H, 4,45? N, 12,35%. .zemolos

Seguindo o procedimento do Exemplo 1, e partindo com os reagentes apropriados, foram preparados os seguintes compostos:

I 22κ E υ

> H *cn » 1-i to xr S0 - — CM ‘ΟΝΠΗ ·»—* * rH —> £ · 0* · · · *0 35 A · £ tn CM {C M1^ f"· s r*1 H «Η 1 | tH ^ ^ «i ‘OV CM vo - » 1 *·^ E *·* *«— n cm o E *r»* 01 £ ^ £ 01 £ · · ^ 03 X • (H r-i • cm r-~ c~~ • rH u oo M 00 μ X * r~ » X *· *· * - oo Δ * — 01 · Ό «·>* w . · 0) ~~ vo x ^ £ £ £ VO vo | m »T HHH | m P1C1HO (f P fH n co • OV «H VO * • CM ‘ ‘ ‘Ov • CM H · * · w ή · Ό E E · pH · HhhVC w r-( 00 W —> w vo ι-H C*

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i «Η -νη ΙΛ OV ·—O . £ . •Ό Hrl p* I I in - r-* *σν ό in «— *-» · <õ · £ ·— VO (Η (H Η £ I (Η «O «Γ" OV^oo^noo • £ « £ · · CM VO CM 01 -• 01 XI u w£ n m • ov iH * Η

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C* CM CM | iH | SP 1 in CM CM t-H

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A an 1 V ò fO c 1 V OV £ V υ c in VO r

6-(4--clorofenil )amino-i—henzoxazolona 0 ó~ ( 4~c 1 orof eni 1) amino-2~ben z i 1 oxini trobenzeno (2,07 g, 5,83 mmoles) foi hidrogenado sobre paládio a 5%/carbono (i,0€) g) em acetato da atilo durante 1,5 horas. A esta solução hidrogenada foi adicionado cloroformato de triclorometilo <5,83 mmoles) a 5‘:'C. A agitação foi continuada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se água (20 ml) ã mistura reaccional e agitou-se á temperatura ambiente durante 15 minutos. 0 paládio/carbono foi separado por filtração, e adicionou-se ao filtrado uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. 0 material orgânico foi extraído com acetato de elilo (50 ml x 2). Os extractos de acetato de etilo combinados foram lavados com água salgada, secos sobre HgSO^ . concentrados a pressSo reduzi-da para produzir o produto bruto sob a forma de um sólido. 0 produto bruto foi recristalizado a partir de acetato ds etilo-n-hexano de modo a obter-se 560 mq do composto em epígrafe : p.f. Í89*-191*C. IV (Nujol): 3440, 1760 cm"1 ÍH RMNs 11,41 (br.s, 1H>, 8,22 <s, 1ΗΪ , 7,23-7,19 (m. 2H), 7,02- -ó, 95 (m, 4H > , 6,8ó (dd, 1H) Anã1ise s Calculada para 8^ ^ 1. r* c;o oo W 5 w r: w7 3,48? N, 10,/5%. C, 59,46|i H, 5,471 f\|, 10,80%.

Encontrada

Seguindo gentes apropria* hxemplos 8-1/ o procedimento do Exemplo 7f e partindo com os ios3 foram preparados os seguintes compostos; Iευ > Η 4-1 C4

ο ι—1 04ε <ΰ χ ω -οο X <* · ι ι η * ο ν ρ- οο ρ- ιη * —. ιη χ * σι Γ"» ι-ι * — S5 · II — · . . 0) X VO (Ν ΟΟ X 10 IO Ν *- ιΗ . Ρ3 τ—4 * * *Γ* * * * ΟΟ - — ε — * * — —— .— ι—( « χ — χ ιι χ ωχχχ . • ι-t γ-1 ΟΟ • ι-ι «ο η η 0 Ο 1-3 0 ,Ω * οο * - Λ » ι * » ·— ιη · ό * 4-ΐ w « ε ε — ~νθ ~Χ — — —— a Γ- 1 Μ 4—4 ΟΟ ΟΟ ι-Ι «3· Γ0 ΙΟ οο ιη ι-ι Ο ιΗ ΙΟ * I—1 —. • 00 CD ρ- * *-4 · · · 0ι . Ν ι-t · . » ιη ι-4 00 Ρ~ 40 '«'Η X ι—4 Ρ* VO νο -

* 1 * *d — 1 * 00 Ό Ο *Ό Ν Η ^ C0 Ό jv X — X ο w · w · 1 ιΗ • νο cn «Μ Ο VO Ο Γ*· Η *ι-Ι 00 *ι—Ι ΓΜ * Ον •Γ*· % · · ÍQ · · _ X r*> νρ ^ νο cm SB ~*VO N VO N * ** K SB SS % * CV * * H * * fv* —* ν£> ^ * — VO — VO «XX · Ν Ο X • ι-ι η «> χ · νο 0 οο Λ ~ *· - ο — ιη ε —- cn II W —x · i-l HM h CO *T CN <N • i“* O * II *» H f-ι · · Ό M * ρ- ρ~ —' >-ο ι-ι ον « -X • Μ CN U Λ 0 - 00 CN Γ- (Ν • r* σ\ 1—4 · · •-4 ρ- νο οχο • η οο οοΗ £ ιι Γ0 *00 * X · X Η\ΒΗ (s, 311)

O in o r- in in o V CN cm Γ cn rH η n *. * * o o O o o o VO rvi O Γ- n Γ 5Γ Γ Γ η »h η ih η rH Ρ- ·» ιη σι ο Ο Ο Ο ητ Γ0 Γ* ΟΟ ι-4 Ο Ο 00 ΓΟΟ ΓΟΟ ri σι ιη I 40 ιη ι Γ0 σι ιο σ> γ- ιη οο > οο

6 G A ΓΊ r^{ M u ri A X u u oo X

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1 insto te te ο - te CO r-H 00 * »*0r— rS (0 A. A» * · > »ve li x Ό n X X rH »VO X — O rs — X r* ψ-< a\ \o Η « 1 rS co n » b rH Ο CS — 00 «sa »oo o v *» CD k. o ^ « » OV » » · »*0 <S CS mm ♦ — · Ό vo m V · Ό — C- VO II a — . . SC mCO ICh- — X O VO —' X O «H VO CS iH ® iH » H * rS » · b VO i-4 * »in «— ph eo »cs o» 00 »V » » * · <A » —· Λ x p»«—. » —. 05 «— »·— »O «>T« O «τ to * X ωχ · rH · X W »X · X η x ti x — vo cs oo X • W r- • i-i vo rnn • r-* CS VO CS • t—1 r-t X · P0 u · U Is X Is Po te· » 00 À U + Λ » »Ό » » ÍH » ‘ » J3 » » CO r— O » '-'•O 6 v κιλΌλ # - Ό -—.10 -- ω »Ό · n cs η «n w* w X — X —’ »~ JB —' X — vo x . »*» n in i-ι cs o\ tn ί· CS rS CS b ro co σ> co p- m o\ ri « 00 V cs p» rr »o vo . cn r** m • o\ » co »ιο • Is o »>tr • r- »cs *-» oo II »co «H · t ® rH · Π3 · to * cs Λ · E * i-l · Ό · N · Xa »h r- vo m h ^vo '-'to r-l —' r» — PO Hf»»- hSOOOHN o in tn tn o VO O rvj tn te· A r- vo CN P- r*· | r-1 r-l m M r-H *» *. te te * \ w Ο ΙΠ O CN O 00 tn C CN tn oo CN «H to vo m r* Γ** {s, IV n r-i m «Η cn ih υ CO σ\ α) CN σ> Ό r-i Η 1 1 I • 00 ο CN m CN σ» Ρ- ιη • rH τ-4 «-V α

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Exemplo No. R„ _ - IV (cm' o\ II w í" '32 • b 04 VO * 00 VO *1 * % · k — *x — Ml X vo oi X CTl 52 — ri 1 «— ri 32 ri X b tn «H ri *0· 04 - ε tn % * b · 00 W ν'- ri tn *{c W VO · .0) • η οι 04 ti · 04 * U · VO * Λ ti Ολ Ό A ti * 00 r* * WJ3 · Ό *-* Λ b • N ^ VO —' W <w> vo 53 X VO 1 ri "SP nincon OJ G"\ *J" * σ> • onco • ιη σ\ — o- * f—< · « · 04 · · ν' · ε rH CO Γ^· VD ri f* VO Κ»'- 0 0 VO r* r— 0» ri ri. O Ο ΙΛ Ol 0 m PO p~ m pn ri υ d) •0 —’ 00 1 <J> vn 0 ri 04

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Seguindo o procedimento do LKempIo 7, e partindo com os apropriadoss foram preparados os seguintes compostoss )

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^ * a» a. a. oinin o in in CN CN o O VO CN VO CN VO r- <N m.f-t *h c\ CN iH · r~ tH 1 CN cn 00 Τ Ι CN t" VO tH 1 ui r-~ tH 1 00 t— 1 VO tH I o o 1 A Λ | ‘ À. k/ I V8 X/ 00 σ

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fc.xemglo 2Í ó-~(2.6-Dietilfenil)amino—2—benzoxazolpna Q N~i~8utoxicarbonil-ó-í2,ó~dietilfenil >amino-2-bsnzi-loxi-nitrobenzeno (1,9 g, 4,09 mmoles) foi hidrogenado sobre paládio a 5%/carbono (0,5 g) em acetato de etilo (50 ml) durante duas horas. 0 paládio/carbono foi removido por filtração, o filtrado foi arrefecido até 5°C, e adicionou-se trietilamina (4,10 mmoles) ao filtrado, Adicionou-ss cloroformato de tricloro-metilo (4,09 mmoles) a 5°C. A agitação continuou ã temperatura ambiente durante 30 minutos» Adicionou-se água (20 ml) à mistura reaccional, e esta foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e o produto foi extraído com acetato de etilo (120 ml x 2). Os extractos combinados de acetato de etilo foram lavados com água salgada e secos sobre MqSO». A remoção de solvente deu origem a um óleo bruto que foi purificado por cromatografia sobre gel sílica, eluindo com acetato de etilo—n-hexano, de modo a produzir—se N-t-butoxicarboni1-6-(2,ó-dieti1feni1)amino-2-benzo-xazolona (1,21 g, 80%). 0 espectro de RMN mostrou picos em 11,58 (sl, 1H), 7,32-7,19 (m, 4H), ó,9ó (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,70 <dd, 1H, J = 8,8 Hz), 2,44 (m, 4H), 1,36 (2, 9B>, 1,09 (t, 6H) ppm. A uma solução agitada de N-t-butoxicarbonil-6-(2,6~di-" etilfenil)amino-2-benzoxazolona (4,1 g, 11,1 mmoles) em 50 ml de diclorometano à temperatura ambiente foi adicionado ácido tri-fluoroacético (111 mmoles). A agitação continuou durante 2 horas. Quando o solvente foi removido, adicionou-se água. 0 material orgânico foi extraído com acetato de etilo (50 ml x 2). 0® extractos combinados foram lavados com água salgada e secos sobre ilgSO^. A solução seca foi evaporada, e o resíduo toi - 24

-se N-1ri f1uoro-2,51 g, 59%). recristalizado a partir de etanol de modo a obter aceti1-6-C2, 6-dieti1fenil)amino-2-benzoxazolona ( A uma solução deste produto (1,36 g, 3,6 mmoles) em tetra-hidrofurano <14 ml) foi adicionada uma solução de mono-hi-drato de hidróxido de 11 tio <749 mg, 17,9 mmoles) em água (3,5 ml). A agitação continuou a 6®°C durante 2 horas» 0 solvente foi removido, e adicionou-se água ao óleo resultante» O material orgânico foi extraído com acetato de etilo <20 ml x 2). Os extractos combinados foram lavados com água salgada e secos sobre MgS04» A solução seca foi concentrada, e depois cromatografada sobre gel sílica utilizando acetato de etilo/hexano 1s1 como eluente de modo a produzir—se 0,92 g (90%) do composto em epígra- fr» 2 w? n

p.f» 140-141°C IV <KBr)s 340Θ, 3200, 3000, 1760, 1645 cm'

lH RMMa il. 1 < br»s Ϊ 1H>, 7 <7 9 ·£- < br»s , 1H j 1, 7* 15 <s 9 3H) , 6,78 íd 9 1H, J = 8,1 Hz), ó. 26 (d, 1H, J = 2,2 Hz >, 6 ,13 <dd , 1H, 3 = B, X j 2,2 Hz) 2,4 7 (g, 4H, J 55 / T ! π J Hz) ? 1,04 <t 5 6H, 3 = 7 7 Hz) Análises Cal cu1ada pa ra r» ^17 H1S C, 72, ! H, 6,43, N, 9 ,92% n Encontrada * » Γ 70 W \t íi? 19 *É H, 6 ,29 ? N, 9,901 f B S EXEMPLO 22 &-<2-N« N-Dimetilfenil )amino-9-henzo^azgl911^.

De acordo com os métodos da Exemplo 21, partindo com os derivados apropriados de N-t—butoxicarbonilanilinas preparou—se o composto em epígrafe» * '>χχ

X' c 6—(Ν—Metil—Ν'-fenil)amino-2-benzoxazalana A uma solução misturada de ácido sulfúrico 3M e formal— dexdo aquoso a 40% foi adicionada gota a gota uma suspensão de bo ro-h i d reto de sódio e ó—(fenilamina}-2~benzoxazoiona a —10OC. Adicionou-se então dicloroetano e a fase aquosa foi tornada básica pela adição de solução de bicabornato de sódio a 5%. A camada orgânica foi separada e lavada com água salgada. A solução seca foi evaporada a uma pressão reduzida, a o resíduo obtido foi recristalizado a partir de diclorometano-éter de modo a obter-se o composto em epígrafe.

p.í. 136-137°C IV (KBr)s 3290, 1790, 1740, 1600 cm 1» *H RMN s 11,52 Cbr.s-, 1H), 7,24—7,1B ím. 2H) , 7,08-7 ,02 Cm, 2H) , 6,88—6,79 (m, 4H)

Preparação A

I 2—Fenildiazo—5—fenilaminofenol

Dissolveu-se anilina (29,6 mmoles) em solução aquosa de ácido clorídrico (uma mistura de 5,7 ml de ácido clorídrico concentrado e 6 ml de água) e arrefeceu-se até 0°C. A esta solução adicionou-se uma solução aquosa de nitrito de sódio <2,Θ6 g de NaNOr, em 29 ml de água) a 0®-5°C. A agitação foi continuada durante 3Θ minutos.

Dissolveu-se m-hidroxidifenilamina (5,03 g, 27,5 mmoles) em solução aquosa de hidróxido de sódio <3,4 g em 34 ml de

%\ ί· ι água). A esta solução adicionou-se a solução anterior a Θ°~5°C durante um período de 3® minutos. A agitação continuou â temperatura ambiente durante 1 hora. 0 material orgânico foi extraído com acetato de etilo (2® ml κ 2). Os eKtractos combinados foram lavados com água salgada, secos sobre MgSO^, e concentrados a uma pressão reduzida de modo a produzir-se um produto bruto sob a forma de um óleo. 0 óleo foi cromatografado sobre gel sílica, eluindo com clorofórmio de modo a obter-se 2,93 g do composto em epígrafe. p.f» 176 RHNs „ i -7*7 or* 13,26 Cbr.s, 1H), 9,11 Cbr.s, 1H), 7,8€*-7,€>5 (m, 1H), 6,68 ídd, 1H, 3 = 8,8, 2,2 Hz>, 6,48 íbr.s, 1H)

De maneira semelhante, partindo das difenilanilinaS apropriadas e empregando os procedimentos da preparação A, seguintes 2-feniIdiazo-5-fenilaminofenois foram preparados; 2-fen.ildiazo-5-(3-tQlil >aminofenol, 2-fenildiazo--5-(2—fcolil)aminofenol, 2~fsnildiazo-5-{4~tolil)aminofenol, 2-fsnildiãzo-5-ί4-n-butil)aminofsnol, e 2~f enildia5ZO-5“<2-piridil )aminofenol.

Preparado t' 6— {4—C1 o r o ·f en i 1) am i n o-2- ben z i 1 o x i n i t r o ben z en o

Sob uma atmosfera -cloroanilina (3,47 g, 22,3 de azoto, uma mistura de N-formil-p" orneies), 4~f luoro-2-benzilo;<i-nitro- 27

benzeria (6,06 g, 24?5 mmoles) e carbonata de potássio <6,lé g„ 44,6 íTíiTíO 1 es) em dimetilformamida (30 ml) foi aquecida a 120°C durante 2 horas. A mistura reaccional foi arrefecida, adicionou--se água (5® ml), s os precipitados resultantes foram recolhidos. A recristalização a partir de acetona deu origem ao composto em epígrafe purificante, 3,41 g (43%). i RMNs 9,24 (s, 1H) ? 7,94 (d, 1H, J = 'd, 8 Hz) , 7,5€>—7,33 ím, 7H), 7,17-7,13 (m, 2H), 6, /6 (d, 1H, J = 2 ,2 Hz), 6,62 (dd , i H, J — 8,8, 2,2 Hz), 5,27 (s, 2H)

Duma maneira semelhante, partindo dos derivados apropriados de N-formilanilina © empregando os procedimentos da preparação B, os seguintes benziJoxinitrobenzenos foram preparados 5 4-C 3-eti1feni1)amino-2-benzi1Dxinitrobenzeno, 4-(3,4-dimeti1feni1)amino-2-benziloxinitrobenzeno, 4- {2,6-dimeti 1 f eni 1) amino-2-benzi 1 Dxinitrobenzeno , 4~í4-metoxifeni1>amino-2-benziloxinitrobenzeno, 4- (2-me t ox i f en i 1) amin 0-2- ben z i 1 o x in i t r oben z en o, 4_(3 ?4 f5-trimetoxi fen i1> amino-2-benz i1ox in itrobenzeno, 4-(4-carboximeti1feni1)amino-2-benz i1Dxinitrobenzeno, 4-í 2 5 6—dic1oro-3-meti1fen i1)amino-2-ben zi1ox ini trobenzeno, 4—(4—f enoxi fen i1)amino—2-ben ziloxinitrobenseno, 4-(4-N5 N-d imetilaminofeni1)amino-2-benz iloxin i troben- 2 eno

Preparação ϋ -dietilfenil) N-t-Butoxicarboni1-6«4~(: amino-2—benziloxinitrobenzeno

Sob uma pressão de azoto, uma mistura de hí-t—butoxicar™ bonil-2,ó-dietilanilina Cir.89 g, 7,59 mmoles), 4-fluoro-2-benzi-loxinitrobenzeno <1,70 g, 7,59 mmoles) e t-butóxido de potássio (Θ,.85 g, 7,59 mmoles) em dimetiiformmida <12 ml > foi agitada è. temperatura ambiente durante 9 horas» A dimetiiformamida foi removida in vacao a partir da mistura reaccional e adicionou—se água. 0 material orgânico foi extraído com acetato de etilo (30 ml x 2). Os extractos combinados de acetato de etilo foram lavados com água salgada, secos sobre MgSO^, e concentrados de modo a produzir-se um composto bruto, que foi recristalizado a partir de acetona a fim de se obter 3,40 g (95%) do composto em epígrafe» IV (i KBr)s 3000, 17 20 cm Λ 1H RI MM; 7,88 (d, 1H, ã = 9 6,73 (1H i| eJeJ 1} u — 2H), 2,3 4H> ? 6H),ppm» ,5 Hz), 7,41-7,19 ím, 9H), 9,5 Hz, 2,2 Hz), 5,15 (s, 1,35 (s, 9H), 1,03 <t,

Duma maneira semelhante, partindo do derivado apropriado de N-t-toutoxicarbonilanilina e empregando os procedimentos da preparação 0, obteve-se o M—t-butoxicarbonil-4-í2,N,N—dimetilami-nofeni1)amino—2—benz i1ox in itrobenzeno =

Claims (1)

1. Reivind icaçSes

   lê» - Proce' d para a preparação de um composto da fórmula

   ou de um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamenfr em que Q é -NR, R.n ou -XR-,. ? i £ O ‘ X é enxofre ou oxigénio| R» é hidrogénio ou alquilo Hí-. é ac eitáve1»

   em que Vi, é hidrogénio,, hidroxi! halo5 alcoxi U, -C,. carboximetilo ou dialquil ϋ1-C^-amiríO? 1 45 è hidrogénio, fenoxi » alquilo Ui~L^? caracterizaoo por compreenders i òrmma <a> a rsacção de um composto da

   com um composto de fórmula ZCOZ', em que Z e 2' são iguais ou diferentes e cada um de Z e Z' é um grupo separável adequado; e <b> se desejada, a conversão de um composto de fórmula 1, obtido no passo Ca), num sal de adiçlo de ácidos farmacêutica— iiisn te ac e i tâve 1. arac- hidrogénio, e Rv, ser

   3â« ~ terizado por Y.-, Processo de acordo com a reivindicai e ¥_, serem cada um hidrogénio» c srsc1“ carac- Processo de acordo com a reivindi1 terizado por Y, e Y_„ serem independentemente alquilo C,-U, e Y_, X jL X 1·1 -Jf ser hidrogénio» ca.rac- — Processo de acordo com a reivindícação 1, terizado por Q ser -NFLR,,, Ri ser hidrogénio e R._, ser 1 - Processo de acordo com a reivindicação 1, terizado por Q ser -NH ^R_, K éã. terizado por - Processo de acordo com a reivindicação i, carac-Q ser -WRjR^j R_, ser metilo e R.-, ser

   7§ terizado por SI terizado por V δ terizado por hidrogenação - Processo de acordo com a reivindicação í5 carac— Q ser -XR_ e X ser enxofre» -- Processo de acordo com a reivindicação i, carac-Q ser —XR.7 e X ser o>;igenia, - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac— o referido composto de fórmula X ser obtido por de um composto da fórmula

   em que é um grupo pratector de smino adequada = iôê, - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o grupo protector de a. mi no ser formilo ou t—buto;{ ic-ar boni 1 o „ 1 i.s„ — Processo de acordo com qualquer uma. das reivin— dicações precedentes, caracterizado por o referido composto da fórmula ZCOZ' ser seleccionado a partir do grupo que consiste em fosgénio, carbonato de dimetilo, carbonata de distila, ureia, N5P4-carbodi—imidazole, cloroformato de meti lo e clbroformato de tr i c1orome tilo. 12â. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o referido composto de fórmula X não ser

   'ν' isolada mas sim feito reagir in. si tu com όλ referido composto da. fórmula 2C0Z'„ Lisboa, 18 de Setembro de

   J J. PEREIRA DÂ CRU2 Afante 0ficid da Preprisdaás iRsustrisl rua vicToa ccas©N, io-a, 1.° 1200 LISBOA