BRPI0610337A2 - derivados de fenilacetileno tendo afinidade com o receptor mglur5 - Google Patents

derivados de fenilacetileno tendo afinidade com o receptor mglur5 Download PDF

Info

Publication number
BRPI0610337A2
BRPI0610337A2 BRPI0610337-5A BRPI0610337A BRPI0610337A2 BR PI0610337 A2 BRPI0610337 A2 BR PI0610337A2 BR PI0610337 A BRPI0610337 A BR PI0610337A BR PI0610337 A2 BRPI0610337 A2 BR PI0610337A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
chloro
phenylethynyl
Prior art date
Application number
BRPI0610337-5A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas J Troxler
Ralf Glatthar
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of BRPI0610337A2 publication Critical patent/BRPI0610337A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/52—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/44—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton bound to carbon atoms of the same ring or condensed ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

A invenção fornece compostos de fórmula (I) nos quais os substituintes são conforme definidos no relatório, os processos para a sua preparação e os correspondentes intermediários, e seu uso como moduladores do receptor mGlu5.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE FENILACETILENO TENDO AFINIDADE COM O RECEPTOR M-GLUR5".
A presente invenção refere-se a novos derivados de acetileno,sua preparação, seu uso como farmacêuticos e composições farmacêuticascontendo os mesmos.
Mais particularmente a invenção fornece um composto de fórmu-la (I)
<formula>formula see original document page 2</formula>
na qual
R1 representa hidrogênio ou C1-C4 alquila e
R2 representa um heterociclo não-substituído ou substituído ou
R1 representa hidrogênio ou C1-C4 alquila e
R2 representa arila ou arila substituída ou
R1 e R2 junto com o átomo de nitrogênio formam um heterociclo não-substituído ou substituído;
R3 representa (Ci-4)alquila, (Ci-4)alcóxi, trifluormetila, halogênio,cinao, nitro, -CHO, -COO(Ci-4)alquila, -CO(Ci-4)alquila;
n representa 0,1,2,3,4 ou 5;
R4 representa OH e
R5 e R6 representam H ou C1-C4 alquila ou
R4 e R5 formam uma ligação e
R6 representa H ou C1-C4 alquila ou
R4 e R6 formam uma ligação e
R5 representa H ou C1-C4 alquila;na forma de base livre ou de sal de adição de ácido.
Deverão ser aplicadas as seguintes definições no presente rela-tório, se não for dada nenhuma outra definição específica:
"Alquila" representa um grupo alquila de cadeia linear ou de ca-deia ramificada, preferencialmente representa uma C1-12 alquila de cadeialinear ou de cadeia ramificada, de modo particularmente preferido representauma C1-6 alquila de cadeia linear ou de cadeia ramificada; por exemplo, me-tila, etila, n- ou iso-propila, n-, iso-, sec- ou terc-butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, n-nonila, n-decila, n-undecila, n-dodecila, com particular pre-ferência dada a metila, etila, n-propila ou iso-propila.
"Alcandiila" representa um grupo alcandiila de cadeia linear oude cadeia ramificada ligado por dois átomos de carbono diferentes à molécu-la de preferência representa uma Cm2 alcandiila de cadeia linear ou de ca-deia ramificada, de modo particularmente preferido representa uma C1-6 al-candiila de cadeia linear ou de cadeia ramificada; por exemplo, metandiila (-CH2-), 1,2-etanodiila (-CH2-CH2-), 1,1-etanodiila ((-CH(CH3)-), 1,1-, 1,2, 1,3-propanodiila e 1,1-, 1,2-, 1,3, 1,4-butanodiila, com particular preferência dadaa metandiila, 1,1-etanodiila, 1,2-etanodiila, 1,3-propanodiila, 1,4-butanodiila.
Cada parte alquil de "alcóxi", "alcoxialquila", "alcoxicarbonilalqui-la" e "halogenalquila" deve ter o mesmo significado conforme descrito nadefinição de "alquila" mencionada acima.
"Alquenila" representa um grupo alquenila de cadeia linear ou decadeia ramificada, preferencialmente C2-6 alquenila, por exemplo, vinila, alila,1-propenila, isopropenila, 2-butenila, 2-pentenila, 2-hexenila, etc. e preferen-cialmente representa C2.4alquenila.
"Alquendiila" representa um grupo alquendiila de cadeia linearou de cadeia ramificada ligado por dois átomos de carbono diferentes, elerepresenta preferencialmente uma C2-6 alcandiila de cadeia linear ou de ca-deia ramificada; por exemplo, -CH=CH-, -CH=C(CH3)-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -C=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH=CH-, -CH=C(CH3)-CH=CH-, com particular preferênciadada a -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-.
"Alquinila" representa um grupo alquinila de cadeia linear ou decadeia ramificada, preferencialmente C2-6 alquinila, por exemplo, etenila,propargila, 1 -propinila, isopropenila, 1- (2- ou 3) butinila, 1- (2- ou 3) penteni-la, 1- (2- ou 3) hexenila, etc, preferencialmente representa C2-4 alquinila e demodo particularmente preferido representa etinila.
"Arila" representa um grupo hidrocarboneto aromático, preferen-cialmente um grupo C6-io hidrocarboneto aromático; por exemplo, fenila, naf-tila, especialmente fenila.
"Aralquila" representa uma ligação "Arila" a uma "Alquila" (am-bas conforme definidas acima) e representa, por exemplo, benzila, a-metilbenzila, 2-feniletila, a,a-dimetilbenzila, especialmente benzila.
"Heterociclo" representa um sistema de anéis, saturado, parci-almente saturado ou aromático contendo pelo menos um heteroátomo. Pre-ferencialmente, os heterociclos consistem em 3 a 11 átomos de carbono dosquais 1-3 átomos do anel são heteroátomos. Os heterociclos podem estarpresentes como um sistema de anel único, ou como sistemas de anéis bicí-clicos ou tricíclicos; preferencialmente como sistema de anel único ou comosistema de anéis benzo-fundidos. Os sistemas de anéis bicíclicos ou tricícli-cos podem ser formados por fusão de dois ou mais anéis, através de umátomo formador de ponte, por exemplo, oxigênio, enxofre, nitrogênio ou porum grupo formador de ponte, por exemplo, alcandediila ou alcanodiila. Umheterociclo pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionadosdo grupo consistindo em Oxo (=0), Halogênio, Nitro, Ciano, Alquila, Alcandii-la, Alquenodiila, Alcóxi, Alcoxialquila, Alcoxicarbonila, Alcoxicarbonilalquila,Halogenalquila, Arila, Arilóxi, Arialquila. Exemplos de porções heterocíclicassão: pirrol, pirrolina, pirrolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, imidazol, imi-dazolina, imidazolidina, triazol, triazolina, triazolidina, tetrazol, furano, diidro-furano, tetraidrofurano, furazano (oxadiazol), dioxolano, tiofeno, diidrotiofeno,tetraidrotiofeno, oxazol, oxazolina, oxazolidina, isoxazol, tiazol, tiazolina, tia-zolidina, isotiazol, isotiazolina, isotiazolidina, isoxazolina, isoxazolidina, tiadi-azol, tiadiazolina, tiadiazolidina, piridina, piperidina, piridazina, pirazina, pipe-razina, triazina, pirano, tetraidropirano, tiopirano, tetraidrotiopirano, oxazina,tiazina, dioxina, morfolina, purina, pterina, e os heterociclos benzo-fundidoscorrespondentes, por exemplo, indol, isoindol, cumarina, cumaronacinolina,isoquinolina, cinolina e similares.
"Heteroátomos" são átomos outros que não carbono e Hidrogê-nio, preferencialmente Nitrogênio (N), Oxigênio (O) ou Enxofre (S).
"Halogênio" representa Flúor, Cloro, Bromo ou lodo, preferenci-almente representam Flúor, Cloro ou Bromo e de modo particularmente pre-ferido representa Cloro.
Os compostos de fórmula (I) existem na forma livre ou de sal deadição de ácido. Neste relatório, a menos que indicado em contrário, termostal como "compostos de fórmula (I)" deve ser entendido como englobando oscompostos em qualquer forma, por exemplo, na forma de base livre ou desal de adição de ácido. Estão também incluídos sais inadequados para usosfarmacêuticos, mas que podem ser empregados, por exemplo, para separa-ção ou purificação dos compostos de fórmula (I) livres, tais como picratos oupercloratos. Para uso terapêutico, são empregados apenas os sais farma-ceuticamente aceitáveis ou os compostos livres (onde aplicáveis na forma depreparações farmacêuticas), e são, portanto, preferidos.
Por conta do(s) átomo(s) assimétrico(s) que podem estar pre-sentes nos compostos de fórmula (I) e seus sais, os compostos podem exis-tir na forma opticamente ativa ou na forma de misturas de isômeros ópticos,por exemplo, na forma de misturas racêmicas ou de misturas diasterioméri-cas. Todos os isômeros ópticos e suas misturas, incluindo as misturas racê-micas, fazem parte da presente invenção. Os compostos de fórmula I prefe-ridos têm configuração trans com respeito a R4 e N.
Os substituintes preferidos, as faixas preferidas de valores emuméricos ou as faixas preferidas dos radicais presentes na fórmula (I) e doscompostos intermediários correspondentes estão definidos abaixo.
n preferencialmente representa 0, 1 ou 2.
n de modo particularmente preferido representa 1.
R1 preferencialmente representa hidrogênio ou metila.
R1 de modo particularmente preferido representa hidrogênio.
R3 preferencialmente representa halogênio, C1.4 alquila.
R3 de modo particularmente preferido representa flúor ou metila.R4 preferencialmente representa OH.
R5 preferencialmente representa H.
R6 preferencialmente representa H.
R2 preferencialmente representa um heterociclo não-substituído ousubstituído tendo 3-11 átomos no anel e 1 - 4 heteroátomos; sendo os hete-roátomos selecionados do grupo consistindo em N, O, S, sendo os substitu-intes selecionados do grupo consistindo em Oxo (=0), Hidróxi, Halogênio,Amina, Nitro, Ciano, C1-4 Alquila, C1-4 Alcóxi, C1.4 Alcoxialquila, C1-4 Alcoxi-carbonila, Ci-4 Alcoxicarbonilalquila, C1.4 Halogenalquila, C6-10 Arila, Halogê-nio-C6-io Arila, C6-io Arilóxi, C6-io Arila-Ci-4 Alquila, furila.
R2 mais preferencialmente representa fenila ou fenila substituída,sendo os substituintes selecionados do grupo consistindo em Hidróxi, Amina,Halogênio, Nitro, Ciano, C1-4 Alquila, C1.4 Alcóxi, C1-C4 alcoxialquila, C1.4 Al-coxicarbonila, C1.4 Alcoxicarbonilalquila, C1-4 Halogenalquila, C6-io Arila, Ha-logênio-C6-io Arila, C6-io Arilóxi, C6-io Arila-Ci-4 Alquila.
R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio mais preferencialmente for-mam heterociclo não-substituído ou substituído tendo 3-11 átomos no anel e0 - 3 heteroátomos; sendo os heteroátomos adicionais selecionados do gru-po consistindo em N, O, S; sendo os substituintes selecionados do grupoconsistindo em Oxo (=0), Hidróxi, Halogênio, Amina, Nitro, Ciano, C1-4 Alqui-la, C1-4 Alcóxi, C1-4 Alcoxialquila, C1-4 Alcoxicarbonila, C1-4 Alcoxicarbonilal-quila, C-i-4 Halogenalquila, C6-io Arila, Halogênio-C6-io Arila, C6-io Arilóxi, C6-ioArila-Ci-4 Alquila.
R2 de modo particularmente preferido representa um heterociclonão-substituído, substituído única ou duas vezes tendo 5-10 átomos no a-nel e 1 -3 heteroátomos; sendo os heteroátomos selecionados do grupo con-sistindo em N, O, S; sendo os substituintes selecionados do grupo consistin-do em flúor, cloro, metila, etila, n-, i-propila, n-, iso-, sec-, terc-butila, fenila,tolila.
R2 de modo particularmente preferido representa uma fenila não-substituída ou substituída única ou duas vezes, sendo os substituintes sele-cionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo.R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio de modo mais particularmentepreferido formam um heterociclo substituído uma única ou duas vezes tendo5 - 9 átomos no anel e 0 -2 heteroátomos adicionais; sendo os heteroátomosadicionais selecionados do grupo consistindo em N, O; sendo os substituin-tes selecionados do grupo consistindo em metila, etila, n-, i-propila, n-, iso-,sec-, terc-butila, fenila, tolila.
As definições de radical gerais ou preferidas mencionadas acimaaplicam-se a ambos os produtos finais de fórmula (I) e também, correspon-dentemente, aos materiais de partida ou intermediários requeridos em cadacaso para a preparação. As definições de radical podem ser combinadas àvontade umas com as outras, isto é, incluindo combinações entre as faixaspreferidas dadas. Além disso, definições individuais podem não se aplicar.
De acordo com a invenção é dada preferência aos compostos defórmula (I) que contêm uma combinação dos significados listados acima co-mo sendo muito particularmente preferida.
De acordo com a invenção é dada preferência particular aoscompostos de fórmula (I) eu contêm uma combinação dos significados lista-dos acima como sendo particularmente preferida.
De acordo com a invenção é dada preferência muito particulardos compostos de fórmula (I) que contêm uma combinação dos significadoslistados acima como sendo muito particularmente preferida.
Preferidos são os compostos de fórmula (I1)
<formula>formula see original document page 7</formula>
na qual
R1, R2, R3 são conforme definidos acima.
Um grupo mais preferido dos compostos de fórmula (I) são oscompostos nos quais R3 encontra-se na posição meta.Um grupo mais preferido dos compostos de fórmula (I) são oscompostos nos quais o heterociclo de R2 é um heterociclo aromático.
Em um aspecto adicional, a invenção fornece um processo paraa produção dos compostos de fórmula (I) e seus sais, que compreende asetapas de
a) para a produção de um composto de fórmula (I) em que i) R4representa hidróxi, R1 representa hidrogênio ou C1-4 alquila e R2 representaum heterociclo não-substituído ou substituído ou ii) R1 representa hidrogênioou C1-4 alquila e R2 representa arila ou aríla substituída, pela aminação redu-tora de um composto de fórmula (II)
<formula>formula see original document page 8</formula>
na qual R6, R5, R3, n são conforme definidos acima, com um composto defórmula (III)
<formula>formula see original document page 8</formula>
na qual
R1 e R2 são conforme definidos acima, ou
b) para a produção de um composto de fórmula (I) em que R4representa hidróxi, R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio formam umheterociclo não-substituído ou substituído, pela ciclocondensação de umcomposto de fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 8</formula>
c) para a produção de um composto de fórmula (I) em que R4representa hidróxi, R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio formam umheterociclo não-substituído ou substituído, pela reação de adição de Michaelde um composto de fórmula (V)
<formula>formula see original document page 9</formula>
na qual
R6, R5, R2, R1 são conforme definidos acima, com um compostode fórmula (VI)
<formula>formula see original document page 9</formula>
na qual
R3 e n são conforme definidos acima, ou
d) para a produção de um composto de fórmula (I) em que i) R4e R5 formam uma ligação e R6 representa hidrogênio ou C1.4 alquila ou ii) emque R4 e R6 formam uma ligação e R5 representa hidrogênio, pela desidrata-ção de um composto de fórmula (I) em que R4 é hidroxila, R5 e R6 são hidro-gênio ou C1-4 alquila, e
recuperação do composto de fórmula (I) resultante na forma debase livre ou de sal de adição de ácido.
A reação dos processos a), b), c) e d) pode ser efetuada de a-cordo com métodos convencionais, por exemplo, conforme descrito nos e-xemplos. O processo C) é preferido para os compostos em que R1 e R2 jun-tos com o nitrogênio formam um heterociclo, de modo especialmente prefe-rido um heterociclo substituído. O processo d) pode ser uma reação lateralde uma etapa de reação anterior, dependendo do pH, da temperatura e danatureza dos substituintes. Neste caso os compostos de fórmula um são iso-lados de acordo com métodos convencionais, por exemplo, cromatografia.
A reação do processo d) geralmente conduz a uma mistura deum composto de fórmula (I) em que R4 forma uma ligação simples com R5 eum composto de fórmula (I) em que R4 forma uma ligação simples com R6,que são subseqüentemente separados de acordo com métodos convencio-nais, por exemplo, conforme descritos em WO 03/047581.
Um composto de fórmula (I) assim obtido pode ser convertidoem um outro composto de fórmula (I) de acordo com métodos convencio-nais.
Geralmente, os materiais de partida para fabricação dos com-postos de fórmula (I) são conhecidos ou podem ser obtidos de acordo comprocessos conhecidos. Certos materiais de partida, que são úteis para aprodução de compostos de fórmula (I), são novos e objeto da presente in-venção.
Um composto de fórmula (II)
<formula>formula see original document page 10</formula>
na qual
R6, R5 R3, nitrogênio são conforme definidos acima para oscompostos de fórmula (I).
Um composto de fórmula (V)
<formula>formula see original document page 10</formula>
na qual
R6, R5, R2, R1 são conforme definidos acima, com um compostode fórmula (V)
Um composto de fórmula (V) pode ser obtido reagindo-se umacicloexanona de fórmula (VII)<formula>formula see original document page 11</formula>
na qual
R6, R5, são conforme definidos acima, com uma amina de fórmu-la (III) sob condições básicas.
As seguintes considerações aplicam-se às etapas de reação in-dividuais descritas acima:
a) um ou mais grupos funcionais, por exemplo, carbóxi, hidróxi,amina ou mercapto, podem precisar ser protegidos nos materiais de partidapor grupos protetores. Os grupos protetores empregados podem já estarpresentes em precursores e devem proteger os grupos funcionais envolvidoscontra reações secundárias indesejáveis, tais como acilações, eterificações,esterificações, oxidações, solvólises e reações similares. É uma característi-ca dos grupos protetores que eles se prestem prontamente, ou seja, semreações secundárias, à remoção, tipicamente por solvólise, redução, fotólisee também por atividade enzimática, por exemplo, sob condições análogas àscondições fisiológicas, e que não se encontrem presentes nos produtos fi-nais. O especialista sabe, ou pode facilmente estabelecer, quais grupos pro-tetores são adequados com as reações mencionadas anteriormente e poste-riormente neste relatório. A proteção de tais grupos funcionais por tais gru-pos protetores, os próprios grupos protetores, e suas reações de remoçãosão descritas, por exemplo, em trabalhos de referência padrões, tais como J.F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Pleem um Press,Londres e Nova York 1973, em T. W. Greene, "Protective Groups in OrganicSynthesis", Wiley, Nova York 1981, em "The Peptides"; Volume 3 (editores:E. Gross e J. J. Meienhofer), Academic Press, Londres e Nova York 1981,em "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de química orgânica),Houbem Weyl, 4â edição, Volume 15/1, George Thieme Verlag, Stuttgart1974, em H.-D. Jakubke e H. Jescheit "Aminosàuren, Peptide, Proteine" (A-minoácidos, peptídeos, proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Be-ach e Basrl 1982 e em Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Mo-nosaccharide und Derivate" (Química dos carboidratos: monossacarídeos ederivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
b) Sais de adição de ácido podem ser produzidos a partir de ba-ses livres de maneira conhecida, e vice-versa. Os compostos de fórmula (I)na forma opticamente pura podem ser obtidos dos racematos corresponden-tes de acordo com procedimentos bem-conhecidos, por exemplo, HPLC commatriz quiral. Alternativamente, podem ser usados materiais de partida opti-camente puros.
c) Misturas estereoisoméricas, por exemplo, misturas de diaste-reômeros, podem ser separadas nos seus isômeros correspondentes deuma maneira por si própria conhecida por meio de métodos de separaçãoadequados. As misturas diaestereoméricas, por exemplo, podem ser sepa-radas nos seus diaestereômeros individuais por meio de cristalização fracio-nada, cromatografia, distribuição de solventes e procedimentos similares.
Esta separação pode ocorrer ao nível de um composto de partida ou de umpróprio composto de fórmula I. Enantiômeros podem ser separados atravésda formação de sais diaesterioméricos, por exemplo, pela formação de salcom um ácido quiral enantiomericamente puro ou por meio de cromatografia,por exemplo, por HPLC, usando substratos cromatográficos com ligantesquirais.
d) Diluentes adequados para realizar o descrito acima são espe-cialmente os solventes orgânicos inertes. Esses incluem, em particular, hi-drocarbonetos alifáticos, alicíclicos ou aromáticos, especialmente halogena-dos, tais como, por exemplo, benzina, benzeno, tolueno, xileno, clorobenze-no, diclorobenzeno, éter de petróleo, hexano, cicloexano, diclorometano,clorofórmio, tetracloreto de carbono, éteres, tais como dietil éter, diisopropiléter, dioxano, tetraidrofurano ou etileno glicol dimetil éter ou etileno glicoldietil éter; cetonas, tais como acetona, butanona, ou metil isobutil cetona;nitrilas, tais como acetonitrila, propionitrila ou butironitrila; amidas, tais comoN,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-formanilida, N-metil-pirrolidona ou triamida hexametilfosfórica; ésteres, tais como acetato de me-tila ou acetato de etila, sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetila, álcoois,tais como metanol, etanol, n- ou i-propanol, etileno glicol meonometil éter,etileno glicol monoetil éter, dietileno glicol monometil éter, dietileno glicolmonoetil éter. Além disso, podem ser empregadas misturas de diluentes.
Dependendo dos materiais de partida, das condições de reação e dos auxili-ares, água ou diluentes contendo água podem ser adequados. É possíveltambém usar um material de partida como diluente simultaneamente.
e) As temperaturas de reação podem ser variadas dentro deuma faixa relativamente ampla. Em geral, os processos são realizados entre0°C e 150°C, preferencialmente entre 10°C e 120 °C. As reações de despro-tonação podem ser variadas dentro de uma faixa relativamente ampla. Emgeral, os processos são realizados em temperaturas entre -150°C e +50°C,preferencialmente entre -75°C e 0°C.
f) As reações são geralmente realizadas sob pressão atmosféri-ca. Entretanto, é possível também realizar os processos de acordo com ainvenção sob pressão elevada ou reduzida - em geral entre 0,1 bar e 10 bar.
g) Os materiais de partida são geralmente empregados emquantidades aproximadamente equimolares. Entretanto, é possível usartambém um excesso relativamente grande de um dos componentes. A rea-ção é geralmente realizada em um solvente adequado na presença de umauxiliar de reação, e a mistura reacional é geralmente agitada na temperatu-ra adequada por uma série de horas.
h) A elaboração é realizada através de métodos usuais (confor-me os Exemplos de Preparação).
Os compostos de fórmula (I) e seus sais de adição de ácido far-maceuticamente aceitáveis, daqui por diante referidos como agentes da in-venção, exibem propriedades farmacológicas valiosas e são, portanto, úteiscomo farmacêuticos.
Em particular, os agentes da invenção exibem uma ação de mo-dulação notável e seletiva, especialmente antagonística, nos receptores me-tabotrópicos de glutamato humanos (mGluRs). Isto pode ser determinado invitro, por exemplo, nos receptores metabotrópicos de glutamato humanosrecombinantes, especialmente os subtipos acoplados a PLC dos mesmos,tal como o mGluR5, usando diferentes procedimentos como, por exemplo, adeterminação da inibição da elevação da concentração de Ca2+ intracelularinduzida por agonista de acordo com L. P. Dagget et al., Neuropharm. Vol.34, páginas 871-886 (1995), P. J. Flor et al., J. Neurochem. Vol. 67, páginas58-63 (1996) ou pela determinação em que extensão a elevação induzidapor agonista da renovação do inositol fosfato é inibida conforme descrito porT. Knoepfel et al., J. Pahramacol. Vol. 288, páginas 389-382 (1994), L. P.Daggett et al., Neuropharm. Vol. 67, páginas 58-63 (1996) e referências lácitadas. O isolamento e a expressão dos subtipos mGluR humanos são des-critos na Patente US No. 5.521.297. Agentes selecionados da invenção a-presentam valores de IC50 para a da elevação da concentração de Ca2+ in-duzida por agonista (por exemplo, glutamato ou quisqualato) ou da renova-ção do inositol fosfato induzida por agonista (por exemplo, glutamato ouquisqualato), medida em células recombinantes expressando hmGluR5a decerca de 1 nM a cerca de 50 fiM.
Os agentes da invenção são, portanto, úteis na prevenção, tra-tamento ou retardamento do progressão dos distúrbios associados com irre-gularidades na transmissão do sinal glutamatérgico do trato gastrointestinale urinário e de distúrbios do sistema nervoso mediados no todo ou em partepelo mGluR5.
Os distúrbios associados com irregularidades da transmissão dosinal glutamatérgico são, por exemplo, epilepsia, isquemias cerebrais, espe-cialmente isquemias agudas, doenças isquemicas dos olhos, espasmosmusculares tal como espasticidade local ou geral, distúrbios da pele, distúr-bios da obesidade, em particular, convulsões ou dor.
Os distúrbios do trato grastrointestinal incluem íleo pós-operatório, distúrbios gastrointestinais funcionais (FGID) como, por exemplo,dispepsia funcional (FD), doença do refluxo gastroesofágico, síndrome docólon irritável (IBS), intumescimento funcional, diarréia funcional, constipa-ção crônica, distúrbios funcionais do trato biliar, bem como outras condiçõesde acordo com Gut 1999; Vol. 45 Suppl. II.
Os Distúrbios do Trato Urinário compreendem condições associ-adas com dor e/ou desconforto do trato urinário ou bexiga superativa (OAB).
Os distúrbios do sistema nervoso mediados no todo ou em partepelo mGluR5 são, por exemplo, os processos degenerativos agudos, trau-máticos e crônicos do sistema nervoso, tais como doença de Parkinson, de-mência senil, doença de Alzheimer, Coréia de Huntington, esclerose lateralamiotrófica, esclerose múltipla, e síndrome X frágil, doenças psiquiátricastais como esquizofrenia, e ansiedade, depressão, dor, sarna, e abuso dedrogas. Os distúrbios relacionados com a ansiedade incluem síndrome dopânico, ansiedade social, transtornos obsessivos compulsivos (TOC), distúr-bios do estresse pós-traumático (ATSD), distúrbios da ansiedade generali-zada (GAD), fobias.
A utilidade dos agentes da invenção na prevenção, tratamentoou retardamento da progressão dos distúrbios mencionados acima pode serconfirmada em uma faixa de testes padrões incluindo aqueles indicados a-baixo:
A atividade dos agentes da invenção na ansiedade pode serdemonstrada em modelos padrões tal como hipertemia induzida por estresseem camundongos [conforme Lecci et al., Psycopharmacol. 101, 255-261].
Em doses de cerca de 0,1 a cerca de 30 mg/kg oral, os agentes seleciona-dos da invenção revertem a hipertemia induzida por estresse.
Em doses de cerca de 4 a cerca de 50 mg/kg oral, os agentesselecionados da invenção apresentam reversão da hiperalgesia induzida porauxiliar completo de Freund (FCA) [conforme J. Donnerer et al., Neuroscien-ce 49, 693-698 (1992) e C.J. Woolf, Neuroscience 62, 327-331 (1994)].
Para as indicações mencionadas acima, a dosagem apropriadairá naturalmente variar dependendo, por exemplo, do composto empregado,do hospedeiro, do modo de administração e da natureza e severidade dacondição sendo tratada. Entretanto, em geral, resultados satisfatórios emanimais são indicados serem obtidos em uma dose diária de cerca de 0,5 acerca de 100 mg/kg de peso corporal do animal. Em mamíferos de maiorporte, como por exemplo, humanos, uma dose diária indicada situa-se nafaixa de cerca de 5 a 1500 mg, preferencialmente de cerca de 10 a cerca de1000 mg do composto convenientemente administrada em doses divididasde até 4 vezes ao dia ou na forma de liberação continuada.
De acordo com o precedente, a presente invenção fornece tam-bém um agente da invenção para uso como um farmacêutico, por exemplo,na prevenção, tratamento ou retardamento da progressão de distúrbios as-sociados com irregularidades na transmissão de sinal glutaminérgica, dotrato gastrointestinal e urinário e de distúrbios do sistema nervoso mediadosno todo ou em parte pelo mGluR5.
A invenção propicia também o uso de um agente da invençãona prevenção, tratamento ou retardamento da progressão de distúrbios as-sociados com irregularidades na transmissão de sinal glutaminérgica, dotrato gastrointestinal e urinário e de distúrbios do sistema nervoso mediadosno todo ou em parte pelo mGluR5.
Além disso, a invenção propicia o uso de um agente da invençãopara a fabricação de uma composição farmacêutica projetada para a pre-venção, tratamento ou retardamento da progressão de distúrbios associadoscom irregularidades na transmissão de sinal glutaminérgica, do trato gastro-intestinal e urinário e de distúrbios do sistema nervoso mediados no todo ouem parte pelo mGluR5.
Em um aspecto adicional a invenção refere-se a um método detratamento de distúrbios mediados no todo ou em parte pelo mGluR5, cujométodo compreende a administração a um organismo de sangue quentenecessitado de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente efetivade um agente da invenção.
Além disso, a invenção refere-se a uma composição farmacêuti-ca compreendendo um agente da invenção em associação com um ou maisveículo farmacêutico ou um ou mais diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção sãocomposições para administração enteral, tais como nasal, retal ou oral, ouparenteral, tais como intramuscular ou intravenosa a animais de sanguequente (seres humanos e animais) que compreende uma dose efetiva doingrediente farmacologicamente ativo sozinho ou juntamente com uma quan-tidade significativa de um veículo farmaceuticamente aceitável. A dose doingrediente ativo depende da espécie do animal de sangue quente, do pesocorporal, da idade e da condição individual, dos dados farmacocinéticos, dadoença a ser tratada e do modo de administração.
As composições farmacêuticas compreendem de aproximada-mente 1% a aproximadamente 90% de ingrediente ativo. As composiçõesfarmacêuticas de acordo com a invenção podem estar, por exemplo, na for-ma de dose unitária, tais como na forma de ampolas, frascos, supositórios,drágeas, comprimidos ou cápsulas.
As composições farmacêuticas da presente invenção são prepa-radas de uma maneira por si próprio conhecida, por exemplo, por meio deprocessos convencionais de dissolução, liofilização, mistura, granulação ouconfecção.
Os agentes preferidos da invenção incluem a forma de base livreou de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável de (±)-(1R,3R)-3-(4-Cloro-fenilamino)-1-(3-cloro-feniletinil)-cicloexanol.
O (±)-(1 R,3R)-3-(4-cloro-fenilamino)-1 -(3-cloro-feniletinil)-cicloe-xanol inibe a renovação do inositol fosfato induzida por quisqualato em célu-las expressando hmGluRõ com uma concentração IC5o de 1600 nM.
Com (±)-(1 R,3R)-3-(4-cloro-fenilamino)-1-(3-cloro-feniletinil)-ci-cloexanol, uma hipertemia induzida por estresse de 0,98 ± 0,08 °C foi redu-zida para 0,66 ± 0,06 °C a 1 mg/kg oral, para 0,43 ± 10 °C a 3 mg/kg oral; a0,58 ± 0,06 °C a 10 mg/kg oral e a 0,33 ± 0,04 °C a 30 mg/kg oral (p < 0,05;p < 0,0011; p < 0,01; p < 0,001 respectivamente).
Além disso, agentes adequadamente rotulados com isótopo dainvenção exibem propriedades valiosas como agentes de rotulagem histopa-tológica, agentes de formação de imagem e/ou biomarcadores, daqui pordiante "marcadores" para a rotulagem seletiva do receptor metabotropico deglutamato subtipo 5 (receptor mGlu5). Mais particularmente os agentes dainvenção são úteis como marcadores para rotulagem dos receptores mGlu5centrais e periféricos in vitro ou in vivo. Em particular, os compostos da in-venção que são adequadamente isotopicamente rotulados são úteis comomarcadores de PET. Tais marcadores de PET são rotulados com um oumais átomos selecionados do grupo consistindo em 11C, 13N, 150,18F.
Portanto, os agentes da invenção são úteis, por exemplo, para adeterminação dos níveis de ocupação de receptores de uma droga atuandono receptor mGlu5, ou para propósitos de diagnóstico para doenças resul-tantes de um desequilíbrio ou disfunção dos receptores mGlu5, e para moni-toração da efetividade das farmacoterapias de tais doenças.
De acordo com o exposto acima, a presente invenção forneceum agente da invenção para uso como um marcador para neuroimagem.
Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece umacomposição para rotulagem do cérebro e das estruturas do sistema nervosoperiférico envolvendo os receptores mGlu5 in vivo e in vitro compreendendoum agente da invenção.
Ainda em um aspecto adicional, a presente invenção fornece ummétodo para rotulagem do cérebro e das estruturas do sistema nervoso peri-férico envolvendo os receptores mGluõ in vivo e in vitro, que compreendepor o tecido cerebral em contato com um agente da invenção.
O método da invenção pode compreender uma etapa adicionalobjetivando determinar se o agente da invenção rotulou a estrutura alvo. Areferida etapa adicional pode ser efetuada pela observação da estrutura alvousando tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computa-dorizada por emissão de fóton único (SPECT), ou qualquer dispositivo quepermita a detecção de radiações radioativas.
Os Exemplos não limitantes a seguir ilustram a invenção. A listade abreviações usada é apresentada abaixo.
BOC terc-butoxicarbonila
nBuLi n-butil lítio
DCM diclorometano
DMF N,N'-dimetilformamida
EDC cloridrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida
EtOAc acetato de etila
h horasHCI ácido clorídrico
HOBt hidroxibenzotriazol
HPLC cromatografia líquida de alta pressão
min minutos
Pf ponto de fusão
EM espectroscopia de massa
MTBE metil-terc-butiléter
Rf fator de retenção (Cromatografia de Camada Delgada - TLC)
Ta temperatura ambiente
TFA ácido trifluoracético
THF tetraidrofurano
Exemplo 1 : (±)-(1 R,3R)-3-(4-Cloro-fenilamino)-1 -(3-cloro-feniletinil)-cicloexa-
Uma solução de (±)-3-(4-cloro-fenilamino)-1-(3-cloro-feniletinil)-cicloexanona (500 mg, 2 mmol), 4-cloroanilina (256 mg, 2mmol) e ácido acé-tico (121 mg, 2 mmol) em DMC (30 ml) é tratada com triacetóxi boroidreto desódio (597 mg, 2,8 mmol) e agitada por 3 h a temperatura ambiente. A mistu-ra é diluída com EtOAc, lavada com bicarbonato de sódio e salmoura, seca(Na2S04) e o solvente evaporado para fornecer 324 mg de um óleo verme-lho. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel e tratadacom um excesso de HCI em dietil éter que forneceu após evaporação dosolvente o cloridrato do composto do título como um pó laranja amorfo (112mg, 14%). Pf: 153-163°C. EM (LC/EM): 361.3 [M+H].
O material de partida foi preparado conforme descrito em segui--da:
i) (±)-7-(3-Cloro-feniletil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-7ol: 1 -Cloro-3-etinil-ben-zeno (6,4 g, 47,2 mmol) foi dissolvido em THF (250 ml) e resfriado a -20°C.
Uma solução de n-BuLi em hexanos (29,5 ml, 1,6 M, 47,2 mmol) foi adicio-nada dentro de 1 h e a solução agitada por uma hora adicional nesta tempe-ratura. A mistura foi então resfriada a -78° e a solução de 1,4-Dioxa-espiro[4.5]decan-7-ona (4,9 g, 31,4 mmol) em THF (100 ml) foi adicionadaem gotas dentro de 30'. O banho de resfriamento foi removido e a mistura foideixada atingir a temperatura ambiente. EtOAc foi adicionado, a mistura foilavada com bicarbonato de sódio aquoso e salmoura, seca e evaporada parafornecer um óleo laranja (8,43 g). Cromatografia sobre sílica-gel forneceu ocomposto do título como um óleo amarelo (4,65 g, 50%).
ii) (±)-3-(3-Cloro-feniletil)-3-hidróxi-cicloexanona: Uma solução de (±)-7-(3-Cloro-feniletil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-7ol (4,6 g, 15,88 mmol) e pTsOH(61 mg) em acetona (100 ml) foi agitada a temperatura ambiente por 24 h.Diluição com EtOAc, lavagem com bicarbonato de sódio aquoso e salmoura,secagem e evaporação dos solventes forneceu o produto bruto como umóleo amarelo (4,43 g). Cromatografia sobre sílica-gel conduziu ao compostodo título puro como um óleo ligeiramente amarelado (3,60 g, 91%).
Seguindo o mesmo procedimento, podem ser obtidos os seguin-tes produtos:
Exemplo 1.1: ((±)-1 R,3R)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(3,4-difluor-fenilamino)-ci-cloexanol
EM (LC/EM): 362,3 [M+H]
Rf de TLC: 0,11 (EtOAc/cicloexano 1:1)
Exemplo 1.2: ((±)-1 R,3R)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(4-fenil-tiazol-2-ilamino)-ci-cloexanol
EM (LC/EM): 410,4 [M+H]
Rf de TLC: 0,60 (EtOAc/cicloexano 1:1)
Exemplo 1.3: ((±)-1 R,3R)-3-(4-Cloro-fenilamino)-1 -m-toliletinil-cicloexanol
EM (LC/EM): 340,5 [M+H]
Rf de TLC: 0,60 (EtOAc/cicloexano 1:1)
Exemplo 1.4: ((±)-1 R,3R)-3-(3,4-Difluor-fenilamino)-1-m-toliletinil-cicloexanol
EM (LC/EM): 342,1 [M+H]
Rf de TLC: 0,59 (EtOAc/cicloexano 1:1)
Exemplo 1.5: ((±)-1 R,3R)-3-(5-Metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-1 -m-toliletinil-ciclo-exanol
EM (LC/EM): 310,1 [M+H]
Rf de TLC: 0,41 (EtOAc/MeOH/Et3N 90:9:1)
Exemplo 1.6: ((±)-1 R,3R)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(piridin-2-ilamino)-cicloe-xanol
EM (LC/EM): 327,4 [M+H]Rf de TLC: 0,35 (EtOAc)
Exemplo 1.7: ((±)-1 R,3R)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3(piridin-2-ilamino-cicloexanolEM (LC/EM): 327,4 [M+H]Rf de TLC: 0,34 (EtOAc)
Exemplo 1.8: ((±)-1 R,3R)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(quinoxalin-6-ilamino)-ciclo-exanol
EM (LC/EM): 378,3 [M+H]Rf de TLC: 0,37 (EtOAc/hexano 1:1)
Exemplo 1.9: ((±)-1 R,3R)-1 -(3-Cloro-fenileíinil)-3-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-cicloexanol
EM (LC/EM): 384,3 [M+H]
Rf de TLC: 0,46 (EtOAc/hexano 2:3)
Exemplo 1.10: ((±)-1 R,3R)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilami-no)-cicloexanol
EM (LC/EM): 330,4 [M+H]
Rf de TLC: 0,54 (EtOAc/hexano 3:2)
Exemplo 1.11: ((±)-1 R,3R)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(5-fenil-1 H-pirazol-3-ilami-no)-cicloexanol
EM (LC/EM): 392,4 [M+H]
Rf de TLC: 0,33 (EtOAc/hexano 3:2)
Exemplo 1.12: ((±)-1 R,3R)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(2,2-difluor-benzo[1,3]dio-xol-5-ilamino)-cicloexanol
EM (LC/EM): 406,1 [M+H]
Rf de TLC: 0,54 (EtOAc/cicloexano 1:9)
Exemplo 1.13: ((±)-1 R,3R)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(quinolin-8-ilamino)-cicloe-xanol
EM (LC/EM): 377,1 [M+H]
Rf de TLC: 0,45 (EtOAc/hexano 1:2)
Exemplo 1.14: ((±)-1 R,3R)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(2,3-diidro-imidazo[1,2-b]prazol-1 -il)-ccloexanolEM (LC/EM): 342,1 [M+H]
Rf de TLC: 0,32 (EtOAc/hexano 1:1)
Exemplo 1.15: (±)-(1 S,3S)-(1 R,3R)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(1 H-indazol-3-ila-mino)-cicloexanol
EM (LC/EM): 366,3 [M+H]
Rf de TLC: 0,31 (EtOAc/ciclohexano 1:1)
Exemplo 1.16: [3-(3-Cloro-feniletinil)-cicloexil]-(5-metil-4H-pirazol-3-il)-amina
EM (LC/EM): 312,1 [M+H]Rf de TLC: 0,53 (EtOAc/hexano 2:3)
Exemplo 1.17: (±)-(1 S,3S)-(1 R,3R)-3-(Benzo[1,2,5])tiadiazol-5-ilamino)-1 -(3-cloro-feniletinil)-cicloexanol
EM (LC/EM): 384,1 [M+H]
Rf de TLC: 0,51 (EtOAc/hexano 1:4)
Exemplo 1.18: (±)-(1 S,3S)-(1 R,3R)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(2-metil-5-fenil-
2H-pirazol-3-ilamino)-cicloexanol
EM (LC/EM): 406,1 [M+H]
Rf de TLC: 0,51 (EtOAc/ciclohexano 1:1)
Exemplo 1.19: (±)-(1 S,3S)-(1 R,3R)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(5-furan-2-il-1 H-pirazol-3-ilamino)-cicloexanol
EM (LC/EM): 382,1 [M+H]
Rf de TLC: 0,15 (EtOAc/ciclohexano 1:1)
Exemplo 1.20: (±)-(1 S,3S)-(1 R,3R)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(2,2,3,3-tetrafluor-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-cicloexanol
EM (LC/EM): 456,1 [M+H]
Rf de TLC: 0,33 (EtOAc/ciclohexano 1:9)
Exemplo 1.21: (±)-(1 S,3S)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(6-metóxi-piridin-2-ilamino)-cicloexanol
EM (LC/EM): 357,1 [M+H]
Rf de TLC: 0,40 (EtOAc/ciclohexano 1:3)
Exemplo 1.22: (±)-(1 S,3S)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(2,3-diidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilamino)-cicloexanol
EM (LC/EM): 357,1 [M+H]Rf de TLC: 0,40 (EtOAc/ciclohexano 1:3)
Exemplo 1.23: (±)-(1 S,3S)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(5-fluor-piridin-2-ilamino)-cicloexanol
EM (LC/EM): 345,1 [M+H]
Rf de TLC: 0,29 (EtOAc/ciclohexano 1:4)
Exemplo 1.24: (1 S,3S)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-5-ilamino)-cicloexanol
[a]D = -154,5° (c=1, MeOH)
EM (LC/EM): 406,1 [M+H]
Exemplo 1.25: (1 R,3R)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-5-ilamlno)-cicloexanol
[o]d = -158,4° (c=1, MeOH)
EM (LC/EM): 382,1 [M+H]
Exemplo 1.26: (1 S,3S)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(5-furan-2-il-1 H-pirazol-3-ila-mino)-cicloexanol
[a]D = -189° (c=1, MeOH)
Pf = 78-85°
Exemplo 1.27: (1 R,3R)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(5-furan-2-il-1 H-pirazol-3-ila-mino)-cicloexanol
[a]D =-186,4° (c=o,5, MeOH)
Pf = 78-85°
Exemplo 1.28: (1 S,3S)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(2,2,3,3-tetrafluor-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-cicloexanol
[a]D =-156,8° (c=1, MeOH)
Rf de TLC: 0,33 (EtOAc/ciclohexano 1:9)
Exemplo 1.29.: (1 R,3R)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(2,2,3,3-tetrafluor-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-cicloexanol
[a]D= 133,8° (c=1, MeOH)
Rf de TLC: 0,33 (EtOAc/ciclohexano 1:9)
Exemplo 1.30: (1 R,3R)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(quinoxalin-6-ilamino)-cicloe-xanol. Uma solução de [(1R,3R)-1-(3-Cloro-feniletinil)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-(4-metóxi-benzilóxi)-cicloexil-quinoxalin-6-il-amina (24,9 mg) em MeOH (1ml) foi resfriada a 0o e tratada com HCI 4M em dioxano (1,00 ml) em gotas. Asolução foi agitada a temperatura ambiente por 3 h, em seguida derramadasobre gelo/NH4OH cone. aquoso e a mistura extraída com Et20. A fase or-gânica foi seca e evaporada sob pressão reduzida. Purificação por cromato-grafia de camada delgada preparativa forneceu 10 mg do composto do título(53%). [a]D = 485° (c=0,5, MeOH). EM (LC/EM): 378 [M+H].
O material de partida foi preparado conforme descrito a seguir:
i) Ester terc-butílico do ácido (3-oxo-cicloexil)-carbâmico: Uma solução de 2-cicloexen-1-ona (14 ml, 150 mmol) e t-butilearbamato (17 g, 145,11 mmol)em DCM (30 ml) foi tratada com pentaidrato de nitrato de bismuto (14 g, 28,8mmol) e agitada a temperatura ambiente por 21 h. Diluição com mais DCM,filtração sobre hyflo, lavagem do filtrado com solução de bicarbonato de só-dio e salmoura, secagem da fase orgânica com Na2S04, filtração e evapora-ção do solvente forneceu 22,1 g do produto bruto. Cromatografia sobre síli-ca-gel (EtOAc/cicloexanol 3:7), seguido de cristalização a partir do mesmosolvente forneceu éster terc-butílico do ácido (3-oxo-cicloexil)-carbâmico(14,43 g, 47%).
ii) Éster terc-butílico do ácido rac-[(1R,3R)-3-(3-cloro-feniletinil)-3-hidróxi-cicloexilj-carbâmico: 1-Cloro-3-etinil-benzeno (9,0 ml, 71 mmol) foi dissolvidoem THF (250 ml) e resfriada a 20°. Uma solução de n-Buü em hexanos (44ml, 1,6 M, 70 mmol) foi adicionada em gotas e a mistura agitada a -20° por 2h. Após resfriamento a -60°, uma solução de éster terc-butílico do ácido (3-oxo-cicloexil)-carbâmico (15,15 g, 71,1 mmol) em THF (100 ml) foi adiciona-da lentamente. A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente e emseguida agitada por 16 h. Diluição da mistura com EtOAc, lavagem com so-lução de bicarbonato de sódio e salmoura, secagem da fase orgânica comNa2S04, filtração e evaporação do solvente forneceu um produto bruto comouma mistura de isômeros eis e trans. Cromatografia cuidadosa sobre sílica-gel com EtOH/cicloexano 4:6 forneceu primeiro o desejado isômero rac-R,R) ('trans' para -OH e -NH, 2,48 g, 10%), seguido pelo isômero rac-(R,S)('eis' para -OH e -NH, 8 g).
iii) Éster terc-butílico do ácido (+)-[(1R,3R)-3-(3-cloro-feniletinil)-3-hidróxi-cicloexil]-carbâmico: éster terc-butílico do ácido rac-[(1 R,3R)-3-(3-cloro-feniletinil)-3-hidróxi-cicloexil]-carbâmico (2,26 g) foi separado nos seus enan-tiômeros via HPLC usando Chiracel OD como fase estacionaria e hexa-nos/EtOH como eluente. 1,1 g de cada enantiômero foi isolado. [a]o = +98,5°(c=0,5, MeOH) e -94,3° (c=0,6, MeOH), respectivamente.
iv) Éster terc-butílico do ácido [(1R,3R)-3-(3-cloro-feniletinil)-3-(4-metóxi-benzilóxi)-cicloexil]-carbâmico: éster terc-butílico do ácido (+)-[(1R,3R)-3-(3-cloro-feniletinil)-3-hidróxi-cicloexil]-carbâmico (3,50 g) foi dissolvido em THF(35 ml) e tratado com NaH (800 mg) por 40 min. Nal (15,4 mg) e brometo de4-metoxibenzila (2,51 g) foram adicionados e a mistura agitada por 16 hatemperatura ambiente. Todos os voláteis foram evaporados sob pressão re-duzida, o resíduo triturado com sílica-gel (30 g) e cicloexanol, e em seguidafiltrado. O produto foi eluído da sílica-gel com cicloexanol/EtOAc 1:1 parafornecer 4,7 g (70%) do desejado 4-metoxibenzil éter.
v) (1R,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-(4-metóxi-benzilóxi)-cicloexilamina: ésterterc-butílico do ácido [(1 R,3R)-3-(3-cloro-feniletinil)-3-(4-metóxi-benzilóxi)-cicloexil]-carbâmico (1,6 g) foi dissolvido em THF (27 ml) e tratado com umasolução de ácido p-toluenossulfônico (660 mg) em EtOH (5 ml) por 9 h atemperatura de refluxo. A mistura foi distribuída entre Na2C03 e EtOH 1Mfrios, as fases separadas, a fase orgânica seca sobre Na2S04 e evaporada.Cromatografia instantânea forneceu a desejada amina primária (0,58 g,46%).
vi) [(1R,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-(4-metóxi-benzilóxi)-cicloexil]-quinoxalin-6-il-amina: Uma solução de [(1R,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-(4-metóxi-benzilóxi)-cicloexilamina (34 g), 6-bromoquinoxalina (23 mg), NaOt-Bu (13mg), Pd2(dba)3 CHCI3 (1,9 mg) e BINAP (3,5 g) em tolueno degaseificado (2ml) foi agitada sob atmosfera de Ar por 1,5 h a 100°. A mistura foi distribuídaentre Na2C03 e EtOH 1M frios, as fases separadas, a fase aquosa extraídacom EtOAc, as fases orgânicas combinadas secas sobre Na2S04 e evapo-radas. Cromatografia forneceu 38 mg do produto desejado (83%).
Seguindo o mesmo procedimento, podem ser obtidos os seguin-tes compostos:Exemplo 1.31: (1 S,3S)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(quinoxalin-6-ilamino)-cicloe-xanol
EM (LC/EM): 378 [M+H]
Rf de TLC: 0,14 (EtOAc/cicloexano 1:1)
Exemplo 1.32: (1 S,3S)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(piridin-2-ilamino)-cicloexanol[a]D = 193,8° (c=0,55, MeOH)
EM (LC/EM): 327 [M+H]
Exemplo 1.33: (1 R,3R)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(piridin-2-ilamino)-cicloexanol[a]D= 179,8° (c=0,5, MeOH)
EM (LC/EM): 327 [M+H]
Exemplo 1.34: (1 R,3R)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(quinolin-8-ilamino)-cicloe-xanol
[a]D= 193,8° (c=0,5, MeOH)
EM (LC/EM): 377 [M+H]
Exemplo 1.35: (1 R,3R)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(2,3-diidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilamino)-cicloexanol
[a]D = 242° (c=0,23, MeOH) !
EM (LC/EM): 385 [M+H]
Exemplo 1.36: (1 R,3R)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(5-fluor-piridin-2-ilamino)-ci-cloexanol
EM (LC/EM): 345 [M+H]
Rf de TLC: 0,34 (EtOAc/cicloexano 1:1)
Exemplo 1.37: (1 R,3R)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(pirimidin-2-ilamino)-cicloexa-nol
EM (LC/EM): 328 [M+H]
Rf de TLC: 0,21 (EtOAc/cicloexano 1:1)
Exemplo 1.38: (1 R,3R)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(5-trifluormetil-piridin-2-ilami-no)-cicloexanol
EM (LC/EM): 328 [M+H]
Rf de TLC: 0,17 (EtOAc/cicloexano 1:1)
Exemplo 1.39: (1 R,3R)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(pirazin-2-ilamino)-cicloexanolEM (LC/EM): 328 [M+H]Rf de TLC: 0,17 (EtOAc/cicloexano 1:1)
Exemplo 1.40: (1 R,3R)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(6-metóxi-piridin-2-ilamino)-ci-cloexanol
EM (LC/EM): 357 [M+H]Rf de TLC: 0,28 (EtOAc/cicloexano 1:4)
Exemplo 1.41: (1 R,3R)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(3-cloro-piridin-2-ilamino)-ci-cloexanol
EM (LC/EM): 361 [M+H]Rf de TLC: 0,11 (EtOAc/cicloexano 1:4)
Exemplo 1.42: (1 R,3R)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(5-cloro-piridin-2-ilamino)-ci-cloexanol
EM (LC/EM): 361 [M+H]
Rf de TLC: 0,12 (EtOAc/cicloexano 1:4)
Exemplo 1.43: (1 R,3R)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(4-cloro-piridin-2-ilamino)-ci-cloexanol
EM (LC/EM): 361 [M+H]
Rf de TLC: 0,10 (EtOAc/cicloexano 1:4)
Exemplo 1.44: (1 R,3R)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(6-cloro-piridin-2-ilamino)-ci-cloexanol
EM (LC/EM): 361 [M+H]
Rf de TLC: 0,14 (EtOAc/cicloexano 1:4)
Exemplo 1.45: (1 R,3R)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(piridazin-3-ilamino)-cicloe-xanol
EM (LC/EM): 328 [M+H]
Rf de TLC: 0,14 (EtOAc)
Exemplo 1.46: (1 R,3R)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(5-metil-piridin-2-ilamino)-ci-cloexanol
EM (LC/EM): 341 [M+H]Rf de TLC: 0,11 (EtOAc/cicloexano 1:2)
Exemplo 1.47: (1 R,3R)-1-(3-Cloro-feniletinil)-3-(pirimidin-4-ilamino)-cicloexa-nol
EM (LC/EM): 328 [M+H]Rf de TLC: 0,15 (EtOAc/cicloexano 1:3)
Exemplo 1.48: (1 R,3R)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(6-cloro-piridin-3-ilamino)-ci-cloexanol
EM (LC/EM): 362 [M+H]Rf de TLC: 0,22 (EtOAc/cicloexano 1:3)
Exemplo 1.49: (1 R,3R)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(5-cloro-piridin-3-ilamino)-ci-cloexanol
EM (LC/EM): 362 [M+H]Rf de TLC: 0,31 (EtOAc/cicloexano 1:3)
Exemplo 1.50: (1 R,3R)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(pirimidin-5-ilamino)-cicloe-xanol
EM (LC/EM): 328 [M+H]
Rf de TLC: 0,18 (EtOAc/cicloexano 2:1)
Exemplo 1.51: (1 R,3R)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(6-trifluormetil-piridin-2-ilami-no)-cicloexanol
EM (LC/EM): 395 [M+H]
Rf de TLC: 0,19 (EtOAc/cicloexano 1:4)
Exemplo 1.52: (1 R,3R)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(pirimidin-5-ilamino)-cicloe-xanol
EM (LC/EM): 328 [M+H]
Rf de TLC: 0,24 (EtOAc)
Exemplo 1.53: (1 R,3R)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(5-fluor-pirmidin-2-ilamino)-ci-cloexanol
EM (LC/EM): 346 [M+H]
Rf de TLC: 0,61 (EtOAc/cicloexano 1:1)
Exemplo 2: (1 R,3R)-1-(3-Cloro-feniletinil)-3-imidazol-1-il-cicloexanol: O pHde uma solução de (1R,3R)-3-amina-1-(3-cloro-feniletinil)-cicloexanol (268mg, 1,07 mmol) em água (0,5 ml) é ajustado para pH=2 pela adição de umasolução aquosa a 85% de H3P04. Paraformaldeído (32 mg, 1,07 mmol), Gli-oxal (123 ul, 40% em água, 1,07 mmol) e água (1 ml) foram adicionados e amistura aquecida a 80°C. Uma solução saturada de NH4CI (195 ul) foi adi-cionada e a mistura agitada a 100 °C por 4 h. A mistura reacional foi entãoresfriada a 0°C, tratada com NaOH sólido até que o pH ficasse básico e ex-traída duas vezes com EtOAc. Os extratos foram lavados com salmoura,secos sobre Na2S04) filtrados e eveporados para fornecer o produto bruto(266 mg). Cromatografia sobre sílica-gel forneceu o composto do título comoum pó amorfo branco (66 mg, 20%). [a]D = +47,2° (c=0,25, MeOH)
EM (LC/EM): 301,4 [M+H].
Seguindo o mesmo procedimento, podem ser obtidos os seguin-tes compostos:
Exemplo 2.1: (1 S,3S)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-imidazol-1 -il-cicloexanol[o]d = -52,7° (c=0,5, MeOH)
EM (LC/EM): 301,4 [M+H]
Exemplo 2.2: (±)-(1 R,3R)-3-imidazol-1 -il-1 -m-toliletinil-cicloexanol[a]D = -52,7° (c=0,5, MeOH). Rf de TLC: 0,52 (EtOAc/MeOH/Et3N) 70:27:3)
Exemplo 3: (±)-(1 S,3S)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(2-metil-imidazol-1 -il)-cicloe-xanol: Uma solução de 2-cloro-3-etinil-benzeno (410 mg, 3 mmol) em dietilé-ter (15 ml) foi resfriada a -65°. N-BuLi (1,9 ml, 3 mmol, 1,6 M em hexanos) foiadicionado em gotas e a maistura agitada por 30' a -65°. Uma solução de 3-(2-metil-imidazol-1-il)-cicloexanona (446 mg, 2,5 mmol) em THF (2 ml) foiadicionada em gotas e a mistura agitada por 90' a -65°. A temperatura foideixada atingir a temperatura ambiente, e agitada por 3 h. A mistura reacio-nal foi particionada ente KHC03 aquoso saturado e EtOAc, a fase aquosaextraída com EtOAc, as fases orgânicas seca sobre Na2S04, filtradas e ossolventes evaporados. Cromatografia de camada delgada preparativa departe da mistura bruta usando EtOAc/EtOH/NH4OH 9:1:0,1 como eluenteforneceu o isômero trans racêmico (±)-(1S,3S)-1-(3-Cloro-feniletinil)-3-(2-metil-imidazol-1-il)-cicloexanol (20 mg) juntamente com o isômero eis cor-respondente (ver exemplo 3.1, 5 mg). EM (LC/EM): 315 [M+H]. Rf de TLC:0,29 (EtOAc/EtOH/NH4OH 9:1:0,1).
O material de partida foi preparado conforme descrito em segui-da:
3-(2-Metil-imidazol-1-il)-cicloexanona: Uma mistura de cicloex-2-enona (5,14g, 53,5 mmol), 2-metil-1H-imidazol (4,39 g, 53,5 mmol) e pentaidrato de ni-trato de bismuto (3,93 g, 8 mmol) foi agitada a temperatura ambiente. Após 1h, DCM (4 ml) foi adicionado e a agitação continuou por 15 h. A mistura foifiltrada, particionada entre EtOAc e KHC03 aquoso saturado, a fase aquosaextraída com EtOAc, as fases orgânicas combinadas secas sobre Na2S04,filtradas e os solventes evaporados. O resíduo bruto foi dissolvido em cicloe-xano/EtOAc 1:1, sílica-gel (10 g) foi adicionada e a mistura filtrada. A sílica-gel no filtro foi lavada primeiro com EtOAc e a seguir com EtOAc/MeOH 4:1.
As lavagens de EtOAc/MeOH 4:1 foram coletadas e evaporadas para forne-cer o composto do título (1,5 g, 16%) de pureza suficiente para as etapassubseqüentes.
Seguindo o mesmo procedimento, podem ser obtidos os seguin-tes compostos:
Exemplo 3.1: (±)-(1S,3R)-1-(3-Cloro-feniletinil)-3-(2-metil-imidazol-1-il)-ciclo-exanol
EM (LC/EM): 315 [M+H]
Rf de TLC: 0,25 (EtOAc/EtOH/NH40H 9:1:0,1)
Exemplo 3.2: (±)-(1 S,3S)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(4-metil-imidazol-1 -il)-ciclo-exanol
EM (LC/EM): 315 [M+H]
Rf de TLC: 0,32 (EtOAc/EtOH/NH4OH 9:1:0,1)
Exemplo 3.3: (±)-(1 S,3R)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(4-metil-imidazol-1 -il)-ciclo-exanol
EM (LC/EM): 315 [M+H]Rf de TLC: 0,21 (EtOAc/EtOH/NH4OH 9:1:0,1)
Exemplo 3.4: (±)-(1 S,3R)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(2,4-dimetil-imidazol-1 -il)-ci-cloexanol
EM (LC/EM): 329 [M+H]
Rf de TLC: 0,37 (EtO Ac/EtO H/N H4OH 9:1:0,1)
Exemplo 3.5: (±)-(1 S,3R)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(2,4-dimetil-imidazol-1 -il)-ci-cloexanol
EM (LC/EM): 329 [M+H]
Rf de TLC: 0,27 (EtO Ac/EtO H/N H4OH 9:1:0,1)Exemplo 3.6: (±)-(1 S,3S)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(4-fenil-imidazol-1 -il)-ciclo-exanol
EM (LC/EM): 377 [M+H]Rf de TLC: 0,44 (EtOAc/EtOH/NH40H 9:1:0,1)
Exemplo 3.7: (±)-(1 S,3S)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(2-isopropil-imidazol-1 -il)-ci-cloexanol
EM (LC/EM): 343 [M+H]
Rf de TLC: 0,29 (EtOAc/EtOH/NH40H 9:1:0,1)
Exemplo 3.8: (±)-(1S,3S)-3-Benzoimidazol-1-il-1-(3-cloro-feniletinil)-cicloexa-nol
EM (LC/EM): 351 [M+H]
Rf de TLC: 0,38 (EtOAc/EtOH/NH4OH 9:1:0,1)
Exemplo 3.9: (±)-(1 S,3S)-1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-(2-[1,2,4]triazol-1 -il-cicloe-xanol
EM (LC/EM): 302 [M+H]
Rf de TLC: 0,36 (EtOAc/EtOH/NH4OH 9:1:0,1)

Claims (10)

1. Composto de formula (I) <formula>formula see original document page 32</formula> na qualR1 representa hidrogênio ou C1-C4 alquila eR2 representa um heterociclo não-substituído ou substituído ouR1 representa hidrogênio ou C1-C4 alquila eR2 representa arila ou arila substituída ouR3 representa (Ci.4)alquila, (Ci-4)alcóxi, trifluormetila, halogênio,cinao, nitro, -CHO, -COO(Ci-4)alquila, -CO(Ci-4)alquila;n representa 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;R4 representa OH eR5 e R6 representam H ou CrC4 alquila ouR4 e R5 formam uma ligação eR6 representa H ou CrC4 alquila ouR4 e R6 formam uma ligação eR5 representa H ou CrC4 alquila;na forma de base livre ou de sal de adição de ácido
2. Composto de fórmula (I') <formula>formula see original document page 32</formula> na qualR1, R2, R3 são conforme definidos na reivindicação 1.
3. Composto de fórmula (II)<formula>formula see original document page 33</formula> na qualR1, R2, R3, n são conforme definidos na reivindicação 1.
4. Processo de preparação de um composto de fórmula (I) con-forme definido na reivindicação 1, ou um sal do mesmo, que compreende asetapas dea) para a produção de um composto de fórmula (I) em que i) R4representa hidróxi, R1 representa hidrogênio ou C1-4 alquila e R2 representaum heterociclo não-substituído ou substituído ou ii) R1 representa hidrogênioou C1-4 alquila e R2 representa arila ou arila substituída, pela aminação redu-tora de um composto de fórmula (II)<formula>formula see original document page 33</formula> na qualR6, R5, R3, n são conforme definidos acima, com um compostode fórmula (III)<formula>formula see original document page 33</formula> na qualR1 e R2 são conforme definidos acima, oub) para a produção de um composto de fórmula (I) em que R4representa hidróxi, R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio formam umheterociclo não-substituído ou substituído, pela ciclocondensação de umcomposto de fórmula (IV)c) para a produção de um composto de fórmula (I) em que R4representa hidróxi, R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio formam umheterociclo não-substituído ou substituído, pela reação de adição de Michaelde um composto de fórmula (V)<formula>formula see original document page 34</formula>na qualR6, R5, R2, R1 são conforme definidos acima, com um compostode fórmula (VI)<formula>formula see original document page 34</formula>na qualR3 e n são conforme definidos acima, oud) para a produção de um composto de fórmula (I) em que i) R4e R5 formam uma ligação e R6 representa hidrogênio ou C1.4 alquila ou ii) emque R4 e R6 formam uma ligação e R5 representa hidrogênio, pela desidrata-ção de um composto de fórmula (I) em que R4 é hidroxila, R5 e R6 são hidro-gênio ou C1-4 alquila, erecuperação do composto de fórmula (I) resultante na forma debase livre ou de sal de adição de ácido
5. Composto da reivindicação 1, na forma de base livre ou de salde adição de ácido farmaceuticamente aceitável, para uso como um farma-cêutico.
6. Composto da reivindicação 1, na forma de base livre ou de salde adição de ácido farmaceuticamente aceitável, para uso na prevenção,tratamento ou retardamento da progressão de distúrbios associados comirregularidades da transmissão de sinal glutaminérgica, do trato gastrointes-tinal e urinário e de distúrbios do sistema nervoso mediados no todo ou emparte pelo mGluR5.
7. Composição farmacêutica compreendendo um composto dareivindicação 1, na forma de base livre ou de sal de adição de ácido farma-ceuticamente aceitável, em associação com um veículo ou diluente farma-cêutico.
8. Uso de um composto da reivindicação 1, na forma de baselivre ou de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, na preven-ção, tratamento ou retardamento da progressão de distúrbios associadoscom irregularidades da transmissão de sinal glutaminérgica, do trato gastro-intestinal e urinário e de distúrbios do sistema nervoso mediados no todo ouem parte pelo mGluR5.
9. Uso de um composto da reivindicação 1, na forma de baselivre ou de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, para a fabri-cação de uma composição farmacêutica projetada para a prevenção, trata-mento ou retardamento da progressão de distúrbios associados com irregu-laridades da transmissão de sinal glutaminérgica, do trato gastrointestinal eurinário e de distúrbios do sistema nervoso mediados no todo ou em partepelo mGluR5.
10. Método de tratamento de distúrbios associados com irregula-ridades da transmissão de sinal glutaminérgica e distúrbios do sistema ner-voso mediados no todo ou em parte pelo mGluR5, cujo método compreendea administração a um indivíduo necessitado de tal tratamento de uma quan-tidade terapeuticamente efetiva de um composto da reivindicação 1 na formade base livre ou de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
BRPI0610337-5A 2005-04-25 2006-04-24 derivados de fenilacetileno tendo afinidade com o receptor mglur5 BRPI0610337A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0508318.3A GB0508318D0 (en) 2005-04-25 2005-04-25 Organic compounds
GB0508318.3 2005-04-25
PCT/EP2006/003764 WO2006114260A1 (en) 2005-04-25 2006-04-24 Phenylacetylene derivatives having mglur5 receptor affinity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0610337A2 true BRPI0610337A2 (pt) 2010-06-15

Family

ID=34640066

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0610337-5A BRPI0610337A2 (pt) 2005-04-25 2006-04-24 derivados de fenilacetileno tendo afinidade com o receptor mglur5

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20080188490A1 (pt)
EP (1) EP1877364B1 (pt)
JP (1) JP2008538775A (pt)
KR (1) KR20070122224A (pt)
CN (1) CN101163662A (pt)
AT (1) ATE427927T1 (pt)
AU (1) AU2006239545A1 (pt)
BR (1) BRPI0610337A2 (pt)
CA (1) CA2605262A1 (pt)
DE (1) DE602006006170D1 (pt)
ES (1) ES2323288T3 (pt)
GB (1) GB0508318D0 (pt)
MX (1) MX2007013238A (pt)
PL (1) PL1877364T3 (pt)
PT (1) PT1877364E (pt)
RU (1) RU2007143507A (pt)
WO (1) WO2006114260A1 (pt)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100381083C (zh) 2003-04-29 2008-04-16 韩力 一种非可燃性电子喷雾香烟
CN2719043Y (zh) * 2004-04-14 2005-08-24 韩力 雾化电子烟
GB0503646D0 (en) * 2005-02-22 2005-03-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0508314D0 (en) * 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0508319D0 (en) * 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
CN201067079Y (zh) * 2006-05-16 2008-06-04 韩力 仿真气溶胶吸入器
SG185293A1 (en) * 2007-10-12 2012-11-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2009047303A2 (en) * 2007-10-12 2009-04-16 Novartis Ag Metabotropic glutamate receptor modulators for the treatment of pervasive developmental disorder
JPWO2009130900A1 (ja) * 2008-04-24 2011-08-11 日本曹達株式会社 オキシム誘導体、中間体化合物および植物病害防除剤
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
US20120142932A1 (en) 2009-09-08 2012-06-07 Koji Kawamura Method for manufacturing 4-(5-methylpyridin-2-ylamino)piperidine-1-carboxylic acid derivative
WO2011092293A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
EP2531510B1 (en) 2010-02-01 2014-07-23 Novartis AG Pyrazolo[5,1b]oxazole derivatives as crf-1 receptor antagonists
ES2527849T3 (es) 2010-02-02 2015-01-30 Novartis Ag Derivados de ciclohexilamida como antagonistas del receptor de CRF
KR101862626B1 (ko) 2010-07-09 2018-05-31 레코르다티 아일랜드 리미티드 Mglu5 대항체로서의 신 스피로헤테로사이클릭 화합물
AU2012311061B2 (en) 2011-09-23 2016-08-18 Advinus Therapeutics Limited Amide compounds, compositions and applications thereof
CN105121424B (zh) * 2013-02-18 2019-01-22 华领医药技术（上海）有限公司 mGluR调节剂
KR20180067010A (ko) 2016-12-12 2018-06-20 김선권 금속판에 다양한 곡면을 성형하는 방법
KR20180067030A (ko) 2016-12-12 2018-06-20 김성갑 금속판에 다양한 곡면을 성형하는 방법
WO2020032080A1 (ja) 2018-08-07 2020-02-13 学校法人慶應義塾 化合物、化合物の塩、神経機能調節物質、神経機能調節物質の評価方法、化合物の製造方法、及び化合物の塩の製造方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3991064A (en) * 1975-01-17 1976-11-09 Warner-Lambert Company Benzonaphthyridines
AU6215594A (en) * 1993-03-18 1994-10-11 Merck Sharp & Dohme Limited Indole derivatives as dopamine d4 antagonists
AU679045B2 (en) * 1993-03-18 1997-06-19 Merck Sharp & Dohme Limited Benzimidazole derivatives
US5521297A (en) * 1993-06-04 1996-05-28 Salk Institute Biotechnology/Industrial Associates Nucleic acids encoding human metabotropic glutamate receptors
EP0757686A1 (en) * 1994-04-28 1997-02-12 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Benzofuran derivatives as d 4? receptor antagonists
US5830901A (en) * 1994-08-10 1998-11-03 Merch Sharp & Dohme Ltd Tetrahydropyridinylmethyl derivatives of pyrrolo 2,3-B!pyridine
US5688798A (en) * 1995-10-10 1997-11-18 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine compounds
AUPR201600A0 (en) * 2000-12-11 2001-01-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivative
GB0128996D0 (en) * 2001-12-04 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
US6806279B2 (en) * 2001-12-17 2004-10-19 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Small-molecule inhibitors of interleukin-2
US6995144B2 (en) * 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
GB0503646D0 (en) * 2005-02-22 2005-03-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0508319D0 (en) * 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0508314D0 (en) * 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA2605262A1 (en) 2006-11-02
DE602006006170D1 (de) 2009-05-20
AU2006239545A1 (en) 2006-11-02
ES2323288T3 (es) 2009-07-10
EP1877364B1 (en) 2009-04-08
JP2008538775A (ja) 2008-11-06
GB0508318D0 (en) 2005-06-01
RU2007143507A (ru) 2009-06-10
PL1877364T3 (pl) 2009-09-30
PT1877364E (pt) 2009-07-09
KR20070122224A (ko) 2007-12-28
ATE427927T1 (de) 2009-04-15
WO2006114260A1 (en) 2006-11-02
EP1877364A1 (en) 2008-01-16
CN101163662A (zh) 2008-04-16
US20080188490A1 (en) 2008-08-07
MX2007013238A (es) 2008-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0610337A2 (pt) derivados de fenilacetileno tendo afinidade com o receptor mglur5
ES2335134T3 (es) Derivados de acetileno.
AU2006239547B2 (en) Acetylene derivatives
CA2646088A1 (en) Novel bi-aryl amines
EP1856107A1 (en) Pyrrolidine and piperidine acetylene derivatives for use as mglur5 antagonists
Proenca et al. One-pot approach to the synthesis of novel 12H-chromeno [2′, 3′: 4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridines in aqueous media
RU2193554C2 (ru) Производные ароматических аминов, обладающих подавляющим оас действием, способ их получения и ингибитор ноас
EP2132210A1 (en) Fused pyrimidinone compounds as mglur ligands
JP2003510309A (ja) 置換ベンゾイミダゾール誘導体、その製造方法及びその医薬組成物としての使用
PL92124B1 (pt)

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AS 5A E 6A ANUIDADES.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2161 DE 05/06/2012.