JP2008538775A - mGluR5受容体親和性を有するフェニルアセチレン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、水素またはC1−C4アルキルを表し、そして
R2は、非置換または置換ヘテロ環を表すか、
あるいは、
R1は、水素またはC1−C4アルキルを表し、そして
R2は、アリールまたは置換アリールを表すか、
あるいは、
R1およびR2は、窒素原子と一体となって、非置換または置換ヘテロ環を形成し;
nは、0、1、2、3、4または5を表し;
R4は、OHを表し、そして
R5およびR6は、HまたはC1−C4アルキルを表すか、
あるいは、
R4およびR5は、結合を形成し、そして
R6は、HまたはC1−C4アルキルを表すか、
あるいは、
R4およびR6は、結合を形成し、そして
R5は、HまたはC1−C4アルキルを表す。]
の化合物を提供する。
“アルキル”は、直鎖または分枝鎖のアルキル基を表し、好ましくは直鎖または分枝鎖のC1−12アルキル、特に好ましくは直鎖または分枝鎖のC1−6アルキルを表し;例えばメチル、エチル、n−またはイソ−プロピル、n−、イソ−、sec−またはtert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシル、n−ウンデシル、n−ドデシルであり、特に好ましくはメチル、エチル、n−プロピルおよびイソ−プロピルである。
“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表し、好ましくは、フルオロ、クロロまたはブロモを表し、特に好ましくはクロロを表す。
nは、特に好ましくは1を表す。
R1は、好ましくは、水素またはメチルを表す。
R1は、特に好ましくは水素を表す。
R3は、特に好ましくは、フルオロまたはメチルを表す。
R4は、好ましくは、OHを表す。
R5は、好ましくは、Hを表す。
R6は、好ましくは、Hを表す。
R2は、特に好ましくは、非置換、1置換または2置換フェニルを表し、該置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモからなる群から選択される。
本発明によると、上で特に望ましいと記載された意味の組み合わせを含む式(I)の化合物が特に望ましい。
本発明によると、上で非常に特に望ましいと記載された意味の組み合わせを含む式(I)の化合物が非常に特に望ましい。
式(I)の化合物のさらに望ましいグループは、R2のヘテロ環が芳香族性ヘテロ環である化合物である。
a) i) R4がヒドロキシを表し、R1が水素またはC1−C4アルキルを表し、そしてR2が非置換または置換ヘテロ環を表す、またはii) R1が水素またはC1−C4アルキルを表し、そしてR2がアリールまたは置換アリールを表す、式(I)の化合物を製造するために、式(II):
式(V):
ならびに
得られた遊離塩基または酸付加塩の形態の式(I)の化合物を回収する段階;
を含む方法を提供する。
そのようにして得られた式(I)の化合物は、慣用の方法に従って、別の式(I)の化合物に変換され得る。
a) 1個以上の官能基は、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプトは、出発物質中で保護基によって保護される必要があり得る。用いられる保護基は、前駆体においてすでに存在してもよく、また望ましくない副反応(例えばアシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解および同様の反応)に関係する官能基を保護するべきである。保護基は、それ自身、典型的には加溶媒分解、還元、光分解、または例えば生理学的条件と類似の条件下で酵素活性によって、容易に、すなわち望ましくない副反応を起こすことなく除去されること、ならびに最終生成物中では存在しないことが、保護基の特徴である。専門家は、上記および下記の反応に適切である保護基を知っているか、または容易に得られる。該保護基による該官能基の保護、保護基自身、およびその除去反応は、例えば標準的な参考書に、例えば J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York 1981、“The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、“Methoden der organischen Chemie” (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H. D. Jakubke and H. Jescheit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine”(Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982、および Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate”(Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974 に記載されている。
h) 後処理は、慣用の方法によって行われる(製造例を参照のこと)。
本発明の薬物の不安症における活性は、標準的なモデル、例えばマウスのストレス誘発性高熱症で示され得る[A. Lecci et al., Psychopharmacol. 101, 255-261を参照のこと]。約0.1から約30mg/kgの経口投与で、本発明の選択された薬物は、ストレス誘発性高熱症を回復させる。
DCM(30ml)中の、(±)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキサノン(500mg, 2mmol)、4−クロロアニリン(256mg, 2mmol)および酢酸(121mg, 2mmol)の溶液を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(597mg, 2.8mmol)で処理し、3時間室温で撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、重炭酸ナトリウムで、そして塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させ、324mgの赤色の油状物を得た。この粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、過剰のジエチルエーテル中のHClで処理した。溶媒を蒸発させた後、表題化合物の塩酸塩を、非晶性の橙色粉末として得た(112mg, 14%)。
Mp: 153-163℃.
MS (LC/MS): 361.3 [M+H].
i) (±)−7−(3−クロロ−フェニルエチニル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−7−オール:
1−クロロ−3−エチニル−ベンゼン(6.4g, 47.2mmol)を、THF(250ml)に溶解し、−20℃まで冷却した。n−BuLiのヘキサン溶液(29.5ml, 1.6M, 47.2mmol)を、1時間以内で加え、溶液をさらに1時間この温度で撹拌した。次いで混合物を−78℃まで冷却し、THF(100ml)中の1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−7−オン(4.9g, 31.4mmol)の溶液を、30分以内で滴下した。冷却浴を除去し、混合物を室温に至らしめた。EtOAcを加え、混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で、そして塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、橙色の油状物を得た(8.43g)。シリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物を黄色の油状物として得た(4.65g, 50%)。
アセトン(100ml)中の、(±)−7−(3−クロロ−フェニルエチニル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−7−オール(4.6g, 15.88mmol)およびp−TsOH(61mg)の溶液を、室温で24時間撹拌した。EtOAcで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で、そして塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を黄色の油状物として得た(4.53g)。シリカゲルのクロマトグラフィーにより、純粋な表題化合物をわずかに黄色がかった油状物として得た(3.60g, 91%)。
実施例1.1: ((±)−1R,3R)−1−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−(3,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−シクロヘキサノール
MS (LC/MS): 362.3 [M+H]
TLC Rf: 0.11 (EtOAc/シクロヘキサン 1:1)
MS (LC/MS): 410.4 [M+H]
TLC Rf: 0.60 (EtOAc/シクロヘキサン 1:1)
MS (LC/MS): 340.5 [M+H]
TLC Rf: 0.60 (EtOAc/シクロヘキサン 1:1)
MS (LC/MS): 342.1 [M+H]
TLC Rf: 0.59 (EtOAc/シクロヘキサン 1:1)
MS (LC/MS): 310.1 [M+H]
TLC Rf: 0.41 (EtOAc/MeOH/Et3N 90:9:1)
MS (LC/MS): 327.4 [M+H]
TLC Rf: 0.35 (EtOAc)
MS (LC/MS): 327.4 [M+H]
TLC Rf: 0.34 (EtOAc)
MS (LC/MS): 378.3 [M+H]
TLC Rf: 0.37 (EtOAc/ヘキサン 1:1)
MS (LC/MS): 384.3 [M+H]
TLC Rf: 0.46 (EtOAc/ヘキサン 2:3)
MS (LC/MS): 330.4 [M+H]
TLC Rf: 0.54 (EtOAc/ヘキサン 3:2)
MS (LC/MS): 392.4 [M+H]
TLC Rf: 0.33 (EtOAc/ヘキサン 3:2)
MS (LC/MS): 406.1 [M+H]
TLC Rf: 0.41 (EtOAc/シクロヘキサン 1:9)
MS (LC/MS): 377.1 [M+H]
TLC Rf: 0.45 (EtOAc/ヘキサン 1:2)
MS (LC/MS): 342.1 [M+H]
TLC Rf: 0.32 (EtOAc/ヘキサン 2:1)
MS (LC/MS): 366.3 [M+H]
TLC Rf: 0.31 (EtOAc/シクロヘキサン 1:1)
MS (LC/MS): 312.3 [M+H]
TLC Rf: 0.53 (EtOAc/ヘキサン 2:3)
MS (LC/MS): 384.1 [M+H]
TLC Rf: 0.51 (EtOAc/ヘキサン 1:4)
MS (LC/MS): 406.1 [M+H]
TLC Rf: 0.51 (EtOAc/シクロヘキサン 1:1)
MS (LC/MS): 382.1 [M+H]
TLC Rf: 0.15 (EtOAc/シクロヘキサン 1:1)
MS (LC/MS): 456.1 [M+H]
TLC Rf: 0.33 (EtOAc/シクロヘキサン 1:9)
MS (LC/MS): 357.1 [M+H]
TLC Rf: 0.40 (EtOAc/シクロヘキサン 1:3)
MS (LC/MS): 385.1 [M+H]
MS (LC/MS): 345.1 [M+H]
TLC Rf: 0.29 (EtOAc/シクロヘキサン 1:4)
[α]D = -154.5°(c=1.1, MeOH)
MS (LC/MS): 406.1 [M+H]
[α]D = 158.4°(c=1, MeOH)
MS (LC/MS): 382.1 [M+H]
[α]D = -189°(c=0.5, MeOH)
M.p. = 83-88℃
[α]D = 186.4°(c=0.5, MeOH)
M.p. = 78-85°
[α]D = -156.8°(c=0.37, MeOH)
TLC Rf: 0.33 (EtOAc/シクロヘキサン 1:9)
[α]D = 133.8°(c=0.53, MeOH)
TLC Rf: 0.33 (EtOAc/シクロヘキサン 1:9)
MeOH(1ml)中の[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−シクロヘキシル]−キノキサリン−6−イル−アミン(24.9mg)の溶液を0℃まで冷却し、ジオキサン中4M HCl(1.00ml)を滴下して処理した。溶液を室温で3時間撹拌し、次いで氷/濃水性NH4OHに注ぎ、混合物をEt2Oで抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させた。分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、10mgの表題化合物を得た(53%)。
[α]D = 485°(c=0.5, MeOH).
MS (LC/MS): 378 [M+H].
i) (3−オキソ−シクロヘキシル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
DCM(30ml)中の、2−シクロヘキセン−1−オン(14ml, 150mmol)およびt−ブチルカルバメート(17g, 145.11mmol)の溶液を、硝酸ビスマス五水和物(14g, 28.8mmol)で処理し、室温で21時間撹拌した。さらにDCMで希釈し、hyfloで濾過し、濾液を重炭酸ナトリウム溶液で、そして塩水で洗浄し、Na2SO4で有機相を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、22.1gの粗生成物を得た。シリカゲルのクロマトグラフィー(EtOAc/シクロヘキサノール 3:7)、続いて同様の溶媒系での結晶化によって、(3−オキソ−シクロヘキシル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを得た(14.43g, 47%)。
1−クロロ−3−エチニル−ベンゼン(9.0ml, 71mmol)を、THF(250ml)に溶解し、−20度まで冷却した。n−BuLiのヘキサン溶液(44ml, 1.6M, 70mmol)を滴下し、混合物を−20度で2時間撹拌した。−60度まで冷却後、THF(100ml)中の(3−オキソ−シクロヘキシル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(15.15g, 71mmol)の溶液を、ゆっくりと加えた。混合物を室温に至らしめ、次いで16時間撹拌した。EtOAcで混合物を希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で、そして塩水で洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、粗生成物をcisおよびtrans異性体の混合物として得た。シリカゲルで、EtOAc/シクロヘキサン 4:6で注意深くクロマトグラフィーにかけ、始めに望ましいrac−(R,R)異性体(−OHおよび−NHについて‘trans’, 2.48g, 10%)を、続いてrac−(R,S)異性体(−OHおよび−NHについて‘cis’, 8g)を得た。
rac−[(1R,3SR−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.26g)を、HPLCを介して、Chiralcel OD を固定相として用いて、ヘキサン/EtOHを溶出液として、そのエナンチオマーに分割した。1.1gのそれぞれのエナンチオマーを単離した。
それぞれ[α]D = +98.5°(c=0.5, MeOH) および -94.3°(c=0.6, MeOH)
(+)−[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(3.50g)を、THF(35ml)に溶解し、NaH(800mg)で40分間処理した。NaI(15.4mg)および4−メトキシ臭化ベンジル(2.51g)を加え、混合物を16時間室温で撹拌した。全ての揮発成分を減圧下で蒸発させ、残渣を、シリカゲル(30g)およびシクロヘキサノールで磨砕し、次いで濾過した。生成物をシリカゲルからシクロヘキサノール/EtOAc 1:1で溶出し、4.7g(70%)の望ましい4−メトキシベンジルエーテルを得た。
[(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−シクロヘキシル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(1.6g)を、THF(27ml)に溶解し、EtOH(5ml)中のp−トルエンスルホン酸(660mg)の溶液で、9時間還流温度で処理した。混合物を冷1M Na2CO3とEtOAcの層間に分配し、相を分離し、有機相をNa2SO4で乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、望ましい第1級アミンを得た(0.58g, 46%)。
脱気したトルエン(2ml)中の、(1R,3R)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−シクロヘキシルアミン(34mg)、6−ブロモキノキサリン(23mg)、NaOt−Bu(13mg)、Pd2(dba)3、CHCl3(1.9mg)およびBINAP(3.5mg)の溶液を、Ar雰囲気下、1.5時間100℃で撹拌した。混合物を、冷1M Na2CO3とEtOAcの層間に分配し、相を分離し、水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィーにより38mgの望ましい生成物を得た(83%)。
実施例1.31: (1S,3S)−1−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−(キノキサリン−6−イルアミノ)−シクロヘキサノール
MS (LC/MS): 378 [M+H]
TLC Rf: 0.14 (EtOAc/シクロヘキサン 1:1)
[α]D = 193.8°(c=0.55, MeOH)
MS (LC/MS): 327 [M+H]
[α]D = 179.8°(c=0.5, MeOH)
MS (LC/MS): 327 [M+H]
[α]D = 6.0°(c=0.5, MeOH)
MS (LC/MS): 377 [M+H]
[α]D = 242°(c=0.23, MeOH)
MS (LC/MS): 385 [M+H]
MS (LC/MS): 345 [M+H]
TLC Rf: 0.34 (EtOAc/シクロヘキサン 1:2)
MS (LC/MS): 328 [M+H]
TLC Rf: 0.21 (EtOAc/シクロヘキサン 1:1)
MS (LC/MS): 395 [M+H]
TLC Rf: 0.45 (EtOAc/シクロヘキサン 1:2)
MS (LC/MS): 328 [M+H]
TLC Rf: 0.17 (EtOAc/シクロヘキサン 1:1)
MS (LC/MS): 357 [M+H]
TLC Rf: 0.28 (EtOAc/シクロヘキサン 1:4)
MS (LC/MS): 361 [M+H]
TLC Rf: 0.11 (EtOAc/シクロヘキサン 1:4)
MS (LC/MS): 361 [M+H]
TLC Rf: 0.12 (EtOAc/シクロヘキサン 1:4)
MS (LC/MS): 361 [M+H]
TLC Rf: 0.10 (EtOAc/シクロヘキサン 1:4)
MS (LC/MS): 361 [M+H]
TLC Rf: 0.14 (EtOAc/シクロヘキサン 1:4)
MS (LC/MS): 328 [M+H]
TLC Rf: 0.14 (EtOAc)
MS (LC/MS): 341 [M+H]
TLC Rf: 0.11 (EtOAc/シクロヘキサン 1:2)
MS (LC/MS): 328 [M+H]
TLC Rf: 0.15 (EtOAc/シクロヘキサン 1:2)
MS (LC/MS): 362 [M+H]
TLC Rf: 0.22 (EtOAc/ヘキサン 1:3)
MS (LC/MS): 362 [M+H]
TLC Rf: 0.31 (EtOAc/ヘキサン 1:3)
MS (LC/MS): 328 [M+H]
TLC Rf: 0.18 (EtOAc/ヘキサン 2:1)
MS (LC/MS): 395 [M+H]
TLC Rf: 0.19 (EtOAc/シクロヘキサン 1:4)
MS (LC/MS): 328 [M+H]
TLC Rf: 0.24 (EtOAc)
MS (LC/MS): 346 [M+H]
TLC Rf: 0.61 (EtOAc/シクロヘキサン 1:1)
水(0.5ml)中の(1R,3R)−3−アミノ−1−(3−クロロ−フェニルエチニル)−シクロヘキサノール(268mg, 1.07mmol)の溶液のpHを、85% H3PO4水溶液を添加することによってpH=2に調節した。パラホルムアルデヒド(32mg, 1.07mmol)、Glyoxal(123μl, 水中40%, 1.07mmol)および水(1ml)を加え、混合物を80℃まで加熱した。飽和NH4Cl溶液(195μl)を加え、混合物を100℃で4時間撹拌した。次いで反応混合物を0℃まで冷却し、pHが塩基性になるまで固体のNaOHで処理し、EtOAcで2回抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、粗生成物を得た(266mg)。シリカゲルのクロマトグラフィーにより、表題化合物を白色の非晶性粉末として得た(66mg, 20%)。
[α]D = + 47.2°(c=0.25, MeOH)
MS (LC/MS): 301.4 [M+H].
実施例2.1: (1S,3S)−1−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−イミダゾール−1−イル−シクロヘキサノール
[α]D = -52.7°(c=0.5, MeOH)
MS (LC/MS): 301.4 [M+H]
MS (LC/MS): 281.3 [M+H]
TLC Rf: 0.52 (EtOAc/MeOH/Et3N 70:27:3)
ジエチルエーテル(15ml)中の、1−クロロ−3−エチニル−ベンゼン(410mg, 3mmol)の溶液を、−65度まで冷却した。N−BuLi(1.9ml, 3mmol, ヘキサン中1.6M)を滴下し、混合物を30分間−65度で撹拌した。THF(2ml)中の3−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−シクロヘキサノン(446mg, 2.5mmol)の溶液を滴下し、混合物を90分間−65度で撹拌した。温度を室温に至らしめ、3時間撹拌した。反応混合物をKHCO3飽和水溶液とEtOAcの層間に分配し、水相をEtOAcで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗製の混合物の一部を分取薄層クロマトグラフィーにかけ、EtOAc/EtOH/NH4OH 9:1:0.1を溶出液として用いて、ラセミのtrans異性体(±)−(1S,3S)−1−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−シクロヘキサノール(20mg)と対応するcis異性体をそれぞれ得た(実施例3.1を参照のこと, 5mg)。
MS (LC/MS): 315 [M+H].
TLC Rf: 0.29 (EtOAc/EtOH/NH4OH 9:1:0.1).
3−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−シクロヘキサノン:
シクロヘキサ−2−エノン(5.14g, 53.5mmol)、2−メチル−1H−イミダゾール(4.39g, 53.5mmol)および硝酸ビスマス五水和物(3.93g, 8mmol)の混合物を、室温で撹拌した。1時間後、DCM(4ml)を加え、撹拌を15時間続けた。混合物を濾過し、EtOAcとNaHCO3飽和水溶液の層間に分配し、水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗製の残渣をシクロヘキサン/EtOAc 1:1に溶解し、シリカゲル(10g)を加え、混合物を濾過した。フィルター上のシリカゲルを始めにEtOAcで、次いでEtOAc/MeOH 4:1で洗浄した。EtOAc/MeOH 4:1洗浄液を集め、蒸発させ、次の段階に十分な純度の表題化合物を得た(1.5g, 16%)。
実施例3.1: (±)−(1S,3R)−1−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−シクロヘキサノール
MS (LC/MS): 315 [M+H]
TLC Rf: 0.25 (EtOAc/EtOH/NH4OH 9:1:0.1)
MS (LC/MS): 315 [M+H]
TLC Rf: 0.32 (EtOAc/EtOH/NH4OH 9:1:0.1)
MS (LC/MS): 315 [M+H]
TLC Rf: 0.21 (EtOAc/EtOH/NH4OH 9:1:0.1)
MS (LC/MS): 329 [M+H]
TLC Rf: 0.37 (EtOAc/EtOH/NH4OH 9:1:0.1)
MS (LC/MS): 329 [M+H]
TLC Rf: 0.27 (EtOAc/EtOH/NH4OH 9:1:0.1)
MS (LC/MS): 377 [M+H]
TLC Rf: 0.44 (EtOAc/EtOH/NH4OH 9:1:0.1)
MS (LC/MS): 343 [M+H]
TLC Rf: 0.29 (EtOAc/EtOH/NH4OH 9:1:0.1)
MS (LC/MS): 351 [M+H]
TLC Rf: 0.38 (EtOAc/EtOH/NH4OH 9:1:0.1)
MS (LC/MS): 302 [M+H]
TLC Rf: 0.36 (EtOAc/EtOH/NH4OH 9:1:0.1)
Claims (10)
- 遊離塩基または酸付加塩の形態の、式(I):
R1は、水素またはC1−C4アルキルを表し、そして
R2は、非置換または置換ヘテロ環を表すか、
あるいは、
R1は、水素またはC1−C4アルキルを表し、そして
R2は、アリールまたは置換アリールを表すか、
あるいは、
R1およびR2は、窒素原子と一体となって、非置換または置換ヘテロ環を形成し;
R3は、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−CHO、−COO(C1−4)アルキル、−CO(C1−4)アルキルを表し;
nは、0、1、2、3、4または5を表し;
R4は、OHを表し、そして
R5およびR6は、HまたはC1−C4アルキルを表すか、
あるいは、
R4およびR5は、結合を形成し、そして
R6は、HまたはC1−C4アルキルを表すか、
あるいは、
R4およびR6は、結合を形成し、そして
R5は、HまたはC1−C4アルキルを表す。]
の化合物。 - 請求項1で定義した式(I)の化合物またはその塩の製造方法であって、
a) i) R4がヒドロキシを表し、R1が水素またはC1−C4アルキルを表し、そしてR2が非置換または置換ヘテロ環を表す、またはii) R1が水素またはC1−C4アルキルを表し、そしてR2がアリールまたは置換アリールを表す、式(I)の化合物を製造するために、式(II):
b) R4がヒドロキシを表し、R1およびR2が窒素原子と一体となって非置換または置換ヘテロ環を形成する式(I)の化合物を製造するために、式(IV):
c) R4がヒドロキシを表し、R1およびR2が窒素原子と一体となって非置換または置換ヘテロ環を形成する式(I)の化合物を製造するために、式(V):
d) i) R4およびR5が結合を形成し、そしてR6が水素またはC1−C4アルキルを表す、またはii) R4およびR6が結合を形成し、そしてR5が水素を表す、式(I)の化合物を製造するために、R4がヒドロキシルであり、R5およびR6が水素またはC1−C4アルキルである式(I)の化合物を脱水する段階;
ならびに
得られた遊離塩基または酸付加塩の形態の式(I)の化合物を回収する段階;
を含む方法。 - 医薬として使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項1に記載の化合物。
- グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常に関連する消化器疾患および尿路疾患、およびmGluR5が完全にまたは一部に介在する神経系疾患の、予防、処置または進行の遅延に使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項1に記載の化合物。
- 薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせた、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常に関連する消化器疾患および尿路疾患、およびmGluR5が完全にまたは一部に介在する神経系疾患の、予防、処置または進行の遅延における、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項1に記載の化合物の使用。
- グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常に関連する消化器疾患および尿路疾患、およびmGluR5が完全にまたは一部に介在する神経系疾患の、予防、処置または進行の遅延のために作られる医薬組成物の製造のための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項1に記載の化合物の使用。
- グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常に関連する疾患、およびmGluR5が完全にまたは一部に介在する神経系の疾患を処置する方法であって、該処置が必要な対象に、治療有効量の遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項1に記載の化合物を投与することを含む方法。
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