KR20160149561A - 5-ht7 수용체에 작용하는 바이페닐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학조성물 - Google Patents

5-ht7 수용체에 작용하는 바이페닐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 5-HT7 수용체에 작용하여 중추신경계 질환에 약학적 활성을 보이는 바이페닐 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들 화합물의 제조방법, 그리고 이들 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학조성물에 관한 것이다.

Description

5-HT7 수용체에 작용하는 바이페닐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학조성물{Biphenyl derivatives acting on 5-HT7 receptor, preparation method thereof, and pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 5-HT7 수용체에 작용하여 중추신경계 질환에 약학적 활성을 보이는 바이페닐 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들 화합물의 제조방법, 그리고 이들 화합물이 유효성분으로 함유된 약제조성물에 관한 것이다.
본 발명자들은 5-HT7 수용체에 작용하는 신규 화합물로서 중추신경계에 작용하여 우울증, 편두통, 불안, 통증, 특히 염증성 통증과 신경병성 통증 등의 신경질환과 체온조절, 수면 등에 효과를 보이거나, 평활근 관련 질병 등에 효과적인 5-HT7 수용체 조절제를 개발하는 데 그 목적이 있다.
즉, 본 발명은 신규 구조의 바이페닐 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 스즈키 커플링을 통해 바이페닐 알데하이드 중간체를 만들고, 바이페닐 알데하이드와 다양한 아릴피페라진과의 환원적 아민화 반응을 통해 바이페닐 화합물을 제조하는 방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 바이페닐 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 포함되어 있는 5-HT7 세로토닌 수용체에 작용하는 약제조성물을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 바이페닐 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 포함되어 있는 우울증, 편두통, 불안, 통증, 특히 염증성 통증과 신경병성 통증 등의 신경질환과 체온조절, 생체리듬, 수면, 평활근 관련 질병의 예방 및 치료용 약제를 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
본 발명이 해결하고자 하는 첫 번째 과제는 5-HT7 수용체에 작용하는 바이페닐 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 두 번째 과제는 상기 바이페닐 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 세 번째 과제는 상기 바이페닐 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하여 우울증, 편두통, 불안, 통증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 체온조절 장애, 생체리듬조절 장애, 수면장애 및 평활근 관련 질병 등의 중추신경계 질환의 치료 또는 예방에 효과적으로 작용할 수 있는 약학조성물을 제공하는 것이다.
상기 상술한 과제를 달성하기 위하여, 본 발명의 일 측면은 하기 [화학식 1]로 표시되는 바이페닐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 [화학식 1]에서,
R1은 C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시 중에서 선택되며,
R2는 C1 - 6알킬, 할로겐 및 C1 - 6알콕시 중에서 선택되고,
R3은 수소, C1 - 6알킬, 할로겐 및 C1 - 6알콕시 중에서 선택되며,
상기 R2 및 R3은 서로 결합하여 환을 형성할 수 있고,
Y는 NR4R5; R6으로 치환된 피페리디닐기; 및 R7로 N-치환된 페페라지닐기; 중에서 선택되며,
상기 R4 및 R5는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬 및 아릴 중에서 선택되며,
상기 R6는 수소, C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시 중에서 선택되고,
상기 R7은 C1 - 6알킬 및 아릴 중에서 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 아릴 알데하이드를 할로겐화하여 할로겐화아릴 알데하이드 화합물을 제조하고, 상기 할로겐화아릴 알데히드를 아릴보론산 화합물과 스즈끼 반응을 시켜 바이페닐 알데하이드를 제조한 뒤, 상기 바이페닐 알데하이드를 아민화합물과 반응시켜 상기 [화학식 1]로 표시되는 바이페닐 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 [화학식 1]로 표시되는 바이페닐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 중추신경계 질환 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 중추신경계 질환은 구체적으로 우울증, 편두통, 불안, 통증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 체온조절 장애, 생체리듬조절 장애, 수면 장애 및 평활근 관련 질병으로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 바이페닐 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 5-HT7 세로토닌 수용체에 대하여 우수한 결합친화력과 우수한 길항 활성 또는 항진기능을 나타내므로, 이를 유효성분으로 포함하는 약학조성물은 5-HT7 수용체의 길항활성 또는 항진기능이 요구되는 중추신경계 질환, 구체적으로, 우울증, 편두통, 불안, 통증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 체온조절 장애, 생체리듬조절 장애, 수면 장애 및 평활근 관련 질환 등의 치료 및 예방 효과를 나타낸다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 하기 [화학식 1]로 표시되는 바이페닐 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 [화학식 1]에서,
R1은 C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시 중에서 선택되며,
R2는 C1 - 6알킬, 할로겐 및 C1 - 6알콕시 중에서 선택되고,
R3은 수소, C1 - 6알킬, 할로겐 및 C1 - 6알콕시 중에서 선택되며,
상기 R2 및 R3은 서로 결합하여 환을 형성할 수 있고,
Y는 NR4R5; R6으로 치환된 피페리디닐기; 및 R7로 N-치환된 피페라지닐기; 중에서 선택되며,
상기 R4 및 R5는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬 및 아릴 중에서 선택되며,
상기 R6는 수소, C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시 중에서 선택되고,
상기 R7은 C1 - 6알킬 및 아릴 중에서 선택된다.
본 발명에 있어서, 상기 Y는 메틸아민, 다이메틸아민, 에틸아민, 다이에틸아민, 메틸부틸아민, 메틸벤질아민, 메틸피페리디닐, 에틸피페리디닐, 4-메틸피페라지닐, 4-(2-메톡시페닐)피페라지닐, 4-(3-메톡시페닐)피페라지닐, 4-(4-메톡시페닐)피페라지닐, 4-(2-히드록시페닐)피페라지닐 및 4-벤질피페라지닐 중에서 선택될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 C1 - 6알킬은 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상 알킬일 수 있으며, 구체적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 프로필, 이소프로필, 헥실, 이소헥실, 시클로펜틸 및 시클로헥실 중에서 선택될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 C1 - 6알콕시는 산소에 연결된 C1 - 6알킬을 의미하는 것으로, 상기 C1 - 6알킬은 앞에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 있어서, 상기 아릴은 페닐, 바이페닐 및 나프틸 중에서 선택될 수 있으며, 상기 아릴의 임의의 탄소원자 1 내지 3개는 각각 독립적으로 수소, C1 -6알킬, C1 -6알콕시, 히드록시, 니트로, 할로겐 및 할로겐화C1 - 6알킬 중에서 선택되는 치환기를 가질 수 있다. 구체적으로 상기 아릴은 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, 클로로 및 플루오로 중에서 선택된 치환기를 갖는 페닐, 바이페닐 및 나프틸 중에서 선택될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 것이면 특별히 제한은 없으며, 구체적인 예로는 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산 및 질산과 같은 무독성의 무기산이나 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산 및 메탄설폰산과 같은 무독성의 유기산을 이용하여 염을 형성할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 [화학식 1]로 표시되는 바이페닐 화합물은 하기 [화학식 2] 내지 [화학식 4]로 표시되는 화합물 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00003
[화학식 3]
Figure pat00004
[화학식 4]
Figure pat00005
상기 [화학식 2] 내지 [화학식 4]에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 앞에서 정의한 바와 같으며, 상기 R2 과 R3 사이의 점선은 R2 과 R3가 서로 결합되지 않거나 또는 서로 결합하여 축합고리를 형성한 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 특히 바람직한 상기 [화학식 1]로 표시되는 바이페닐 화합물을 예시하면, 하기 화합물 1 내지 16으로 표시되는 화합물 또는 이들 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
화합물 1: 1-(2',6-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸메탄아마이드;
화합물 2: 1-(2',6-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N,N-다이메틸메탄아마이드;
화합물 3: 1-((2',6-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-4-메틸피페리딘;
화합물 4: 1-((2',6-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진;
화합물 5: 1-(7-(2-메톡시페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-메틸메탄아마이드;
화합물 6: 1-(7-(2-메톡시페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-다이메틸메탄아마이드;
화합물 7: 1-((7-(2-메톡시페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)메틸)-4-메틸피페리딘;
화합물 8: 1-(2-메톡시페닐)-4-((7-(2-메톡시페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)메틸)피페라진;
화합물 9: 1-(6-클로로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸메탄아마이드;
화합물 10: 1-(6-클로로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-다이메틸메탄아마이드;
화합물 11: 1-((6-클로로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-4-메틸피페리딘;
화합물 12: 1-((6-클로로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진;
화합물 13: 1-(2'-메톡시-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸메탄아마이드;
화합물 14: 1-(2'-메톡시-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-다이메틸메탄아마이드;
화합물 15: 1-((2'-메톡시-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-4-메틸피페리딘;
화합물 16: 1-((2'-메톡시-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진;
한편, 본 발명은 하기 [화학식 5]로 표시되는 알데하이드 화합물을 하기 [화학식 6]으로 표시되는 아민 화합물과 유기용매 하에서 반응시킴으로써 하기 [화학식 1]로 표시되는 바이페닐 화합물을 제조하는 바이페닐 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00006
[화학식 5]
Figure pat00007
[화학식 6]
Figure pat00008
상기 [화학식 1], [화학식 5] 또는 [화학식 6]에서,
R1, R2, R3 및 Y는 앞에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 있어서, 상기 유기 용매는 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 저가알콜, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 에틸아세테이트, 디옥산, 클로로포름, 벤젠 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 저가알콜일 수 있다.
상기 저가알콜은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 및 이소프로판올 중에서 선택되는 어느 하나 일 수 있다.
상기 Y는 아민화합물, 구체적으로 예를 들어, 메틸아민, 다이메틸아민, 에틸아민, 다이에틸아민, 메틸부틸아민, 메틸벤질아민, 메틸피페리디닐, 에틸피페리디닐, 4-메틸피페라지닐, 4-(2-메톡시페닐)피페라지닐, 4-(3-메톡시페닐)피페라지닐, 4-(4-메톡시페닐)피페라지닐, 4-(2-히드록시페닐)피페라지닐 및 4-벤질피페라지닐 중에서 선택될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 반응은 15 내지 50 ℃ 범위, 바람직하게는 상온에서 1 내지 3시간 동안 반응시킨 뒤, 환원제를 첨가하여 3 내지 12시간 동안 추가 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 환원제로는 NaBH(OAc)3 및 NaBH4 중에서 선택되는 어느 하나를 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 반응 혼합물은 추출에 사용되는 통상의 유기용매를 사용하여 추출할 수 있는데, 구체적으로 디클로로메탄, 디에틸이서 및 에틸아세테이트 중에서 선택되는 유기용매에 희석시킨 후, 상기 유기층에 잔류하는 물 분자를 제거한 후 농축시켜 정제할 수 있다.
상기 정제방법은 통상의 정제방법을 이용할 수 있으며, 바람직하게는 실리카겔을 이용한 컬럼크로마토그래피법을 이용하여 정제함으로써 목적화합물인 상기 [화학식 1]로 표시되는 바이페닐 화합물을 얻을 수 있다.
상기 [화학식 1]로 표시되는 바이페닐 화합물은 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산 및 질산과 같은 무독성의 무기산이나 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산 및 메탄설폰산과 같은 무독성의 유기산을 이용하여 약제학적으로 허용 가능한 염 형태로 제조할 수도 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 [화학식 5]의 바이페닐 알데하이드 화합물은 하기 [화학식 7]의 알데하이드 화합물과 하기 [화학식 8]의 페닐 보론산 화합물을 팔라듐 촉매하의 50 내지 200 ℃에서 환류 시켜 제조될 수 있다.
[화학식 7]
Figure pat00009
[화학식 8]
Figure pat00010
상기 [화학식 7] 또는 [화학식 8]에서, R1, R2 및 R3은 앞에서 정의한 바와 같으며, X는 할로겐일 수 있다.
상기 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도 중에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 아이오도일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 반응은 바람직하게는 스즈끼 커플링 반응일 수 있다. 상기 스즈끼 커플링 반응에 사용 가능한 촉매로는 팔라듐을 포함하는 촉매이면 특별히 제한은 없으며, 예를 들어 Pd(PPH3)4, Pd(OAc)2 및 Pd2(dba)3일 수 있으며, 바람직하게는 Pd(PPH3)4가 사용될 수 있다.
상기 반응에 사용되는 용매로는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 예를 들어 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 저가알콜, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 에틸아세테이트, 디옥산, 클로로포름, 벤젠 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 및 테트라하이드로퓨란 중에서 선택될 수 있다.
상기 반응은 50 내지 200 ℃ 범위에서 3 내지 24 시간 동안 수행될 수 있으며, 바람직하게는 100 내지 180 ℃ 범위에서 7 내지 10 시간 동안 환류시킴으로써 수행될 수 있고, 통상의 정제방법으로 정제하여 목적하는 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 [화학식 7]의 화합물은 하기 [화학식 9]의 화합물을 할로겐화시킴으로써 제조될 수 있다.
[화학식 9]
Figure pat00011
상기 [화학식 9]에서 상기 R2 및 R3은 앞에서 정의한 바와 같다.
상기 반응은 황산, 할라이드 및 알칼리금속 할라이드, 바람직하게는 황산, 아이오딘, 요오드산 나트륨을 혼합하여 0 내지 100 ℃ 범위에서 0.5 내지 5시간 동안 교반한 뒤, 상기 [화학식 9]로 표시되는 화합물을 첨가하여 0 내지 100 ℃에서 0.5 내지 8시간 동안 교반시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 [화학식 1]로 표시되는 바이페닐 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 중추신경계 질환 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
상기 중추신경계 질환은 특히, 우울증, 편두통, 불안, 통증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 체온조절 장애, 생체리듬조절 장애, 수면 장애 및 평활근 관련 질병으로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상일 수 있다.
본 발명에 의하면, 상기 [화학식 1]로 표시되는 바이페닐 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 5-HT7 수용체에 우수한 결합친화력을 가지며, 선택적 5-HT7 수용체 길항작용 또는 항진기능을 하여 이를 유효성분으로 포함하는 약학조성물은 5-HT7 수용체의 길항활성 또는 항진기능이 요구되는 중추신경계 질환의 치료 또는 예방에 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 바이페닐 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 통상적인 담체, 보조제 또는 희석제와 혼합하여 통상의 제제화 방법으로 제형화하여 경구투여 또는 비경구투여에 적합한 형태로 제조될 수 있다.
상기 담체, 보조제 또는 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
또한, 제제화할 경우에는 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등을 더 포함할 수도 있으며, 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제를 더 첨가할 수도 있다.
경구투여의 경우에는 정제, 캡슐제, 용액, 시럽제, 현탁제 등의 형태로 제조될 수 있고, 비경구투여의 경우에는 복강, 피하, 근육, 경피에 대한 주사제의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 약학조성물은 5-HT7 세로토닌 수용체에 작용하는 조절제로서 상기 약학조성물 내의 [화학식 1]의 바이페닐 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 1일 유효투여량은 성인을 기준으로 0.01 내지 1000 mg/day이나, 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 바이페닐 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 질환의 예방 및 치료를 목적으로 사용하는 의약적 용도를 제공한다.
즉, 본 발명은 5-HT7 세로토닌 수용체에 작용하는 조절제로 작용하므로, 우울증, 편두통, 불안, 통증, 특히 염증성 통증과 신경병성 통증 등의 신경질환과 체온조절, 생체리듬, 수면, 평활근 관련 질병의 예방 및 치료목적으로 사용되는 의약적 용도를 포함한다.
이하, 바람직한 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 성명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 의하여 제한되지 않는다는 것은 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다.
실시예
제조예 1. 2',6- 다이메톡시 -[1,1'- 바이페닐 ]-3- 카발데하이드
반응용기에 3-아이오도-4-메톡시벤즈알데하이드(1 g, 3.81 mmol), 2-메톡시페닐보론산(695 mg, 4.58 mmol), Pd(PPh3)4(44 mg, 0.038 mmol), 탄산나트륨(606 mg, 5.72 mmol)를 넣고 N,N-다이메틸포름아마이드(20 ml)에 녹인 후 160℃에서 6시간 동안 가열 환류 하였다. 반응 완결 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 묽힌 후, 포화 탄산수소나트륨 용액을 넣고 수층을 에틸 아세테이트로 추출하여 얻은 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜 농축액을 관 크로마토그래피(헥산:다이에틸에터 = 4:1)로 분리 정제하여 목적 화합물 906 mg(3.74 mmol, 98%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.96 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.13-7.07 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (s, 3H)
제조예 2. 7-(2- 메톡시페닐 ) 벤조 [d][1,3] 다이옥솔 -5- 카발데하이드
가. 3,4- 다이하이드록시 -5- 아이오도벤즈알데하이드
5-아이오도바닐린(1 g, 3.60 mmol)과 다이클로로메탄(20 ml)이 들어있는 반응용기에 염화알루미늄(528 mg, 3.96 mmol), 피리딘(1.28 ml, 18.84 mmol)을 천천히 넣고 상온에서 20분간 교반한 후 50 ℃에서 20시간 동안 가열 환류 한다. 반응 종결 후 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 10분 간 교반한다. 6N 염산을 천천히 넣어준 후 에틸 아세테이트로 추출하여 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고, 여과액을 농축시켜 농축액을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)로 분리하여 목적 화합물 670 mg(2.54 mmol, 70%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 9.67 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H)
나. 7- 아이오도 -1,3- 벤조다이옥솔 -5- 카발데하이드
반응 용기에 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(10 ml)와 3,4-다이하이드록시-5-아이오도벤즈알데하이드(680 mg, 2.58 mmol)을 넣고, DBU(1.35 ml, 9.03 mmol)을 천천히 넣는다. 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 다이아이오도메탄(0.228 ml, 2.83 mmol)을 넣고 다음날까지 교반한다. 반응 종결 후 6N 염산으로 산도 2 로 맞춰주고 다이클로로메탄으로 추출하여 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고, 여과액을 농축시켜 농축액을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 분리하여 목적 화합물 270 mg(0.98 mmol, 38%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.76 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H)
다. 7-(2- 메톡시페닐 ) 벤조 [d][1,3] 다이옥솔 -5- 카발데하이드
반응 용기에 7-아이오도-1,3-벤조다이옥솔-5-카발데하이드(3.81 mmol), 2-메톡시페닐보론산(4.58 mmol), Pd(PPh3)4(0.038 mmol), 탄산나트륨(5.72 mmol)를 넣고 N,N-다이메틸포름아마이드(20 ml)에 녹인 후 160℃에서 6시간 동안 가열 환류 하였다. 반응 완결 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 묽힌 후, 포화 탄산수소나트륨 용액을 넣고 수층을 에틸 아세테이트로 추출하여 얻은 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜 농축액을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 분리 정제하여 목적 화합물을 얻었다.
제조예 3. 6- 클로로 -2'- 메톡시 -[1,1'- 바이페닐 ]-3- 카발데하이드
가. 4- 클로로 -3- 아이오도벤즈알데하이드
황산(30 ml)이 들어있는 반응용기에 아이오딘(1.12 g, 4.4 mmol), 요오드산나트륨(400 mg, 2.2 mmol)을 넣고 상온에서 30분간 교반한다. 그 후 4-클로로벤즈알데하이드(1.40 g, 10.0 mmol)을 추가로 넣고, 상온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 완결 후 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 이때 생성되는 고체를 여과하고 생성물이 중성이 될 때까지 물로 씻어낸다. 여과한 고체를 에탄올에 녹인 후, 재결정하여 목적화합물 1.06 g(4.00 mmol, 40%)를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, Acetone d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H)
나. 반응 용기에 4-클로로-3-아이오도벤즈알데하이드(3.81 mmol), 2-메톡시페닐보론산(4.58 mmol), Pd(PPh3)4(0.038 mmol), 탄산나트륨(5.72 mmol)를 넣고 N,N-다이메틸포름아마이드(20 ml)에 녹인 후 160℃에서 6시간 동안 가열 환류 하였다. 반응 완결 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 묽힌 후, 포화 탄산수소나트륨 용액을 넣고 수층을 에틸 아세테이트로 추출하여 얻은 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜 농축액을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 분리 정제하여 목적 화합물을 얻었다.
제조예 4. 2'- 메톡시 -6- 메틸 -[1,1'- 바이페닐 ]-3- 카발데하이드
반응용기에 3-아이오도-4-메틸벤즈알데하이드(1 g, 3.80 mmol), 2-메톡시페닐보론산(695 mg, 4.58 mmol), Pd(PPh3)4(44 mg, 0.038 mmol), 탄산나트륨(606 mg, 5.72 mmol)를 넣고 N,N-다이메틸포름아마이드(20 ml)에 녹인 후 160℃에서 6시간 동안 가열 환류 하였다. 반응 완결 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 묽힌 후, 포화 탄산수소나트륨 용액을 넣고 수층을 에틸 아세테이트로 추출하여 얻은 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜 농축액을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 분리 정제하여 목적 화합물을 얻었다.
실시예 1. 1-(2',6-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸메탄아마이드(화합물 1)
Figure pat00012
반응용기에 40% (메탄올) 메틸아민(91 ㎕, 0.82 mmol)을 메탄올(5 ml)에 녹이고 2',6-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카발데하이드(100 mg, 0.41 mmol)를 첨가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후 NaBH4(47 mg, 1.24 mmol)을 넣고 다음날까지 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응 용액을 다이클로로메탄으로 묽힌 후 포화 탄산수소나트륨 용액을 넣고 추출하여 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고, 여과액을 농축시켜 농축액을 관 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 분리 정제하여 목적 화합물 25 mg(0.097 mmol, 24%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.16 (m, 3H), 6.95-6.88 (m, 3H), 4.04 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)
실시예 2. 1-(2',6- 다이메톡시 -[1,1'- 바이페닐 ]-3-일)-N,N- 다이메틸메탄아마 이드(화합물 2)
Figure pat00013
화합물 1의 합성 방법으로 2M (THF) 다이메틸아민(420 ㎕, 0.82 mmol), 2',6-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카발데하이드(100 mg, 0.41 mmol)와 NaBH(OAc)3(266 mg, 1.24 mmol)을 사용하여 목적 화합물 15 mg(0.055 mmol, 13%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.21 (m, 4H), 7.06-6.96 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.32 (s, 6H)
실시예 3. 1-((2',6- 다이메톡시 -[1,1'- 바이페닐 ]-3-일) 메틸 )-4- 메틸피페리 딘(화합물 3)
Figure pat00014
화합물 1의 합성 방법으로 4-메틸피페리딘(97 ㎕, 0.82 mmol), 2',6-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카발데하이드(100 mg, 0.41 mmol)와 NaBH(OAc)3(266 mg, 1.24 mmol)을 사용하여 목적 화합물 11 mg(0.034 mmol, 8%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.30 (m, 3H), 7.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08-6.97 (m, 3H), 3.82 (s, 6H), 3.63 (s, 2H), 3.03 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.152.07 (m, 2H), 1.67 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.42-1.32 (m, 3H), 0.98 (d, J = 4.8 Hz, 3H)
실시예 4. 1-((2',6- 다이메톡시 -[1,1'- 바이페닐 ]-3-일) 메틸 )-4-(2- 메톡시페 닐)피페라진(화합물 4)
Figure pat00015
화합물 1의 합성 방법으로 1-(2-메톡시페닐)피페라진(158 mg, 0.82 mmol), 2',6-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카발데하이드(100 mg, 0.41 mmol)와 NaBH(OAc)3(266 mg, 1.24 mmol)을 사용하여 목적 화합물 45 mg(0.11 mmol, 26%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.29 (m, 4H), 7.09-6.96 (m, 6H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 3.63 (s, 2H), 3.15 (brs, 4H), 2.74 (brs, 4H)
실시예 5. 1-(7-(2- 메톡시페닐 ) 벤조 [d][1,3] 다이옥솔 -5-일)-N- 메틸메탄아마 이드(화합물 5)
Figure pat00016
화합물 1의 합성 방법으로 40% (메탄올) 메틸아민(45 ㎕, 0.40mmol), 7-(2-메톡시페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카발데하이드(50 mg, 0.20 mmol)와 NaBH4(22 mg, 0.59 mmol)을 사용하여 목적 화합물 22 mg(0.081 mmol, 41%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.35 (m, 2H), 7.08-7.01 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 2.50 (s, 3H)
실시예 6. 1-(7-(2- 메톡시페닐 ) 벤조 [d][1,3] 다이옥솔 -5-일)-N- 다이메틸메탄 아마이드(화합물 6)
Figure pat00017
화합물 1의 합성 방법으로 2M (THF) 다이메틸아민(195 ㎕, 0.39 mmol), 7-(2-메톡시페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카발데하이드(50 mg, 0.20 mmol)와 NaBH(OAc)3(126 mg, 0.59 mmol)을 사용하여 목적 화합물 23 mg(0.081 mmol, 40%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.35 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.90-6.87 (m, 2H), 6.00 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.36 (s, 6H)
실시예 7. 1-((7-(2- 메톡시페닐 ) 벤조 [d][1,3] 다이옥솔 -5-일) 메틸 )-4- 메틸피 페리딘(화합물 7)
Figure pat00018
화합물 1의 합성 방법으로 4-메틸피페리딘(65 ㎕, 0.55 mmol), 7-(2-메톡시페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카발데하이드(70 mg, 0.27 mmol)와 NaBH(OAc)3(174 mg, 0.81 mmol)을 사용하여 목적 화합물 56 mg(0.16 mmol, 61%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.35 (m, 2H), 7.08-7.01 (m, 3H), 6.93 (brs, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.88 (brs, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.20 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.31 (brs, 2H), 1.73-1.45 (m, 5H), 0.95 (d, J = 11.1 Hz, 3H)
실시예 8. 1-(2- 메톡시페닐 )-4-((7-(2- 메톡시페닐 ) 벤조 [d][1,3] 다이옥솔 -5-일) 메틸 )피페라진(화합물 8)
Figure pat00019
화합물 1의 합성 방법으로 1-(2-메톡시페닐)피페라진(75 mg, 0.39 mmol), 7-(2-메톡시페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카발데하이드(50 mg, 0.20 mmol)와 NaBH(OAc)3(126 mg, 0.59 mmol)을 사용하여 목적 화합물 47 mg(0.11 mmol, 54%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.35 (m, 2H), 7.09-6.88 (m, 8H), 6.00 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.60 (s,2H), 3.14 (brs, 4H), 2.73 (brs, 4H)
실시예 9. 1-(6- 클로로 -2'- 메톡시 -[1,1'- 바이페닐 ]-3-일)-N- 메틸메탄아마이 드(화합물 9)
Figure pat00020
화합물 1의 합성 방법으로 40% (메탄올) 메틸아민(90 ㎕, 0.80 mmol), 6-클-로로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카발데하이드(100 mg, 0.40 mmol)와 NaBH4(46 mg, 1.20 mmol)을 사용하여 목적 화합물 76 mg(0.30 mmol, 72%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.33 (m 2H), 7.23-7.21 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.99 (td, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.44 (s, 3H)
실시예 10. 1-(6- 클로로 -2'- 메톡시 -[1,1'- 바이페닐 ]-3-일)-N- 다이메틸메탄아 마이드(화합물 10)
Figure pat00021
화합물 1의 합성 방법으로 2M (THF) 다이메틸아민(390 ㎕, 0.81 mmol), 6-클로로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카발데하이드(100 mg, 0.40 mmol)와 NaBH(OAc)3(261 mg, 1.21 mmol)을 사용하여 목적 화합물 70 mg(0.25 mmol, 63%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.35 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.02 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.26 (s, 6H)
실시예 11. 1-((6- 클로로 -2'- 메톡시 -[1,1'- 바이페닐 ]-3-일) 메틸 )-4- 메틸피리 딘(화합물 11)
Figure pat00022
화합물 1의 합성 방법으로 4-메틸피페리딘(100 ㎕, 0.81 mmol), 6-클로로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카발데하이드(100 mg, 0.40 mmol)와 NaBH(OAc)3(261 mg, 1.21 mmol)을 사용하여 목적 화합물 107 mg(0.30 mmol, 80%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.33 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.00 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.84 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.92 (td, J = 12.0, 2.4 Hz, 2H), 1.59-1.56 (m, 2H), 1.39-1.17 (m, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
실시예 12. 1-((6- 클로로 -2'- 메톡시 -[1,1'- 바이페닐 ]-3-일) 메틸 )-4-(2- 메톡 시페닐)피페라진(화합물 12)
Figure pat00023
화합물 1의 합성 방법으로 1-(2-메톡시페닐)피페라진(160 mg, 0.81 mmol), 6-클로로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카발데하이드(100 mg, 0.40 mmol)와 NaBH(OAc)3(261 mg, 1.21 mmol)을 사용하여 목적 화합물 107 mg(0.25 mmol, 62%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.35 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.04-6.88 (m, 5H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.09 (brs, 4H), 2.67 (brs, 4H)
실시예 13. 1-(2'- 메톡시 -6- 메틸 -[1,1'- 바이페닐 ]-3-일)-N- 메틸메탄아마이 드(화합물 13)
Figure pat00024
화합물 1의 합성 방법으로 40% (메탄올) 메틸아민(100 ㎕, 0.88 mmol), 2'-메톡시-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카발데하이드(100 mg, 0.44 mmol)와 NaBH4(49 mg, 1.32 mmol)을 사용하여 목적 화합물 80 mg(0.30 mmol, 75%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.30 (m, 1H), 7.22-7.08 (m, 4H), 6.98 (td, J = 7.6, 12 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)
실시예 14. 1-(2'-메톡시-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-다이메틸메탄아마이드(화합물 14)
Figure pat00025
화합물 1의 합성 방법으로 2M (THF) 다이메틸아민(440 ㎕, 0.88 mmol), 2'-메톡시-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카발데하이드(100 mg, 0.44 mmol)와 NaBH(OAc)3(285 mg, 1.33 mmol)을 사용하여 목적 화합물 47 mg(0.20 mmol, 42%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.29 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.98 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.14 (s, 6H), 2.11 (s, 3H)
실시예 15. 1-((2'-메톡시-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-4-메틸피페리딘(화합물 15)
Figure pat00026
화합물 1의 합성 방법으로 4-메틸피페리딘(100 ㎕, 0.88 mmol), 2'-메톡시-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카발데하이드(100 mg, 0.44 mmol)와 NaBH(OAc)3(285 mg, 1.33 mmol)을 사용하여 목적 화합물 88 mg(0.28 mmol, 64%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.30 (m, 1H), 7.22-7.11 (m, 4H), 6.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 2.88 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.93 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.38-1.18 (m, 3H), 0.90 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
실시예 16. 1-((2'-메톡시-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진(화합물 16)
Figure pat00027
화합물 1의 합성 방법으로 1-(2-메톡시페닐)피페라진(150 ㎕, 0.88 mmol), 2'-메톡시-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카발데하이드(100 mg, 0.44 mmol)와 NaBH(OAc)3(285 mg, 1.33 mmol)을 사용하여 목적 화합물 148 mg(0.37 mmol, 83%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.30 (m, 1H), 7.23-7.12 (m, 4H), 7.02-6.87 (m, 5H), 6.83 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) 3.84 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.08 (brs, 4H), 2.67 (brs, 4H), 2.12 (s, 3H)
제제예
본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 바이페닐 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 이하, 본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 바이페닐 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 활성성분으로 함유시킨 제제화 방법을 예시하기로 한다. 그러나 이들 제제예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
제제예 1. 정제(직접 가압)
실시예 1 내지 16의 화합물 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2. 정제(습식 조립)
실시예 1 내지 16의 화합물 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3: 분말과 캡슐제
실시예 1 내지 16의 화합물 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4: 주사제
실시예 1 내지 16의 화합물을 100 mg을 함유시키고, 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2,974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
실험예 1: 5- HT 7 세로토닌 수용체에 대한 결합친화력 측정
수용체로 CHO 세포에 발현된 인간 유전자 재조합 5-HT7 수용체를 사용하였다. 용기에 [3H]LSD 1 nM, 5-HT7 수용체 막(15 ug/well), 여러 농도의 시험약물, 10 mM MgCl2, 0.1 mM EDTA를 포함한 50 mM Tris-HCl 완충액(pH 7.4) 등을 가하여 최종 부피 0.25 ml의 반응 혼합물을 만들고 이를 25 ℃에서 90분간 배양하였다. 배양 후, 브렌델 하비스터(Brandel harvester)를 이용하여 0.3% 폴리에틸렌이민에 미리 적신 Whatman GF/C 유리섬유필터를 통하여 신속히 여과하여 반응을 종결시키고 차가운 50 mM Tris-HCl 완충용액으로 세척하였다. 필터는 멜티렉스(MeltiLex)로 덮고, 샘플백에 봉인하여 오븐에서 건조시킨 후, 마이크로베타(MicroBeta, Wallac)로 카운트하였다. 비특이적 결합은 0.5 uM Mianserin의 존재 하에 측정하였다. 시험 약물의 K i 값은 10-11 단계 농도의 약물을 2개의 시험관에서 2회 반복 실험하여 얻은 등온선을 비직선형 회귀 분석법(GraphPad Prism Program, San Diego, USA)으로 계산하여 얻었다.
실시예 1 내지 14에 따른 화합물의 5-HT7 세로토닌 수용체에 대한 10 μM 농도에서의 %inhibition과 5-HT7 및 5-HT2B 세로토닌 수용체에 대한 결합친화력(binding affinity, K i )의 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
구분
 5-HT7 5-HT2B
%inhibition(10μM) Ki(nM) Ki(nM)
실시예 1 82.7 648 110.0
실시예 2 75.0 1019 78.0
실시예 3 53.7 3063 124
실시예 4 95.7 79.0 3.0
실시예 5 69.8 1476 74.0
실시예 6 73.1 772 56.0
실시예 7 74.3 691 68.0
실시예 8 98.5 34.0 1.8
실시예 9 96.5 5.2 13.0
실시예 10 96.9 18.0 11.0
실시예 11 87.7 389 17.0
실시예 12 98.0 73.0 12.0
실시예 13 97.9 15.0 80.0
실시예 14 97.7 23.0 78.0
실시예 15 78.4 1123 42.0
실시예 16 100.0 18.0 7.3
표 1을 참고로 하면, R2가 알킬 또는 할로겐인 경우가 5-HT7 및 5-HT2B에 대한 결합친화도가 특히 우수하였으며, Y가 R7로 N-치환된 페페라지닐기인 경우가 다른 치환기, 구체적으로 알킬 또는 피페리디닐기를 치환기로 가지는 경우에 비하여 5-HT7에 대한 inhibition 효과 및 5-HT7 및 5-HT2B의 결합친화도가 매우 우수하였다.
실험예 2: 5- HT 7 세로토닌 수용체에 대한 항진기능 평가
2 mM IBMX(in PBS) 완충액을 이용하여 실시예의 화합물들과 대조군으로 5-HT를 40 μM로 준비하였다. 에펜돌프 튜브에 HEK293_5HT7a 세포가 800 개/μL(2 mM IBMX in PBS)를 포함하는 용액을 만들고, 이를 여러 개의 새로운 에펜돌프 튜브에 각각 20 μL 넣고, 완충액 10 μL 와 앞서 준비한 화합물 용액을 각각 10 μL 넣었다. 항온기(37℃)에서 40분 동안 배양한 후, 각각의 용액을 다시 384 well에 10 μL 씩 넣고 lysis에 1:4 비율로 희석된 cAMP_d2 용액과 같은 비율로 희석된 cAMP_antibody 용액을 각각 5 μL 씩 차례로 넣었다. 상온에서 1시간 배양한 후, TR-FRET을 이용하여 형광성을 측정하였다.
구분 % activation(10μM)
실시예 2 28.75
실시예 9 66.83
실시예 10 27.62
실시예 13 55.51
실시예 14 33.26
5-HTa 100.00
표 2에 나타낸 바와 같이, R2가 알킬 또는 할로겐인 경우이자, Y가 알킬로 치환된 2차 아민 또는 3차 아민인 화합물이 특히 5-HT7 세로토닌 수용체에 대한 항진기능이 우수하였다.
실험예 3: 5- HT 7 세로토닌 수용체에 대한 길항기능 평가
2mM IBMX(in PBS) 완충액을 이용하여 화합물들과 대조군으로 SB-269970 화합물을 40 μM, 그리고 5-HT를 400 nM로 준비하였다. 에펜돌프 튜브에 HEK293_5HT7a 세포가 800 개/μL (2 mM IBMX in PBS)를 포함하는 용액을 만들고, 이를 여러 개의 새로운 에펜돌프 튜브에 각각 20 μL 넣고, 준비한 화합물 용액을 각각 10 μL 넣었다. 항온기(37 ℃)에서 10분 동안 배양한 후, 튜브에 5-HT 400 nM용액을 각각 10 μL 넣어주고 다시 항온기(37℃)에서 10분 동안 배양했다. 30분 후, 각각의 용액을 384 well에 10 μL 씩 넣고 lysis에 1:4 비율로 희석된 cAMP_d2 용액 및 같은 비율로 희석된 cAMP_antibody 용액을 각각 5 μL 씩 차례로 넣었다. 상온에서 1시간 배양한 후, TR-FRET 을 이용하여 형광성을 측정하였다.
구분 % inhibition(10μM)
실시예 4 91.03
실시예 8 93.18
실시예 11 52.10
실시예 12 90.56
실시예 16 68.98
SB-29970 100.00
표 3을 참고로 하면, 바이페닐의 2, 3 위치에 1 내지 2개의 알콕시기를 가지는 구조가 5-HT7 세로토닌 수용체에 대한 길항기능이 우수하였으며, 특히, Y가 피페라지닐기로 치환된 3차 아민인 화합물인 경우 다른 바이페닐 화합물에 비하여 5-HT7 세로토닌 수용체에 대한 길항기능이 더욱 우수하였다.

Claims (13)

  1. 하기 [화학식 1]로 표시되는 바이페닐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00028

    상기 [화학식 1]에서,
    R1은 C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시 중에서 선택되며,
    R2는 C1 - 6알킬, 할로겐 및 C1 - 6알콕시 중에서 선택되고,
    R3은 수소, C1 - 6알킬, 할로겐 및 C1 - 6알콕시 중에서 선택되며,
    상기 R2 및 R3은 서로 결합하여 환을 형성할 수 있고,
    Y는 NR4R5; R6으로 치환된 피페리디닐기; 및 R7로 N-치환된 페페라지닐기; 중에서 선택되며,
    상기 R4 및 R5는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬 및 아릴 중에서 선택되며,
    상기 R6는 수소, C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시 중에서 선택되고,
    상기 R7은 C1 - 6알킬 및 아릴 중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서.
    상기 [화학식 1]로 표시되는 바이페닐 화합물은 하기 [화학식 2] 내지 [화학식 4]로 표시되는 화합물 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 바이페닐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure pat00029

    [화학식 3]
    Figure pat00030

    [화학식 4]
    Figure pat00031

    상기 [화학식 2] 내지 [화학식 4]에서,
    상기 점선은 결합 또는 비결합을 의미하고,
    R1은 C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시 중에서 선택되며,
    R2는 C1 - 6알킬, 할로겐 및 C1 - 6알콕시 중에서 선택되고,
    R3은 수소, C1 - 6알킬, 할로겐 및 C1 - 6알콕시 중에서 선택되며,
    상기 R2 및 R3은 서로 결합하여 환을 형성할 수 있고,
    상기 R4 및 R5는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬 및 아릴 중에서 선택되며,
    상기 R6는 수소, C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시 중에서 선택되고,
    상기 R7은 C1 - 6알킬 및 아릴 중에서 선택된다.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 아릴의 탄소원자 1 내지 3개는 각각 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 히드록시, 니트로, 할로겐 및 할로겐화C1 - 6알킬 중에서 선택되는 치환기를 갖는 것을 특징으로 하는 바이페닐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 아릴은 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, 클로로 및 플루오로 중에서 선택된 치환기를 갖는 페닐, 바이페닐 및 나프틸 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 바이페닐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 바이페닐 화합물은
    1-(2',6-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸메탄아마이드;
    1-(2',6-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N,N-다이메틸메탄아마이드;
    1-((2',6-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-4-메틸피페리딘;
    1-((2',6-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진;
    1-(7-(2-메톡시페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-메틸메탄아마이드;
    1-(7-(2-메톡시페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-다이메틸메탄아마이드;
    1-((7-(2-메톡시페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)메틸)-4-메틸피페리딘;
    1-(2-메톡시페닐)-4-((7-(2-메톡시페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)메틸)피페라진;
    1-(6-클로로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸메탄아마이드;
    1-(6-클로로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-다이메틸메탄아마이드;
    1-((6-클로로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-4-메틸피페리딘;
    1-((6-클로로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진;
    1-(2'-메톡시-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸메탄아마이드;
    1-(2'-메톡시-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-다이메틸메탄아마이드;
    1-((2'-메톡시-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-4-메틸피페리딘 및
    1-((2'-메톡시-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 바이페닐 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산, 질산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산 및 메탄설폰산 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 바이페닐 화합물.
  7. 하기 [화학식 5]로 표시되는 화합물을 하기 [화학식 6]으로 표시되는 화합물과 유기용매 하에서 반응시킴으로써 하기 [화학식 1]로 표시되는 바이페닐 화합물을 제조하는 바이페닐 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00032

    [화학식 5]
    Figure pat00033

    [화학식 6]
    Figure pat00034

    상기 [화학식 1], [화학식 5] 또는 [화학식 6]에서,
    R1은 C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시 중에서 선택되며,
    R2는 C1 - 6알킬, 할로겐 및 C1 - 6알콕시 중에서 선택되고,
    R3은 수소, C1 - 6알킬, 할로겐 및 C1 - 6알콕시 중에서 선택되며,
    상기 R2 및 R3은 서로 결합하여 환을 형성할 수 있고,
    Y는 NR4R5; R6으로 치환된 피페리디닐기; 및 R7로 N-치환된 페페라지닐기; 중에서 선택되며,
    상기 R4 및 R5는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬 및 아릴 중에서 선택되며,
    상기 R6는 수소, C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시 중에서 선택되고,
    상기 R7은 C1 - 6알킬 및 아릴 중에서 선택된다.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 [화학식 5]의 화합물은 하기 [화학식 7]의 화합물과 하기 [화학식 8]의 화합물을 팔라듐 촉매하의 50 내지 200 ℃에서 환류 시켜 제조된 것을 특징으로 하는 바이페닐 화합물의 제조방법:
    [화학식 7]
    Figure pat00035

    [화학식 8]
    Figure pat00036

    상기 [화학식 1]에서,
    X는 할로겐이고,
    R1은 C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시 중에서 선택되며,
    R2는 C1 - 6알킬, 할로겐 및 C1 - 6알콕시 중에서 선택되고,
    R3은 수소, C1 - 6알킬, 할로겐 및 C1 - 6알콕시 중에서 선택되며,
    상기 R2 및 R3은 서로 결합하여 환을 형성할 수 있다.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 아릴의 탄소원자 1 내지 3개는 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 히드록시, 니트로, 할로겐 및 할로겐화C1 - 6알킬 중에서 선택되는 치환기를 갖는 것을 특징으로 하는 바이페닐 화합물의 제조방법.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 Y는 메틸아민, 다이메틸아민, 에틸아민, 다이에틸아민, 메틸부틸아민, 메틸벤질아민, 메틸피페리디닐, 에틸피페리디닐, 4-메틸피페라지닐, 4-(2-메톡시페닐)피페라지닐, 4-(3-메톡시페닐)피페라지닐, 4-(4-메톡시페닐)피페라지닐, 4-(2-히드록시페닐)피페라지닐 및 4-벤질피페라지닐 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 바이페닐 화합물의 제조방법.
  11. 하기 [화학식 1]로 표시되는 바이페닐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 중추신경계 질환 예방 및 치료용 약학조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00037

    상기 [화학식 1]에서,
    R1은 C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시 중에서 선택되며,
    R2는 C1 - 6알킬, 할로겐 및 C1 - 6알콕시 중에서 선택되고,
    R3은 수소, C1 - 6알킬, 할로겐 및 C1 - 6알콕시 중에서 선택되며,
    상기 R2 및 R3은 서로 결합하여 환을 형성할 수 있고,
    Y는 NR4R5; R6으로 치환된 피페리디닐기; 및 R7로 N-치환된 페페라지닐기; 중에서 선택되며,
    상기 R4 및 R5는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬 및 아릴 중에서 선택되며,
    상기 R6는 수소, C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시 중에서 선택되고,
    상기 R7은 C1 - 6알킬 및 아릴 중에서 선택된다.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 중추신경계 질환은 우울증, 편두통, 불안, 통증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 체온조절 장애, 생체리듬조절 장애, 수면 장애 및 평활근 관련 질병으로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물은 5-HT7 세로토닌 수용체를 길항 또는 항진시킴으로써 중추신경계 질환 예방 및 치료하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
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KR20220136635A (ko) * 2021-04-01 2022-10-11 한국과학기술연구원 5-ht7 세로토닌 수용체 활성조절용 6-클로로-2′-메톡시-바이페닐 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물

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