JP4608160B2 - 新規なフッ素化ベンゾジオキサンイミダゾリン誘導体、それらの製造方法およびそれらの治療用途 - Google Patents
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Description
本発明は、式1に対応する新規なフッ素化ベンゾジオキサンイミダゾリン誘導体に関する。
【0002】
【化2】
【0003】
[式中、
Rは、1〜7個の炭素原子を含む直鎖、分枝鎖または環状のアルキルまたはアルケニル基、あるいはベンジル基を表し、かつ、
単環上のフッ素原子は、5、6、7または8位を占め得る。]
【0004】
本発明は、上記化合物のラセミ体および鏡像異性体的に純粋な形態、それらの塩形態、ならびにそれらの製造方法に関する。
【0005】
本発明はまた、これらの組成物の医薬品としての使用、およびα2−アドレナリン受容体アンタゴニストとして使用され、かつ神経変性疾患およびそれらの進行の治療に関して意図される医薬品の製造方法に関する。
【0006】
有利には、基Rは、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、シクロプロピルメチル基、アリル基またはベンジル基である。
【0007】
好ましくは、フッ素原子が5位を占める。
【0008】
青斑核は、MPTPのサルへの投与によって改変されたドーパミン作動性機能の回復に主要な役割を担っていることが示されている(Mavridis, Neuroscience (1991), 41, 507)。その破壊により、回復の低減がもたらされる。さらに、α2−アンタゴニスト作用を有する化合物は、サル(Colpaert、Brain Res. Bull., 26, 627, 1991)またはラット(Colpaert、Neuropharmacology, 26, 1431, 1987)においてドーパミン放出を増加させることにより、パーキンソン病の症候を低減させることが示されている(Marien, M.、Colpaert, F. インビボでのマウス線条体ドーパミン代謝に与える(+)−エファロキサンの影響、DOPAMINE 94-Satellite Meeting of the XIIth Int. Congr. Pharmacology, Quebec City, Canada, July 20-24, 1994)。
【0009】
さらに、α2−アンタゴニストであるイダゾキサンは、脳虚血の悪影響(Gustafson、Exp. Brain Res., 86, 555, 1991およびJ. Cereb. Blood Flow Metab., 1990, 10, 885)ならびに進行性核上麻痺および神経変性疾患(Ghika、Neurology, 41, 986, 1991)に対し有益な作用を有することが示されている。α2−アンタゴニスト活性を有する化合物は、前前頭皮質においてアセチルコリン放出の増加を誘発することもまた示されている(Tellez、J. Neurochem. (1997), 68, 778)。
【0010】
従って、ノルアドレナリン作動性の系を活性化させる物質は、種々の脳定位系を活性化させることにより、それらがドーパミン作動性であるかコリン作動性であるか、あるいはこれが増殖因子の放出に関与するかにかかわらず、関与するニューロンの変性の進行を阻む特性を有し得る(Fawcettら、J. Neurosci. (1998), 18, 2808-2821)。従って、これらの化合物は、パーキンソン病またはアルツハイマー病およびそれらの進行、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト−ヤコブ病、進行性核上麻痺、中高年における認識および記憶障害、注意欠陥および覚醒障害、ならびにこれらの疾患または障害の進行または進展のようなタイプの神経変性疾患の場合に有用である。虚血性および虚血後の脳障害、脳血管発作およびそれらの予後、鬱病、ナルコレプシーおよび男性性的機能不全、ならびに後天性免疫不全症候群に関連する障害もまた考慮される。
【0011】
イダゾキサン:2−(1,4−ベンゾジオキサン−2−イル)−2−イミダゾリン、またはアルコキシイダゾキサン:2−(2−アルコキシ−1,4−ベンゾジオキサン−2−イル)−2−イミダゾリンのようなベンゾジオキサン誘導体はα2−アンタゴニスト特性を有することが公知である(J. Med. Chem. (1983), 26, 823; J. Med. Chem. (1985), 28, 1054)。これらの化合物は、イダゾキサンについてはGB 2068376号で、アルコキシ−イダゾキサン類についてはEP 92328で特許付与されている。
【0012】
これらの刊行物では、多数のイダゾキサン誘導体が合成され、α1またはα2受容体に対するそれらのアゴニストまたはアンタゴニスト作用について試験されており、とりわけ、芳香核上で置換されたハロゲン化誘導体は全て、それらの非置換のイダゾキサン類似物と比べて活性が低いかまたは不活性であることが示されている(特に、6/7−フルオロ、クロロまたはブロモ誘導体、5,8−ジクロロまたは8−クロロ誘導体)。さらに、2つのメトキシ基で6,7位が置換された2−メトキシイダゾキサン誘導体は、α2−シナプス前部アンタゴニストとして極めて限られた活性しか示さなかった。
【0013】
本発明の化合物は、フッ素原子を芳香核の5、6、7または8位に有するという点で公知化合物とは異なる。これらは、強力なα2−アドレナリン受容体アンタゴニストであるという特徴を有する。
【0014】
注目すべきことに、これらの位置におけるこのフッ素原子の存在は、それらのフッ素化されていない類似物と比較して、これらの分子に特に有利な特性を与えることが見出された。
【0015】
本発明品の薬理学的特性は、とりわけ、2−メトキシイダゾキサン(RX 821002)および2−エトキシイダゾキサン(RX 811059)と比較して研究されている。これらは、芳香核上で置換されていない誘導体である、構造的に関連する化合物である。
【0016】
特に、本発明者らは、インビボにて、スコポラミンにより誘発される記憶障害、グアナベンズ(α2−アゴニスト物質)により誘発される低体温の拮抗作用、および皮質中でのノルメタネフリン(ノルアドレナリン放出に関する代謝産物であって、選択的マーカーである)のレベルの試験における本発明品の優れた薬理学的特性を示す。
【0017】
スコポラミンにより誘発される記憶喪失の試験:
学習および記憶の現象のコリン作動性仮説に従えば、スコポラミンは動物およびヒトにおいて記憶喪失特性を有する。それを健康なヒトに投与すると、アルツハイマー病において観察されるのと同じ記憶喪失症候を誘発する。この病理学の実験的薬理学モデルとしてスコポラミンを用いることが提案されている。アルツハイマー病の記憶喪失とラットにおいてスコポラミンにより誘発された記憶喪失との類似性が発表されている(P. ChopinおよびM. Briley、ローバシン(raubasine)およびジヒドロエルゴクリスチンがラットの受動的回避学習における年齢に関連する欠損に与える影響、J. Pharm. Pharmacol. 42, 375-376, 1990)。スコポラミンは、ラットにおける受動的回避の試験において、習得、記憶および想起の能力を低減させる。これは、学習(動物が暗区画に入ると、そこで穏やかな電気ショックを受ける)後の自己抑制(reticense)を測定することを含む。スコポラミンの投与はこの自己抑制を抑え、そして試験化合物はスコポラミンの効果に対抗する。
【0018】
本発明品の比較は、公知化合物RX 821002(右旋性鏡像異性体)についてなされる。実験プロトコルは、P. ChopinおよびM. Brileyにより公表されたものである(タクリンおよびガランサミンと比較した、4つの非コリン作動性認識エンハンサーがラットのスコポラミン誘発記憶喪失に与える影響: Psychopharmacology, 106, 26-30, 1992)。
【0019】
これらの結果を、以下の表に示す:
【0020】
【表1】
【0021】
本発明の化合物は、有意に活性ではない(+)RX 821002とは対照的に、広範な用量にわたってかなりの活性を示す。その効果の幅は、少なくともタクリンと同じぐらいの大きさであり、ドネペジルよりも活性であった(これらはアルツハイマー病の治療に用いられる参照化合物である)。
【0022】
本発明品の価値およびかなりの相違は、このように示される。
【0023】
グアナベンズにより誘発される低体温の阻害:
本発明の化合物の生物学的活性の評価は、S.C. Dilsaver、Pharmacol. Biochem. Behav., 45, 247, 1993のプロトコルに従って、インビボで、グアナベンズのような中枢性α2−アゴニストにより誘発される低体温の阻害を研究することによっても行われる。
【0024】
この試験は、本発明の化合物のインビボにおけるα2−アドレナリン受容体のアンタゴニスト効果および中心的レベルにおけるそれらの活性を示す。阻害の許容量はED50と表され、これは一方ではグアナベンズにより誘発される低体温の有意な阻害を生じる用量を表し、他方では正常化(すなわち動物がグアナベンズ投与前の正常な体温に戻ること)の用量を表す。これらの値は、J.T. Litchfield およびF. Wilcoxonの方法(J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99, 1949)を用いて得られる。この比較は、5位がフッ素化された2−メトキシ化合物(実施例1の右旋性化合物)およびフッ素化されていない化合物:(+)RX 821002との間で、ならびに5位がフッ素化された2−エトキシ化合物(実施例2の右旋性化合物)およびフッ素化されていない化合物:(+)RX 811059との間でなされる。
【0025】
【表2】
【0026】
【表3】
【0027】
本発明の化合物の作用の、それらの類似物(+)RX 821002および(+)RX 811059と比較してより大きな強さは、このように示される。作用の幅はまた、(+)RX 821002についての2用量に対して、実施例1の右旋性化合物についての6用量(因数4で割った各用量)において100%の動物に低体温の阻害を誘発する用量を決定することによって示される。同様に、実施例1の右旋性化合物は、3用量において100%の動物の低体温を正常化するが、(+)RX 821002はしない(80%の動物においてのみ、かつ2用量においてのみ正常化する)。
【0028】
この表は、これらの結果を示す:
【0029】
【表4】
【0030】
このように本発明品は非常に幅広い範囲の活性用量を有し、従ってより良いα2−アドレナリンアンタゴニストであるように見える。
【0031】
ノルアドレナリン放出:
脳組織中のノルメタネフリン(ノルアドレナリン代謝産物)のレベルを、ノルアドレナリン放出の測定として使用する。Wood, P.L.ら、Pharmacological Rev. 40, 163-187, (1988)およびJ. Neurochem. 48, 574-579, (1987))。カテコール O−メチルトランスフェラーゼの作用によるノルメタネフリンの形成は、ノルアドレナリン作動性ニューロンの外部で起こり、そしてその測定はノルアドレナリン放出の変動を考慮する。この測定は、前頭部皮質(主として青斑核によって神経支配される領域)中で行う。
【0032】
本試験化合物を腹腔内的にマウスに投与する。これを60分後に(該代謝産物レベルのいかなる人工的変化をも避けるために)マイクロ波を照射することにより殺す。解剖後、ノルメタネフリンをHPLCによって皮質組織抽出物についてアッセイする。0.01〜2.5mg/kgの用量において、アッセイされるノルメタネフリンは、実施例1の化合物を用いる場合、(+)RX 821002を用いる場合と比較して、同条件下で125〜150%高いレベルを示す。このことは、ノルアドレナリン放出に関するこの化合物の、(+)RX 821002と比較してより大きな効力を示す。
【0033】
インビトロでのα2−アドレナリン受容体への結合:
本発明の化合物が、ヒトα2−アドレナリン受容体に対して、放射性リガンドとしてトリチウム化された2−メトキシ−イダゾキサン([3H]RX821002)を使用するこれらの受容体のサブタイプへの結合試験(J.C. Devedjianら、Eur. J. Pharmacol. (1994), 252, 43-49)に基づいて、ナノモルレベルでアフィニティーを有することもまた確認した。
【0034】
該インビボ試験は、芳香族核上のフッ素原子による置換により付与され得る、この置換を欠く化合物と比べての利点を示す。
【0035】
本発明の化合物は不斉炭素を含有するので、それらは右旋性形態および左旋性形態である。従って、本発明はまた、鏡像異性体的に純粋な化合物、その付加塩、ならびに少なくとも1つの式1の化合物および適当な賦形剤を含有する医薬組成物に関する。該医薬組成物は、経口用、注射可能用または非経口投与用の適当な様式で、カシェ剤、ゲルカプセル剤、錠剤または注射可能製剤の形態で、0.1〜200mgの日用量で提供され得る。
【0036】
本発明の化合物は、3−フルオロカテコール(J. Amer. Chem. Soc. 77, 5314-5317, 1955に記載)から、K2CO3の存在下、アセトニトリル中で2,3−ジブロモプロピオンアミドと結合させて2つの位置異性体5−および8−フルオロ−1,4−ベンゾジオキサン−2−カルボキサミドを得ることにより製造してもよい。幾つかの再結晶により、純粋な形態で該5−フルオロ誘導体を該8−フルオロ誘導体(これらの条件下でより可溶性である)を犠牲にして単離することができる。該ベンゾジオキサンの2位のアミド官能基を脱水してニトリルにする。次いでこのニトリルをNBSの作用により臭素化しブロモニトリルを得る。これをメタノール中でナトリウムアルコキシド(例えば ナトリウムメトキシド)の作用に供し、中間体イミデートを形成させる。これはインサイチュでエチレンジアミンと反応し所望のα−メトキシイミダゾリン誘導体を形成する。同様の様式で、先のブロモニトリル誘導体を対応するアルカリ金属アルコキシドによる処理によって処理することにより、2位における種々のアルコキシ誘導体を得る。
【0037】
該2つの鏡像異性体は幾つかの方法により分離してもよい:キラル酸(酒石酸またはその誘導体(例えばジベンゾイル酒石酸)でよい)を用いるジアステレオ異性体選択的結晶化か、またはキラル相によるクロマトグラフ分離(分離用HPLC)かのいずれかにより、該右旋性異性体および該左旋性異性体を得、この塩酸塩を慣用法によって結晶形態で得てもよい。
【0038】
芳香環における6−および7−フルオロ誘導体を(6−または7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル)メタノール(J. Med. Chem. (1987), 30, 814記載)から得る。J. Med. Chem. (1983), 26, 823またはJ. Med. Chem. (1985), 28, 1054に記載の方法に従って、これらのメタノール誘導体を酸に酸化し、次いでアミド化および脱水してニトリルにし、次いで上記したように処理する。
【0039】
合成の種々の段階に関する手順は本発明の例示となる:
【0040】
実施例1: 2−(5−フルオロ−2−メトキシ−1,4−ベンゾジオキサン−2−イル)−2−イミダゾリン
【0041】
【化3】
【0042】
段階1: 5−フルオロ−1,4−ベンゾジオキサン−2−カルボキサミド。
3−フルオロカテコール50g(391mmol)、2,3−ジブロモプロピオンアミド99.3g(430mmol、1.1当量)および粉砕した炭酸カリウム108.1g(782mmol、2当量)を含有するアセトニトリル(400ml)溶液を60℃で16時間加熱する。該反応混合物を濾過し、次いで濾液を蒸発乾固する。淡黄色固体70.5gを得る(収率92%;2つの位置異性体の1/1混合物)。引き続き熱エタノールから再結晶することにより純粋な5−フルオロ−1,4−ベンゾジオキサン−2−カルボキサミド16.7g(収率22%)を得る。
【0043】
融点:167℃.
1H NMR (400MHz, CDCl3): 6.86-6.71 (m, 3H, 芳香族); 6.52 (ブロード s, 1H, NH); 6.11 (ブロード s, 1H, NH); 4.72 (dd, J=2.4および7.2 Hz, 1H, H2); 4.62 (dd, J=2.4および11.6 Hz, 1H, H3A); 4.23 (dd, J=7.2および11.6 Hz, 1H, H3B).
【0044】
段階2: 5−フルオロ−1,4−ベンゾジオキサン−2−カルボニトリル
ピリジン13.7ml(169mmol、2当量)を段階1からのアミド16.7g(84.5mmol)のジオキサン(180ml)懸濁液に0℃で添加し、続いて、10分後、無水トリフルオロ酢酸13.1ml(19.5g;93mmol、1.1当量)を滴下する。該反応混合物を1時間冷たく保ち、次いで室温にて16時間撹拌する。該溶液をEt2O/1N HClに取る。有機相を1N NaOHで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで蒸発乾固する。淡黄色オイル16.8gを得る(定量的収率)。
【0045】
1H NMR (400MHz, CDCl3): 6.90-6.73 (m, 3H, 芳香族); 5.15 (dd, J=3.6および2.4 Hz, 1H, H2); 4.50 (dd, J=11.6および3.6 Hz, 1H, H3A); 4.41 (dd, J=11.6および2.4 Hz, 1H, H3B).
【0046】
段階3: 5−フルオロ−2−ブロモ−1,4−ベンゾジオキサン−2−カルボニトリル
段階2(36mmol)で得られるニトリル6.44g、NBS6.40g(36mmol、1当量)および過酸化ベンゾイル100mgを含有するCCl4(200ml)溶液を70℃にて48時間加熱する。該混合物を室温まで放冷する。次いで、該反応混合物を濾過する。固体をCCl4で洗浄し、そして母液を蒸発乾固する。橙−黄色オイル9.3gを単離する(定量的収率)。
【0047】
1H NMR (400MHz, CDCl3): 6.93 (m, 2H, 芳香族); 6.81 (m, 1H, 芳香族); 4.62 (d, J=11.6 Hz, 1H, H3A); 4.48 (d, J=11.6 Hz, 1H, H3B).
【0048】
段階4; 2−(5−フルオロ−2−メトキシ−1,4−ベンゾジオキサン−2−イル)−2−イミダゾリン
2−ブロモ−5−フルオロ−1,4−ベンゾジオキサン−2−カルボニトリル7g(27.1mmol)およびナトリウムメトキシド220mg(4mmol、0.15当量)を含有するメタノール(150ml)溶液を室温にて3/4時間撹拌する。次いでエチレンジアミン2ml(1.79g、29.8mmol、1.1当量)、続いて3N HCl/iPrOH溶液11.3ml(34mmol、1.25当量)を添加する。該反応混合物を室温にて16時間撹拌し、次いで1N NaOH/CH2Cl2混合物に取る。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、次いで蒸発乾固する。粗生成物を圧力下シリカでのクロマトグラフィー(96/4 CH2Cl2/MeOH)により精製する。純生成物3.9gを得る(収率57%)。
【0049】
融点:134℃
1H NMR (400MHz, CDCl3): 6.86-6.74 (m, 3H, 芳香族); 5.14 (ブロード s, 1H, NH); 4.57 (d, J=11.2 Hz, 1H, H3A); 4.00 (d, J=11.2 Hz, 1H, H3B); 3.75 (非常にブロードなマルチプレット, 4H, イミダゾリン); 3.39 (s, 3H, OCH3).
【0050】
塩酸塩を、該塩基500mgをエーテルに溶解し、続いて3N HCl/iPrOH溶液661mlを添加することにより得る。形成される固体を濾去し、エーテルで洗浄し、次いで真空下乾燥する。塩480mgを得る。
【0051】
融点>260℃.
元素分析:
理論値:C(49.40) H(4.89) N(9.70);
実測値:C(49.42) H(4.91) N(9.61)
【0052】
塩基形態のラセミ化合物(2g)を500〜800mgの量でProchromの直径50mmの分離用HPLCカラム(Chiralpack AD)に連続的に注入し、85/15/0.001 ヘキサン/イソプロパノール/ジエチルアミン混合物で溶出することによりクロマトグラフする。100ml/minの流速で、該実施例の右旋性および左旋性鏡像異性体を連続的に単離する。該鏡像異性体の塩酸塩を、塩化水素ガスを飽和させた化学量論的量のエタノールを添加することによりエーテルから沈殿させる。
【0053】
個別的に:
(+)鏡像異性体:
[αD]23°=+90.8°(C=0.58、MeOH).
融点:230℃から昇華
元素分析(C12H13N2O3F、HCl):
理論値: C(49.92) H(4.89) N(9.70);
実測値: C(49.94) H(4.77) N(9.57).
【0054】
(−)鏡像異性体:
[αD]23°=−93.9°(C=0.43、MeOH).
融点:230℃から昇華。
元素分析(C12H13N2O3F、HCl):
理論値: C(49.92) H(4.89) N(9.70);
実測値: C(49.89) H(4.83) N(9.61).
【0055】
実施例2: 2−(5−フルオロ−2−エトキシ−1,4−ベンゾジオキサン−2−イル)−2−イミダゾリン
【0056】
【化4】
【0057】
ナトリウム115mgをエタノール200mlに溶解し、次いで実施例1の段階3で得られる2−ブロモ−5−フルオロ−1,4−ベンゾジオキサン−2−カルボニトリル8.52g(33mmol)を添加し、そして該混合物を室温にて3/4時間撹拌する。次いでエチレンジアミン2.43ml(2.18g;36.3mmol;1.1mol当量)、続いて3N HCl/iPrOH溶液13.8ml(41.3mmol、1.25mol当量)を添加する。該反応混合物を室温にて16時間撹拌し、次いで1N NaOH/CH2Cl2混合物中に取る。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、次いで蒸発乾固する。粗生成物を圧力下シリカでのクロマトグラフィー(96/4 CH2Cl2/MeOH)により精製する。純生成物4.17gを得る(収率48%)。
【0058】
1H NMR (400MHz, CDCl3): 6.80 (m, 3H, 芳香族); 5.14 (ブロード s, 1H, NH); 4.53 (d, J=11.2 Hz, 1H, H3A); 4.10 (d, J=11.2 Hz, 1H, H3B); 3.97-3.45 非常にブロードなマルチプレット, 4H, イミダゾリン); 3.70 (m, 2H, OCH2); 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3H, CH3).
【0059】
2つの鏡像異性体をキラルHPLC(Chiralpack ADカラム;96/4/0.1 ヘキサン/iPrOH/ジエチルアミン;100ml/min;230nm)により分離する。
【0060】
塩酸塩を、該塩基をエーテルに溶解し、続いて3N HCl/iPrOH溶液を添加することにより得る。形成される固体を濾去し、エーテルで洗浄し、次いで真空下乾燥する。
【0061】
(+)鏡像異性体:
[αD]24(C=0.380;MeOH)=+80.9°.
融点>260℃.
元素分析 (C13H15N2O3F、HCl):
理論値: C(51.58) H(5.33) N(9.25);
実測値: C(51.24) H(5.36) N(8.94).
【0062】
(−)鏡像異性体:
[αD]24(C=0.380;MeOH)=−77.6°.
融点>260℃.
元素分析 (C13H15N2O3F、HCl):
理論値: C(51.58) H(5.33) N(9.25);
実測値: C(51.80) H(5.39) N(9.02).
【0063】
上述したものと同様の手順に従って以下の化合物を得る:
【0064】
実施例3: 2−(5−フルオロ−2−プロポキシ−1,4−ベンゾジオキサン−2−イル)−イミダゾリン塩酸塩
【0065】
【化5】
【0066】
1H NMR (400MHz, DMSO d6): 11.02 (s, 2H, NH, HCl); 6.99 (m, 2H, 芳香族); 6.92 (m, 1H, 芳香族); 4.63 (d, J=11.5 Hz, 1H, H3A); 4.23 (d, J=11.5 Hz, 1H, H3B); 3.99 (s, 4H, イミダゾリン); 3.55 (m, 2H, OCH2); 1.44 (m, 2H, OCH2CH2); 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3H, CH3).
【0067】
融点:206℃.
元素分析 (C14H17N2O3F、HCl):
理論値: C(53.09) H(5.73) N(8.84);
実測値: C(52.29) H(5.82) N(8.63).
【0068】
実施例4: 2−(5−フルオロ−2−イソプロポキシ―1,4−ベンゾジオキサン−2−イル)−イミダゾリン塩酸塩
【0069】
【化6】
【0070】
1H NMR (400MHz, DMSO d6): 10.99 (s, 2H, NH, HCl); 6.99 (m, 2H, 芳香族); 6.90 (m, 1H, 芳香族); 4.59 (d, J=11.6 Hz, 1H, H3A); 4.18 ((d, J=11.6 Hz, 1H, H3B); 4.08 (m, 1H, OCH); 3.99 (s, 4H, イミダゾリン); 1.18 (d, J=6 Hz, 3H, CH3); 0.96 (d, J=6 Hz, 3H, CH3).
【0071】
元素分析 (C14H17N2O3F、HCl、1/2H2O):
理論値: C(51.55) H(5.82) N(8.30);
実測値: C(51.62) H(5.88) N(8.60).
【0072】
実施例5: 2−(5−フルオロ−2−イソブトキシ―1,4−ベンゾジオキサン−2−イル)−イミダゾリン塩酸塩
【0073】
【化7】
【0074】
1H NMR (400MHz, DMSO d6): 10.79 (s, 2H, NH, HCl); 6.97 m, 2H, 芳香族); 6.90 (m, 1H, 芳香族); 4.61 (d, J=11.4 Hz, 1H, H3A); 4.22 (d, J=11.4 Hz, 1H, H3B); 3.97 (s, 4H, イミダゾリン); 3.37 (m, 2H, OCH2); 1.70 (m, 1H, CH); 0.75 (d, J=6.8 Hz, 3H, CH3); 0.65 (d, J=6.8 Hz, 3H, CH3).
【0075】
融点:206℃.
元素分析 (C15H19N2O3F、HCl):
理論値: C(54.47) H(6.09) N(8.47);
実測値: C(53.83) H(6.36) N(8.27).
【0076】
実施例6: 2−(5−フルオロ−2−シクロプロピルメチルオキシ−1,4−ベンゾジオキサン−2−イル)−イミダゾリン塩酸塩
【0077】
【化8】
【0078】
1H NMR (400MHz, DMSO d6): 10.98 (s, 2H, NH, HCl); 6.99 (m, 2H, 芳香族); 6.90 (m, 1H, 芳香族); 4.61 (d, J=11.5Hz, 1H, H3A); 4.22 (d, J=11.5Hz, 1H, H3B); 3.98 (s, 4H, イミダゾリン); 3.44 (m, 2H, OCH2); 0.93 (m, 1H, CH); 0.42 (m, 2H, シクロプロピル); 0.18 (m, 1H, シクロプロピル); 0.00 (m, 1H, シクロプロピル).
【0079】
元素分析 (C15H17N2O3F、HCl):
理論値: C(54.80) H(5.52) N(8.52);
実測値: C(54.09) H(5.23) N(8.33).
【0080】
実施例7: 2−(5−フルオロ−2−アリルオキシ−1,4−ベンゾジオキサン−2−イル)−イミダゾリン塩酸塩
【0081】
【化9】
【0082】
1H NMR (400MHz, DMSO d6): 11.10 (s, 2H, NH, HCl); 6.99 (m, 2H, 芳香族); 6.92 (m, 1H, 芳香族); 5.78 (m, 1H, CH=CH2); 5.25 (d, J=17.2 Hz, 1H, CH=CH2); 5.13 (d, J=10.4 Hz, 1H, CH=CH2) 4.68 (d, J=11.6 Hz, 1H, H3A); 4.26 (d, J=11.6 Hz, 1H, H3B); 4.07 (m, 2H, OCH2); 3.98 (s, 4H, イミダゾリン).
【0083】
融点:214℃.
元素分析 (C14H15N2O3F, HCl):
理論値: C(53.43) H(5.12) N(8.90);
実測値: C(52.86) H(5.23) N(8.81).
【0084】
実施例8: 2−(5−フルオロ−2−ベンジルオキシ−1,4−ベンゾジオキサン−2−イル)−イミダゾリン塩酸塩
【0085】
【化10】
【0086】
1H NMR (400MHz, DMSO d6) : 11.15 (s, 2H, NH, HCl); 7.30 (m, 3H, 芳香族); 7.23 (m, 2H, 芳香族); 6.99 (m, 2H, 芳香族); 6.91 (m, 1H, 芳香族); 4.70 (m, 3H, H3AおよびPhCH2); 4.29 (d, J=11.6 Hz, 1H, H3B); 3.96 (s, 4H, イミダゾリン).
【0087】
融点:218℃
元素分析 (C18H17N2O3F、HCl、H2O):
理論値: C(56.48) H(5.27) N(7.32);
実測値: C(56.50) H(5.31) N(7.21).
【0088】
実施例9: 2−(6−フルオロ−2−メトキシ―1,4−ベンゾジオキサン−2−イル)−イミダゾリン塩酸塩
【0089】
【化11】
【0090】
この化合物を、J. Med. Chem. (1987), 30, 814に記載の2−(6−フルオロ−2−メトキシ−1,4−ベンゾジオキサン−2−イル)メタノールを経て、次いでJ. Med. Chem. (1983), 26, 823またはJ. Med. Chem. (1985), 28, 1054に従ってイミダゾリンに変換することで製造する。元素分析: (C12H13N2O3F、HCl).
【0091】
実施例10: 2−(7−フルオロ−2−メトキシ―1,4−ベンゾジオキサン−2−イル)−イミダゾリン塩酸塩
【0092】
【化12】
【0093】
この化合物を、J. Med. Chem. (1987), 30, 814に記載の2−(7−フルオロ−2−メトキシ−1,4−ベンゾジオキサン−2−イル)メタノールを経て、次いでJ. Med. Chem. (1983), 26, 823またはJ. Med. Chem. (1985), 28, 1054に従ってイミダゾリンに変換することで製造する。元素分析: (C12H13N2O3F、HCl).
【0094】
実施例11: 2−(8−フルオロ−2−メトキシ−1,4−ベンゾジオキサン−2−イル)−イミダゾリン塩酸塩
【0095】
【化13】
【0096】
段階1; 5/8−フルオロ−1,4−ベンゾジオキサン−2−カルボニトリル:
無水トリフルオロ酢酸15.8ml(23.4g、0.11mol)を、氷浴中で0℃に維持した、実施例1の段階1で得られる5/8−フルオロベンゾジオキサン−2−カルボキサミド20gおよびピリジン16.4ml(16.1g、0.2mol)を含有するジオキサン(20ml)溶液に滴下する。該反応物を2時間冷たく保ち、次いでEt2O/1N HClで抽出する。酸性相をエーテルで3回洗浄する。エーテル相をMgSO4で乾燥し、濾過し、次いで蒸発乾固する。粗混合物16.34gを得、そしてさらなる精製をせずに以下の工程に再使用する。
【0097】
段階2: 2−ブロモ−8−フルオロ−1,4−ベンゾジオキサン−2−カルボニトリル:
5/8−フルオロ−1,4−ベンゾジオキサン−2−カルボニトリル16.34g(91.3mmol)、N−ブロモスクシンイミド17.87g(100mmol)および過酸化ベンゾイル200mgを含有する四塩化炭素(500ml)溶液を5日間還流する。該反応混合物を室温まで冷却し、次いでスクシンイミド沈殿物を濾去する。濾液を蒸発乾固して2−ブロモ−5−フルオロ−1,4−ベンゾジオキサン−2−カルボニトリルおよび2−ブロモ−8−フルオロ−1,4−ベンゾジオキサン−2−カルボニトリルを含有する粗混合物22.2gを得る。該2つの異性体をシリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(99.5/0.5 石油エーテル/酢酸エチル)により分離する。2−ブロモ−5−フルオロ−1,4−ベンゾジオキサン−2−カルボニトリル7gおよび所望の2−ブロモ−8−フルオロ−1,4−ベンゾジオキサン−2−カルボニトリル6.2gを得る。
【0098】
2−ブロモ−8−フルオロ−1,4−ベンゾジオキサン−2−カルボニトリル:1H NMR (400MHz, CDCl3): 7.02 (m, 1H, 芳香族); 6.83 (m, 2H, 芳香族); 4.58 (d, J=11.6Hz, 1H, H3A); 4.48 (d, J=11.6Hz, 1H, H3B).
【0099】
段階3: 2−(8−フルオロ−2−メトキシ−1,4−ベンゾジオキサン−2−イル)−イミダゾリン
2−ブロモ−8−フルオロ−1,4−ベンゾジオキサン−2−カルボニトリル1.6g(6.2mmol)およびナトリウムメトキシド40mg(0.7mmol;0.12mol当量)を含有するメタノール(50ml)溶液を室温にて3/4時間撹拌する。次いでエチレンジアミン0.456ml(0.41g;6.8mmol;1.1mol当量)、続いて3N HCl/iPrOH溶液2.3ml(6.8mmol;1.1mol当量)を添加する。該反応混合物を室温にて16時間撹拌し、次いで1N NaOH/CH2Cl2混合物に取る。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、次いで蒸発乾固する。粗生成物を圧力下シリカでのクロマトグラフィー(96/4 CH2Cl2/MeOH)により精製する。純生成物0.75gを得る(収率48%)。
【0100】
1H NMR (400MHz, CDCl3): 6.85 (m, 1H, 芳香族); 6.73 (m, 2H, 芳香族); 4.57 (d, J=11.6 Hz, 1H, H3A); 4.00 (d, J=11.6 Hz, 1H, H3B); 3.76 (ブロードなマルチプレット, 4H, イミダゾリン); 3.42 (s, 3H, OCH3).
【0101】
13C NMR (100.03 Hz, CDCl3): 162.34 (C クワルテッド イミダゾリン), 151.99 (d, J=244 Hz, C8), 144.31 (C4a), 128.90 (d, J=14 Hz, C8a), 121.23 (d, J=9 Hz, C6), 112.51 (d, J=3.7 Hz, C5), 108.79 (d, J=18 Hz, C7), 94.15 (C2), 67.93 (C3), 51.58 (OCH3), 50.5 (非常にブロードなマルチプレット, CH2 イミダゾリン).
【0102】
塩酸塩を、該塩基をエーテルに溶解し、次いで一当量の3N HCl/iPrOH溶液を添加することにより得る。形成される固体を濾去し、エーテルで洗浄し、次いで真空下乾燥する。
【0103】
元素分析: 理論値 C(49.92) H(4.89) N(9.70);
実測値: C(49.63) H(4.93) N(9.54).
【0104】
該塩基鏡像異性体をキラルHPLC(Chiralpack ADカラム;90/10/0.1 へキサン/iPrOH/ジエチルアミン;100ml/min;254nm)により分離する。
【0105】
塩酸塩を、該塩基をエーテルに溶解し、次いで1当量の3N HCl/iPrOH溶液を添加することにより得る。形成される固体を濾去し、エーテルで洗浄し、次いで真空下乾燥する。
【0106】
(+)鏡像異性体:
[αD]25(c=0.253;MeOH)=+86.2°.
融点:262℃.
元素分析 (C13H15N2O3F1、HCl):
理論値: C(49.92) H(4.89) N(9.70);
実測値: C(49.70) H(4.87) N(9.56).
【0107】
(−)鏡像異性体:
[αD]25(c=0.429;MeOH)=−85.8°.
融点:260℃
元素分析 (C13H15N2O3F1、HCl):
理論値: C(49.92) H(4.89) N(9.70);
実測値: C(49.55) H(4.83) N(9.57).
【0108】
また、本発明は、神経変性疾患およびそれらの進行、認識および記憶障害、ならびに注意欠陥および覚醒障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト−ヤコブ病、進行性核上麻痺、ならびにこれらの疾患または障害の進展の治療に関して使用および意図される医薬品(例えばα2−アドレナリン受容体アンタゴニスト)を製造するための式1の化合物の使用も包含する。脳発作、虚血性および虚血後の脳障害、鬱病、ナルコレプシーおよび男性性的機能不全もまた考慮され、同様に後天性免疫不全症候群に関連する障害も考慮される。最後に、脳発作、虚血性障害、脳血管発作およびそれらの予後、および鬱病、ナルコレプシー、男性性的機能不全、後天性免疫不全症候群に関連する障害、ならびにこれらの疾患または障害の進展に関する病理も考慮される。
Claims (19)
- 基Rがメチル基であることを特徴とする請求項1記載の式1の化合物。
- 基Rがエチル基であることを特徴とする請求項1記載の式1の化合物。
- 基Rがn−プロピル基であることを特徴とする請求項1記載の式1の化合物。
- 基Rがイソプロピル基であることを特徴とする請求項1記載の式1の化合物。
- 基Rがイソブチル基であることを特徴とする請求項1記載の式1の化合物。
- 基Rがシクロプロピルメチル基であることを特徴とする請求項1記載の式1の化合物。
- 基Rがアリル基であることを特徴とする請求項1記載の式1の化合物。
- 基Rがベンジル基であることを特徴とする請求項1記載の式1の化合物。
- フッ素原子が5位を占めることを特徴とする請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 3−フルオロカテコールを2,3−ジブロモプロピオンアミドと反応させ、得られた5−フルオロベンゾジオキサン−2−カルボキサミド誘導体を結晶化させ、次いでこれを脱水してニトリルとし、次いでNBSで臭素化し、ナトリウムアルコキシドでの処理に供して中間体イミデートを得、次いでこれをアルコール中、エチレンジアミンで処理することを特徴とする、請求項1記載の式1の化合物の製造方法。
- 6−または7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル)メタノールをニトリルに転換し、このニトリルを請求項11記載の方法に従って処理することを特徴とする、請求項1記載の式1の化合物の製造方法。
- 医薬品としての、請求項1〜10のいずれか1項記載の式1の化合物。
- 少なくとも1つの請求項1〜10記載の式1の化合物と、適当な賦形剤とを含むことを特徴とする医薬組成物。
- 神経変性疾患およびその進行の治療に関して使用および意図されるα2−アドレナリン受容体アンタゴニストとしての医薬品を製造するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の式1の化合物の使用。
- 認識および記憶障害、ならびに注意欠陥および覚醒障害の治療に関して使用および意図されるα2−アドレナリン受容体アンタゴニストとしての医薬品を製造するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の式1の化合物の使用。
- アルツハイマー病の治療に関して使用および意図されるα2−アドレナリン受容体アンタゴニストとしての医薬品を製造するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の式1の化合物の使用。
- パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト−ヤコブ病、進行性核上麻痺、およびこれらの疾患または障害の進展の治療に関して使用および意図されるα2−アドレナリン受容体アンタゴニストとしての医薬品を製造するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の式1の化合物の使用。
- 脳発作、虚血性障害、脳血管発作およびそれらの予後、および鬱病、ナルコレプシー、男性性的機能不全、後天性免疫不全症候群に関連する障害、ならびにこれらの疾患または障害の進展に関する病理の治療に関して使用および意図されるα2−アドレナリン受容体アンタゴニストとしての医薬品を製造するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の式1の化合物の使用。
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