HU211928A9 - Therapeutically useful 2-aminotetraline derivatives - Google Patents
Therapeutically useful 2-aminotetraline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU211928A9 HU211928A9 HU95P/P00417P HU9500417P HU211928A9 HU 211928 A9 HU211928 A9 HU 211928A9 HU 9500417 P HU9500417 P HU 9500417P HU 211928 A9 HU211928 A9 HU 211928A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- tetrahydro
- hydrogen
- compounds
- acid
- Prior art date
Links
- LCGFVWKNXLRFIF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical class C1=CC=C2CC(N)CCC2=C1 LCGFVWKNXLRFIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 115
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- RIBXMXIOXPKSMI-UHFFFAOYSA-N 7-pyrrolidin-1-yl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)N)=CC=CC=2CCC1N1CCCC1 RIBXMXIOXPKSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- RMHJJUOPOWPRBP-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N)=CC=CC2=C1 RMHJJUOPOWPRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 5-oxazolyl Chemical group 0.000 abstract description 55
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 3
- 235000021407 appetite control Nutrition 0.000 abstract 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 29
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 20
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 11
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 11
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 7
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 7
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 7
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 5
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCKZIWSINLBROE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical class C1=CC=C2CC(=O)CCC2=C1 KCKZIWSINLBROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTYBORAHYUCUMH-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1C=CC=C2OC BTYBORAHYUCUMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 3
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- WOEOQHBURIHFCU-UHFFFAOYSA-N 7-(azepan-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1C=2C(C(=O)O)=CC=CC=2CCC1N1CCCCCC1 WOEOQHBURIHFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWIQARTZHIUHRV-UHFFFAOYSA-N 7-piperidin-1-yl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)N)=CC=CC=2CCC1N1CCCCC1 UWIQARTZHIUHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 2
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 2
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 2
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HJZBMBGOPMDDES-UHFFFAOYSA-N methyl 8-methoxy-2-oxo-3-prop-2-enyl-3,4-dihydro-1h-naphthalene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=C2C(C(=O)OC)C(=O)C(CC=C)CC2=C1 HJZBMBGOPMDDES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- UYCAUPASBSROMS-AWQJXPNKSA-M sodium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Na+].[O-][13C](=O)[13C](F)(F)F UYCAUPASBSROMS-AWQJXPNKSA-M 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N sulfinic acid Chemical compound OS=O BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CWFDZFLQCBQKGK-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(prop-2-enyl)-3,4-dihydronaphthalen-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(CC=C)(CC=C)C(=O)CCC2=C1 CWFDZFLQCBQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)CCCC2=C1 JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCFBLKGVNVTITL-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)azepane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=CC=C2CC1N1CCCCCC1 GCFBLKGVNVTITL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWKCCEODVNLTIO-UHFFFAOYSA-N 1-(8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)azepane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C=2C(OC)=CC=CC=2CCC1N1CCCCCC1 JWKCCEODVNLTIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJFWBXZNNOYGAU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene Chemical class C1=CC=C2C(Br)CCCC2=C1 DJFWBXZNNOYGAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006055 1-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SUEKMMNGOMGREF-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-enyl-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(CC=C)C(=O)CCC2=C1 SUEKMMNGOMGREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BNSRVFGXRITOQK-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dichloroethyl)-4-methyl-1,3-dioxolane Chemical compound CC1COC(C(Cl)CCl)O1 BNSRVFGXRITOQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFPBUXOVSZEMSW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromophenyl)acetyl chloride Chemical class ClC(=O)CC1=CC=CC=C1Br RFPBUXOVSZEMSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYNCWMIFKFADCZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(Br)CCC2=C1 AYNCWMIFKFADCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- LRLQQERNMXHASR-UHFFFAOYSA-N 2-diphenylphosphanylpropan-2-yl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C(C)(C)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LRLQQERNMXHASR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006026 2-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 description 1
- VTBGENTZANWBTA-UHFFFAOYSA-N 2-prop-1-enylnaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=CC)=CC=C21 VTBGENTZANWBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006046 3-methyl-1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BFLRKHRAEPVNKA-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamic acid Chemical class C1CCCC2=C1C=CC=C2NC(=O)O BFLRKHRAEPVNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSOQJBBITCWPDE-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,1-bis(prop-2-enyl)-3,4-dihydronaphthalen-2-one Chemical compound C1CC(=O)C(CC=C)(CC=C)C2=C1C(OC)=CC=C2 XSOQJBBITCWPDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXXFHUMKHSSUNG-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene Chemical class C1CCCC2=C1C=CC=C2OC OXXFHUMKHSSUNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDIXCFIHERJBEY-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1-prop-2-enyl-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C=CCC1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OC BDIXCFIHERJBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSMPFLCYDHYRI-UHFFFAOYSA-N 7-(azepan-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol Chemical compound C1C=2C(O)=CC=CC=2CCC1N1CCCCCC1 ICSMPFLCYDHYRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXLQHPKATRQVEG-UHFFFAOYSA-N 7-(azepan-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)N)=CC=CC=2CCC1N1CCCCCC1 IXLQHPKATRQVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADDSXGPNDGSYDB-UHFFFAOYSA-N 7-(dimethylamino)-8,8-dimethyl-6,7-dihydro-5h-naphthalen-2-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C)(C)C(N(C)C)CCC2=C1 ADDSXGPNDGSYDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLYMJBIZMIGWFK-UHFFFAOYSA-N 7-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical class C1=C(O)C=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 BLYMJBIZMIGWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAGVDKRBJFSJLZ-UHFFFAOYSA-N 7-oxo-6,8-dihydro-5h-naphthalene-1-sulfonamide Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1C=CC=C2S(=O)(=O)N RAGVDKRBJFSJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOCHLFLSWFACC-UHFFFAOYSA-N 8-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1C=CC=C2C(F)(F)F UAOCHLFLSWFACC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWEVGLMABSFMKW-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1C=CC=C2Br RWEVGLMABSFMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGYKCSHHRHMQED-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-1-prop-2-enyl-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1CC(=O)C(CC=C)C2=C1C=CC=C2OC WGYKCSHHRHMQED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJFIWDAAEBDDES-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1C=CC=C2OC DJFIWDAAEBDDES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYDBENHUBBUCPV-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-3-prop-2-enyl-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1C(CC=C)C(=O)CC2=C1C=CC=C2OC IYDBENHUBBUCPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002869 Anxiety symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPHFZCDPYBUAU-UHFFFAOYSA-N Bromocresolgreen Chemical compound CC1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C(=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 FRPHFZCDPYBUAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 229940098778 Dopamine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTTHFKVYULBWAE-UHFFFAOYSA-N [phenyl(propyl)phosphoryl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(CCC)C1=CC=CC=C1 BTTHFKVYULBWAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019728 animal nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001042 autoregulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical class II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N isocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=O NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XLTUPERVRFLGLJ-UHFFFAOYSA-N isothiocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=S XLTUPERVRFLGLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HEABAIWNVBBYPH-UHFFFAOYSA-N methyl 8-methoxy-2-oxo-3,4-dihydro-1h-naphthalene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=C2C(C(=O)OC)C(=O)CCC2=C1 HEABAIWNVBBYPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000001730 monoaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDHOQMJVZVMNCQ-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-5-methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1CC=2C(OC)=CC=CC=2C(C)C1NC1CC1 SDHOQMJVZVMNCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000006608 n-octyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- SMKRKQBMYOFFMU-UHFFFAOYSA-N prallethrin Chemical compound CC1(C)C(C=C(C)C)C1C(=O)OC1C(C)=C(CC#C)C(=O)C1 SMKRKQBMYOFFMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003723 serotonin 1A agonist Substances 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007723 transport mechanism Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- MBMQEIFVQACCCH-QBODLPLBSA-N zearalenone Chemical compound O=C1O[C@@H](C)CCCC(=O)CCC\C=C\C2=CC(O)=CC(O)=C21 MBMQEIFVQACCCH-QBODLPLBSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
A találmány területeFIELD OF THE INVENTION
A jelen találmány új l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-aminokra, ezen vegyületek előállítási eljárásaira, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és e vegyületek gyógyászati készítmények előállításában történő felhasználására vonatkozik.The present invention relates to novel 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamines, to processes for the preparation of these compounds, to pharmaceutical compositions containing them, and to their use in the preparation of pharmaceutical compositions.
A találmány háttereBACKGROUND OF THE INVENTION
Jelenleg az a nézel áll fenn, hogy a pszichiátriai betegségek a monoaminerg idegsejt-rendszerek, különösen amelyek a szerotinnal (5-HT) és a dopaminnal (DA) kapcsolatosak, rendellenes működésére vezethetők vissza.Currently, it appears that psychiatric disorders are due to dysfunction of monoaminergic neuronal systems, particularly those associated with serotin (5-HT) and dopamine (DA).
A szorongás az 5-HT rendszerekben a megnövekedett aktivitással kapcsolatos. Olyan állatokon, amelyekAnxiety is associated with increased activity in 5-HT systems. In animals that
5-HT készletét kiürítették, a benzodiazepin-típusú szorongásoldó anyagok (anxolitikumok) a szorongás elleni hatás meghatározása során hatástalanoknak mutatkoznak, holott egyébként hatékonyak. A szerotonin-neuronoknak olyan autoreceptoraik vannak, amelyek agonistákkal való aktiválás következtében csökkentik az 5-HTsejtek transzmitter-kibocsátási („firing”) sebességét. Ezek a receptorok képviselik az 5-HT]A altípust. Az 5HT1A-agonisták szorongásoldó (anxiolitikus) hatásúak, így például a buspiron kereskedelmi forgalomban lévőThe 5-HT pool has been depleted, but benzodiazepine-type anxiolytics have been shown to be ineffective in determining anxiety, although they are otherwise effective. Serotonin neurons have autoreceptors that, by activation with agonists, decrease the firing rate of 5-HT cells. These receptors represent the 5-HT] A subtype. 5HT 1A agonists antianxiety (anxiolytic) action, such as the commercially available buspirone
5-HT,A-agonista, amely egy anxíolitikum. Egy másik 5HT1A-agonista a gépírón, melynek szorongásoldó hatását szintén klinikailag igazolták.5-HT, an A- agonist, which is an anxiolytic. Another 5HT 1A agonist is a typist whose anti-anxiety effect has also been clinically proven.
A depresszió olyan pszichiátriai állapot, amelyet az 5-HT csökkent felszabadulásával hoznak kapcsolatba. Számos depresszió elleni szer potencírozza azDepression is a psychiatric condition associated with reduced release of 5-HT. Many antidepressants are potentiated by
5-HT hatásait oly módon, hogy meggátolja az aktivitás befejeződését az 5-HT idegvégződésekbe történő újrafelvétel által. Az 5-HT1A-agonisták képesek posztszinaptikusan aktiválni; ennek következtében anti-depresszánsok is lehetnek. Kimutatták például, hogy a gépírón egyes betegek depressziós állapotára kedvező hatást fejt ki.Effects of 5-HT by inhibiting the termination of activity by reuptake into 5-HT nerve endings. 5-HT 1A agonists are capable of post-synaptic activation; as a result, they may also be anti-depressant. For example, typists have been shown to have a beneficial effect on depression in some patients.
A szerotonin a táplálkozás, valamint a szexuális magatartás szabályozásában és a szív-érrendszer (kardiovaszkuláris rendszer) szabályozásában is szerepet játszik. így az 5-HT)A-agonisták hasznosak lehetnek a túltápláltság, valamint a szexuális funkciós zavarok kezelésében. Kimutatták, hogy ezek a vegyületek az állatok táplálkozását és szexuális magatartását megváltoztatják. E hatóanyagok alkalmazhatók lehetnek továbbá a rögeszmés-kényszerképzetes betegségek, az alkoholizmus és az erőszakos magatartás kezelésében. Ismert az is, hogy az 5-HT1A-agonisták csökkentik a szimpatikus idegek kisülését, és ennek következtében csökkentik a vérnyomást. így tehát hasznosak lehetnek a magas vérnyomás, a krónikus szívelégtelenség kezelésében (a kardiovaszkuláris utóterhelés csökkentése útján) és a szívrohamok terápiájában (a szívre kifejtett szimpatikus ingerlés megszüntetése révén).Serotonin also plays a role in the regulation of nutrition and sexual behavior and in the regulation of the cardiovascular system (cardiovascular system). Thus, 5-HT) agonists may be useful in treating overeating and sexual dysfunction. These compounds have been shown to alter animal nutrition and sexual behavior. These agents may also be useful in the treatment of obsessive-compulsive disorder, alcoholism and violent behavior. It is also known that 5-HT 1A agonists reduce the output of sympathetic nerves and consequently reduce blood pressure. Thus, they may be useful in the treatment of hypertension, chronic heart failure (by reducing cardiovascular afterload), and in the treatment of heart attacks (by removing sympathetic pacing of the heart).
Jelenlegi vélemény szerinti a szkizofrénia a dopaminrendszerek (DA-rendszerek) túlzott aktivitásának (hiperaktivitásának) tulajdonítható. így a jelenleg rendelkezésre álló antipszichotikus szerek DA-antagonisták. A DAautoreceptorok csökkentik a DA-neuronok transzmitterkibocsátási sebességét, a DA szintézisét és felszabadulását. így a DA autoreceptor-agonisták várhatóan antipszichotikus hatásúak is lehetnek. ADA-agonisták alkalmazhatók továbbá a Parkinson-betegség (parkinzonizmus) kezelésére, mivel ezt a betegséget a DA-neuronok degenerálódása idézi elő, továbbá a hiperproiaktinémia kezelésére, minthogy a DA-agonisták gátolják a prolaktin felszabadulását.According to current opinion, schizophrenia is due to overactivity (hyperactivity) of dopamine systems (DA systems). Thus, the currently available antipsychotic agents are DA antagonists. DAautoreceptors decrease the transmitter release rate, DA synthesis, and release of DA neurons. Thus, DA autoreceptor agonists are expected to have antipsychotic effects. ADA agonists can also be used to treat Parkinson's disease (Parkinson's disease), as this disease is caused by the degeneration of DA neurons, and for the treatment of hyperprolactinemia, since DA agonists inhibit prolactin release.
A DA autoreceptor-antagonisták a hatóanyagok egy csoportját alkotják: e vegyületek fokozzák a DA felszabadulását, mivel mentesítik a DA-neuront az autoreceptor-szabályozástól. Várható tehát, hogy ezek a hatóanyagok alkalmazhatók olyan betegségekben, amelyek amfetaminnal és ahhoz hasonló stimulánsokkal kezelhetők, melyek közvetlenül DA-t szabadítanak fel. A DA autoreceptor-antagonisták azonban sokkal enyhébb stimulánsok lesznek, mivel - a DA közvetlen felszabadítása helyett - csupán a normális DA-aktivitással kapcsolatos felszabadulást fokozzák azáltal, hogy az idegsejtet mentesítik az autoreceptor szabályozó hatásától. Várható tehát, hogy a DA autoreceptor-antagonisták felhasználhatók a túltápláltság, a figyelem kihagyásával járó kóros állapotok valamint idős betegeknél és elmebetegeknél fellépő pszichiátriai, felismerési és mozgási zavarok kezelésében, továbbá az űrutazással kapcsolatos szédülés és hányinger kezelésére.DA autoreceptor antagonists are a class of drugs that increase DA release by releasing DA neuron from autoreceptor regulation. Thus, these agents are expected to be useful in diseases that can be treated with amphetamine and related stimulants that directly release DA. However, DA autoreceptor antagonists will be much milder stimuli because, instead of direct DA release, they only enhance the release associated with normal DA activity by depriving the nerve cell of its autoreceptor regulatory activity. Thus, DA autoreceptor antagonists are expected to be useful in the treatment of malnutrition, attention-deficit disorders, and psychiatric, cognitive, and motor disorders in the elderly and mentally ill, and in the treatment of space-related dizziness and nausea.
A jelen találmány szerinti vegyületek többféle hatást fejtenek ki az 5-HT1A- és a DA-receptorokra és számos felhasználási lehetőséget nyújtanak ezen hatásokkal kapcsolatosan.The compounds of the present invention exhibit a variety of effects on 5-HT 1A - and DA receptors, and offer a variety of uses in connection with those effects.
Klinikai kísérletek során igazolták, hogy az 5HT1A-agonisták anxiolitikus sajátságokkal is rendelkeznek. Jelenleg a buspiron az egyedüli forgalomba hozott 5-HT]A-agonista, amely anxiolitikus aktivitású. Ez a vegyület a DA-receptorokon antagonista hatást fejt ki, és azonos dózisban stimulálja az 5-HTiA-receptorokat. Egy másik, hasonló hatású anyag, a gépírón szintén dopamin-antagonista tulajdonságokkal rendelkezik. Ezek a dopamin-antagonista tulajdonságok csökkentik az ilyen vegyületek klinikai felhasználhatóságát, mivel a dopamin-antagonistákkal végzett tartós kezelés késői mozgászavarokat (tardív diszkinéziát) idézhet elő.Clinical trials have demonstrated that 5HT 1A agonists also exhibit anxiolytic properties. Currently has the only marketed buspirone 5-HT] A agonist, which anxiolytic activity. This compound is a dopamine receptor antagonize, and stimulates the same dose of 5-HT IA -receptors. Another substance with a similar effect on the typist also has dopamine antagonistic properties. These dopamine antagonist properties reduce the clinical utility of such compounds, since long-term treatment with dopamine antagonists can cause delayed movement disorders (tardive dyskinesia).
Jelenleg a kutatás olyan új központi idegrendszeri (CNS) hatású anyagokra irányul, amelyek szelektívCurrently, research is focused on novel substances that are selective for central nervous system (CNS) activity
5-HT|A-receptor agonista tulajdonságokkal rendelkeznek anélkül, hogy a központi dopamin-receptorokat károsan befolyásolnák.5-HT | They have? -Receptor agonist properties without affecting the central dopamine receptors.
A központi dopamin-transzmisszióra ható gyógyszerhatóanyagok klinikailag hatásosak számos központi idegrendszeri megbetegedés, így a parkinsonizmus, szkizofrénia és a mániás-depressziós megbetegedések kezelésében. Aparkinsonizmusban, például a nigro-neosztriatális rendszer hiányos működése (hipofunkciója) helyreállítható a posztszinaptikus DA-receptor stimulálásának fokozása útján. A szkizofréniás állapot normalizálható a posztszinaptikus DA-receptor stimulálásának csökkentése útján. A klasszikus antipszichotikus szerek közvetlenülDrugs that act on central dopamine transmission are clinically effective in treating a variety of central nervous system disorders, such as parkinsonism, schizophrenia, and manic-depressive disorders. In aparkinsonian disease, for example, the malfunctioning (hypofunction) of the nigro-neostriatal system can be restored by enhancing the stimulation of the postsynaptic DA receptor. Schizophrenic status can be normalized by reducing the stimulation of the postsynaptic DA receptor. Classic antipsychotic drugs directly
HU 211 928 A9 bénítják a posztszinaptikus DA-recpetort. Ugyanez a hatás elérhető olyan neuronon belüli preszinaptikus folyamatok gátlásával, amelyek a megfelelő ingerületátvitel (neurotranszmisszió), transzportmechanizmus és ingeranyag (transzmitter) szintézis fenntartása szempontjából alapvetően fontosak.A9 paralyzes the postsynaptic DA receptor. The same effect can be achieved by inhibiting presynaptic processes within the neuron, which are essential for the maintenance of proper neurotransmission, transport mechanism, and transmitter synthesis.
Az utóbbi években számos farmakológiai, biokémiai és elektrofizikai bizonyítékot tártak fel, amelyek azt támasztják alá, hogy magában a dopaminerg idegsejtben (neuronban) a központi, önszabályozó (autoreguláló) dopamin-receptorok specifikus populációja létezik. Ezen receptorok egy homeosztatikus (a belső környezet állandóságát biztosító) mechanizmus részét alkotják, amely az idegimpulzus áramlását, valamint a transzmitter anyag szintézisét modulálja, és az idegvégződésekről felszabaduló dopamin mennyiségét szabályozza.In recent years, numerous pharmacological, biochemical, and electrophysical evidence has been presented to support the existence of a specific population of central, self-regulating (autoregulatory) dopamine receptors in the dopaminergic neuron itself. These receptors are part of a homeostatic (internal stability) mechanism that modulates nerve impulse flow and synthesis of the transmitter and regulates the amount of dopamine released from nerve endings.
A közvetlen dopamin-receptor-agonisták - például az apomorfin - mind a dopamin autoreceptorok mind a posztszinaptikus dopamin-receptorok aktiválására képesek. Úgy tűnik, hogy az autoreceptor-stimulálő hatások vannak túlsúlyban, ha az apomorfint kis dózisokban adagolják, míg nagyobb dózisokban a dopamin-transzmisszió csökkenése kiegyenlítődik a posztszinaptikus receptor ingerlésének fokozódása által. Az apomorfin alacsony dózisainak az emberben kifejtett antipszichotikus és diszkinézia elleni hatásai valószínűleg ezen dopaminreceptor agonista hatóanyag autoreceptor-stimuláló sajátságainak tulajdoníthatók. Ez az ismeretanyag arra utal, hogy központi idegrendszerben lévő dopamin-autoreceptorokra ható, nagyfokú szelektivitással bíró dopaminreceptor-stimulánsok értékesek lehetnek a pszichiátriai rendellenességek kezelésében.Direct dopamine receptor agonists, such as apomorphine, are capable of activating both dopamine autoreceptors and postsynaptic dopamine receptors. The autoreceptor stimulating effects appear to be predominant when apomorphine is administered at low doses, whereas at higher doses, the reduction in dopamine transmission is offset by an increase in post-synaptic receptor stimulation. The effects of low doses of apomorphine on antipsychotic and dyskinesia effects in humans are likely due to the autoreceptor stimulating properties of this dopamine receptor agonist. This knowledge suggests that dopamine receptor stimulants with high selectivity for dopamine autoreceptors in the central nervous system may be valuable in the treatment of psychiatric disorders.
A technika állásaState of the art
A jelen bejelentés vizsgálata során lényegesek lehetnek az alábbi dokumentumok.The following documents may be relevant to the examination of this application.
L. E. Arvidsson és mtsai. [J. Med. Chem. 24, 921 (1981)] olyan hidroxi-2-amino-tetralinokat ismertetnek, ahol az amincsoport egy η-propil-, benzil-, vagy két n-propil-szubsztituenst hordoz. Leírják, hogy az 5-,Arvidsson, L.E., et al. [J. Chem., 24, 921 (1981)] discloses hydroxy-2-aminotetralines wherein the amine group has one η-propyl, benzyl, or two n-propyl substituents. It is described that 5-,
6- és 7-hidroxi-származékok hatékony központi dopamin-receptor agonisták, továbbá a 8-hidroxi-vegyületet olyan 5-HT-receptor agonistaként írják le, amelynek nincs dopamin-receptro-stimuláló aktivitása.6- and 7-hydroxy derivatives are potent central dopamine receptor agonists, and the 8-hydroxy compound is described as a 5-HT receptor agonist that lacks dopamine receptor stimulating activity.
L. E. Arvidsson és mtsai. [J. Med. Chem. 27, 45 (1984)] olyan 2-amino-tetralinokat írnak le, ahol az amincsoport egy vagy két metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil- vagy benzilcsoporttal szubsztituált, leírják továbbá a 2-piperidil-tetraIint is. Úgy találták, hogy ezen vegyületek közül némelyik dopamin-mimetikus hatások nélküli, hatékony 5-HT-agonista.Arvidsson, L.E., et al. [J. Chem. 27, 45 (1984)] discloses 2-aminotetralines wherein the amine group is substituted by one or two methyl, ethyl, η-propyl, isopropyl, n-butyl or benzyl groups, and is further described in also 2-piperidyltetraine. Some of these compounds have been found to be potent 5-HT agonists without dopamine mimetic effects.
L. E. Arvidsson és mtsai. [J. Med. Chem. 30, 2105 (1987)] 8-hidroxi-l-metil-2-(di-n-propil-amino)-tetralin-származékokat ismertetnek: e vegyületek 5-HT-receptor-agonisták.Arvidsson, L.E., et al. [J. Chem. 30, 2105 (1987)] discloses 8-hydroxy-1-methyl-2- (di-n-propylamino) tetralin derivatives which are 5-HT receptor agonists.
L. E. Arvidsson és mtsai. a Derwent 00 389J/47, 94 981D/51 és 04 535J. 48 számú dokumentumaiban 8hidroxi- és 8-metoxi-tetralin-származékokat ismertetnek.Arvidsson, L.E., et al. Derwent 00 389J / 47, 94 981D / 51 and 04 535J. 48 discloses 8hydroxy and 8-methoxytetralin derivatives.
McDermed és mtsai. [J. Med. Chem. 18, 362 (1975)] 2-amino-5,6-dihidroxi-tetralinokat közölnek, valamint az 5,8- és 7,8 diszubsztituált vegyületeket is leírják. Az amincsoport egyszerű alkilcsoportokkal. benzilcsoportokkal, alkil-alkoxi-csoportokkal monovagy diszubsztituált lehet, vagy az amin 5- vagy 6-tagú szénhidrogén vagy heterociklusos amin is lehet. Ezek a vegyületek dopaminerg sajátságokkal rendelkeznek, bár egyes vegyületek - a szerzők közlése szerint hatástalanok.McDermed et al. [J. Med. Chem. 18, 362 (1975)] discloses 2-amino-5,6-dihydroxytetralinines and also discloses 5,8- and 7,8-disubstituted compounds. The amine group has simple alkyl groups. benzyl, alkyl-alkoxy, mono-or disubstituted, or the amine may be a 5- or 6-membered hydrocarbon or heterocyclic amine. These compounds have dopaminergic properties, although some compounds, according to the authors, are ineffective.
McDermed és mtsai. [J. Med. Chem. 19, 547 (1976)] leírják az 5-, 6- vagy 7-hidroxi-2-(dipropilamino)-tetralinokat. Ezek a vegyületek dopaminerg jellegűek.McDermed et al. [J. Med. Chem. 19, 547 (1976)] describes 5-, 6- or 7-hydroxy-2- (dipropylamino) tetralines. These compounds are dopaminergic.
Rusterholz és mtsai. [J. Med. Chem. 19, 99 (1976)] olyan 5,8-diszubsztituált-2-amino-tetralinokat közölnek, amelyek amincsoportja hidrogénatomot, metilcsoportot vagy ciano-propil-csoportot hordoz. Ezen vegyületek közül némely hatékony prolaktin-inhibitor és úgy gondolják, hogy dopamin-agonista.Rusterholz et al. [J. Med. Chem. 19, 99 (1976)] discloses 5,8-disubstituted-2-aminotetralines having an amine group having a hydrogen atom, a methyl group or a cyanopropyl group. Some of these compounds are potent prolactin inhibitors and are believed to be dopamine agonists.
Ames és mtsai. (J. Chem. Soc. 2636 (1965)] nagyszámú vegyület előállítását írják le, amelyek aromás gyűrűje metoxi-. etoxi-, n- vagy izopropoxi-, η-, szekvagy terc-butoxi-csoporttal 5- vagy 8-helyzetben szubsztituált, és az amincsoport hidrogénatommal vagyAmes et al. (J. Chem. Soc. 2636 (1965)) describe the preparation of a large number of compounds having an aromatic ring substituted at the 5- or 8-position by methoxy, ethoxy, n- or isopropoxy, η, or tert-butoxy, and the amine group is hydrogen
1-4 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve. A vegyületeket farmakológiai vizsgálatok céljára állították elő, mindeddig azonban e vegyületek alkalmazhatósága vagy farmakológiai hatása nem ismeretes.It is substituted with C 1-4 alkyl. The compounds have been prepared for the purpose of pharmacological studies, however, the applicability or pharmacological activity of these compounds is not yet known.
A 89 304 935.3 számú európai szabadalmi bejelentésben kinyilvánítják, hogy a 2-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-származékok a szerotonin újrafelvételének szelektív inhibitorai. Ebben az esetben az eredeti bejelentés benyújtásának időpontját követő publikációs dátumot is közlik.EP-A-89 304 935.3 discloses that 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives are selective inhibitors of serotonin reuptake. In this case, the publication date after the filing date of the original application shall also be provided.
A 2 803 582 számú német szabadalmi leírásban olyan 2-amino-tetralinokat közölnek, ahol az aromás gyűrűhöz szubsztituensként 5-, 6-, 7- vagy 8-helyzetben R| csoport kapcsolódik, ahol R| jelentése hidrogénatom, 1-20 szénatomos alkanoil-csoport vagy -CO-(CH2)n-R7 általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1,2, 3, 4 vagy 5, R7 a továbbiakban megadott szubsztituenseket hordozó fenilcsoport, R2 jelentése hidrogén vagy halogénatom, hidroxil- vagy alkil-szulfonil-amino-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hidrogénatom, CH2OH, CH2O-CO-Rg vagy (CH2)-O-CO-(CH2)n-R7 általános képletű csoport további definíció szerint, és R5 valamint R6 jelentése hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aralkilcsoport (amelyet tovább definiálnak), vagy Rs és R6 együttesen 4-6 szénatomos alkiléncsoportot is képezhetnek. A fenti vegyületekről leírják, hogy farmakodinámiás hatással rendelkeznek, elsősorban az alfa- és béta-adrenoceptorokra, valamint a dopamin-receptorokra fejtenek ki stimuláló hatást. Az ismertetett vegyületek között olyan vegyületek is vannak, amelyek 8-helyzetben R|0 csoportot tartalmaznak, és amelyekben R2 és R4 jelentése hidrogénatomtól különbözik.German Patent 2 803 582 discloses 2-aminotetralines wherein the aromatic ring is substituted at the 5-, 6-, 7- or 8-position by R 1; a group is attached where R | is hydrogen, (C 1 -C 20) alkanoyl or -CO- (CH 2 ) n -R 7 where n is 0, 1, 2, 3, 4 or 5, R 7 is phenyl having the substituents defined below, R 2 is hydrogen or halogen, hydroxy or alkylsulfonylamino, R 3 is hydrogen, R 4 is hydrogen, CH 2 OH, CH 2 O-CO-R 8 or (CH 2 ) -O-CO- ( CH2) n -R7 radical further definition and R5 and R6 is hydrogen, alkyl, aryl or aralkyl group (which may be further defined), or R s and R 6 together form a C 4-6 alkylene group . The above compounds are described as having a pharmacodynamic action, primarily stimulating effects on alpha- and beta-adrenoceptors and dopamine receptors. Among the disclosed compounds, there are also compounds which, at the 8-position, are R 1 0 containing group, and wherein R 2 and R 4 is different from hydrogen.
Az 1 377 356 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban olyan 2-amino-tetralinokat ismertetnek, amelyek aromás gyűrűje 5-, 6-, 7- vagy 8-helyzetben Rr csoporttal szubsztituált, ahol R, jelentése hidrogén3No. 1,377,356 British patent discloses 2-aminotetralins are described which are substituted with R r substituted aromatic ring of 5-, 6-, 7- or 8-position, wherein R, represents hydrogen 3
HU 211 928 A9 atom vagy metilcsoport, az alifás gyűrűhöz szubsztituensként R2 csoport kapcsolódik, ahol R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és az amincsoport R3 szubsztituenst hordoz, ahol R3 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent. Az ilyen vegyületekről megállapították, hogy fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek. Megemlítik, hogy e vegyületek közül csupán az l,l-dimetil-2-(N,N-dimetil-amino)-7-hidroxi-tetralint védi szabadalom. Ez utóbbi vegyületet a Chem. Abstr. 79, 14 629b helyen is leírják, mint fájdalomcsillapító és bélmozgást gyorsító hatású anyagot.GB 211 928 A9 H or methyl, the aliphatic ring substituted R 2 groups are attached, where R 2 is C 1-6 alkyl, and the amine R 3 substituent, where R 3 is hydrogen or C 1-6 alkyl. Such compounds have been found to have analgesic effects. It is mentioned that only 1,1-dimethyl-2- (N, N-dimethylamino) -7-hydroxytetralin is protected by a patent. The latter compound is described in Chem. Abstr. 79, 14 629b, as an analgesic and an intestinal accelerator.
A J. Pharm. Sci. 67, 880 (1978) irodalmi helyen ismertetik a 2-(ciklopropil-amino)-l-metil-5-metoxitetralint, és utalnak arra, hogy e vegyületnek helyi érzéstelenítő hatása van.J. Pharm. Sci., 67, 880 (1978), discloses 2- (cyclopropylamino) -1-methyl-5-methoxytetraline and indicates that the compound has a local anesthetic effect.
Az 58 247B/32, 40 378A/23, 83-729 388/32, 83729 387/32, 29 348D/17 és 067 33V/05 számú Derwent dokumentumok 8-karboxi-amino-tetralinokra vonatkoznak. Továbbá a 07 633V/05 dokumentum 8-amido és 8-(alkil-amido)-tetralinokra vonatkozik.Derwent Documents 58 247B / 32, 40 378A / 23, 83-729 388/32, 83729 387/32, 29 348D / 17 and 067 33V / 05 relate to 8-carboxyaminotetralins. Further, document 07633V / 05 relates to 8-amido and 8- (alkylamido) tetralins.
A 270 947 (1988) sz. európai szabadalmi bejelentésNo. 270,947 (1988). European Patent Application
8-hidroxi- és 8-metoxi-tetralinokat ismertet.8-hydroxy and 8-methoxy-tetralins are disclosed.
A 272 534 (1988) sz. európai szabadalmi bejelentésben amino-tetralinokat, köztük 8-amido-származékokat közölnek.No. 272,534 (1988). European Patent Application EP-A-4,123,125 discloses aminotetralines, including 8-amido derivatives.
Az alábbiakban idézett irodalmi helyek a jelen találmány tárgyával rokon kitanításokat tartalmaznak:The following references include teachings related to the subject matter of the present invention:
S. Hjorth és munkatársai: J. Neural Transm. 55, 169 (1982).S. Hjorth et al., J. Neural Transm. 55, 169 (1982).
C. Mellin és munkatársai: J. Med. Chem. 31, 1130 (1988).C. Mellin et al., J. Med. Chem. 31, 1130 (1988).
J. M. Cossery és munkatársai: European J. Pharmacol. 140-143 (1987).J. M. Cossery et al., European J. Pharmacol. 140-143 (1987).
Λ találmány összefoglalásaΛ Summary of the Invention
A jelen találmány egy (I) általános képletű vegyületre és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójára vonatkozik.The present invention relates to a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
ahol a képletbenwhere in the formula
R hidrogén- vagy halogénatomot jelent,R is hydrogen or halogen,
Rí jelentése (a) hidrogénatom (azzal a megkötéssel, hogy R és R] egyidejűleg nem lehet hidrogénatom), (bj-CONR^R^ általános képletű csoport, (c) egy 5-tagú heterociklusos gyűrű, amely C, N és adott esetben O-atomokat tartalmaz, (d) -CF3.R 1 is (a) hydrogen (with the proviso that R and R 1 cannot be hydrogen at the same time), (b-CONR 1 -R 4), (c) a 5-membered heterocyclic ring which is C, N and optionally Contains O atoms, (d) -CF 3 .
(e) -SO2NR5R6 általános képletű csoport, vagy (f) -OSOjCF,;(e) -SO 2 NR 5 R 6 , or (f) -OSO 2 CF 6;
Rj és R3 jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) (Cj-Cg)alki 1-c söpört, (c) (Cj-Cg)alkenil-csoport, (d) (C2-Cg)alkinil-csoport, (e) -(CH2)o^,-(C3-Cg)cikloalkil-csoport, (f) -(CH2)(M-(C3-Cg)cikloalkenil-csoport, (g) -(CH2)0_4-aril-csoport, (h) -(CH2)o_4-C02R4, vagy (i) -íCH2)o_4-OR4 általános képletű csoport, ahol R4, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) (C,-C4)alkil-csoport, (c) (C2-C4)alkenil-csoport, vagy (d) (C3-Cg)cikloalkil-csoport; és X jelentése (CH2)4_8-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R| jelentése hidroxilvagy metoxi-csoport és R2 jelentése hidrogénatom, N=ík nem jelenthet piperidino-csoportot.R 1 and R 3 are each independently (a) hydrogen, (b) (C 1 -C g ) alkyl, 1-c, (c) (C 1 -C g ) alkenyl, (d) (C 2 -C g ) alkynyl group, (e) - (CH2) o ^, - (C3-C g) cycloalkyl, (f) - (CH2) (M - (C 3 -C g) cycloalkenyl, ( g) - (CH2) 4 0 _ aryl, (h) - (CH2) o_4-C0 2 R 4, or (i) -íCH 2) o_4-OR4, wherein R 4, R 5 and R 6 are each independently (a) hydrogen, (b) (C 1 -C 4 ) alkyl, (c) (C 2 -C 4 ) alkenyl, or (d) (C 3 -C g) ) cycloalkyl; and X is (CH 2 ) 4-8 with the proviso that when R 1 is is hydroxyl or methoxy and R 2 is hydrogen, N = IK not represent piperidino group.
A kiválasztott találmány szerinti vegyületek szelektív farmakológiai tulajdonságokat mutatnak, és felhasználhatók központi idegrendszeri megbetegedések, például depressziós, pszichotikus, szorongásos tünetek, pánikrohamok, rögeszmés-kényszerképzetes zavarok, időskori elmezavar, az elmebetegségekkel kapcsolatos emocionális zavarok kezelésére, valamint a szexuális aktivitás serkentésére. Kiválasztott találmány szerinti vegyületek továbbá az agresszív viselkedés, zavart delíriumos állapotok és az impotencia megszüntetésére alkalmazhatók. Más találmány szerinti vegyületek a cukorbetegség, elhízás, magas vérnyomás és a szexuális impotencia kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek köhögéscsillapító szerként is felhasználhatók.The selected compounds of the present invention exhibit selective pharmacological properties and are useful in the treatment of central nervous system disorders, such as depressive, psychotic, anxiety symptoms, panic attacks, obsessive-compulsive disorder, senile dementia, emotional disorders associated with mental illness, and. Selected compounds of the invention are also useful for the treatment of aggressive behavior, delirium states and impotence. Other compounds of the invention are useful in the treatment of diabetes, obesity, hypertension and sexual impotence. The compounds of the invention may also be used as antitussives.
A találmány ezen vegyületek előállítási eljárásaira, gyógyászati alkalmazására, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.The present invention relates to processes for their preparation, to their use in medicine, and to pharmaceutical compositions containing such compounds.
így a találmány egyik tárgya vegyületek kidolgozása terápiás alkalmazásra, különösen olyan vegyieteké, amelyek a központi idegrendszerben terápiás hatást fejtenek ki. A találmány egy másik tárgya olyan vegyületek előállítása, amelyek az emlősök beleértve az embert is - 5-HT]A receptoraira hatnak. A találmány egy további tárgya olyan vegyületek kidolgozása, amelyek a D2-receptor néven ismert dopamin-receptor altípusaira fejtenek ki hatást.Thus, it is an object of the present invention to provide compounds for therapeutic use, in particular compounds having a therapeutic effect in the central nervous system. Another object of the invention to provide compounds which are mammals including humans - 5-HT] The receptors can. It is a further object of the present invention to provide compounds that act on dopamine receptor subtypes known as the D 2 receptor.
A találmány részletes ismertetéseDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
A találmány szerinti vegyületeket kétféleképpen azonosítjuk: egyrészt kémiai elnevezéssel, másrészt a rajzokon feltüntetett szerkezetekre hivatkozva. Adott esetben a megfelelő sztereokémiát is feltüntetjük a rajzokon.The compounds of the invention are identified in two ways: firstly by chemical name and secondly by reference to the structures shown in the drawings. Where appropriate, the corresponding stereochemistry will also be shown in the drawings.
A leírásban a zárójeles (Cn-Cm) megjelölés úgy értendő, hogy egy (C,-Cg) vegyület magában foglalja az 1-8 szénatomos vegyületeket és ezek izomer formáit is. A különböző szénhidrogén-csoportokat az alábbiakban definiáljuk:As used herein, the term parenthesis (C n -C m ) is to be understood as meaning that a compound (C 1 -C g ) includes C 1 -C 8 compounds and isomeric forms thereof. The various hydrocarbon groups are defined as follows:
Az alkilcsoport egy alifás szénhidrogén-gyököt jelent, amely egyenes és elágazó láncú lehet, így például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szekbutil-, terc-butil-, η-pentil-, izopentil-, neo-pentil-, n-hexil-, izohexil-, η-heptil-, izoheptil- és n-oktil-csoport.Alkyl means an aliphatic hydrocarbon radical which may be straight and branched, such as methyl, ethyl, η-propyl, isopropyl, η-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, η- pentyl, isopentyl, neo-pentyl, n-hexyl, isohexyl, η-heptyl, isoheptyl and n-octyl.
HU 211 928 A9HU 211 928 A9
Az alkoxicsoportot az -OR4-csoport reprezentálja, ahol R4 egy (Cj—C8) alkilcsoportot jelent, amely a molekula többi részéhez oxigénatom útján kapcsolódik és egyenes vagy elágazó szénláncú lehet. Ilyen alkoxicsoportok például a metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, n-pentoxi-, izopentoxi-, neo-pentoxi-, η-hexil-oxi-, izohexil-oxi-, η-heptil-oxi-, izoheptil-oxi és n-oktil-oxi-csoportok.The alkoxy group is represented by the -OR 4 group, where R 4 is a (C 1 -C 8 ) alkyl group which is attached to the rest of the molecule by oxygen and can be straight or branched. Examples of such alkoxy groups are methoxy, ethoxy, η-propoxy, isopropoxy, η-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, isopentoxy, neopentoxy, η -hexyloxy, isohexyloxy, η-heptyloxy, isoheptyloxy and n-octyloxy groups.
Az alkenil egy alifás, telítetlen szénhidrogén-csoportot jelent, amely kettőskötést tartalmaz és egyenes vagy elágazó szénláncú lehet; ilyen csoport például az etenil-, 1-metil-1-etenil-, 1-propenil-, 2-propenil-, Ι-butenil-, 2-butenil-, 3-butenil-, 2-metil-1-butenil-,Alkenyl means an aliphatic, unsaturated hydrocarbon group containing a double bond and which may be straight or branched; such groups include ethenyl, 1-methyl-1-ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, t-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-butenyl,
1- pentenil-, allil-, 3-pentenil-, 4-pentenil-, l-metil-4pentenil-, 3-metil-1-pentenil-, 3-metiI-allil-, 1-hexenil-, 2-hexenil-, 3-hexenil-, 4-hexenil-, l-metil-4-hexenil-, 3-metil-Ι-hexenil-, 3-metil-2-hexenil-, 1-heptenil-, 2-heptenil-, 3-heptenil-, 4-heptenil-, l-metil-4heptenil-, 3-metil-l-heptenil-, 3-metil-2-heptenil-, 1oktenil-, 2-oktenil- vagy 3-oktenil-csoport.1-pentenyl, allyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-4-pentenyl, 3-methyl-1-pentenyl, 3-methyl-allyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl- , 3-hexenyl, 4-hexenyl, 1-methyl-4-hexenyl, 3-methyl-β-hexenyl, 3-methyl-2-hexenyl, 1-heptenyl, 2-heptenyl, 3- heptenyl, 4-heptenyl, 1-methyl-4heptenyl, 3-methyl-1-heptenyl, 3-methyl-2-heptenyl, 1-octenyl, 2-octenyl or 3-octenyl.
A cikloalkil egy telített gyűrűs szénhidrogén-csoportot jelent, mint például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- vagy ciklooktil-csoport.Cycloalkyl means a saturated cyclic hydrocarbon group such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl.
A „hét” megjelölés egy öt atomos heterociklusos gyűrűt jelent, amely nitrogén-, szén- és néhány esetben oxigénatomot tartalmaz. Ezek közé tartozik például aThe term "seven" refers to a five-atom heterocyclic ring containing nitrogen, carbon and in some cases oxygen. These include, for example,
2- pirroliI-. 2-oxazoIil-, 2-imidazolil-, 2-oxazolinil- és 1 -imidazolinil-csoport.2-pyrrolyl. 2-oxazolyl, 2-imidazolyl, 2-oxazolinyl and 1-imidazolinyl.
A halogén megnevezés bróm-, klór- vagy fluoratomra vonatkozik.The term halogen refers to bromine, chlorine or fluorine.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek királis centrumokat tartalmaznak. A találmány oltalmi körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek valamennyi enantiomer vagy diasztereomer alakja mind tiszta formában, mind pedig enantiomerek vagy diasztereomerek keveréke formájában. Az (I) általános képletű vegyületek 1-3 aszimmetriás szénatomot tartalmaznak az alifás gyűrű részben, beleértve a nitrogénatommal szomszédos gyűrűs szénatomokat is. A terápiás sajátságok kisebb vagy nagyobb mértékben függhetnek az adott vegyület sztereokémiájától. A tiszta enantiomerek, valamint az enantiomerek vagy diasztereomerek keverékei a találmány oltalmi körébe tartoznak.It will be apparent to those skilled in the art that the compounds of the invention contain chiral centers. The invention encompasses all enantiomeric or diastereomeric forms of the compounds of Formula I, both in pure form and in the form of mixtures of enantiomers or diastereomers. The compounds of formula (I) contain from 1 to 3 asymmetric carbon atoms in the aliphatic ring portion, including the ring carbon atoms adjacent to the nitrogen atom. The therapeutic properties may depend to a greater or lesser extent on the stereochemistry of the particular compound. Pure enantiomers as well as mixtures of enantiomers or diastereomers are within the scope of the invention.
A találmány szerinti vegyületek nem-toxikus, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóinak az előállításához mind szerves, mind szervetlen savak felhasználhatók. Alkalmas savak például a kénsav, salétromsav, foszforsav, sósav, citromsav, ecetsav, tejsav, borkősav, palmoesav, etándiszulfonsav. szulfaminsav, borostyánkősav. ciklohexil-szulfaminsav, fumársav, maleinsav és benzoesav. A sók ismert módon könnyen előállíthatók.Both organic and inorganic acids may be used in the preparation of the non-toxic pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of this invention. Suitable acids are, for example, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, citric acid, acetic acid, lactic acid, tartaric acid, palmoic acid, ethanedisulfonic acid. sulfamic acid, succinic acid. cyclohexylsulfamic acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid. Salts are readily prepared in known manner.
A találmány szerinti vegyületek az alábbiakban leírt, a reakcióvázlatokban szemléltetett eljárások útján állíthatók elő.The compounds of the present invention can be prepared by the methods described below, which are illustrated in the reaction schemes.
A) reakcióvázlatScheme A)
Az 1. lépésben az (A—1) képletű szubsztituált 2-tetralont reduktív aminálásnak vetjük alá, mely eljárások jól ismertek. A 2. lépésben, ha R, jelentése metoxicsoport, azIn step 1, the substituted 2-tetralone of formula (A-1) is subjected to reductive amination, which are well known in the art. In step 2, when R 1 is methoxy, it is
A-2 képletű vegyületet demetilezhetjük ismert eljárással, és így az A-3 képletű vegyületet kapjuk.The compound of formula A-2 can be demethylated by a known method to give the compound of formula A-3.
A) reakcióvázlatScheme A)
A-3THE 3
B) reakcióvázlatScheme B)
A B reakcióvázlat 1. lépésében a B-l képletű fenolt trifluor-metánszulfonsav-anhidriddel reagáltatjuk egy oldószerjelenlétében a szakember számára jól ismert módszerek szerint és így a B-2 képletű triflátot kapjuk. A B-l fenolt alkalmasan szubsztituált tetralonokból állíthatjuk elő az A) reakcióvázlatban ábrázolt eljárással.In Scheme B, Step 1, the phenol of formula B-1 is reacted with trifluoromethanesulfonic anhydride in the presence of a solvent according to methods well known to those skilled in the art to give the triflate of formula B-2. Phenol B-1 can be prepared from suitably substituted tetralones by the process outlined in Scheme A.
A 2. lépésben a B-2 egy oldószer-keverékben, pl. metanol/DMF, készített oldatát szénmonoxid-gázzal, palládium-acetáttal, trietil-aminnal és 1,3-bisz(difenilfoszfinoj-propánnal reagáltatjuk a B-3 képletű karbonsav-metilészter képződése közben.In step 2, B-2 is mixed with a solvent mixture, e.g. methanol / DMF, is reacted with carbon monoxide gas, palladium acetate, triethylamine and 1,3-bis (diphenylphosphineoylpropane) to form the methyl carboxylic acid B-3.
A 3. lépésben a B-3 metilésztert metanolban nátriumhidroxiddal elhidrolizáljuk. A kapott B-4 vegyületet ezután a 4. lépésben ammóniával kapcsoljuk dietil-cianofoszfonát és trietilamin jelenlétében egy oldószerben, pl. DMF-ban, így a B-5 képletű karboxamidot nyerjük.In step 3, the methyl ester B-3 is hydrolyzed with sodium hydroxide in methanol. The resulting compound B-4 is then coupled with ammonia in step 4 in the presence of diethyl cyanophosphonate and triethylamine in a solvent, e.g. DMF to give the carboxamide B-5.
B) reakcióvázlatScheme B)
HU 211 928 A9HU 211 928 A9
C) reakcióvázlatScheme C)
Az 1. lépésben a C-l képletű savkloridot etilénnel reagáltatjuk alumínium-triklorid jelenlétében és így a C-2 képletű tetralont kapjuk. A C-2 vegyületet egy alkalmas aminnal reduktíven amináljuk, és így a C-3 képletű vegyületet nyerjük. Ezután a C-3-t egy oldószerben, például THF-ban feloldjuk, és terc-butil-lítium jelenlétében trimetil-izocianáttal reagáltatva nyerjük a C-4 képletű amidot.In Step 1, the acid chloride of formula C-1 is reacted with ethylene in the presence of aluminum trichloride to give the tetralone of formula C-2. Compound C-2 is reductively aminated with a suitable amine to give compound C-3. C-3 is then dissolved in a solvent such as THF and reacted with trimethyl isocyanate in the presence of tert-butyllithium to give the C-4 amide.
C) reakcióvázatScheme C)
E) reakcióvázlatScheme E)
Az 1. lépésben az E-l képletű szubsztituált 2-tetralont a 2-es helyzetben alkilezzük egy alkil-halogeniddel bázis jelenlétében ismert alkilezési módszerekkel, így az E-2 vegyületet kapjuk. A 2. lépésben az E-2 reduktív aminálásával az Ε-3-at állítjuk elő. Ha R! jelentése metoxicsoport, akkor a 3. lépésben az Ε-3-t ismert módon demetilezzük, és így az E-4 képletű vegyületet nyerjük.In step 1, the substituted 2-tetralone of formula E-1 is alkylated at the 2-position with an alkyl halide in the presence of a base by known methods to give E-2. In step 2, reductive amination of E-2 gives Ε-3. If R! is methoxy, in step 3, dem-3 is demethylated in a conventional manner to give E-4.
E) reakcióvázlatScheme E)
D) reakcióvázlatScheme D)
Az 1. lépésben a D-2 képletű ketált állítjuk elő a D-l tetralonból etilénglikollal keverés közben, egy savkatalizátor jelenlétében. A 2, lépésben a D-3 képletű 8-trifluormetil vegyületet könnyen megkaphatjuk a D-2, réz(I)-jodid, nátrium-trifluor-acetát és N-metilpirrolidon 160 °C-ra történő hevítésével. A 3. lépés, egy vizes savas hidrolízis, mely a D-4 tetralont eredményezi, amelyet a 4. lépésben reduktív aminálásnak vetünk alá ismert módon egy megfelelő amin, ecetsav és nátrium-ciano-bórhidrid elegyében, és így a D-5 képletű vegyületet kapjuk.In Step 1, the ketal D-2 is prepared from D-1 tetralone by stirring with ethylene glycol in the presence of an acid catalyst. In Step 2, the 8-trifluoromethyl compound of formula D-3 is readily obtained by heating D-2, copper (I) iodide, sodium trifluoroacetate and N-methylpyrrolidone to 160 ° C. Step 3, an aqueous acid hydrolysis to yield D-4 tetralone, which is subjected to reductive amination in Step 4 in a known manner in the presence of a suitable amine, acetic acid and sodium cyanoborohydride, to afford the compound D-5 is obtained.
D) reakcióvázlatScheme D)
D-5 £-1 1 r_2D-5 £ -1 1 r_2
F) reakcióvázlatScheme F)
Az 1. lépésben az F-l képletű szubsztituált tetralont reagáltatjuk dimetilkarbonáttal egy bázis, mint például LDA, jelenlétében, és így az F-2 képletű vegyületet kapjuk. A 2. lépésben az F-2-t reagáltatjuk alkil-halogeniddel bázis jelenlétében, mely az F-3 vegyületet eredményezi. A 3. lépésben az F-3-at dekarboxilezve nyerjük az F-4-et. A 4. lépésben az F-4 reduktív aminálásával kapjuk az F-5-öt. Ha Rj jelentése metoxicsoport, az F-5 demetilezésével kapjuk az F-6 vegyületet.In step 1, the substituted tetralone of formula F-1 is reacted with dimethyl carbonate in the presence of a base such as LDA to give the compound of formula F-2. In step 2, F-2 is reacted with an alkyl halide in the presence of a base to give F-3. In step 3, F-3 is decarboxylated to yield F-4. In step 4, reductive amination of F-4 gives F-5. When R 1 is methoxy, demethylation of F-5 gives F-6.
F) reakcióvázlat ®,c.F) Scheme ®, c.
HU 211 928 A9HU 211 928 A9
G) reakcióvázlatScheme G)
Az 1. lépésben a G-l (C-2) képletű bróm-tetralont reduktív aminálásnak vetjük alá a megfelelő aminnal szokásos körülmények között, és így a G-2 vegyületet kapjuk. A 2. lépésben a G-2 vegyületet terc-butil-lítiummal, majd ezt követően dimetilformamiddal kezeljük, így a G-3 aldehidet nyerjük. Ezt az aldehidet a 3. lépésben tipikus körülmények között „TOS-MIC”-kel kondenzáljuk, mely reakció eredménye a G—4 képletű oxazol.In step 1, bromotetralone G-1 (C-2) is subjected to reductive amination under the usual conditions to give the corresponding G-2 compound. In step 2, G-2 is treated with tert-butyllithium followed by dimethylformamide to give G-3 aldehyde. This aldehyde is condensed under "TOS-MIC" in Step 3, typically resulting in oxazole G-4.
G) reakcióvázlatScheme G)
G-3 C-4G-3 C-4
H) reakcióvázlatScheme H)
Az 1. lépésben a szubsztrát H-l képletű vegyületet terc-butil-lítiummal, ezt követően kéndioxiddal reagáltatjuk, és így a H-2 képletű szulfonsavat kapjuk. A 2. lépésben a Η-2-t nátrium-hidroxiddal kezelve nyerjük a Η-3-at, majd N-klór-szukcinimides kezeléssel kapjuk a 3. lépésben a H-4 képletű szulfonilkloridot. A 4. lépésben a Η-4-et ammóniával kezelve a H-5 keletkezik, melyet vizes savval elhidrolizálunk az 5. lépésben, mely a H-5öt szolgáltatja. A6. lépésben a szokásos körülmények között végzett reduktív aminálás egy megfelelő sav alkalmazásával a H-7 képletű vegyületet eredményezi.In step 1, the substrate compound H-1 is reacted with tert-butyllithium followed by sulfur dioxide to give the sulfonic acid H-2. In step 2, Η-2 is treated with sodium hydroxide to give Η-3, followed by N-chlorosuccinimide treatment in step 3 to give the sulfonyl chloride of formula H-4. In step 4, Η-4 is treated with ammonia to form H-5 which is hydrolyzed with aqueous acid in step 5 to provide H-5. A6. The reductive amination under standard conditions using Step 1 using a suitable acid gives the compound of formula H-7.
H) reakcióvázlatScheme H)
BrBr
E-?E?
I) reakcióvázlatScheme I)
Az 1-1 (C-3) képletű bróm-vegyületet terc-butil-lítiummal, majd ezt követően trimetil-szilil-izotiocianáttal kezeljük, és így az 1-2 képletű vegyületet kapjuk.The bromo compound 1-1 (C-3) is treated with tert-butyl lithium followed by trimethylsilyl isothiocyanate to give compound 1-2.
I) reakcióvázlatScheme I)
J) reakcióvázlatScheme J)
A J—1 képletű vegyületeket átalakíthatjuk olyan (I) képletű vegyületekké, amelyekben R, jelentése aril-karbonil-csoport a J) reakcióvázlattal illusztrált eljárás szerint. Az 1. lépésben a J-l vegyület oldatát pirrol-addukttal reagáltatjuk oldószerben, pl. toluolban, etil-magnézium-bromid jelenlétében, és így a J-2 képletű vegyületet kapjuk.Compounds of formula J-1 may be converted to compounds of formula I wherein R1 is arylcarbonyl according to the procedure illustrated in Scheme J. In step 1, a solution of compound J-1 is reacted with a pyrrole adduct in a solvent, e.g. toluene in the presence of ethyl magnesium bromide to give compound J-2.
A 2. lépésben a J-2-t egy alkalmas aminnal reagáltatjuk ecetsav, platina-oxid és absz. etanol jelenlétében hidrogénatmoszféra alatt, melynek eredményeképpen a J-3 képletű vegyületet kapjuk.In step 2, J-2 is reacted with a suitable amine in acetic acid, platinum oxide and abs. in the presence of ethanol under a hydrogen atmosphere to give compound J-3.
Az olyan (I) képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárásokat, melyekben R] jelentése hidrogénatom, -OR6 vagy -SR6 képletű csoport, az A), E) és F) reakcióvázlatban bemutatott eljárásokkal illusztráljuk. Ezen eljárások mindegyikében kiindulási anyagkéntProcesses for the preparation of compounds of formula I wherein R 1 is hydrogen, -OR 6 or -SR 6 are illustrated by the procedures outlined in Schemes A, E, and F. In each of these processes, starting materials are used
2-tetralon-származékokat használunk.2-tetralone derivatives are used.
J) reakcióvázlatScheme J)
A reduktív aminálás módszerei az irodalomból jól ismertek, és a fent leírt eljárások során e módszerek bármelyike alkalmazható. Egyik ilyen módszer szerint a tetralon-származékot nátrium-ciano-bórhidrid és jégecet jelenlétében THF és metanol keverékében egy aminnal reagáltatjuk.Methods of reductive amination are well known in the art and any of the methods described above may be used. In one such method, the tetralone is reacted with an amine in the presence of sodium cyanoborohydride and glacial acetic acid in a mixture of THF and methanol.
A B-5 vagy C-4 képletű 8-savamidszármazékot átalakíthatjuk a megfelelő 8-ciano-vegyületté oly mó7The 8-acid amide derivative of formula B-5 or C-4 can be converted to the corresponding 8-cyano compound in the following manner:
HU 211 928 A9 dón, hogy a vegyületet úgynevezett „Burgess-só”-val kezeljük ismert módon. A Burgess-sót az Organic Synthesis, 56, kötet 40. oldalán leírt eljárással állíthatjuk elő.A9 donated to treat the compound with a so-called "Burgess salt" in a known manner. The Burgess salt may be prepared according to the procedure described in Organic Synthesis, 56, page 40.
A klinikai gyakorlatban a jelen találmány szerinti vegyületek normál körülmények között orálisan, rektálisan, vagy injekció formájában adagolhatók olyan gyógyászati készítmények formájában, amelyek a hatóanyagot szabad bázis vagy valamely gyógyászati szempontból elfogadható, nem-toxikus savaddíciós sója - például hidroklorid, laktát, acetát vagy szulfamát alakjában egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal együtt tartalmazzák. Ezek alkalmazása és adagolása a kezelendő betegnek a klinikai gyakorlatban jártas szakember számára kézenfekvő.In clinical practice, the compounds of the present invention may normally be administered orally, rectally or by injection in the form of pharmaceutical compositions containing the active ingredient in free base or in a pharmaceutically acceptable non-toxic acid addition salt such as hydrochloride, lactate, acetate or sulfamate. together with a pharmaceutically acceptable carrier. The administration and administration of these to the patient to be treated will be readily apparent to one of ordinary skill in the art.
A terápiás kezelés során a találmány szerinti vegyületek napi dózisa orális adagolás esetén 1-2000 mg, előnyösen 50-500 mg, és parenterális adagolás során 0,1-100 mg, előnyösen 0,5-50 mg.During the therapeutic treatment, the daily dose of the compounds of the invention is 1-2000 mg, preferably 50-500 mg, orally and 0.1-100 mg, preferably 0.5-50 mg, when administered orally.
Azok a találmány szerinti vegyületek, ahol R, az aromás gyűrű 8-helyzetében kapcsolódik, nagyon szelektívThe compounds of the invention where R is attached at the 8-position of the aromatic ring are highly selective
5-HT1a receptor-agonisták, amelyek dopaminerg hatása csekély vagy egyáltalán nincsen. Az in vitro kötődési adatok alapján meghatározott IC50-értékek viszonyszáma. azaz a dopamin-D2 receptorhoz való kötődésnek az 5-HT|A receptorhoz való kötődéshez viszonyított aránya. amit az I. táblázatban foglaltunk össze, azt mutatja, hog> a találmány szerinti vegyületek szelektívek az 5HT1A receptorra. Kimutattuk továbbá, hogy a találmány szerinti vegyületek orálisan adagolva igen hatásosak és hatásuk tartós. E tulajdonságok kedvezőek a hatékony klinikai kezelés szempontjából.5-HT 1a receptor agonists, little or no effect at all which dopaminergic. Ratio of IC 50 values determined from in vitro binding data. i.e., the binding of the dopamine D-2 receptor with the 5-HT | Ratio of binding to the receptor. which is summarized in Table I, shows hog> selective compounds of the invention for 5HT 1A receptor. It has also been shown that the compounds of the present invention are highly potent and sustained when administered orally. These properties are favorable for effective clinical management.
A találmány szerinti vegyületek alkalmasságát központi idegrendszeri betegségek kezelésére viselkedési, fiziológiai és biokémiai vizsgálatokkal igazoltuk. E módszereket az alábbiakban ismertetjük.The ability of the compounds of the invention to treat central nervous system disorders has been demonstrated by behavioral, physiological and biochemical studies. These methods are described below.
Receptor-kötődési vizsgálat: a 8-OH-DPAT kötődésének gátlása szarvasmarha agy-homogenízátumon.Receptor Binding Assay: Inhibition of 8-OH-DPAT Binding in Bovine Brain Homogenate.
A hatást abban a nanomólban (nM) megadott dózisban tüntettük fel. amellyel a DPAT-kötődés 50%-ban gátolható (ICjo-érték). E teszt segítségével mértük a vegyületek kötődési képességét az 5-HT1A receptorhoz.The effect is expressed at the dose in nanomolar (nM). with 50% inhibition of DPAT binding (IC 50 value). The ability of the compounds to bind to the 5-HT 1A receptor was measured using this assay.
Λ hipotermia (hőmérséklet-süllyedés) vizsgálata:Λ examination of hypothermia (temperature descent):
mg/kg kezdeti dózisban adagoltuk 4 egérnek szubkután a vizsgálandó vegyületet, majd 20 perccel később megszámláltuk azokat az állatokat, amelyeknek testhőmérséklete 2 ’C-kal vagy még nagyobb mértékben csökkent. Ha ez a kritérium mind a 4 állaton jelentkezett, akkor a vizsgálandó vegyületet 'hatásosának tekintettük, és a következőkben a hatóanyag beadása után 60 és 120 perccel végeztük a leolvasást. Percekben adjuk meg azt az időtartamot, amelynek eltelte után még statisztikailag szignifikáns hatást figyeltünk meg. Minden egyes „hatásos vegyület esetében csökkentettük a dózisokat 0,5 lóg intervallumokkal mindaddig, amíg az adott állat esetében meg nem találtuk azt a dózist, amely a hőmérsékletet már nem csökkentette 2 °C-kal. A hatást az ED50 mg/kg-ban kifejezett értékében tüntetjük fel (az ED^-érték az a dózis, amely szükséges ahhoz, hogy 4 egér közül 2 egéren 2 ’C-kal csökkenjen a hőmérséklet). Ennek kiértékelését a Spearman-Karber-féle statisztikai módszerrel végeztük.At an initial dose of 4 mg / kg, 4 mice were dosed subcutaneously with the test compound, and 20 minutes later, animals whose body temperature was reduced by 2 ° C or more were counted. When this criterion was present in all 4 animals, the test compound was considered to be active, and subsequently read 60 and 120 minutes after drug administration. Enter the time in minutes after which a statistically significant effect was observed. For each of the active compounds, doses were reduced by 0.5 log intervals until a dose was found in the animal that did not lower the temperature by 2 ° C. The effect is expressed as the ED value in 50 mg / kg (the ED50 value is the dose required to reduce the temperature by 2 ° C in 2 of 4 mice). This was evaluated using the Spearman-Karber statistical method.
A szimpatikus idegkisülésre (Sympathetic NerveSympathetic Nerve
Discharge, rövidítve: SND) kifejtett hatás vizsgálata:Discharge, abbreviated as SND):
Meghatároztuk azt az intravénás dózist (mg/kgban), amely 50%-os csökkenést idéz elő kloralózzal altatott patkányok szimpatikus idegkisülésében (SND), és megfigyeltük a szimpatikus aktivitás maximális gátlását a vizsgált dózistartományban (0,0001-0,1 mg/kg intravénás adagolásával).The intravenous dose (mg / kg) which produces a 50% reduction in sympathetic nerve depletion (SND) in rats anesthetized with chloralose was determined and the maximal inhibition of sympathetic activity was observed over the dose range tested (0.0001-0.1 mg / kg intravenously). adding).
A vémyomáscsökkenés és az SND összefüggésének vizsgálata:Examination of the relationship between hypotension and LPG:
Meghatároztuk kloralózzal altatott patkányokon a vérnyomás-csökkenés mértékét a kontrolihoz viszonyított százalékos értékben olyan dózis adagolása után. amely az SND-értékben 50%-os csökkenést idézett elő. továbbá megfigyeltük a maximális vérnyomás-csökkenés értékét (és ezt a kontrolihoz viszonyított százalékos értékben fejezzük ki) ugyanezeken a patkányokon. E kísérleteink során 0,001-1,0 mg/kg dózistartományban dolgoztunk és intravénásán adagoltunk.The degree of blood pressure reduction in chloralose anesthetized rats was determined as a percentage of the control after administration of a dose. which resulted in a 50% reduction in SND. in addition, maximal blood pressure reduction values (expressed as a percentage of control) were observed in the same rats. In these experiments, doses ranging from 0.001 to 1.0 mg / kg were administered and administered intravenously.
A központi idegrendszerre (CNS) és a vérnyomásra kifejtett hatás biológiai adatait az I. és II. táblázatban foglaltuk össze.Biological data on the effects on the central nervous system (CNS) and blood pressure are presented in Figures I and II. are summarized in Table.
/. táblázat/. spreadsheet
CNS biológiai adatokCNS biological data
II. táblázatII. spreadsheet
Antihipertenzív biológiai adatokAntihypertensive biological data
HU 211 928 A9HU 211 928 A9
A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók cukorbetegség, elhízás, magas vérnyomás és köhögés elleni szerekként. Jóllehet nem minden találmány szerinti vegyület mutatja mindezeket a farmakológiai hatásokat, egy adott vegyület alkalmazhatóságát a területen jártas szakember az alábbi vizsgálatok alapján meg tudja állapítani.The compounds of the invention may be used as agents for the control of diabetes, obesity, hypertension and cough. Although not all of the compounds of the invention exhibit all of these pharmacological effects, the utility of a given compound can be determined by one of ordinary skill in the art based on the following studies.
Kísérleti részExperimental part
Nézetünk szerint az alábbi leírások alkalmazásával a szakterületen jártas egyén a találmányt teljes egészében gyakorlatilag meg tudja valósítani. Az alábbi példákban részletesen leírjuk a különböző vegyületek előállítását és/vagy a találmány szerinti különböző eljárások megvalósítási módját. E példák csupán illusztratív jellegűek, és a találmány semmiképp sem korlátozódik ezekre. A tapasztalt szakember gyorsan felismerheti mindazokat a változtatási lehetőségeket, amelyek az eljárásokban a reagensek, reakciókörülmények és kiviteli módok szempontjából adódnak.It will be appreciated that, by employing the following descriptions, one skilled in the art will be able to practice the invention in its entirety. The following examples illustrate in detail the preparation of the various compounds and / or the various methods of the invention. These examples are illustrative only and are not intended to limit the invention in any way. The skilled artisan will quickly recognize all of the possible modifications in the processes that are required by the reagents, reaction conditions, and embodiments.
Az alábbi preparációkban a kiindulási anyagok előállítását ismertetjük.The following preparations describe the preparation of starting materials.
1. preparációPreparation 1
7-t I-hexahidro-azepinil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-l-trifluormetil-szulfonát [B) reakcióvázlat, B-2 vegyület]7-t-hexahydro-azepinyl) -5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-trifluoromethylsulfonate (Scheme B, Compound B-2)
2.1 g 7-(l-hexahidro-azepinil)-5,6,7,8-tetrahidro1-naftalenol és 4,06 g piridin 100 ml metilénkloridban készíteti oldatát 0 °C-ra hűtjük és nitrogén-atmoszférában kevertetjük, majd 4,32 g trifluormetánszulfonsav-anhidridet csepegtetünk hozzá 20 perc alatt. A sárga oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és még 45 percen át kevertetjük. A vékonyréteg-kromatográfia nem mutatja a kiindulási anyag jelenlétét. Ezután a reakcióelegy pH-ját telített NaHCO?-mal pH>8 értékere beállítjuk. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bekoncentráljuk míg olajat kapunk. A maradékot gyorskromatográfiával („flash” kromatográfia) 1 kg szilikagélen tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát 1:1 elegyet alkalmazva és 45 ml-es frakciókat hexán/etil-acetát 1:1 elegyet alkalmazva és 45 ml-es frakciókat szedve. így 3,05 g (95%) halványsárga olajat kapunk.A solution of 2.1 g of 7- (1-hexahydro-azepinyl) -5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalenol and 4.06 g of pyridine in 100 ml of methylene chloride is cooled to 0 ° C and stirred under a nitrogen atmosphere. trifluoromethanesulfonic anhydride (g) was added dropwise over 20 minutes. The yellow solution was allowed to warm to room temperature and stirred for an additional 45 minutes. TLC did not show the presence of starting material. Then the pH of the reaction mixture was saturated with NaHCO ? with pH> 8. The mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with water, brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to an oil. The residue was purified by flash chromatography (flash chromatography) on silica gel (1 kg) eluting with hexane / ethyl acetate (1: 1) and 45 mL fractions (1: 1 hexane / ethyl acetate). This gave 3.05 g (95%) of a pale yellow oil.
2. preparációPreparation 2
7-( I-hexaludro-azepinil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-l-karbonsav-metilészter [B) reakcióvázlat, B-3 vegyület]7- (1-Hexaludro-azepinyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-1-carboxylic acid methyl ester (Scheme B, Compound B-3)
2,9 g 7-(l-hexahidro-azepinil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-l-trifluormetil-szulfonát és 2,13 ml 9 ml metanolban és 27 ml DMF-ban készített oldatát egy fecskendőn keresztül nitrogénnel 10 percig átöblítjük. Ezután szénmonoxidot buborékoltatunk át az oldaton 10 percen keresztül. Ez idő alatt 172 g palládium-acetát és 379 mg 7 ml DMF-ban készült oldatát 10 percen át nitrogénnal telítjük. Ezt az oldatot adjuk ezután a fenti reakcióelegyhez, 70 'C-ra melegítjük és egy éjszakán át szénmonoxidot buborékoltatunk át rajta. Egy alikvotot telített NaHCO3-mal és EtOActal kezelve kiindulási anyagot nem lehet kimutatni. Az oldaton keresztül nitrogént buborékoltatunk át és ezután telített NaHC03-mel kezeljük. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk (3x500 ml) és az egyesített szerves fázisokat telített sóoldattal mossuk, majd magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és olajig bekoncentráljuk. 400 g szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk, hexán/etilacetát 1:1 elegyével eluáljuk, és ígyA solution of 2.9 g of 7- (1-hexahydro-azepinyl) -5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-trifluoromethylsulfonate in 2.13 ml of 9 ml of methanol and 27 ml of DMF was added via a syringe under nitrogen 10. rinse for a minute. Carbon monoxide was then bubbled through the solution for 10 minutes. During this time, a solution of 172 g of palladium acetate and 379 mg of 7 ml of DMF was saturated with nitrogen for 10 minutes. This solution was then added to the above reaction mixture, heated to 70 ° C and bubbled with carbon monoxide overnight. An aliquot treated with saturated NaHCO3 and EtOAc did not detect any starting material. Nitrogen was bubbled through the solution and then treated with saturated NaHCO 3 . The mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 500 mL) and the combined organic layers were washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to an oil. Purification by flash chromatography on 400 g of silica gel, eluting with hexane / ethyl acetate 1: 1 afforded
1,56 g (71%) olajat nyerünk.1.56 g (71%) of an oil are obtained.
3. preparációPreparation 3
7- ( l-hexahidro-azepinil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-1-karbonsav [B) reakcióvázlat, B-4 vegyület]7- (1-Hexahydro-azepinyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-1-carboxylic acid (Scheme B, Compound B-4)
1,56 g 7-(l-hexahidro-azepinil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-l-karbonsav-metilészter, 1,57 ml 12 n NaOH, 1,57 ml víz 10 ml metanolban készített elegyét egy éjszakán át refluxáljuk (70-80 °C). Ekkor a TLC nem mutat kiindulási anyagot. A reakcióelegyet neutralizáljuk 6 n HCl-lel pH 5-6-ra és toluol és metanol felhasználásával szárazra pároljuk. Egy fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.A mixture of 1.56 g of methyl 7- (1-hexahydro-azepinyl) -5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid, 1.57 ml of 12N NaOH, 1.57 ml of water in 10 ml of methanol was added. reflux overnight (70-80 ° C). At this time, TLC showed no starting material. The reaction mixture was neutralized with 6N HCl to pH 5-6 and evaporated to dryness using toluene and methanol. A white solid is obtained which is used without further purification.
4. preparációPreparation 4
8- bróm-2-tetralon ]C) reakcióvázlat, C-2 vegyület]8-Bromo-2-tetralone] Scheme C, Compound C-2]
A cím szerinti vegyületet a megfelelően szubsztituált 2-bróm-fenil-acetil-kloridból állítjuk elő A. H. Horn és munkatársai eljárása szerint (részletesen lásd J. Med. Chem. 27, 825 (1978)].The title compound was prepared from the appropriately substituted 2-bromophenylacetyl chloride according to the procedure of A.H. Horn et al. (For details see J. Med. Chem. 27, 825 (1978)).
5. preparációPreparation 5
8-bróm-2-(spiro-l,3-dioxolán-2-il)-tetralin [D) reakcióvázlat, D-2 vegyület] g 8-bróm-2-tetralont, 24 g etilén-glikolt, 0,5 g p-toluol-szulfonsavat és 250 ml benzolt refluxolunk 16 órán át, azeotróp feltéten keresztül eltávolítva a vizet. Az oldatot ezután lehűtjük, és kirázzuk telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, vízzel és telített sóoldattal. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk.8-Bromo-2- (spiro-1,3-dioxolan-2-yl) tetralin (Scheme D, Compound D-2) g-8-Bromo-2-tetralone, 24 g ethylene glycol, 0.5 g p-toluenesulfonic acid and 250 ml benzene were refluxed for 16 hours, removing water through an azeotropic pad. The solution was then cooled and extracted with saturated sodium bicarbonate, water, and brine. The solution was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent removed in vacuo.
6. preparációPreparation 6
8-trifluor-metil-2-(spiro-l,3-dioxolán-2-il)-tetralin [D) reakcióvázlat, D-3 vegyület]8-Trifluoromethyl-2- (spiro-1,3-dioxolan-2-yl) tetralin [Scheme D, Compound D-3]
12,4 g 8-bróm-2-(spiro-l,3-dioxolán-2-il)-tetralin, 25 g nátrium-trifluor-acetát, 17,5 g réz (1) jodid és 368 ml N-metil-pirrolidon elegyét nitrogén-atmoszférában 160 C-ra melegítjük és 4 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldatot lehűtjük, majd étert és hexánt adunk hozzá. A szuszpenziót diatomaföldön keresztül szűrjük és a szűrletet 3-szor vízzel, majd telített sóoldattal mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk, az eluálást éter/hexán 1:9 elegyével végezzük, és így 9,9 g tiszta cseppfolyós terméket kapunk.12.4 g of 8-bromo-2- (spiro-1,3-dioxolan-2-yl) tetralin, 25 g of sodium trifluoroacetate, 17.5 g of copper (1) iodide and 368 ml of N-methyl- The pyrrolidone mixture was heated to 160 ° C under nitrogen and maintained at this temperature for 4 hours. The solution was cooled and ether and hexane were added. The suspension is filtered through diatomaceous earth and the filtrate is washed 3 times with water and then with brine. The solution was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by flash chromatography eluting with ether: hexane (1: 9) to give 9.9 g of pure liquid product.
HU 211 928 A9HU 211 928 A9
7. preparációPreparation 7
8-( trifluor-metil)-2-tetralon [D] reakcióvázlat,Scheme 8- (trifluoromethyl) -2-tetralone [D]
D-4 vegyület]Compound D-4]
9,9 g 8-trifluor-metil-2-(spiro-l,3-dioxolán-2-il)tetralin, 15 ml víz, 120 ml THF és 12 ml 2 n vizes sósavoldat elegyét 15 órán át 50 ’C-on tartjuk. Ezután az oldatot lehűtjük, éterrel extraháljuk, a szerves fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert eltávolítva áttetsző folyadékként kapjuk a cím szerinti vegyületet.A mixture of 9.9 g of 8-trifluoromethyl-2- (spiro-1,3-dioxolan-2-yl) tetralin, 15 ml of water, 120 ml of THF and 12 ml of 2N aqueous hydrochloric acid was heated at 50 ° C for 15 hours. we. The solution was cooled, extracted with ether, and the organic layer was washed with aqueous sodium bicarbonate solution and brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was removed to give the title compound as a clear liquid.
8. preparáció ],2,3.4-tetrahidro-2-oxo-]-(2-propenil)-nafialin [E) reakcióvázlat, E-2 vegyület] és 12,3,4-tetrahidro-2-oxo-l,l-di-(2-propenil)-naftalinPreparation 8], 2,3,4-Tetrahydro-2-oxo] - (2-propenyl) -naphthalene [Scheme E, Compound E-2], and 12,3,4-Tetrahydro-2-oxo-1,1. di (2-propenyl) naphthalene
7,3 g (50 mmol) tetralon 75 ml THF-ben készített oldatához 3-nyakú, gázbevezetővel és gázki vezetővel felszerelt gömblombikban -30 ’C-on, nitrogén-atmoszféra alatt hozzáadunk 36.7 ml LDA-t (55 mmol, 1,5 M ciklohexánban). Az oldatot 30 perc alatt hagyjuk 0 ’Cra felmelegedni, és 5,6 ml (65 mmol) allil-bromidot adunk hozzá. Vékonyréteg-kromatográfiával (TLC analízis) követjük nyomon a reakciót. 24 órán szobahőmérsékleten történő keverés után a reakcióelegy pH-játTo a solution of tetralone (7.3 g, 50 mmol) in THF (75 mL) in a 3-neck round-bottomed flask with gas inlet and outlet at -30 ° C under nitrogen was added 36.7 mL of LDA (55 mmol, 1.5 mL). M in cyclohexane). The solution was allowed to warm to 0 'C over 30 minutes and allyl bromide (5.6 mL, 65 mmol) was added. The reaction was monitored by thin layer chromatography (TLC analysis). After stirring for 24 hours at room temperature, the pH of the reaction mixture was determined
2-3-ra beállítjuk nátrium-biszulfáttal. A THF-t csökkentett nyomáson eltávolítjuk, az elegyet etil-acetáttal extraháljuk (2x1 1) és az egyesített szerves fázisokat telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bekoncentráljuk. A nyers terméket folyadék-kromatográfiával 800 g szilikagél 60-on (230-400 m) tisztítjuk, először 1 liter hexánnal, majd 5 liter 5% etil-acetát/hexánnal eluálunk és 40 mles frakciókat szedünk. A 65-82 frakciókból 3,0 g (33%) tiszta l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-l-(2-propenil)naftalint kapunk világos sárga olaj formájában. ’H-NMR (CDCl,, TMS): 7.27-7,16 (m, 4H); 5,814,95 (m, 3H); 3,54-2,45 (m, 7H).Adjust to 2-3 with sodium bisulfate. The THF was removed under reduced pressure, the mixture was extracted with ethyl acetate (2 x 1 L) and the combined organic phases were washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by liquid chromatography on 800 g silica gel 60 (230-400 m), eluting first with 1 L of hexane then 5 L of 5% ethyl acetate / hexane and collecting 40 mL fractions. Fractions 65-82 gave pure 1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-1- (2-propenyl) naphthalene (3.0 g, 33%) as a light yellow oil. 1 H-NMR (CDCl 3, TMS): 7.27-7.16 (m, 4H); 5.814.95 (m, 3H); 3.54-2.45 (m, 7H).
IR (film): vmax 1717, 1640 és 1582 cm-1.IR (film): ν max 1717, 1640 and 1582 cm -1 .
MS: M+ 186, egyéb ionok m/z-nél 168, 145, 128, 117.MS: M + 186; other ions at m / z 168, 145, 128, 117.
TLC (szilikagél GF): Rf = 0,51 hexán/etil-acetát 4:1-ben. A 41-64 frakciókból színtelen olaj formájábanTLC (silica gel GF): R f = 0.51 hexane / ethyl acetate 4: 1. From fractions 41 to 64 in the form of a colorless oil
4,2 g (37%) l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-l,l-di-(2-propenil)-naftalint kapunk.There was obtained 4.2 g (37%) of 1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-1,1-di- (2-propenyl) naphthalene.
9. preparáció l,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-2-oxo-l-(2-propenil)naftalin és 1,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-2-oxo-1 -di(2-propenil)-naftalin [E) reakcióvázlat, E-2 vegyület]Preparation 9 1,2,3,4-Tetrahydro-8-methoxy-2-oxo-1- (2-propenyl) naphthalene and 1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-2-oxo-1- di (2-propenyl) naphthalene [Scheme E, Compound E-2]
8,8 g (50 mmol) 8-metoxi-2-tetralon 250 ml THF-ban készített oldatához egy 3 nyakú, gáz ki- és bevezetővel ellátott gömblombikban hozzáadunk 40 ml LDA-t (60 mmol, 1,5 M cikl-hexánban) 30 ’C-on nitrogén-atmoszféra alatt. Az oldatot 30 perc alatt hagyjuk 0 ’C-ra felmelegedni és 6,5 ml (75 mmol) allil-bromidot adunk hozzá. Vékonyréteg-kromatográfiával követjük nyomon a reakciót. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten, majd 1 órán át 40 ’C-on kevertetjük, és a reakcióelegyet pHTo a solution of 8-methoxy-2-tetralone (8.8 g, 50 mmol) in THF (250 mL) was added LDA (60 mmol, 1.5 M in cyclohexane) in a 3-neck round bottom flask with gas inlet and outlet. ) At 30 ° C under a nitrogen atmosphere. The solution was allowed to warm to 0 ° C over 30 minutes and allyl bromide (6.5 mL, 75 mmol) was added. The reaction was monitored by thin layer chromatography. The reaction mixture was stirred for 3 hours at room temperature and then for 1 hour at 40 ° C, and
2-3-ig megsavanyítjuk 10%-os nátrium-biszulfáttal. A THF-t csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 2x1 liter etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bekoncentráljuk. A visszamaradó olajat (kb. 3b/22b=4 LC tisztítással kismennyiségű futtatás) további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. Analitikai célokra a nyerstermék kis mennyiségét (<1 g) folyadékkromatográfiával 185 g szilikagél 60-on (230-400 m) tisztítjuk 19:1 arányú hexán/acetonnal eluálva. A TLC-vel homogénnek talált frakciókat egyesítjük és vákuumban bekoncentráljuk. A tiszta cím szerinti terméket fényes sárga olaj formájában izoláljuk.It is acidified to 2-3 with 10% sodium bisulfate. The THF was removed under reduced pressure, the residue was extracted with ethyl acetate (2 x 1 L), the combined organic phases were washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residual oil (ca. 3b / 22b = 4 LC purification with small amount of run) was used in the next step without further purification. For analytical purposes, a small amount of the crude product (<1 g) was purified by liquid chromatography on 185 g silica gel 60 (230-400 m) eluting with 19: 1 hexane / acetone. Fractions found to be homogeneous by TLC were combined and concentrated in vacuo. The pure title product was isolated as a bright yellow oil.
Az 1,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-2-oxo-2-(propenil)naftalin fizikai adatai:Physical data for 1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-2-oxo-2- (propenyl) naphthalene:
Ή-NMR (CDClj, TMS): 7,21-6,76 (m, 3H); 5,734,87 (m, 3H); 3,82 (s, 3H); 3,88-3,82 (m, IH);1 H-NMR (CDCl 3, TMS): 7.21-6.76 (m, 3H); 5.734.87 (m, 3H); 3.82 (s, 3H); 3.88-3.82 (m, 1H);
3,32-2,43 (m, 6H).3.32-2.43 (m, 6H).
IR (film): v^ 1712, 1640, 1586 cm-'.IR (film): ν 1712, 1640, 1586 cm -1.
MS: a C14H|6O2 képletre számított: 216,115 talált: 216,0050.MS: C 14 H 11 Calculated for 6 O 2 : 216.1155, found 216.0050.
Analízis: a CI4HI6O2 képletre számított: C 77,75; H 7,46 talált: C 77,56; H 7,68.Analysis: C I6 I4 H 2 O Calculated Found: C, 77.75; H, 7.46 Found: C, 77.56; H, 7.68.
TLC (szilikagél GF): Rf=O,32 hexán/aceton 4:1-benTLC (silica gel GF): R f = 0.32 in hexane / acetone 4: 1
Az 1,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-2-oxo-1 -di-(2-propenil)-naftalin-fizikai adatai:Physical data for 1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-2-oxo-1-di- (2-propenyl) naphthalene:
’H-NMR (CDClj, TMS): 7,22-6,73 (m, 3H); 5,444,77 (m, 6H); 3.85 (s, 3H); 4,0-2,52 (m, 8H).1 H-NMR (CDCl 3, TMS): 7.22-6.73 (m, 3H); 5,444.77 (m, 6H); 3.85 (s, 3H); 4.0-2.52 (m, 8H).
IR (film): Vmax 1712, 1639 és 1582 cm-'.IR (film): ν max 1712, 1639 and 1582 cm -1.
MS: aC17H20O2 képletre számított: 256,1463 talált: 256,1470.MS: Calcd. For C 17 H 20 O 2 : 256.1463 Found: 256.1470.
Analízis: a C17H20O2 képletre számított: C 79,65; H 7,86 talált: C 79,56; H 8,29Analysis: Calculated for C 17 H 20 O 2 : C, 79.65; H, 7.86 Found: C, 79.56; H, 8.29
TLS (szilikagél GF): Rf = 0,46 hexán/aceton 19:1-ben.TLS (silica gel GF): Rf = 0.46 in hexane / acetone 19: 1 in.
10. preparációPreparation 10
1.2.3.4- tetrahidro-5-metoxi-2-oxo-l-(2-propenil)naftalin [E] reakcióvazlat, E-2 vegyület] és1.2.3.4-Tetrahydro-5-methoxy-2-oxo-1- (2-propenyl) naphthalene [E], Compound E-2] and
1.2.3.4- tetrahidro-5-metoxi-2-oxo-1,1 -di-(2-propenilfinaftalin1.2.3.4-Tetrahydro-5-methoxy-2-oxo-1,1-di- (2-propenyl-naphthalene)
5,3 g (30 mmol) 5-metoxi-tetraIon 45 ml THF-ban készült oldatához egy 3-nyakú, gáz be- és kivezetővel felszerelt gömblombikban 22 ml LDA-t (33 mmol,To a solution of 5.3 g (30 mmol) of 5-methoxy-tetrailone in 45 mL of THF in a 3-neck round bottom flask with gas inlet and outlet was added 22 mL of LDA (33 mmol,
1,5 M ciklohexánban) adunk -30 ’C-on, nitrogén-atmoszféra alatt. Az oldatot hagyjuk 0 ’C-ra felmelegedni 30 perc alatt és 3,4 ml (39 mmol) allilbromidot adunk hozzá. TLC-vel követjük nyomon a reakciót. Öt óra kevertetés után a reakcióelegyet 10%-os nátrium-biszulfáttal pH 2-3-ra savanyítjuk. Miután a THF-t csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 2x1 liter etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bekoncentráljuk. A visszamaradó olajat folyadék-kromatográfiával tisztítjuk 800 g szilikagél 60101.5 M in cyclohexane) was added at -30 'C under a nitrogen atmosphere. The solution was allowed to warm to 0 'C over 30 minutes and allyl bromide (3.4 mL, 39 mmol) was added. The reaction was monitored by TLC. After stirring for 5 hours, the reaction mixture was acidified to pH 2-3 with 10% sodium bisulfate. After the THF was removed under reduced pressure, the residue was extracted with ethyl acetate (2 x 1 L), the combined organic phases were washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residual oil was purified by liquid chromatography on 800 g of silica gel 6010
HU 211 928 A9 on (230-400 m), 1 liter hexánnal és 5 liter 19:1 arányú hexán-etilacetát eleggyel eluáljuk, és 40 ml-es reakciókat szedünk. A 45-87-es frakciókból 2,5 g (32,5%) tisztaElute on A9 (230-400 m) with 1 L of hexane and 5 L of 19: 1 hexane-ethyl acetate and collect 40 mL reactions. From fractions 45-87, 2.5 g (32.5%) pure
1,2,3,4-tetrahidro-5-metoxi-2-oxo-1,1 -di-(2-propenil)-n aftalint kapunk majdnem színtelen olaj formájában, és a 88-140. frakciók 1.07 g (16,5%) tiszta 1,2,3,4-tetrahidro5-metoxi-2-oxo-l-(2-propenil)-naftalint adnak fényes sárga olaj formájában.1,2,3,4-Tetrahydro-5-methoxy-2-oxo-1,1-di (2-propenyl) -naphthalene was obtained as an almost colorless oil. fractions yield 1.07 g (16.5%) of pure 1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-2-oxo-1- (2-propenyl) naphthalene as a bright yellow oil.
Ή-NMR (CDC13, TMS): 7,23-6,77 (m, 3H); 5,754,97 (m, 3H); 3,85 (s, 3,52-2,49 (m, 7H).1 H-NMR (CDCl 3 , TMS): 7.23-6.77 (m, 3H); 5.754.97 (m, 3H); 3.85 (s, 3.52-2.49 (m, 7H).
IR (film): 1717, 1641 és 1586 cm-'.IR (film): 1717, 1641 and 1586 cm -1.
MS: M+ 216, egyéb ionok m/z-nél 175, 159, 147.MS: M + 216, other ions at m / z 175, 159, 147.
TLC (szilikagél GF): Rf = 0,42 hexán-etilacetát 4:1ben.TLC (silica gel GF): Rf = 0.42 hexane-ethyl acetate 4: in-1.
11. preparációPreparation 11
1.2.3.4- tetrahidro-8-metoxi-l-(ciklopropil-metil)-2 oxo-naftalin [E) reakcióvázlat, E-2 vegyület]1.2.3.4-Tetrahydro-8-methoxy-1- (cyclopropylmethyl) -2-oxonaphthalene [Scheme E, Compound E-2]
3.52 g (20 mmol) 8-metoxi-2-tetralon 50 ml THFban készült oldatához egy 3 nyakú, gáz be- és kivezetővel felszerelt gömblombikban 14,3 ml (22 mmol,To a solution of 8-methoxy-2-tetralone (3.52 g, 20 mmol) in THF (50 mL) in a 3-neck round bottom flask with gas inlet and outlet (14.3 mL, 22 mmol,
1.5 M ciklohexánban) LDA-t adunk -30 C-on nitrogén-atmoszférában. Az oldatot hagyjuk 0 'C-ra felmelegedni 30 perc alatt és 2,4 ml (24 mmol) allil-bromidot adunk hozzá. A reakció lefolyását TLC-vei követjük nyomon. Két órás keverés után a TLC analízis csak csekély reakciót mutat. Ezért a reakcióelegyet 1.1, ml (12 mmol) allil-bromiddal kezeljük és 72 órán át refluxoljuk. Ezután a reakcióelegyet 10%-os nátrium-biszulfáttal pH 2-3-ra savanyítjuk. A THF csökkentett nyomáson történő eltávolítása után a maradékot 2x1 liter etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kapott olajat folyadék-kromatográfiával 400 g szilikagél 60on (230-400 m) tisztítjuk, 9:1 arányú hexán/acetonnal eluáljuk és 40 ml-es frakciókat szedünk. A TLC-vel homogénnek talált frakciókat összegyűjtjük és vákuumban betöményítjük. így 4,5 g (97,8%) tiszta cím szerinti terméket kapunk majdnem színtelen olaj formájában.1.5 M in cyclohexane) was added LDA at -30 ° C under nitrogen. The solution was allowed to warm to 0 ° C over 30 minutes and 2.4 ml (24 mmol) allyl bromide was added. The reaction was monitored by TLC. After stirring for two hours, TLC analysis showed only a slight reaction. Therefore, the reaction mixture was treated with 1.1 ml (12 mmol) allyl bromide and refluxed for 72 hours. The reaction mixture was then acidified to pH 2-3 with 10% sodium bisulfate. After removal of THF under reduced pressure, the residue was extracted with ethyl acetate (2 x 1 L), the combined organic phases were washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting oil was purified by liquid chromatography on 400 g silica gel 60 (230-400 m), eluting with 9: 1 hexane / acetone and collecting 40 ml fractions. Fractions found to be homogeneous by TLC were collected and concentrated in vacuo. This gave 4.5 g (97.8%) of the pure title product as an almost colorless oil.
Ή-NMR (CDC13) TMS): 7,2-6,75 (m, 3H); 3,91 (t, J = 7 Hz, IH); 3,81 (s, 3H); 3,33-1,62 (m, 6H); 0,640.09 (m, 5H).1 H-NMR (CDCl 3) TMS): 7.2-6.75 (m, 3H); 3.91 (t, J = 7Hz, 1H); 3.81 (s, 3H); 3.33-1.62 (m, 6H); 0.640.09 (m, 5H).
IR (film): v^ 1711 cm-'.IR (film): vmax 1711 cm - '.
MS: a Cl5HlgO2 képletre számított: 230,1307 talált: 230,1290.MS: Calculated for C I5 H lg O2 Calcd: 230.1307 Found: 230.1290.
Analízis: a C15H|gO2 képletre számított: C 78,23; H 7,88 talált: C 77,93; H 8,06.Analysis: C 15 H 11 Calculated for g O 2 : C, 78.23; H, 7.88 Found: C, 77.93; H, 8.06.
TLC (szilikagél GF); Rf = 0,46 hexán-aceton (4:1).TLC (silica gel GF); R f = 0.46 hexane-acetone (4: 1).
12. preparációPreparation 12
1.2.3.4- tetrahidro-8-metoxi-2-oxo-1 -naftalin-karbonsav-metilészter [F) reakciővázlat, F-2 vegyület]1.2.3.4-Tetrahydro-8-methoxy-2-oxo-1-naphthalenecarboxylic acid methyl ester (Scheme F, Compound F-2)
17,6 g (0,1 mól) 8-metoxi-2-tetralon 200 ml THFban készített oldatához egy 3 nyakú, gáz be- és kivezetővel felszerelt gömblombikban 86,7 ml (0,13 mól,Of a solution of 17.6 g (0.1 mol) of 8-methoxy-2-tetralone in 200 ml of THF in a 3-necked round-bottomed flask with gas inlet and outlet, 86.7 ml (0.13 mol),
1,5 M ciklohexánban) LDA-t adunk -30 °C nitrogén atmoszférában. 30 perc alatt hagyjuk az oldatot 0 °C-ra felmelegedni és 84,3 ml (1,0 mól) dimetil-karbonátot adunk hozzá. 24 órás refluxolás után (a vízfürdő hőmérséklete 70 ”C) a TLC analízis nem mutatott el nem reagált kiindulási anyagot. A reakcióelegyet ezután 1 n HCl-lel pH 2-3-ra savanyítjuk és a THF-t csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Az elegyet 2x1 liter metilénkloriddal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kapott olajat gyorskromatográfiával 1 kg szilikagél 60-on (230— 400 m) tisztítjuk, az eluálást 1 1 hexánnal, 2 I 10%-os, majd 8 1 20%-os etilacetát/hexánnal végezzük és 500 ml-es frakciókat szedünk. A 7-9 frakcióból 0,5 g (2%) sárga olajat kapunk, amely Ή-NMR-rel az 1,1dikarbo-metoxiterméknek tűnik. A 11-22 frakciókból1.5 M in cyclohexane) LDA was added at -30 ° C under nitrogen. The solution was allowed to warm to 0 ° C over 30 minutes and 84.3 mL (1.0 mol) of dimethyl carbonate was added. After refluxing for 24 hours (water bath temperature 70 ° C), TLC analysis showed no unreacted starting material. The reaction mixture was then acidified to pH 2-3 with 1N HCl and the THF was removed under reduced pressure. The mixture was extracted with methylene chloride (2 x 1 L) and the combined organic layers were washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting oil was purified by flash chromatography over 1 kg of silica gel 60 (230-400 m) eluting with 1 l of hexane, 2 l of 10%, then 8 l of 20% ethyl acetate / hexane and 500 ml fractions were collected. Fractions 7-9 afforded 0.5 g (2%) of a yellow oil which, by Ή-NMR, appeared to be the 1,1-dicarbomethoxy product. From fractions 11-22
21,1 g (90%) tiszta cím szerinti termék nyerhető sárga olaj formájában.The pure title product was obtained as a yellow oil (21.1 g, 90%).
'H-NMR (CDC13, TMS); 7,28-6,77 (m, 3H), 4,72 (s, IH); 3,80 (s, 3H); 3,72-2,17 (m, 7H).1 H-NMR (CDCl 3 , TMS); 7.28-6.77 (m, 3H), 4.72 (s, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.72-2.17 (m, 7H).
IR (film): v^ 1750, 1718 és 1588 cm-'.IR (film): ν 1750, 1718 and 1588 cm -1.
MS: M+ 234, egyéb ionok m/z-nél 202, 191. 174. 147. 131, 115, 103,91.MS: M + 234; Other ions at m / z 202, 191. 174. 147. 131, 115, 103.91.
Analízis: a C]3H14O4 képletre számított: C 66,65; H 6,02 talált: C 66.49; H 5,93.Analysis: Calculated for C] 3 H 14 O 4 O: C, 66.65; H, 6.02 Found: C, 66.49; H, 5.93.
TLC (szilikagél GF): Rf = 0.33 hexán-etilacetátTLC (silica gel GF): Rf = 12:33 hexane-ethyl acetate
3:1-ben.3: 1 in.
13. preparáció l,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-2-oxo-3-(2-propenil)1 -naftalin-karbonsav-metil-észterPreparation 13 Methyl 1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-2-oxo-3- (2-propenyl) -1-naphthalenecarboxylate
10,2 g (43,5 mmol) l,2.3,4-tetrahidro-8-metoxi-2oxo-l-naftalin-karbonsav-metilészter 108 ml THF-ban készült oldatához egy 3 nyakú, csepegtető tölcsérrel felszerelt gömblombikban 63,8 ml (95,7 mól) LDA-t (1,5 M ln ciklohexánban) csepegtetünk -30 °C-on nitrogén-atmoszférában. Az oldatot 0 C-ra hagyjuk felmelegedni és 6,0 ml (69,6 mmol) allil-bromidot adunk hozzá. Miután az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, a TLC analízis visszamaradó kiindulási anyagot nem mutat. A reakcióelegyet 3n sósavval pH 2-3-ra savanyítjuk és 2x1 liter etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bekoncentráljuk. A visszamaradó olajat folyadék-kromatográfiával 800 g szilikagél 60on (230-400 m) tisztítjuk, 3:1 arányú hexán-aceton eleggyel eluálunk és 40 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 36-63 frakciókból 10,3 g (87%) tiszta cím szerinti terméket nyerünk sárga olajként.To a solution of 10.2 g (43.5 mmol) of 1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-2-oxo-1-naphthalenecarboxylic acid methyl ester in 108 ml of THF in a 3-necked dropping flask was added 63.8 ml (95.7 moles) of LDA (1.5 M in cyclohexane) was added dropwise at -30 ° C under a nitrogen atmosphere. The solution was allowed to warm to 0 ° C and allyl bromide (6.0 mL, 69.6 mmol) was added. After stirring for 1 hour at room temperature, TLC analysis showed no starting material. The reaction mixture was acidified to pH 2-3 with 3N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (2 x 1 L). The combined organic phases were washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residual oil was purified by liquid chromatography on 800 g silica gel 60 (230-400 m), eluting with 3: 1 hexane-acetone and collecting 40 ml fractions. Fractions 36-63 gave 10.3 g (87%) of the pure title product as a yellow oil.
Ή-NMR (CDCI3, TMS): 7,27-6,76 (m, 3H), 5,895,02 (m, 3H); 4,75, 4,59 (kés s, IH); 3,81 (két s, 6H); 3,32-1,64 (m, 5H).1 H-NMR (CDCl 3 , TMS): 7.27-6.76 (m, 3H), 5.895.02 (m, 3H); 4.75, 4.59 (delay, 1H); 3.81 (two s, 6H); 3.32-1.64 (m, 5H).
IR (film): vmax 1750, 1717 és 1589 cm-'.IR (film): v max 1750, 1717 and 1589 cm.
MS: M+ 274, egyéb ionok m/z-nél 242, 233, 214, 201, 187, 173, 159, 145.MS: M + 274; other ions at m / z 242, 233, 214, 201, 187, 173, 159, 145.
Analízis: a C16H!gO4 képletreAnalysis: Calculated for C 16 HH ! OO 4
HU 211 928 A9 számított: C 70,05; H 6,61 talált: C 69,73; H 6,65.EN 211 928 A9 calcd: C 70.05; H, 6.61 Found: C, 69.73; H, 6.65.
TLC (szilikagél GF): Rf = 0,34 hexán-etilacetát 3:1ben.TLC (silica gel GF): Rf = 0.34 hexane-ethyl acetate 3: in-1.
14. preparáció l,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-3-(2-propenil)-2-oxonaftalin [F) reakcióvázlat, F—4 vegyület]Preparation 14 1,2,3,4-Tetrahydro-8-methoxy-3- (2-propenyl) -2-oxonaphthalene [Scheme F, Compound F-4]
10,3 g (37,6 mmol) l,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-2oxo-3-(2-propenil)-l-naftalin-karbonsav-metilészter1,2,3,4-Tetrahydro-8-methoxy-2-oxo-3- (2-propenyl) -1-naphthalenecarboxylic acid methyl ester (10.3 g, 37.6 mmol)
26,3 ml DMSO és 1,1 ml víz elegyében készült oldatához 1,9 g (45,1 mmol) lítium-kloridot adunk. A reakcióelegyet 125 C-ra (a fürdő hőmérséklete) melegítjük és 5 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. A TLC analízis ekkor el nem reagált kiindulási anyagot mutat. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és etilacetáttal (1 liter) extraháljuk. A szerves fázist 10%-os vizes kalcium-szulfáttal mossuk (a DMSO eltávolításának hatásos módja a szerves fázisból), magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. A nyers terméket folyadék-kromatográfiával 800 g szilikagél 60-on (230-400 m) tisztítjuk, hexán-etil-acetát 3:1 arányú elegyével eluáljuk, és 40 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 26-53 frakciókból 7,65 g (94%) tiszta cím szerinti terméket nyerünk sárga olaj formájában. Ή-NMR (CDCh, TMS): 7,18-6,74 (m. 3H); 5,954,95 (m, 3H); 3,82 (d, 3H); 3,70-2,08 (m, 7H).To a solution of 26.3 mL of DMSO and 1.1 mL of water was added 1.9 g (45.1 mmol) of lithium chloride. The reaction mixture was heated to 125 ° C (bath temperature) and maintained at this temperature for 5 hours. TLC analysis then shows unreacted starting material. The mixture was cooled to room temperature and extracted with ethyl acetate (1 L). The organic layer was washed with 10% aqueous calcium sulfate (an effective way to remove DMSO from the organic phase), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by liquid chromatography on 800 g silica gel 60 (230-400 m), eluted with hexane-ethyl acetate (3: 1), and 40 mL fractions were collected. Fractions 26-53 gave 7.65 g (94%) of the pure title product as a yellow oil. 1 H-NMR (CDCl 3, TMS): 7.18-6.74 (m. 3H); 5.954.95 (m, 3H); 3.82 (d, 3H); 3.70-2.08 (m, 7H).
IR (film); v^ 1756. 1710 és 1589 cm-'.IR (film); v. 1756. 1710 and 1589 cm -1.
MS: M* 216, egyéb ionok m/z-nél 185, 174, 159, 146,MS: M * 216, other ions at m / z 185, 174, 159, 146,
134. 115, 104.134. 115, 104.
Analízis: a C)4H16O2-képletre számítva: C 77,75; H 7,46 talált; C 77,21; H 7,65.Analysis calculated for C) 4 H 16 O 2 -képletre: C, 77.75; H, 7.46; C, 77.21; H, 7.65.
TLC (szilikagél GF): Rf=0,53 hexán-etilacetát 3:1ben.TLC (silica gel GF): R f = 0.53 hexane-ethyl acetate 3: 1.
15. preparáció:Preparation 15:
8-amino-szulfonil-2-(spiro-l,3-dioxolán-2-il)-tetra/íii ]H) reakcióvázlat. H-2 vegyület]8-Aminosulfonyl-2- (spiro-1,3-dioxolan-2-yl) tetra-yl] H). H-2 compound]
3,83 g (0,158 mól) magnéziumot lefedünk 250 ml vízmentes tetrahidro-furánnal és 28,29 g (0,105 mól) 8-bróm-2-(spiro-1,3-dioxolán-2-il)-tetralint adunk hozzá. Néhány jódkristályt is adunk hozzá, és az elegyet gőzfürdőn refluxoljuk, míg a reakció exotermmé válik. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten addig kevertetjük, míg a reakció lezajlik. Ezt követően a reakcióelegyet enyhén refluxoljuk gőzfürdőn további 40 percig. A Grignard-oldatból a felesleges magnéziumot injekciós fecskendő segítségével eltávolítjuk és -15 C-ra lehűtjük. Ezen az oldaton kén-dioxod-gázt buborékoltatunk keresztül 30 percig, majd az elegyet meghígítjuk dietil-éterrel és mossuk híg sósavoldattal, majd nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó konyhasó-oldattal. Az oldatot magnéziumszulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és így 27,26 g szürkés-fehér szilárd termékként kapjuk a szulfinsavat.Magnesium (3.83 g, 0.158 mol) was covered with anhydrous tetrahydrofuran (250 ml) and 8-bromo-2- (spiro-1,3-dioxolan-2-yl) tetralin (28.29 g, 0.105 mol) was added. Some iodine crystals are also added and the mixture is refluxed until the reaction becomes exothermic. The reaction mixture is then stirred at room temperature until the reaction is complete. The reaction mixture was then slightly refluxed on a steam bath for an additional 40 minutes. Excess magnesium is removed from the Grignard solution by injection syringe and cooled to -15 ° C. Sulfur dioxide gas was bubbled through this solution for 30 minutes, and the mixture was diluted with diethyl ether and washed with dilute hydrochloric acid and brine containing sodium bicarbonate. The solution was dried over magnesium sulfate and the solvent removed in vacuo to give the sulfinic acid as an off-white solid (27.26 g).
[H) reakcióvázlat, H-3 vegyület] 5,3 g (50%-os olajos, 0,11 mól) nátrium-hidridet kétszer hexánnal átmosunk és 400 ml száraz tetrahidro-furánnal fedjük, majd injekciós fecskendővel hozzáadjuk 26,38 g (0,104 mól) szulfinsav 300 ml THF-ban készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át, majd 15 percig refluxoljuk. Ezután dietil-éterrel meghígítjuk és a csapadékot szűrjük, miközben a tennék felületére argongázt fúvatunk. A terméket dietil-éterrel néhányszor mossuk, majd vákuumban szárítjuk, és így 26,77 g szulfonsav-nátriumsót kapunk szilárd anyagként.Scheme H, Compound H-3] 5.3 g (50% oily, 0.11 mol) of sodium hydride were washed twice with hexane and covered with 400 ml of dry tetrahydrofuran and then 26.38 g (50%) of anhydrous 0.104 mol) of sulfinic acid in 300 ml of THF. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then refluxed for 15 minutes. It is then diluted with diethyl ether and the precipitate is filtered off while blowing argon gas onto the product surface. The product was washed several times with diethyl ether and dried in vacuo to give 26.77 g of the sulfonic acid sodium salt as a solid.
[H) reakcióvázlat, H-4 vegyület] 26,77 g szulfinsav-nátriumsó 400 ml metilén-kloridban készült szuszpenzióját jégben lehűtjük, és 13,75 g (0,103 mól) Nklór-szukcinimidet adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután dietilétert adunk hozzá és előbb vízzel, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 23,3 g borostyánkőszínű szilárd termékként kapjuk a szulfonil-kloridot.Scheme H, Compound H-4] A suspension of sodium sulfate (26.77 g) in methylene chloride (400 ml) was cooled in ice and N-chlorosuccinimide (13.75 g, 0.103 mol) was added and the reaction stirred for 2 hours at room temperature. . Diethyl ether is added and the mixture is washed first with water and then with brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate and the solvent removed in vacuo to give the sulfonyl chloride as an amber solid (23.3 g).
[H) reakcióvázlat, H-5 vegyület] 23,3 g szulfonilklorid 80 ml THF-ban készült oldatát hozzáadjuk jéghideg, 100 ml ammónium-hidroxid acetonos (500 ml) oldatához. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 2 órán át kevertetjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot 4:1 arányú dietil-éter/tetrahidro-furán elegy és telített konyhasóoldat között megosztjuk. A szerves fázist kétszer 2%-os sósavoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 19,8 g sárgásbarna szilárd termékként kapjuk a szulfonamidot. Egy mintát (0,75 g) átkristályosítunk etil-acetát/hexán elegyéből, így szürkésfehér kristályos szulfon-amidot nyerünk (0,68 g, op.: 127— 128 ’C.)[Scheme H, Compound H-5] A solution of sulfonyl chloride (23.3 g) in THF (80 mL) was added to an ice-cold solution of ammonium hydroxide (100 mL) in acetone (500 mL). The ice bath was removed and the mixture was stirred for 2 hours. The solvent was evaporated and the residue partitioned between diethyl ether / tetrahydrofuran (4: 1) and brine. The organic layer was washed twice with 2% hydrochloric acid, saturated sodium bicarbonate and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent removed in vacuo. 19.8 g of the sulfonamide were obtained as a tan solid. A sample (0.75 g) was recrystallized from ethyl acetate / hexane to give an off-white crystalline sulfonamide (0.68 g, m.p. 127-128 'C).
16. preparációPreparation 16
8-amino-szulfonil-2-tetralon [H) reakcióvázlat, H6 vegyület)8-Aminosulfonyl-2-tetralone (Scheme H, Compound H6)
18,36 g (0,0682 mól) 8-amino-szulfonil-2-(spiro1,3-dioxolán-2-il)-tetralint feloldunk 400 ml acetonban és 1,85 g (9,7 mmol, 14 mol%) p-toluol-szulfonsavat adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 21 órán át, majd 50 ml telített nátriumhidrogén-karbonátot adunk hozzá, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízzel meghígítjuk és jégben lehűtjük. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk. A terméket 350-400 ml etil-acetátban forraljuk amíg a szilárd anyag főtömege feloldódik, majd szűrjük. A szűrlethez hexánt adunk, és hagyjuk kristályosodni. így8-Aminosulfonyl-2- (spiro-1,3-dioxolan-2-yl) tetralin (18.36 g, 0.0682 mol) was dissolved in acetone (400 mL) and 1.85 g (9.7 mmol, 14 mol%). p-Toluenesulfonic acid is added. After stirring at room temperature for 21 hours, saturated sodium bicarbonate (50 mL) was added and the solvent removed in vacuo. The residue was diluted with water and cooled in ice. The precipitate was filtered off, washed with water and dried in vacuo. The product was boiled in ethyl acetate (350-400 mL) until the bulk of the solid dissolved and then filtered. Hexane was added to the filtrate and allowed to crystallize. so
10,34 g ketont kapunk narancssárga szilárd termék formájában, op.: 173-175 °C.10.34 g of ketone are obtained in the form of an orange solid, m.p. 173-175 ° C.
/ 7. preparáció/ Preparation 7
8-karbometoxi-2-[spiro-2-( 1,3-dioxolil)]-tetralin [J) reakcióvázlat, J-l vegyület] g (183,4 mmol) 8-trifluor-metil-szulfonil-2-2[spiro-2-( 1,3-dioxolil)]-tetralint teszünk egy gömblombikba 2,88 g (7 mol%) palládium-acetáttal, 6,81 g (9 mol%) bisz(difenilfoszfino)-propánnal, 70,3 ml (2,28-Carbomethoxy-2- [spiro-2- (1,3-dioxolyl)] - tetralin [Compound J], g (183.4 mmol) of 8-trifluoromethylsulfonyl-2-2 [spiro- 2- (1,3-dioxolyl)] - tetralin was placed in a round bottom flask with palladium acetate (2.88 g, 7 mol%), bis (diphenylphosphino) propane (6.81 g, 9 mol%), 2
HU 211 928 A9 órán át kevertetjük, majd lehűtjük és 400 ml metilén-kloridot és 800 ml étert adunk hozzá. Ezt oldatot 4x500 ml vízzel és 400 ml telített sóoldattal mossuk, majd nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot egy szilikagél-ágyon (6 cmx30 cm) keresztül szűrjük etil-acetát/hexánnal (25:75), ezt követően az oldószert bepároljuk, és így 39 g cím szerinti terméket (85%) kapunk olaj formájában.After stirring for 9 hours, the mixture was cooled and 400 ml of methylene chloride and 800 ml of ether were added. This solution was washed with water (4 x 500 mL) and brine (400 mL) and dried over sodium sulfate. The solvent was removed in vacuo and the residue was filtered through a bed of silica gel (6 cm x 30 cm) with ethyl acetate / hexane (25:75) and then the solvent was evaporated to give 39 g (85%) of the title compound as an oil.
18. preparáció (1,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-nafialin-8-il)-(2-pirrol)keton (J) reakcióvázlat, J-2 vegyület)Preparation 18 (1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxonaphthalen-8-yl) - (2-pyrrole) ketone Scheme (J), Compound J-2
3,17 ml pirrolt feloldunk 40 ml toluolban és 0 ’C-ra hűtjük, mialatt 15,2 ml (3 mólos oldat éterben) etil-magnézium-bromidot adunk hozzá. Ezt az oldatot hagyjuk 25 °C-ra felmelegedni és 30 percig kevertetjük, majdPyrrole (3.17 mL) was dissolved in toluene (40 mL) and cooled to 0 ° C while ethyl magnesium bromide (15.2 mL, 3 M in ether) was added. This solution was allowed to warm to 25 ° C and stirred for 30 minutes then
5,15 g (20,8 mmol) l,2,3,4-tetrahidrospiro-2-[2-(l,3-dioxolán)]-naftalin-8-iI-karbonsav-metil-észter 20 ml toluolos oldatát adjuk hozzá, és az elegyet 24 órán keresztül refluxoljuk. Az oldatot ezután lehűtjük és telített vizes ammómum-klorid hozzáadásával a reakciót leállítjuk. 100 ml étert adunk hozzá és az oldatot extraháljuk. A szerves fázist 2x100 ml vízzel, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és így egy sötétszínű olajat nyerünk. Ezt feloldjuk ecetsav/THF/víz 3:1:1 arányú elegyében és 50 ’C-on refluxoljuk 5 órán keresztül. Lehűtés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot egy gyors szilikagél oszlopra (3 cmx40 cm) visszük fel és etilacetát/hexán 40:60 arányú elegyével eluáljuk (amelyhez metilén-kloridot adunk, hogy leoldjuk a kristályos terméket az oszlopról). Az oldószer bepárlása után 3,7 g (74%) cím szerinti terméket kapunk fényes sárga tűk alakjában, op.: 174 ’C.A solution of 5.15 g (20.8 mmol) of 1,2,3,4-tetrahydrospiro-2- [2- (1,3-dioxolane)] -naphthalen-8-ylcarboxylic acid methyl ester in 20 ml of toluene is added. and refluxed for 24 hours. The solution was then cooled and quenched with saturated aqueous ammonium chloride. Ether (100 mL) was added and the solution was extracted. The organic layer was washed with water (2 x 100 mL), saturated sodium bicarbonate solution (50 mL), brine (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent removed in vacuo to give a dark oil. This was dissolved in acetic acid / THF / water 3: 1: 1 and refluxed at 50 ° C for 5 hours. After cooling, the solvent was removed in vacuo and the residue was applied to a flash silica gel column (3 cm x 40 cm) and eluted with ethyl acetate / hexane (40:60) (to which methylene chloride was added to dissolve the crystalline product from the column). After evaporation of the solvent, 3.7 g (74%) of the title compound are obtained in the form of bright yellow needles, m.p.
A példákban a végtermékek előállítását ismertetjük.The examples illustrate the preparation of the final products.
/. példa/. example
Oktahidro-1 -(1,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-2-naftalemlhazocin-hidroklorid jA) reakcióvázlat, A-2 vegyület]Octahydro-1- (1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-2-naphthalenylhazocine hydrochloride, Compound A-2)
1,76 g (10 mmol) 8-metoxi-tetralon és 5,66 g (50 mmol) heptametilén-amin 30 ml MeOH/THF 1:1 elegyében készített oldatához pH 4-5-ig cseppenként HOAc-ot adunk. A reakcióelegyet 15 percig nitrogén-atmoszférában kevertetjük, majd 1,26 g (20 mmol) NaCNBHrt adunk hozzá. Miután a reakció TLC analízis alapján komplett (24 óra), 25 ml In NAOH-ot és 200 ml vizet adunk a reakcióelegyhez. Az oldatot 2x500 ml CH2Cl2-vel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bekoncentráljuk. A kapott maradékot folyadék-kromatográfiával 400 g szilikagél 60-on (230400 m) tisztítjuk hexán/aceton (5:1) eleggyel eluálva. A TLC alapján egységes frakciókat egyesítjük és vákuumban betöményítjük, így tiszta terméket kapunk olaj formájában. A hidroklorid-sót MEOH/HC1 felhasználásával készítjük, melyet ETOC/MeOH-ból átkristályosítunk, így 2,65 g (86%) cím szerinti vegyületet nyerünk fehér szilárd anyag formájában, op.: 211-213 ’C.,To a solution of 1.76 g (10 mmol) of 8-methoxytetralone and 5.66 g (50 mmol) of heptamethylene amine in 30 mL of MeOH / THF 1: 1 was added dropwise HOAc to pH 4-5. The mixture was stirred under nitrogen for 15 min and then NaCNBH r (1.26 g, 20 mmol) was added. After the reaction was complete by TLC (24 hours), 25 mL of In NAOH and 200 mL of water were added to the reaction mixture. The solution was extracted with CH 2 Cl 2 (2x500 mL), the combined organic layers were washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by liquid chromatography on 400 g of silica gel 60 (230400 m) eluting with hexane: acetone (5: 1). TLC-homogeneous fractions were combined and concentrated in vacuo to give pure product as an oil. The hydrochloride salt was prepared using MEOH / HCl, which was recrystallized from ETOC / MeOH to give 2.65 g (86%) of the title compound as a white solid, m.p. 211-213 ° C.
Ή-NMR (CDC13, TMS): 7,13 (t, IH); 6,69 (t, 2H);1 H-NMR (CDCl 3 , TMS): 7.13 (t, 1H); 6.69 (t, 2H);
3,81 (s, 3H); 3,54 (m, 3H); 3,31-3,18 (m, 3H);3.81 (s, 3H); 3.54 (m, 3H); 3.31-3.18 (m, 3H);
2,94-2,67 (m, 4H); 2,17 (m, 2H); 2,1-1,46 (m, 8H). IR (mull): v,™ 2529, 2503, 1585, 1470, 1463, 1453,2.94-2.67 (m, 4H); 2.17 (m, 2H); 2.1-1.46 (m, 8H). IR (bubble):?,? 2529, 2503, 1585, 1470, 1463, 1453,
1251, cm-'.1251 cm -1.
Analízis: a C18H27NOHC1 képletre számítva, számított: C 69,769; H 9,108; N 4,521 talált: C 69,6; H9,24; N4,65.Analysis: Calculated for C 18 H 27 NOHCl: C, 69.769; H, 9.108; N, 4.521. Found: C, 69.6; H9,24; N4,65.
Az 1. példában leírt eljárás alkalmazásával, de a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagok felhasználásával kapjuk az alábbi vegyületeketUsing the procedure of Example 1 but using appropriately substituted starting materials, the following compounds were obtained:
Hexahidro-1 -(1,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-2-naftalenil)-lH-azepin-hidroklorid, fehér szilárd anyag, op.: 236-237 ’C.Hexahydro-1- (1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-2-naphthalenyl) -1H-azepine hydrochloride, white solid, m.p. 236-237 ° C.
'H-NMR (CDC13, TMS): 7,12-7.04 (t, IH); 6,71-6,64 (q, 2H); 3,81 (s, 3H); 3.03-2,76 (m, 7H); 2,45 (q, lH);2,0(m, IH); 1,62 (m, 10H).1 H-NMR (CDCl 3 , TMS): 7.12-7.04 (t, 1H); 6.71-6.64 (q, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.03-2.76 (m, 7H); 2.45 (q, 1H); 2.0 (m, 1H); 1.62 (m, 10H).
IR (mull): v^ 3000, 2600, 2550, 1590, 1480 cm'1.IR (mull): ν 3000, 2600, 2550, 1590, 1480 cm -1 .
Analízis aC17H25NO HCI képletre számítva: számított: C 69,017; H 8.859; N 4,735 talált: C 68,91; H 9,04; N4.67.Analysis calculated for C 17 H 25 NO HCl: C, 69.017; H 8.859; N, 4.735 Found: C, 68.91; H, 9.04; N4.67.
Hexahidro-1-(1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil)-lHazepinhidroklorid, fehér szilárd anyag, op.: 243245 ’C (1-3 vegyület).Hexahydro-1- (1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenyl) -1H-azepine hydrochloride, white solid, m.p. 243245C (compound 1-3).
2. példaExample 2
7-(l-hexahidro-azepinil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-1-karbonsavamid [B> reakcióvázlat, B-5 vegyület] - 2-1 vegyület7- (1-Hexahydro-azepinyl) -5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid amide [Scheme B, Compound B-5] - Compound 2-1
Ammónia gázt buborékoltatunk keresztül 7-(l-hexahidro-azepinil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-1 -karbonsav- ésAmmonia gas was bubbled through 7- (1-hexahydroazepinyl) -5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid and
2,25 ml trietil-amin 30 ml DMF-ben készült oldatán. Tíz perc múlva 1.75 ml dietil-ciano-foszfonátot adunk az oldathoz, és kevertetjük egy éjszakán át, miközben ammóniát buborékoltatunk rajta keresztül. A direkt folt TLC nem mutat ekkor elreagálatlan kiindulási anyagot. Ezután az oldatot gyors-kromatográfiával 200 g szilikagélen tisztítjuk, eluensként először kloroformot, majd ezt követően kloroform/4M metanolos NH3 95:5 arányú elegyet alkalmazzuk. A homogén mintákat egyesítjük és betöményítjük és betöményítve 1 g szilárd anyagot nyerünk, melyet acetonból átkristályosítunk, op.: 141 ’C.2.25 ml of a solution of triethylamine in 30 ml of DMF. After 10 minutes, diethyl cyanophosphonate (1.75 mL) was added to the solution and stirred overnight while bubbling ammonia through it. The spot spot TLC does not show unreacted starting material. The solution was then purified by flash chromatography on 200 g silica gel eluting with chloroform followed by chloroform / 4M methanolic NH 3 95: 5. The homogeneous samples were combined and concentrated and concentrated to give 1 g of a solid which was recrystallized from acetone, m.p. 141 ° C.
3. példa (+)-1,2,3,4-tetrahidro-2-pirmlidon-8-bróm-tetralin [C) reakcióvázlat, C-3 vegyület) - 3-1 vegyület 40 g (177 mmol) 8-bróm-tetralont és 3 ekvivalens pirrolidint 350 ml metanolban feloldunk brómkrezol-zöld indikátor jelenlétében. 3 ekvivalens metanolos sósavat, majd 2 ekvivalanes pirrolidint adunk az oldathoz és 0 ’Con 30 percig kevertetjük. Ezután 2 ekvivalens nátrium-ciano-bórhidridet adunk hozzá és 0 ’C-on még egy órán át kevertetjük. Egy órai szobahőmérsékleten való keverés után az oldószert vákuumban lepároljuk, étert és telített vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk a maradékhoz. Az éteres fázist mossuk sóoldattal, szárítjuk nátriumszulfáton és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Kromatografálás után 29 g (58,5%) tiszta olajat nyerünk. 21,6 g racemátot és 1 ekvivalens D-borkősavat 1800 ml acetonitrilben és 50 ml metanolban feloldunk. A kapott fehér kristályosExample 3 (+) - 1,2,3,4-Tetrahydro-2-pyridone-8-bromo-tetralin (Scheme C, Compound C-3) - Compound 3-1 8-bromo (40 g, 177 mmol) Tetralone and 3 equivalents of pyrrolidine are dissolved in 350 ml of methanol in the presence of bromocresol green indicator. 3 equivalents of methanolic hydrochloric acid followed by 2 equivalents of pyrrolidine were added and the mixture was stirred at 0 'Con for 30 minutes. Then, 2 equivalents of sodium cyanoborohydride are added and the mixture is stirred at 0 ° C for another hour. After stirring for one hour at room temperature, the solvent was evaporated in vacuo, ether and saturated aqueous sodium carbonate were added to the residue. The ether phase was washed with brine, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. Chromatography gave 29 g (58.5%) of a clear oil. 21.6 g of racemate and 1 equivalent of D-tartaric acid are dissolved in 1800 ml of acetonitrile and 50 ml of methanol. The resulting white crystalline solid
HU 211 928 A9 anyagot acetonitrilből átkristályosítjuk addig, amíg konstans optikai forgatóképességet el nem érünk a sóra, [a]§ = +34,07°, op.: 165,0-166,5 ’C. 2 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában, [a]p = +61,27°.A9 is recrystallized from acetonitrile until a constant optical rotation is achieved for the salt, [α] D = + 34.07 °, m.p. 165.0-166.5 ° C. 2 g of the title compound are obtained in the form of an oil, [α] D + 61.27 °.
4. példa (+)-1,2,3,4-tetrahidro-2-pirrolidino-naftalin-8-ilkarbonsavamid [C) reakcióvázlat, C-4 vegyület] 4—1 vegyületExample 4 (+) - 1,2,3,4-Tetrahydro-2-pyrrolidinonaphthalen-8-ylcarboxylic acid amide (Scheme C, Compound C-4) Compound 4-1
1,84 g (6,57 mmol) (+)-8-bróm-2-pirrolidino-tetralint feloldunk 13 ml tetrahidro-furánban és -78 ’C-ra lehűtjük. 2,1 ekvivalens terc-butil-lítiumot (1,7 M hexánban), majd 10 perc múlva 2,5 ekvivalens trimetil-szilil-izocianátot adunk az oldathoz. Tíz perc múlva a fürdőt eltávolítjuk és hagyjuk az oldatot szobahőmérsékletre felmelegedni. Telített vizes nátrium-karbonát-oldat hozzáadása után a terméket éter/kloroform eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott fehér szilárd anyagot acetonitrilből átkristályosítjuk és így 0,63 g (39,3%) fehér tűszerű kristályos anyagot kapunk, mely a cím szerinti vegyület hidroklorid-sója, op.: 220,0224,0 °C, [a]§ = +90,62° (a hidroklorid-só op.-ja: 228,5230.5°).(+) - 8-Bromo-2-pyrrolidinotetetraline (1.84 g, 6.57 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (13 mL) and cooled to -78 ° C. 2.1 equivalents of tert-butyl lithium (1.7 M in hexane) were added and after 10 minutes, 2.5 equivalents of trimethylsilyl isocyanate. After 10 minutes, the bath is removed and the solution is allowed to warm to room temperature. After addition of saturated aqueous sodium carbonate solution, the product was extracted with ether / chloroform. The organic layer was washed with water and brine, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The resulting white solid was recrystallized from acetonitrile to give 0.63 g (39.3%) of a white needle-like crystalline salt, m.p. 220.0224.0 ° C, [a] + 90.62 ° (m.p. of the hydrochloride salt: 228.5230.5 °).
A 4. példában leírt eljáráshoz hasonlóan eljárva, de a megfelelően szubsztitutált bróm-tetralinból kiindulva kapjuk a alábbi vegyületeket:Following the procedure described in Example 4, but starting from the appropriately substituted bromotetralin, the following compounds were obtained:
(-)-1,2,3,4-tetrahidro-2-pirrolidino-naftalin-8-il-karbonsavamid (op.: 228,5-230,5 °C).(-) - 1,2,3,4-Tetrahydro-2-pyrrolidino-naphthalen-8-ylcarboxylic acid amide (m.p. 228.5-230.5 ° C).
(+)-1,2,3,4-tetrahidro-2-( 1 -piperidinil)-naftalin-8-ilkarbonsavamid (op.: 229 °C).(+) - 1,2,3,4-Tetrahydro-2- (1-piperidinyl) -naphthalen-8-ylcarboxylic acid amide (m.p. 229 ° C).
(-)-1,2,3,4-tetrahidro-2-( 1 -piperidiníl )-naftalin-8-ilkarbonsavamid (op.: 229 °C).(-) - 1,2,3,4-Tetrahydro-2- (1-piperidinyl) -naphthalen-8-ylcarboxylic acid amide (m.p. 229 ° C).
Az 1,2,3,4-tetrahidro-2-( 1 -pírról idi ni 1)-naftali n-8 il-karbonsavamid és sói. ezen vegyületek előállítási eljárásai és ezen vegyületek terápiában történő alkalmazásának módszerei képviselik a találmány legelőnyösebb megvalósítási módját.1,2,3,4-Tetrahydro-2- (1-pyridinyl) naphthalenecarboxylic acid amide and its salts. methods for the preparation of these compounds and methods of using these compounds in therapy represent the most preferred embodiment of the invention.
Claims (10)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US59691690A | 1990-10-12 | 1990-10-12 | |
US59692390A | 1990-10-15 | 1990-10-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU211928A9 true HU211928A9 (en) | 1996-01-29 |
Family
ID=27082677
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU95P/P00417P HU211928A9 (en) | 1990-10-12 | 1995-06-23 | Therapeutically useful 2-aminotetraline derivatives |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0552246A1 (en) |
JP (1) | JPH06502165A (en) |
KR (1) | KR100207876B1 (en) |
CA (1) | CA2090321C (en) |
HU (1) | HU211928A9 (en) |
WO (1) | WO1992006967A1 (en) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9301732D0 (en) * | 1993-05-18 | 1993-05-18 | Haakan Wilhelm Wikstroem | NEW CENTRALLY ACTING 5-, 6-, 7-, AND 8-SUBSTITUTED SULPHONE ESTERS OF N-MONOSUBSTITUTED 2-AMINOTETRALINS |
US5457121A (en) * | 1994-09-02 | 1995-10-10 | Eli Lilly And Company | Cis-hexahydro-5-(1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenyl)pyrrolo<3,4-c>pyrroles as inhibitors of serotonin reuptake |
US6844368B1 (en) | 1998-12-22 | 2005-01-18 | Edward Roberts | Compounds useful in pain management |
KR101381768B1 (en) * | 2006-01-06 | 2014-04-07 | 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 | Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors |
CN102083797B (en) | 2008-04-01 | 2014-06-04 | Abbvie公司 | Tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
AR075442A1 (en) | 2009-02-16 | 2011-03-30 | Abbott Gmbh & Co Kg | AMINOTETRALINE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THAT CONTAIN THEM AND THEIR USES IN THERAPY |
US8846743B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-09-30 | Abbott Laboratories | Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
US8883839B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-11-11 | Abbott Laboratories | Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
US9045459B2 (en) | 2010-08-13 | 2015-06-02 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
US8877794B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-11-04 | Abbott Laboratories | Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
US9051280B2 (en) | 2010-08-13 | 2015-06-09 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
US9309200B2 (en) | 2011-05-12 | 2016-04-12 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
JP2014521682A (en) | 2011-08-05 | 2014-08-28 | アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー | Aminochroman, aminothiochroman and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
WO2013072520A1 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-23 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
US9365512B2 (en) | 2012-02-13 | 2016-06-14 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
US9650334B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-16 | Abbvie Inc. | Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
US9656955B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-23 | Abbvie Inc. | Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
EP3057958B1 (en) | 2013-10-17 | 2019-05-01 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
CA2924689A1 (en) | 2013-10-17 | 2015-04-23 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2352020A (en) * | 1939-11-17 | 1944-06-20 | Scheuing Georg | Process for the production of analgetically active tetrahydronaphthols |
GB2005247B (en) * | 1977-08-04 | 1982-06-16 | Squibb & Sons Inc | Perhydro naphthalene derivatives |
SE8004002L (en) * | 1980-05-29 | 1981-11-30 | Arvidsson Folke Lars Erik | THERAPEUTICALLY APPLICABLE TETRALIN DERIVATIVES |
US4876269A (en) * | 1986-09-10 | 1989-10-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Benoz-fused cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives |
-
1991
- 1991-09-26 JP JP3517898A patent/JPH06502165A/en active Pending
- 1991-09-26 CA CA002090321A patent/CA2090321C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-26 KR KR1019930701096A patent/KR100207876B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-26 WO PCT/US1991/006863 patent/WO1992006967A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-09-26 EP EP91918589A patent/EP0552246A1/en not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-06-23 HU HU95P/P00417P patent/HU211928A9/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0552246A1 (en) | 1993-07-28 |
KR100207876B1 (en) | 1999-07-15 |
CA2090321C (en) | 2002-04-09 |
JPH06502165A (en) | 1994-03-10 |
CA2090321A1 (en) | 1992-04-13 |
WO1992006967A1 (en) | 1992-04-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU654653B2 (en) | Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives | |
HU211928A9 (en) | Therapeutically useful 2-aminotetraline derivatives | |
US5302599A (en) | Therapeutically useful heterocyclic indole compounds | |
JP4054845B2 (en) | Imidazole compounds for the treatment of neurodegenerative disorders | |
JP3067807B2 (en) | 4-phenylaminothiazole derivative, method for producing the same, and pharmaceutical composition containing the derivative | |
AU639301B2 (en) | New centrally acting 6,7,8,9-tetrahydro-3h-benz(e)indole heterocyclics | |
PT690843E (en) | SUBSTITUTED INDOOR DERIVATIVES WITH FORMILY OR CYAN OWNING DOPAMINERGIC ACTIVITY | |
JP2002530276A (en) | New piperazine and piperidine compounds | |
US5225596A (en) | Halo substituted aminotetralins | |
JPH11263761A (en) | New naphthalene compound, its production, and medicine composition containing the same compound | |
EP0452390B1 (en) | Halo substituted aminotetralins | |
EP1572672B1 (en) | Benzoxazocines and their use as monoamine-reuptake inhibitors | |
JP3005287B2 (en) | (1,2N) and (3,2N) -Carbocyclic-2-aminotetralin derivatives | |
AU2004277346B2 (en) | Bicyclo[3.1.1]heptane substituted benzimidazolone and quinazolinone derivatives as agonists on human ORL1 receptors | |
JP2008503559A (en) | Pyridylpiperazine for treating CNS disorders | |
KR100450313B1 (en) | New isoindoloindolone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
NZ286359A (en) | N-(tricyclic) amide & (thio)urea derivatives and medicaments | |
AU2746902A (en) | New indenoindolone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
JP2000239270A (en) | New heterocyclic compound, its production, and pharmaceutical composition containing the same | |
JP6943239B2 (en) | KCNQ2-5 channel activator | |
JP2010531859A (en) | Novel naphthalene derivative, process for producing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
AU644493B2 (en) | Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives |