MXPA02000256A - Derivados fluorados novedosos de benzodioxanimidazolina, su preparacion y sus aplicaciones terapeuticas. - Google Patents
Derivados fluorados novedosos de benzodioxanimidazolina, su preparacion y sus aplicaciones terapeuticas.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere a derivados de benzodioxanoimidazolina fluorados novedosos, a su preparacion y sus aplicaciones terapeuticas; la invencion se refiere muy particularmente a los compuestos que corresponden a la estructura de la formula general 1: (ver formula) en donde: R representa un grupo alquilo o alquenilo lineal, ramificado o ciclizado que contiene de 1 a 7 atomos de carbono, o un grupo bencilo, y el atomo de fluor puede ocupar las posiciones 5, 6, 7 u 8, en su forma racemica, y sus formas enantiomericas puras dextrorotativas y de levorotatoria, y ademas las sales de adicion de las mismas.
Description
DERIVADOS FLUORADOS NOVEDOSOS DE BENZODIOXANIMIDAZOLINA. SU PREPARACIÓN Y SUS APLICACIONES TERAPÉUTICAS
La presente invención se refiere a derivados de benzodioxanimidalina fluorados novedosos correspondientes a la fórmula 1.
Fórmula 1 en donde: - R representa un grupo alquilo o alquilino, ramificado o ciclizado que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, o un grupo bencilo, - el átomo de flúor en el homociclo puede ocupar las posiciones 5, 6, 7 u 8. La invención se refiere a las formas puras racémicas y enantioméricamente puras, a las formas salificadas de las mismas y también a los procesos para prepararlos. La invención también se refiere al uso de estas composiciones como productos medicinales, y también a la preparación de un producto medicinal utilizado como un receptor antagonista a2-adrenérgico y en este aspecto, para tratar enfermedades neurodegenerativas y también su progresión.
De manera conveniente, el radical R es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo ¡sobutilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo alilo o un grupo bencilo. De preferencia, el átomo de flúor ocupa la posición 5. Se ha demostrado (Mavridis, Neuroscience (1991), 41 , 507) que el locus coeruleus tiene una función predominante en la recuperación de funciones dopaminérgicas alteradas por la administración de MPTP a monos. Su destrucción proporciona una reducción en la recuperación. Más aún, los compuestos con acción a2-antagonista se muestran como síntomas reductores de la enfermedad de Parkinson en monos (Colpaert, Brain Res. Bull., 26, 627, 1991) en ratas (Colpaert, Neuropharmacology, 26, 1431 , 1987) elevando la liberación de dopamina (Marien, M., Colpaert, F. Efecto de (+)-efaroxan o de metabolismo de dopamina estrial en ratones in vivo. Reunión de DOPAMINA 94-Satellite Xllth Int. Congr. Pharmacology, en la ciudad de Québec, Canadá, julio 20-24, 1994). Además, un 2-antagonista, ¡dazoxan, se muestra como obtener una acción benéfica de los efectos perjudiciales de isquemia cerebral (Gustafson, Exp. Brain Res., 86, 555, 1991 et. J. Cereb. Blood Flow Metab., 1990, 10, 885) y también en la parálisis progresiva supranuclear y enfemedad neurodegenerativa (Ghika, Neurology, 41 , 986, 1991). También se ha mostrado que los compuestos con actividad ot2-antagonista inducen un incremento en la liberación de acetilcolina en el corte prefrontal(Téllez, J. Neurochem. (1997), 68, 778).
Por lo tanto, una sustancia que activa el sistema noradrenérgico puede tener la propiedad de oponerse a la progresión o a la degeneración de las neuronas involucradas, reactivando los diversas sistemas de localización cerebral, ya sea dopaminérgicos o colinérgicos, o si involucran la liberación de factores de crecimiento (Fawcett et al., J. Neurosci. (1998), 18, 2808-2821). Estos compuestos por lo tanto son útiles en los casos de enfermedades neurodegenerativas de este tipo tales como la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Alzheimer, y su progresión, la enfermedad de Huntington corea la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Creutzfeld-Jacob, parálisis supemuclear progresiva, trastornos cognitivos y de memoria, déficit de atención y déficit de vigilancia en adultos, y también la progresión de evolución de estas enfermedades o trastornos. Los trastornos cerebrales isquémicos y post-isquémicos los accidentes cerebrovasculares y las consecuencias de los mismos, la depresión, narcolepsia y disfunciones sexuales masculinas también están involucradas, ya que son trastornos asociados con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Se conoce que los derivados de benzodioxano tales como idazoxano: 2-(1 ,4-benzodioxan-2-il)-2-imidazol¡na, o alcoxi idazoxano: 2-(2-alcoxi-1 ,4-benzodioxan-2-il)-2-imidazolina, tienen propiedades a2-antagonista (J. Med. Chem. (1983), 26, 823; J. Chem. (1985), 28, 1054). Estos compuestos han sido patentados en el documento GB 2 068 376 para idazoxan y en EP 92328 para alcoxi-idazoxanos.
Se ha demostrado en estas publicaciones que se han sintetizado una gran variedad de derivados de idazoxano y se han probado para verificar su acción agonista o antagonista en los receptores ai o a2, entre ellos derivados halogenados, sustituidos en el núcleo aromático, y se han encontrado que todos ellos son menos activo que o inactivos con relación a su análogo de ¡dazoxano no sustituido (particularmente el derivado de 6/7-flúor, cloro o bromo, o el derivado de 5,8-dicloro o 8-cloro. Además, el derivado 2-metoxi idazoxano sustituido en 6, 7 con dos grupos metoxi mostraron solamente una actividad extremadamente marginal como un antagonista a2-presinaptico. Los compuestos de la presente invención difieren de los compuestos conocidos ya que tienen un átomo de flúor en la posición 5, 6, 7 u 8 del núcleo aromático, tienen la propiedad de ser antagonistas receptores 2-adrenérgicos poderosos. De manera considerable, se ha encontrado que la presencia de este átomo de flúor en estas posiciones dan a estas moléculas propiedades principalmente convenientes cuando se comparan con su análogo no fluorado. Las propiedades farmacológicas de los productos de la presente invención se han estudiado, entre otros, en comparación con aquellos de 2-metoxi idozoxano (RX 821002) y 2-etoxi idozoxano (RX 811059), que son compuestos estructuralmente relacionados y que son derivados pero no sustituidos en los núcleos aromáticos.
Específicamente, mostramos in vivo, la superioridad de las propiedades farmacológicas de los productos de la presente invención en la prueba de déficit de memoria inducida con escopolamina, del antagonismo de la hipotermia inducida con guanabenz, un sustancia 2-agonista y en el nivel, del corte de normetanefrina, un metabolito y marcador selectivo para la liberación de noradrenalina. La prueba de déficit de memoria se indujo con escopolamina: De acuerdo con la hipótesis colinérgica de los fenómenos de aprendizaje y memoria, la escopolamina tiene propiedades amnésicas en animales y en el ser humano. Su administración a una persona saludable provoca ciertos síntomas de amnesia similares aquellos que se observen en la enfermedad de Alzheimer. Se ha propuesto que la escopolamina se utiliza como un modelo farmacológico experimental de esta patología. La similitudes entre los déficits de memoria de la enfermedad de Alzheimer y aquellos inducidos con escopolamina en ratas se han publicado en (P. Chopin et al., M. Briley, The effects de raubasine and dihidroergocristina on an agerelated déficit in passive avoindance leaming en ratas, J. Pharm. Pharmacol. 42, 375-376, 1990). La escopolamina reduce la capacidad de adquisición, memorización y recordatorio en una prueba de evasión pasiva en ratas. Esto involucra la medición de retención, después del aprendizaje que el animal tiene al ingresar a un compartimento oscuro, en donde recibe un ligero choque eléctrico. La administración de escopolamina suprime esta retención y los compuestos prueba se oponen al efecto de la escopolamina.
La comparación de los productos de la presente invención se realiza con el compuesto conocido RX 821002, como enantiómero dextrorotativo. El protocolo experimental es el que publican P. Chopin y M. Briley (Effects de four non-cholinergic cognitive enhacers in comparison with tacrine and cognitive Psychopharmacology, 106, 26-30, 1992). Los resultados se proporcionan en el siguiente cuadro:
Los compuestos de la presente invención muestran una actividad apreciable sobre una amplia gama de dosis, en contraste con (+) RX 821002, que no es significativamente activo. La amplitud de este efecto es por lo menos tan elevada que la de tacrina, y más activo que la donepezil, compuestos de referencia que se utilizan terapéuticamente para la enfermedad de Alzheimer. El valor y la diferencia apreciable de los productos de la invención se muestra a continuación. Inhibición de hipotermia inducida con Guanabenz: La valoración de la actividad biológica de los compuestos de la invención también se llevan a cabo in vivo al estudiar la inhibición de la hipotermia inducida con un a2-agonista central tal como guanabenz de acuerdo con el protocolo de S.C. Dilsaver, Pharmacol. Biochem. Beba., 45, 247, 1993. Esta prueba demuestra el efecto antagonista de los receptores a2-adrenérgico, in vivo, de los compuestos de la invención, y también por su actividad en el nivel central. Las capacidades inhibidoras se expresan como ED50 que representa la dosis que produce una inhibición significativa de la hipotermia inducida con guanabenz por un lado, y la normalización, es decir el retorno a la temperatura normal para el animal, antes de la inyección de guanabenz por el otro lado. Estos valores se obtienen utilizando el método de J.T. Litchfield y F. Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 1949). La comparación se realiza entre los compuestos 2-metoxi, fluorados en la posición 5 (compuesto dextrorotativo del ejemplo 1 ) y no fluorados: (+) RX 821002 y entre el 2-metoxi, fluorado en la posición 5 (compuesto dextrorotativo del ejemplo 2) y no fluorado: (+) RX 811059.
La mayor potencia de acción de los compuestos de la invención comparados con sus análogos (+) RX 821002 y (+) RX 811059 se puede apreciar entonces, ya que la amplitud de la acción también se demuestra por la determinación de las dosis que inducen la inhibición de hipotermia en el 100% de los animales, sobre 6 dosis, (cada dosis está separada por un factor de 4) por el compuesto dextrorotativo del ejemplo 1 contra 2 dosis para (+) RX 821002. de manera similar, el compuesto dextrorotativo del ejemplo 1 normaliza la hiportemia en 100% en los animales en 3 dosis, en donde (+) RX 821002 no lo hace, y solamente para el 80% de los animales y solo con 2 dosis. El cuadro a continuación muestra estos resultados:
Por lo tanto se aprecia que los productos de la invención tienen una amplia gama de dosis activas, y por lo tanto son mejores antagonistas a2-adrenérgico. Liberación de noradrenalina: El nivel de normetanefrina, un metabolito de noradrenalina, en los tejidos cerebral se utiliza como una medida de liberación de noradrenalina Wood, P.L. y coll. Pharmacological Rev. 40, 163—187, (1988), y J. Neurochem. 48, 574-579, (1987)). La formación de normetanefrina, por la acción de catecol O-metiltransferasa se lleva a cabo en el exterior de las neuronas noradrenérgicas y su medida representa las variaciones en la liberación de noradrenalina. Esta medida se realiza en el corte frontal, una región enervada principalmente por locus coeruleus. El compuesto prueba se administra intraperitonealmente a los ratones, que son sacrificados después de 60 minutos por la irradiación con microondas (para evitar cualquier cambio de artefacto en los niveles de metabolitos). Después de la disección, se somete a prueba normetanefrina por medio de HPLC en los extractos de tejidos corticales. A dosis de 0.01 a
2.5 mg/kg, la normetanefrina de prueba representa un nivel de 125 a 150% superior con el compuesto del ejemplo 1 , con relación a (+) RX 821002 bajo las misma condiciones. Esto muestra una mayor eficacia de este compuesto comparado con (+) RX 821002 para la liberación de noredranalina. Unión a los receptores 2-adrenérgicos in vitro: También se confirmó que los compuestos de la invención tienen afinidad para los receptores 2-adrenérgicos humanos en el nivel nanomolar en la base de pruebas de unión para los subtipos de estos receptores, utilizando 2-metoxi-idazoxano, titulados, [3H] RX821002, como ligando radioactivo (J.C. Devedjian y Coll. Eur. J. Pharmacol. (1994), 252, 43-49). Las pruebas in vivo muestran la ventaja que se puede obtener por sustitución con un átomo de flúor en el núcleo aromático con relación al compuesto debido a su sustitución. Como los compuestos de la presente invención contienen un carbono asimétrico, se encuentran en forma dextrorotativa y en una forma levorotativa. La presente invención por lo tanto se refiere también a los compuestos enantioméricamente puros, a las sales de adición de los mismos y también a las composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de la fórmula 1 y un excipiente adecuado. Las composiciones farmacéuticas se pueden presentar de manera adecuada, para administración oral, inyectable o parenteral, en forma de cápsulas de oblea, cápsulas de gel, tabletas o preparaciones inyectables a una dosis diaria de 0.1 a 200 mg. Los compuestos de ia presente invención se pueden preparar a partir de 3-fluorocatecol, (que se describe en J. AMER. Chem. Soc 77, 5314-5317, 1955) realizando un acoplamiento con 2,3-dibromopropionamida en acetonitrilo en presencia de K2CO3 para dar los dos regioisómeros 5- y 8-flúor-1 ,4-benzodioxan-2-carboxamida. Las diversas recristalizaciones hacen posible aislar el derivado 5-flúor en forma pura a costa del derivado 8-flúor que es más soluble bajo estas condiciones. La función de la amida en la posición 2 del benzotioxano es deshidratado en nitrilo. Este nitrilo después es bromado por la acción de NBS para dar el bromonitrilo, que se somete a la acción de un alcóxido de sodio tal como metóxido de sodio en metanol, para formar el producto ¡mida intermediario que reacciona en sitio con etilendiamina para formar el derivado deseado a-metoxiimidazolina. De forma similar, los diversos derivados de alcoxi en la posición 2 se obtienen tratando el derivado anterior bromonitrilo por medio del tratamiento con un alcóxido de metal alcalino correspondiente. Los 2 enantiómeros se pueden separar de diversas formas: ya sea por cristalización diasteroselectiva con un ácido quiral que puede ser ácido tartárico o derivados del mismo tales como ácido dibenzoiltartárico o por separación cromatografíca, HPLC preparativa, o sobre una base quiral dando el isómero dextrorotativo y el isómero levorotativo, el Clorhidrato que se puede obtener en forma cristalina por los métodos usuales. Los derivados 6- y 7-flúor, en el anillo aromático se obtienen a partir de (6- o 7-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-il)metanol que se describen en J. Med. Chem. (1987), 30, 814. Estos derivados de metanol se oxidan en ácido y después se amidan y deshidratan a nitrilo de acuerdo con los procedimientos descritos en J. Med. Chem. (1983), 26, 823, o J. Med. Chem (1985), 28, 1054 y después se tratan como se indicó anteriormente. Los procedimientos para las diversas Etapas de las síntesis se ilustran en la invención:
EJEMPLO I 2-5(5-Fluoro-2-metox¡-1.4-benzodioxan-2-¡l)-2-imidazolina
Etapa 1 : 5-Fluoro-1 ,4-benzodioxan-2-carboxamida Una solución que contiene 50 g de 3-fluorocatecol (391 mmoles), 99.3 g de 2,2-dibromopropionamida (430 mmoles, 1.1 eq) y 108.1 g de carbonato de potasio base (782 mmoles, 2 eq) en 400 ml se calienta a 60°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtra y el material filtrado se evapora hasta secarse. Se obtienen 70.5 g de un sólido color amarillo pálido (rendimiento 92%; mezcla 1/1 de los dos regioisómeros). Recristalización sucesiva a partir de etanol caliente, produjo 16.7 g de 5-fluoro-1 ,4-benzodioxan-2-carboxamida pura (22% de rendimiento). Punto de fusión: 167°C. 1H RMN (400MHz, CDC13) .6.86-6.71 (m, 3H, aromáticos); 6.52
(amplia s, 1 H, NH); 6.11 (amplia s, 1 H, NH); 4.72 (dd, J=2.4 y 7.2 Hz, 1H, H2); 4.62 (dd, J=2.4 y 11.6 Hz, 1 H, H3A); 4.23 (dd, J=7.2 y 11.6 Hz, 1 H, H3B). Etapa 2: 5-Fluoro-1 ,4-benzodioxan-2-carbonitrilo Se agregan 13.7 ml de piridina (169 mmoles, 2 eq.) a una suspensión de 16.7 g de amida de la etapa 1 (84.5 mmoles) en 180 ml de dioxano a 0°C, seguido por, 10 minutos más tarde, de la adición a gotas de 13.1 ml de anhídrido trifluoroacético (19.5 g; 93 mmoles, 1.1 eq.). La mezcla de reacción se mantiene fría durante 1 hora y después se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se toma en E120/1 N HC1. La fase orgánica se lavó con 1 N NaOH, se secó sobre MgSO4, se filtro y después se evaporó hasta secarse. Se obtiene 16.8 g de un aceite amarillo pálido (rendimiento cuantitativo). 1H RMN (400MHz, CDC13): 6.90-6.73 (m, 3H, aromáticos);
5.15 (dd, J=3.6 y 2.4 Hz, 1 H, H2); 4.50 (dd, J=11.6 y 3.6 Hz, 1 H, H3A); 4.41 (dd, J=11.6 y 2.4 Hz, 1 H, H3B).
Etapa 3: 5-Fluoro-2-bromo-1 ,4-benzodioxan-2-carbonitrilo Una solución que contiene 6.44 g del nitrilo en la etapa 2 (36 mmoles), 6.40 g de NBS (36 mmoles, 1 eq.), y 100 mg peróxido de benzoilo en 200 ml de CCI4 se calienta a 70°C durante 48 horas. Se permite que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra. El sólido se lavo con CC14 y las soluciones de origen se evaporan hasta secarse. Se aislan 9.3 g de una aceite naranja-amarillo (rendimiento cuantitativo). 1H RMN (400MHz, CDC13): 6.93 (m, 2H, aromáticos); 6.81 (m, 1H, aromático); 4.62 (d, J=11.6 Hz, 1 H, H3A); 4.48 (d, J=11.6 Hz, 1 H, H3B).
Etapa 2-(5-Fluoro-2-metoxi-1 ,4-benzodioxan-2-il)-2-imidazolina Una solución que contiene 7 g de 2-bromo-5-fluoro-1 ,4-benzodioxan-2-carbonitrilo (27.1 mmoles) y 220 mg y metóxido de sodio (4 mmoles, 0.15 eq.) en 150 ml de metanol se agitan a temperatura ambiente duran te Z de hora. Después se agregan 2 ml de etilendiamina (1.79 g, 29.8 moles, 1.1 eq.) seguido por 11.3 ml de una solución 3N HC1/iPrOH (34 mmoles, 1.25 eq.). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas y después se integran en una mezcla de 1 N NaOH/CH2Cl2. Se seca la fase orgánica sobre MgSO4, se filtra y después se evapora hasta secarse. El producto crudo se purifica por cromatografía sobre sílice bajo presión (96/4 CH2CI2/MeOH). Se obtienen 3.9 g de producto puro (rendimiento 57%). Punto de fusión: 134°C. 1H RMN (400MHz, CDC13): 6.86-6.74 (m, 3H, aromáticos); 5.14 (amplia s, 1 H, NH); 4.57 (d, J=11.2 Hz, 1 H, H3A); 4.00 (d, J=11.2 Hz, 1H, H3B); 3.75 (multiplete muy amplio, 4H, imidazolina); 3.39 (s, 3H, OCH3). Se obtiene el clorhidrato disolviendo 500 mg de base en éter, seguido por la adición de 661 ml de una solución 3N HC1/iPrOH. El sólido formado se filtra, se lavo con éter y después se seca bajo vacío. Se obtienen 480 mg de sal. Punto de fusión> 260°C. Análisis elemental: Teórico: C(49.40) H(4.89) N(9.70); Experimental: C(49.42) H(4.91 ) N(9.61 ) El compuesto racémico en forma base (2 g) se somete a cromatografía mediante inyecciones sucesivas de una cantidad de 500 a 800 mg, sobre una columna de HPLC preparativa de Prochrom de 50 mm de diámetro (Chiralpack AD), eluyendo con una mezcla de 85/15/0.001 hexano/isopropanol/dietilamina. Con una velocidad de flujo de 100 ml/min, los enantiómeros dextrorotativos y levorotativos del ejemplo se aislan con éxito. Los clorhidratos de los enantiómeros se precipitan a partir de éter agregando una cantidad estoiquiometrica de etanol saturado con gas de cloruro de hidrógeno. En particular: (+) enantiómero: [ D]23° = + 90.8° (c = 0.58, MeOH). Punto de fusión: sublimación a partir de 230°C. Análisis elemental (Ci2H?3N203F, HC1): Teórico: C(49.92) H(4.89) N(9.70); Experimental: C(49.94) H(4.77) N(9.57). (-)enantiómero:
[aa ?T23° _ = -93.9° (c = 0.43, MeOH).
Punto de fusión: sublimación a partir de 230°C.
Análisis elemental (C?2H13N203F, HC1 ): Teórico: C(49.92) H(4.89) N(9.70); Experimental: C(49.89) H(4.83) N(9.61 ).
EJEMPLO 2
2-(5-Fluoro-2-etoxi-1 ,4-benzodioxan-2- ¡0-2 -imidazolina
se disuelven 115 mg de sodio en 200 ml de etanol, 8.52 g de 2-bromo-5-fluoro-1 ,4-benzodioxan-2-carbonitrilo (33 mmoles), que se obtienen de la etapa 3 del ejemplo 1 , después se agregan y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante ZA de hora. Después se agregan 2.43 ml de etilendiamina (2.18 g; 36.3 mmoles; 1.1 mol. eq.) seguido por 13.8 ml de solución 3N HC1/iPrOH (41.3 mmoles, 1.25 mol. eq.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y después se integra en una mezcla 1 N NaOH/CHC1. La fase orgánica se seca sobre MgSO4? se filtra y después se evapora hasta secarse. El producto crudo se purifica por cromatografía sobre sílice bajo presión (96/4 CH2C12/MeOH). Se obtienen 4.17 g de producto puro (rendimiento 48%). 1H RMN (400MHz, CDC13): 6.80 (m, 3H, aromáticos); 5.14
(amplia s, 1H, NH); 4.53 (d, J=11.2 Hz, 1 H, H3A); 4.10 (d, J=11.2 Hz, 1 H, H3B); 3.97-3.45 multiplete muy amplio, 4H, imidazolina); 3.70 (m, 2H, OCH,); 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3H, CH3).
Se separan los dos enantiómeros mediante HPLC quiral (columna Chiralpack AD; 96/4/0.1 hexano/iPrOH/dietil-amina; 100 ml/min; 230 nm).
Se obtienen los clorhidratos disolviendo la base en éter, seguido por la adición una solución 3N HC1/iPrOH. El sólido formado se filtra se lava con éter y después se seca bajo vacío. (+) enantiómero: [aD]24 (c=0.380; MeOH) = +80.9°. Punto de fusión> 260°C. Análisis elemental (C13H?5N2O3F, HC1 ): Teórico: C(51.58) H(5.33) N(9.25); Experimental: C(51.24) H(5.36) N(8.94).
(-) enantiómero: [aD]24 (c=0.380; MeOH) = -77.6°. Punto de fusión> 260°C. Análisis elemental (C13H15N2O3F, HC1): Teórico: C(51.58) H(5.33) N(9.25); Experimental: C(51.80) H(5.39) N(9.02).
Los siguientes compuestos se obtienen de acuerdo con los mismos procedimientos que se describieron anteriormente.
EJEMPLO 3
Clorhidrato de 2-(5-Fluoro-2- 1.4-benzodioxan-2-1)-imidazolina
1H RMN (400MHz, DMSO d6): 11.02 (s, 2H, NH, HC1 ); 6.99 (m, 2H, aromáticos); 6.92 (m, 1 H, aromático); 4.63 (d, J=11.5 Hz, 1 H, H3A); 4.23 (d, J=11.5 Hz, 1 H, H3B); 3.99 (s, 4H, imidazolina); 3.55 (m, 2H, OCHz); 1.44 (m, 2H, OCH2CH2); 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3H, CH3).
Punto de fusión: 206°C. Análisis elemental (C?4H?7N2O3F, HC1 ): Teórico: C(53.09) H(5.73) N(8.84); Experimental: C(52.29) H(5.82) N(8.63).
EJEMPLO 4
Clorhidrato de 2-(5-F!uoro-2 .sopropoxi-!,4-benzodioxan-2-il)-imidazolina
1H RMN (400MHz, DMSO d6): 10.99 (s, 2H, NH, HC1 ); 6.99 (m, 2H, aromáticos); 6.90 (m, 1H, aromático); 4.59 (d, J=11.6 Hz, 1H, H3A); 4.18 ((d, J=11.6 Hz, IH, H3B); 4.08 (m, 1 H, OCH); 3.99 (s, 4H, imidazolina); 1.18 (d, J=6 Hz, 3H, Cfu); 0.96 (d, J=6 Hz, 3H, CH3).
Análisis elemental (C14H?7N2O3F. HC1 , 1/2 H2O):
Teórico: C(51.55) H(5.82) N(8.30);
Experimental: C(51.62) H(5.88) N(8.60).
EJEMPLO 5
Clorhidrato de 2-(5-Fluoro-2-isobutoxi-1 ,4-benzodioxan-2-il)-imidazolina
1H RMN (400MHz, DMSO d6): 10.79 (s, 2H, NH, HC1 ); 6.97 m, 2H, aromáticos); 6.90 (m, 1 H, aromático); 4.61 (d, J=11.4 Hz, 1 H, H3A); 4.22 (d, J=11.4 Hz, 1 H, H3B); 3.97 (s, 4H, imidazolina); 3.37 (m, 2H, OCH,); 1.70 (m, IH, CH); 0.75 (d, J-6.8 Hz, 3H, Cfu); 0.65 (d, J=6.8 Hz, 3H, CH3). Punto de fusión: 206°C. Análisis elemental (C|5H?9N203F, HC1): Teórico: C(54.47) H(6.09) N(8.47); Experimental: C(53.83) H(6.36) N(8.27).
EJEMPLO 6
Clorhidrato de 2-(5-Fluoro-2-ciclopropilmetiloxi- ,4-benzo-dioxan-2-il.- imidazolina
H RMN (400MHz, DMSO d6): 10.98 (s, 2H, NH, HC1 ); 6.99 (m, 2H, aromáticos); 6.90 (m, 1 H, aromático); 4.61 (d, J=11 , 5Hz, 1 H, H3A); 4.22 (d, J=ll, 5Hz, 1H, H3B); 3.98 (s, 4H, imidazolina); 3.44 (m, 2H, OCH2); 0.93(m, 1 H, CH); 0.42 (m, 2H, ciclopropilo); 0.18 (m, 1H, ciclopropilo); 0.00 (m, 1 H, ciclopropilo).
Análisis elemental (C.5H17N2O3F. HC1): Teórico: C(54.80) H(5.52) N(8.52); Experimental: C(54.09) H(5.23) N(8.33).
EJEMPLO 7
Clorhidrato de 2-(5-Fluoro-2-aliloxi 1.4-benzodioxan-2-il)-imidazolina
1H RMN (400MHz, DMSO d6): 11.10 (s, 2H, NH, HC1 ); 6.99 (m, 2H, aromáticos); 6.92 (m, 1 H, aromático); 5.78 (m, 1 H, =CH2); 5.25 (d, J=17.2 Hz, 1 H, CH=C&); 5.13 (d, J=10.4 Hz, 1 H, CH=C2) 4.68 (d, J=11.6 Hz, 1 H, H3A); 4.26 (d, J=11.6 Hz, 1 H, H3B); 4.07 (m, 2H, OCH2); 3.98 (s, 4H,
imidazolina). Punto de fusión: 214°C.
Análisis elemental (C?4H?5N203F, HC1): Teórico: C(53.43) H(5.12) N(8.90);
Experimental: C(52.86) H(5.23) N(8.81).
EJEMPLO 8:
Clorhidrato de 2-(5-Fluoro-2-benciloxi-1 ,4-benzodioxan-2-il)-imidazolina
1H RMN (400MHz, DMSO d6) : 11.15 (s, 2H, NH, HC1 ); 7.30 (m, 3H, aromáticos); 7.23 (m, 2H, aromáticos); 6.99 ( m, 2H, aromáticos); 6.91 (m, 1 H, aromático); 4.70 (m, 3H, H3A y PhCH2); 4.29 (d, J=11.6 Hz, 1 H, H3B); 3.96 (s, 4H, imidazolina). Punto de fusión: 218°C. Análisis elemental (C18H?7N203F, HC1 , H2O): Teórico: C(56.48) H(5.27) N(7.32); Experimental: C(56.50) H(5.31 ) N(7.21 ).
EJEMPLO 9
Clorhidrato de 2-(6-Fluoro-2-metox¡-1 ,4-benzodioxan-2 -iP-imidazolina
El compuesto se prepara mediante 2-(6-fluoro-2-metoxi-1 ,4-benzodioxan-2-il)metanol que se describe en J.Med. Chem. (1987), 30, 814, y después se convierte en la imidazolina de acuerdo con J. Med. Chem. (1983), 26, 823, o J. Med. Chem. (1985), 28, 1054. Análisis elemental: (C?2H13N203F, HC1 ).
EJEMPLO 10
Clorhidrato de 2-_7-Fluoro-2-metoxi-1.4-benzodioxan-2-H, -imidazolina
Este compuesto se prepara mediante 2-(7-fluoro-2-metoxi-1 ,4- benzodioxan-2-il)metanol que se describe en J. Med. Chem. (1987), 30, 814, y después se convierte en la imidazolina de acuerdo con J. Med. Chem. (1983), 26, 823, o J. Med. Chem) (1985), 28, 1054. Análisis elemental: (Ci2H?3N203F, HC1).
EJEMPLO 11
Clorhidrato de 2-,8-Fluoro-2-metoxi-1 ,4-benzodioxan-2-il) -imidazolina
Etapa 1 : 5/8-Fluoro-1 ,4-benzodioxan-2-carbo-nitrilo: 15.8 ml de anhídrido trifluoroacético (23.4 g, 0.11 mol) se agregan a gotas a una solución que contiene 20 g de 5/8-fluorobenzodioxan-2-carboxamida, obtenido en la etapa 1 del ejemplo 1 , y 16.4 ml de piridina (16.1 g,) 0.2 mol) en 20 ml de dioxano que se mantienen a 0°C en un abaño de hielo. La reacción se mantiene en frío durante 2 horas y después se extrae con Et20/1 N HC1. La fase acida se lava 3 veces con éter. Las fases de éter se secan sobre MgSO4, se filtran y después se evaporan hasta secarse. Se 5 obtienen 16.34 g de una mezcla cruda, y se vuelven utilizar en la siguiente etapa si purificación adicional.
Etapa 2: 2-Bromo-8-fluoro-1 ,4-benzodioxan-2- carbonitrilo: Una solución que contiene 16.34 g de 5/8-fluoro-1 ,4- 10 benzodioxan-2-carbonitrilo (91.3 mmoles), 17.87 g de N-bromosuccinimida
^ (100 mmoles) y 200 mg de peróxido de benzoilo en 500 ml de tetracloruro de carbono se someten a reflujo durante 5 días. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y el precipitado de succinimida se retira por filtración. El material filtrado se evapora hasta secarse para dar 22.2 g de una mezcla
15 cruda que contiene 2-bromo-5-fluoro-1 ,4-benzodioxan-2-carbonitrilo y 2-f bromo-8-fluoro-1 ,4-benzodioxan-2-carbonitrilo. Los dos isómeros se separan por cromatografía instantánea sobre una columna de sílice (99.5/0.5 éter de petróleo acetato de etilo). Se obtienen 7 g de 2-bromo-5-fluoro-1 ,4- benzodioxan-2-carbonitrilo y 6.2 g del carbonitrilo deseado 2-bromo-8-fluoro- 20 1 ,4-benzod¡oxan-2-car bonitrilo. 2-Bromo-8-fluoro-1 ,4-benzodioxan-2-carbonitrilo: 1H RMN (400MHz, CDCI3 ): 7.02 (m, 1H, aromático); 6.83 (m, 2H, aromáticos); 4.58 (d, J=11.6Hz, 1 H, H3A ); 4.48 (d, J=11.6Hz, 1 H, H3B). Etapa 3: 2-(8-Fluoro-2-metoxi-1 ,4-benzodioxan-2- il)-imidazolina 25 Una solución que contiene 1.6 g de 2-bromo-8-fluoro-1 ,4- benzodioxan-2-carbonitrilo (6.2 mmoles) y 40 mg de metóxido de sodio (0.7 mmoles; 0.12 mol. eq.) en 50 ml de metanol se agitan a temperatura ambiente durante 3Á de hora. Se agrega después 0.456 ml de etilendiamina (0.41 g; 6.8 mmoles; 1.1 mol. eq.) seguido por 2.3 ml de una solución de 3N HCI/iPrOH (6.8 mmoles; 1.1 mol. eq.). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas y después se integra en una mezcla de 1 N NaOH/CH2Cl2. Se seca la fase orgánica sobre MgSO4, se filtra y después se evapora hasta secarse. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía sobre sílice bajo presión (96/4 CH.CI./MeOH). Se obtienen 0.75 g del producto crudo (rendimiento 48%). 1H RMN (400MHz, CDC13): 6.85 (m, 1 H. aromático); 6_73(m, 2H, aromáticos); 4.57 (d, J=11.6 Hz, 1H, H3A); 4.00 (d, J=11.6 Hz, 1 H, H3B); 3.76 (multiplete amplio, 4H, imidazolina); 3.42 (5, 3H, OCH3). 13C RMN (100.03 Hz, CDC13): 162.34 (¡midazolina cuaternaria
C) , 151.99 (d, J= 244 Hz, C8), 144.31 (C4a), 128.90 (d, J=14 Hz, C8a),
121.23 (d, J=9 Hz, C6), 112.51 (d, J=3.7 Hz, C5), 108.79 (d, J=18 Hz, C7),
94.15 (C2), 67.93 (C3), 51.58 (OCH3) , 50.5 (multiplete muy amplio, CH, imidazolina). Se obtiene clorhidrato disolviendo la base en éter y después agregando un equivalente de una solución de 3N HC1/¡PrOH. El sólido formado se filtra, se lava con éter y después de seca bajo vacío. Análisis elemental: Teórico C(49.92) H(4.89) N(9. 70); Experimental: C(49.63) H(4.93) N(9.54).
5 Las bases enantiómeras se separan mediante HPLC quiral
(columna Chiralpack AD; 90/10/0.1 hexano/iPrOH/dietilamina; 100 ml/min; 254 nm). Se obtienen los clorhidratos disolviendo la base en éter y después agregando el equivalente de una solución de 3N HC1/iPrOH. El 10 sólido formado se filtra, se lava con éter y después se seca bajo vacío. (+) enantiómero: • [aD]25 (c=0.253; MeOH) = +86.2°. Punto de fusión =262°C. Análisis elemental (C13H.15N2O3F1 HC1): 15 Teórico: C(49.92) H(4.89) N(9.70); • Experimental: C(49.70) H(4.87) N(9.56).
(-) enantiómero: [aD] 25 (c=0. 429; MeOH) = -85.80. Punto de fusión = 260°C. 20 Análisis elemental (C13H15N203FI, HC1 ): Teórico: C(49.92) H(4.89) N(9.70); Experimental: C(49.55) H(4.83) N(9.57). La invención también ampara el uso de los compuestos de la fórmula l para la preparación de un producto medical tal como antagonista
25 receptor 2-adrenérgico utilizado y cuya intención en este aspecto es tratar enfermedades neurodegenerativas y su progresión, trastornos cognitivos y de memoria, y también déficit de atención y déficit de vigilancia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington corea, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, parálisis supranuclear progresiva, y también la evolución de estas enfermedades o trastornos. Los ataques cerebrales isquémicos y post-isquémicos, de presión, narcolepsia y disfunciones sexuales masculinas también se refieren, como trastornos asociados con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Finalmente, las patologías que se refieren a ataques cerebrales, a trastornos isquémicos, accidentes cerebrovasculares y sus consecuencias, y además la depresión, narcolepsia, disfunciones sexuales masculinas, trastornos asociados con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, y además la evolución de estas enfermedades y trastornos, se relacionan además.
Claims (19)
1.- Un compuesto correspondiente a la estructura de la fórmula general: en el cual: -R representa un alquilo lineal, ramificado o ciclizado o grupo alquenilo que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, o un grupo bencilo, y el átomo de flúor puede ocupar las posiciones 5, 6,7 u 8, en su forma racémica y en su formas enantiomericas puras dextrorotativas y levorotativas y también las sales de adición de las mismas.
2.- El compuesto de la fórmula 1 de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el radical R es un grupo metilo.
3.- El compuesto de la fórmula 1 de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el radical R es un grupo etilo.
4.- El compuesto de la fórmula 1 de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el radical R es un grupo n-propilo.
5.- El compuesto de la fórmula 1 de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el radical R es un grupo isopropilo.
6.- El compuesto de la fórmula 1 de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el radical R es un grupo isobutilo.
7.- El compuesto de la fórmula 1 de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el radical R es un grupo ciclopropilmetilo.
8.- El compuesto de la fórmula 1 de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el radical R es un grupo alilo.
9.- El compuesto de la fórmula 1 de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el radical R es un grupo bencilo.
10.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque el átomo de flúor ocupa la posición 5.
11.- Un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula 1 como se reclama en la reivindicación 1 , caracterizado porque se hace reaccionar 3-fluorocatecol con 2,3-dibromopropionamida, y 5- fluorobenxodioxan-2 y el derivado de carboxamida obtenido se cristaliza, y después se deshidrata en nitrilo, y después se somete a proceso de brominación con NBS, sujeto a tratamiento con un alcóxido de sodio para formar el material ¡mida intermediario, que después se trata con etilendiamina en un alcohol.
12.- El procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula 1 como se reclama en la reivindicación 1 , caracterizado además porque 6- o 7-fluro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-il)metanol se convierte en nitrilo, y este nitrilo se trata de conformidad con el procedimiento de la reivindicación 11.
13.- Un compuesto de la fórmula 1 , de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque es un producto medicinal.
14.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende por lo menos un compuesto de fórmula 1 como se reclama en las reivindicaciones 1 a 10, y un excipiente adecuado.
15.- El uso de un compuesto de la fórmula 1 como se reclama en una de las reivindicaciones 1 a 10, para preparar un producto medicinal como un antagonista receptor a2-adrenérgico que se utiliza y tiene la intención en este aspecto de tratar enfermedades neurodegenerativas y su progresión.
16.- El uso de un compuesto de fórmula 1 como se reclama en una de las reivindicaciones 1 a 10, para preparar un producto medicinal como un antagonista receptor a2-adrenergico que se utiliza y tiene la intención en este aspecto de tratar trastornos cognitivos y de memoria, y también el déficit de atención y déficit de vigilancia.
17.- El uso de un compuesto de fórmula 1 como se reclama en una de las reivindicaciones 1 a 10, para preparar un producto medicinal como un antagonista receptor a2-adrenergico que se utiliza y tiene la intención en este aspecto de tratar la enfermedad de Alzheimer.
18.- El uso de un compuesto de fórmula 1 como se reclama en una de las reivindicaciones 1 a 10, para preparar un producto medicinal como un antagonista receptor 2-adrenergico que se utiliza y tiene la intención en este aspecto de tratar la enfermedad de Parkinson, Huntington corea, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Creutzfel-Jacob, parálisis supranuclear progresiva, y también la evolución de estas enfermedades y trastornos.
19.- El uso de un compuesto de fórmula 1 como se reclama en una de las reivindicaciones 1 a 10, para preparar un producto medicinal como un antagonista receptor 2-adrenergico que se utiliza y tiene la intención en este aspecto de tratar patologías que se relacionan con ataques cerebrales, trastornos isquémicos, accidentes cerebrovasculares y sus consecuencias, y además la depresión, narcolepsia, disfunciones sexuales masculinas, trastornos asociados con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, y además la evolución de estas enfermedades o trastornos.
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