KR20080063760A - 코르티코트로핀-방출 인자 (ｃｒｆ) 수용체 길항제로서유용한 피라졸로[1,5-알파]피리미디닐 유도체 - Google Patents

코르티코트로핀-방출 인자 (ｃｒｆ) 수용체 길항제로서유용한 피라졸로[1,5-알파]피리미디닐 유도체 Download PDF

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에스비 팜코 푸에르토 리코 인크.
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Abstract

본 발명은 일반적으로 [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 다형체 형태 2에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이를 포함하는 제약 조성물 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.
다형체 형태, 시차 주사 열량계, X선 분말 회절, 코르티코트로핀-방출 인자, 불안증, 우울증, 과민성 대장 증후군

Description

코르티코트로핀-방출 인자 (ＣＲＦ) 수용체 길항제로서 유용한 피라졸로[1,5-알파]피리미디닐 유도체 {PYRAZOLO[1,5-ALPHA]PYRIMIDINYL DERIVATIVES USEFUL AS CORTICOTROPIN-RELEASING FACTOR (CRF) RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 일반적으로 [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 다형체 형태 2에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이를 포함하는 제약 조성물 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.
코르티코트로핀 방출 인자 (CRF)는 스트레스에 대한 체내 전반적인 반응을 조정하는 41개의 아미노산 펩티드이다. CRF 수용체 (예를 들어, CRF 1 및 CRF2)의 효능제로서, CRF는 내분비 스트레스 반응을 매개하는 시상하부-뇌하수체-부신(HPA)계 활성을 조절하는 일차 생리적 분비촉진제로서 익히 공지되어 있다. 또한, CRF는 스트레스에 대한 자율신경 반응 및 행동 반응에 중추적인 역할을 한다. CRF의 생리적 수준의 다양함은 우울증 및 불안증을 비롯한 여러 장애와 관련되어 있다.
CRF 수용체의 길항제는 동물 모델에서 행동 스트레스 반응을 효과적으로 개선시키는 것으로 나타났다. CRF1 수용체 길항제의 전신 투여가 설치류에서 불안제거 효과 및 항우울 효과를 가져온다는 것은 잘 확립되어 있다. 동물 모델 증거는 또한 CRF1 길항제가 약물 금단 증상, 스트레스된-유도 발작 및 특정 염증의 개선을 돕는다는 것을 나타낸다. CRF의 역할은 또한 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 진행성 핵상 마비 및 근위축 측삭 경화증의 병인학 및 병태생리학에서 가정되는데, 이는 이들이 중추 신경계의 CRF 뉴런의 기능장애와 관련되어 있기 때문이다. 식이 장애, 예컨대 신경성 식욕부진은 또한 증가된 수준의 CRF와 관련되어 있다.
중추 신경에 걸쳐 광범위하게 분포되어 있지만, CRF 수용체는 또한 샘, 혈관, 위장관 및 면역계 조직을 비롯한 말초계에서 또한 발견된다. 따라서, CRF 길항제는 중추 신경계 외의 수많은 다른 장애의 치료에 잠재성을 갖는 것으로 여겨진다.
말초계의 몇몇 CRF-관련 장애로는 예를 들어, 고혈압, 빈맥, 울혈성 심부전, 졸중, 과민성 대장 증후군, 수술후 장폐색 및 대장 과민증이 포함된다. 연구는 CRF1 길항제가 또한 모발 성장 자극제로서 유용할 수 있다는 것을 나타낸다.
화합물 [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민은 예를 들어 상기 명명된 장애의 치료에 유용할 수 있는 효과적인 CRF 수용체 길항제로서 확인되었다.
상기 화합물은 국제 특허 출원 WO 2006/044958 (그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 보고되어 있다.
상기 화합물과 같은 수많은 CRF 수용체 길항제가 발견되었지만, 전형적으로 안정한 제약 조성물의 제조에 만족할만한 특징을 갖는 것은 거의 없었다. 수많은 특성들 중에서 융점, 흡습성, 안정성, 용해도, 결정도, 생체이용율 및 조작 특징들 은 효과적으로 투여될 수 있는 의약의 제조에서 고려되어야 하는 특성이다. 따라서, 생리적으로 허용되고 재현가능한 제약 제제의 제조에 적합한 물리적 및 화학 특성을 갖는 화합물의 제조에 대한 필요성은 여전히 남아있다. 본 발명의 다형체는 상기 필요성 및 기타 필요성을 충족시키는 것을 돕는다.
본 발명의 다형체는 화학식 I의 [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 두가지 형태 중 열역학적으로 가장 안정하다. 실험예 부분에서, 두가지 형태의 혼합물의 보다 안정한 형태 2로의 전환의 실험 및 전이 온도의 계산이 제공될 것이다.
본 발명은 [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 다형체 형태 2를 제공한다.
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민은 또한 지금부터 하기 화학식 I의 화합물로서 나타낼 수 있다.
Figure 112008022679244-PCT00001
본 발명의 화학식 I의 화합물의 다형체 형태 2는 유리 염기이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 다형체 형태 2는 하기 실시예에 보고된 바와 같은 특징을 갖는다.
본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 추가로 제공한다.
추가 실시양태로는 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적인 수준의 CRF를 특징으로 하는 장애의 치료 방법이 포함된다. 따라서, 본 발명은 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 불안증 또는 우울증 또는 과민성 대장 증후군의 치료 방법을 추가로 제공한다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 다형체 형태 2 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다.
"제약상 허용되는 담체"는 생물학적으로 활성인 약제의 동물, 특히 포유동물로의 전달에 관한 분야에서 일반적으로 허용되는 매질을 지칭한다.
제약상 허용되는 담체는 당업자의 범주내에서 수많은 인자에 따라 제제화된다. 인자로는 제제화될 활성 약제의 유형 및 성질, 약제-함유 조성물이 투여될 대상체, 조성물의 의도된 투여 경로, 및 목적하는 치료 적응증이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 담체로는 수성 및 비수성 액체 매질 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반고체 투여 형태가 포함된다. 이러한 담체는 활성 약제 이외에 수많은 상이한 성분 및 첨가제 (이러한 추가 성분은 여러 목적을 위해, 예를 들어 활성 약제의 안정화를 위해 제제에 포함됨), 결합제 등을 포함할 수 있으며, 이는 당업자에게 익히 공지되어 있다. 이 부분에 포함된 적합한 제약상 허용되는 담체 및 인자에 대한 기재는 쉽게 이용가능한 문헌, 예컨대 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985] (그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에서 발견된다.
본 발명은 또한 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물을 투여함으로써 상기 포유동물에서 비정상적인 수준의 코르티코트로핀 방출 인자를 특징으로 하는 장애의 치료 방법을 포함한다. 몇몇 실시양태에 따라, 상기 장애는 증가된 수준의 코르티코트로핀 방출 인자를 특징으로 할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 장애는 중추 신경계에 영향을 미친다. 본원에 기재된 방법에 따라 치료될 수 있는 중추 신경계의 장애의 예로는 불안증 또는 우울증이 포함된다.
다른 실시양태에서, 상기 장애는 말초계에 영향을 미친다. 따라서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료될 수 있는 말초계의 치료가능한 장애의 예는 과민성 대장 증후군이다.
본 발명의 CRF 수용체 길항제는 CRF 수용체 부위에서 활성을 나타낼 수 있고, 내분비, 정신성 및 신경학적 장애 또는 질환을 비롯한 광범위한 장애 또는 질환 치료용 치료제로서 사용될 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 CRF 수용체 길항제는 CRF의 과다분비로부터 발생하는 생리학적 증상 또는 장애를 치료하는데 유용할 수 있다. CRF는 스트레스에 대한 내분비, 행동 및 자율 반응을 활성화하고 조화시키는 중요한 신경전달물질로 여겨지기 때문에, 본 발명의 CRF 수용체 길항제는 신경정신성 장애의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 CRF 수용체 길항제에 의해 치료될 수 있는 신경정신성 장애에는 정동 장애, 예컨대 우울증; 불안-관련 장애, 예컨대 범불안장애, 공황 장애, 강박반응성 장애, 비정상 공격증, 심혈관 이상증, 예컨대 불안정 협심증 및 반응성 고혈압; 및 식이 장애, 예컨대 신경성 식욕부진, 폭식증, 및 과민성 대장 증후군이 포함된다. 또한, CRF 길항제는 다양한 질환 상태와 관련된 스트레스-유발성 면역 저해 뿐만 아니라 뇌졸중의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 CRF 길항제의 다른 용도에는 염증성 증상 (예컨대, 류마티스성 관절염, 포도막염, 천식, 염증성 장질환 및 G.I. 운동성), 통증, 쿠싱병, 영아 연축, 간질 및 영아 및 성인 모두에서의 기타 발작, 및 다양한 물질 남용 및 금단증 (알코올중독 포함)의 치료가 포함된다.
본 발명의 문맥 내에서, 본원에 사용된 적응증을 기술하는 하기 용어들은 미 국 정신과 협회에서 편찬한 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, (DSM-IV)] 및/또는 문헌 [International Classification of Diseases, 10th Edition, (ICD-10)]에 분류되어 있다. 본원에 언급된 장애의 다양한 서브타입들은 본 발명의 일부로 고려된다. 하기에 나열된 질병 뒤 괄호 안의 숫자는 DSM-IV에서의 분류 코드를 가리킨다.
본 발명의 문맥 내에서, 용어 "정신병성 장애"에는 편집형 (295.30), 붕괴형 (295.10), 긴장형 (295.20), 미분류형 (295.90) 및 잔류형 (295.60) 서브타입을 포함하는 정신분열증; 정신분열형 장애 (295.40); 양극형 및 우울형 서브타입을 포함하는 분열정동 장애 (295.70); 색정망상형, 과대망상형, 질투형, 피해망상형, 신체형, 혼합형 및 불특정형 서브타입을 포함하는 망상 장애 (297.1); 단기 정신병적 장애 (298.8); 공유 정신병성 장애 (297.3); 망상 및 환각이 있는 서브타입을 포함하는, 일반적 의학 증상으로 인한 정신병성 장애; 망상 (293.81) 및 환각 (293.82)이 있는 서브타입을 포함하는 물질-유발성 정신병성 장애; 및 달리 구체화되지 않은 정신병성 장애 (298.9)가 포함된다.
본 발명의 화합물, 그의 염 및 제약상 허용되는 용매화물은 또한
주요 우울 에피소드, 조증 에피소드, 혼합 에피소드 및 경조증 에피소드를 포함하는 우울증 및 기분 장애; 주요 우울 장애, 기분저하 장애 (300.4), 달리 구체화되지 않은 우울 장애 (311)를 포함하는 우울 장애; 양극 I 장애, 양극 II 장애 (경조증 에피소드가 있는 재발 주요 우울 에피소드) (296.89), 순환성 장애 (301.13) 및 달리 구체화되지 않은 양극 장애 (296.80)를 포함하는 양극 장애; 일 반적 의학 증상으로 인한 기분 장애 (293.83) (서브타입으로 우울 특징, 주요 우울-유사 에피소드, 조증 특징 및 혼합 특징 포함), 물질-유발성 기분 장애 (서브타입으로 우울 특징, 조증 특징 및 혼합 특징 포함) 및 달리 구체화되지 않은 기분 장애 (296.90)를 포함하는 기타 기분 장애;
사회 불안 장애, 공황 발작, 광장공포증, 공황 장애, 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증 (300.22), 특정 공포증 (300.29) (서브타입으로 동물형, 자연 환경형, 혈액주입 상해형, 상황형 및 기타형), 사회 공포증 (300.23), 강박반응성 장애 (300.3), 외상후 스트레스 장애 (309.81), 급성 스트레스 장애 (308.3), 범불안 장애 (300.02), 일반적 의학 증상으로 인한 불안 장애 (293.84), 물질-유발성 불안 장애 및 달리 구체화되지 않은 불안 장애 (300.00);
물질 사용 장애, 예컨대 물질 의존증, 물질 욕구 및 물질 남용을 포함하는 물질-관련 장애; 물질-유발성 장애, 예컨대 물질 중독, 물질 금단증, 물질-유발성 섬망, 물질-유발성 지속 치매, 물질-유발성 지속 기억상실 장애, 물질-유발성 정신병성 장애, 물질-유발성 기분 장애, 물질-유발성 불안 장애, 물질-유발성 성기능 장애, 물질-유발성 수면 장애 및 환각제 지속 인지 장애 (플래시백); 알코올-관련 장애, 예컨대 알코올 의존증 (303.90), 알코올 남용 (305.00), 알코올 중독 (303.00), 알코올 금단증 (291.81), 알코올 중독 섬망, 알코올 금단증 섬망, 알코올-유발성 지속 치매, 알코올-유발성 지속 기억상실 장애, 알코올-유발성 정신병성 장애, 알코올-유발성 기분 장애, 알코올-유발성 불안 장애, 알코올-유발성 성기능 장애, 알코올-유발성 수면 장애 및 달리 구체화되지 않은 알코올-관련 장애 (291.9); 암페타민 (또는 암페타민-유사물)-관련 장애, 예컨대 암페타민 의존증 (304.40), 암페타민 남용 (305.70), 암페타민 중독 (292.89), 암페타민 금단증 (292.0), 암페타민 중독 섬망, 암페타민 유발성 정신병성 장애, 암페타민-유발성 기분 장애, 암페타민-유발성 불안 장애, 암페타민-유발성 성기능 장애, 암페타민-유발성 수면 장애 및 달리 구체화되지 않은 암페타민-관련 장애 (292.9); 카페인 관련 장애, 예컨대 카페인 중독 (305.90), 카페인-유발성 불안 장애, 카페인-유발성 수면 장애 및 달리 구체화되지 않은 카페인-관련 장애 (292.9); 대마초-관련 장애, 예컨대 대마초 의존증 (304.30), 대마초 남용 (305.20), 대마초 중독 (292.89), 대마초 중독 섬망, 대마초-유발성 정신병성 장애, 대마초-유발성 불안 장애 및 달리 구체화되지 않은 대마초-관련 장애 (292.9); 코카인-관련 장애, 예컨대 코카인 의존증 (304.20), 코카인 남용 (305.60), 코카인 중독 (292.89), 코카인 금단증 (292.0), 코카인 중독 섬망, 코카인-유발성 정신병성 장애, 코카인-유발성 기분 장애, 코카인-유발성 불안 장애, 코카인-유발성 성기능 장애, 코카인-유발성 수면 장애 및 달리 구체화되지 않은 코카인-관련 장애 (292.9); 환각제-관련 장애, 예컨대 환각제 의존증 (304.50), 환각제 남용 (305.30), 환각제 중독 (292.89), 환각제 지속 인지 장애 (플래시백) (292.89), 환각제 중독 섬망, 환각제-유발성 정신병성 장애, 환각제-유발성 기분 장애, 환각제-유발성 불안 장애 및 달리 구체화되지 않은 환각제-관련 장애 (292.9); 흡입제-관련 장애, 예컨대 흡입제 의존증 (304.60), 흡입제 남용 (305.90), 흡입제 중독 (292.89), 흡입제 중독 섬망, 흡입제-유발성 지속 치매, 흡입제-유발성 정신병성 장애, 흡입제-유발성 기분 장애, 흡 입제-유발성 불안 장애 및 달리 구체화되지 않은 흡입제-관련 장애 (292.9); 니코틴-관련 장애, 예컨대 니코틴 의존증 (305.1), 니코틴 금단증 (292.0) 및 달리 구체화되지 않은 니코틴-관련 장애 (292.9); 아편유사제-관련 장애, 예컨대 아편유사제 의존증 (304.00), 아편유사제 남용 (305.50), 아편유사제 중독 (292.89), 아편유사제 금단증 (292.0), 아편유사제 중독 섬망, 아편유사제-유발성 정신병성 장애, 아편유사제-유발성 기분 장애, 아편유사제-유발성 성기능 장애, 아편유사제-유발성 수면 장애 및 달리 구체화되지 않은 아편유사제-관련 장애 (292.9); 펜시클리딘 (또는 펜시클리딘-유사물)-관련 장애, 예컨대 펜시클리딘 의존증 (304.60), 펜시클리딘 남용 (305.90), 펜시클리딘 중독 (292.89), 펜시클리딘 중독 섬망, 펜시클리딘-유발성 정신병성 장애, 펜시클리딘-유발성 기분 장애, 펜시클리딘-유발성 불안 장애 및 달리 구체화되지 않은 펜시클리딘-관련 장애 (292.9); 진정제-, 수면제-, 또는 항불안제-관련 장애, 예컨대 진정제, 수면제, 또는 항불안제 의존증 (304.10), 진정제, 수면제, 또는 항불안제 남용 (305.40), 진정제, 수면제, 또는 항불안제 중독 (292.89), 진정제, 수면제, 또는 항불안제 금단증 (292.0), 진정제, 수면제, 또는 항불안제 중독 섬망, 진정제, 수면제, 또는 항불안제 금단증 섬망, 진정제-, 수면제-, 또는 항불안제-지속 치매, 진정제-, 수면제-, 또는 항불안제-지속 기억상실 장애, 진정제-, 수면제-, 또는 항불안제-유발성 정신병성 장애, 진정제-, 수면제-, 또는 항불안제-유발성 기분 장애, 진정제-, 수면제-, 또는 항불안제-유발성 불안 장애 진정제-, 수면제-, 또는 항불안제-유발성 성기능 장애, 진정제-, 수면제-, 또는 항불안제-유발성 수면 장애 및 달리 구체화되지 않은 진정제-, 수면제-, 또는 항불안제-관련 장애 (292.9); 복합물질-관련 장애, 예컨대 복합물질 의존증 (304.80); 및 기타 (또는 미공지) 물질 (예컨대, 단백동화 스테로이드, 질산염 흡입제 및 아산화질소)-관련 장애;
일차 수면 장애, 예컨대 수면이상 (예컨대, 일차 불면증 (307.42), 일차 과다수면 (307.44), 기면증 (347), 호흡-관련 수면 장애 (780.59), 일주기 율동 수면 장애 (307.45) 및 달리 구체화되지 않은 수면이상 (307.47))을 비롯한 수면 장애; 일차 수면 장애, 예컨대 사건수면 (예컨대, 악몽 장애 (307.47), 수면 야경 장애 (307.46), 몽유병 장애 (307.46) 및 달리 구체화되지 않은 (307.47) 사건수면); 기타 정신성 장애와 관련된 수면 장애, 예컨대 기타 정신성 장애와 관련된 불면증 (307.42) 및 기타 정신성 장애와 관련된 과다수면 (307.44); 일반적 의학 증상으로 인한 수면 장애; 및 불면증형, 과다수면형, 사건수면형 및 혼합형 서브타입을 포함하는 물질-유발성 수면 장애;
식이 장애, 신경성 식욕부진 (예컨대, 제한형 및 폭식/하제형 서브타입 포함) (307.1); 신경성 거식증 (하제형 및 비하제형 서브타입 포함) (307.51); 비만; 강박 식이 장애; 및 달리 구체화되지 않은 식이 장애 (307.50);
자폐 장애 (299.00); 주의력-결핍/과다활동 장애 (주의력-결핍/과다활동 장애 조합형 (314.01), 주의력-결핍/과다활동 장애 강박적 주의력장해형 (314.00), 주의력-결핍/과다활동 장애 과다활동-충동형 (314.01) 서브타입 포함) 및 달리 구체화되지 않은 주의력-결핍/과다활동 장애 (314.9); 과다운동 장애; 파탄 행동 장애, 예컨대 행실 장애 (아동-기발형 (321.81), 청년-기발형 (312.82) 및 비분류 기 발형 (312.89) 서브타입 포함), 적대적 반항 장애 (313.81) 및 달리 구체화되지 않은 파탄 행동 장애; 및 틱 장애 (Tic Disorder), 예컨대 뚜렛 장애 (Tourette's Disorder) (307.23);
인격 장애 (편집 인격 장애 (301.0), 분열성 인격 장애 (301.20), 분열형 인격 장애 (301,22), 반사회 인격 장애 (301.7), 한계 인격 장애 (301,83), 히스테리 인격 장애 (301.50), 자기애적 인격 장애 (301,81), 회피 인격 장애 (301.82), 의존성 인격 장애 (301.6), 강박반응성 인격 장애 (301.4) 서브타입 포함) 및 달리 구체화되지 않은 인격 장애 (301.9);
다른 질병, 예컨대 정신분열증, 양극 장애, 우울증, 기타 정신과 장애 및 인지 손상, 예를 들어 알츠하이머병과 관련된 정신병성 증상에서의 인지 손상의 치료를 포함하는 인지 증진; 및
성욕 장애, 예컨대 과다활동 성욕 장애 (302.71), 및 성혐오 장애 (302.79)를 포함하는 성기능 장애; 성흥분 장애, 예컨대 여성 성흥분 장애 (302.72) 및 남성 발기 장애 (302.72); 오르가즘 장애, 예컨대 여성 오르가즘 장애 (302.73), 남성 오르가즘 장애 (302.74) 및 조기 사정 (302.75); 성 통증 장애, 예컨대 성교통증 (302.76) 및 질경련 (306.51); 달리 구체화되지 않은 성기능 장애 (302.70); 성도착증, 예컨대 성기노출 (302.4), 물품음란증 (302.81), 접촉도착증 (302.89), 소아성애증 (302.2), 성피학증 (302.83), 가학성 성음란증 (302.84), 복장도착성 물품음란증 (302.3), 관음증 (302.82) 및 달리 구체화되지 않은 성도착증 (302.9); 성 정체성 장애, 예컨대 유아기 성 정체성 장애 (302.6) 및 청년기 또는 성인기 성 정체성 장애 (302.85); 및 달리 구체화되지 않은 성 장애 (302.9)
를 치료하는데 유용할 수 있다.
본원에 언급된 장애의 다양한 형태 및 서브-형태는 모두 본 발명의 일부로서 여겨진다.
용어 "치료 유효량"은 본 발명의 화합물이 치료에 사용되는 장애의 1종 이상의 증상을 감소시키거나 제거하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물이 포유동물의 체내의 작용 부위, 예컨대 CRF 수용체와 접촉하게 하는 임의의 적합한 수단에 의해 상기 질환을 치료하는데 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 개별 치료제로서 또는 다른 치료제와 조합하여 약제와 함께 사용하기 위해 이용가능한 임의의 통상적인 수단에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 선택된 투여 경로 및 표준 제약 관행을 기준으로 선택된 제약 담체와 조합되어 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여량은 여러 인자, 예컨대 특정 화합물의 약역학 특성, 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 나이, 체중 및 건강; 증상의 성질 및 정도; 수반되는 치료 종류; 치료 빈도; 및 원하는 효과에 따라 달라진다. 상기 질병 또는 증상의 치료에 사용하기 위해, 본 발명의 염은 활성 성분 (예를 들어, 화학식 I의 염) 약 0.002 내지 약 200 mg/체중 kg의 투여량으로 1일마다 경구로 투여될 수 있다. 예를 들어, 약 0.01 내지 약 10 mg/kg의 용량은 더 적은 용량으로 분할될 수 있으며, 1일 1회 내지 4회 투여될 수 있다. 별법으로, 서방형 제제는 원하는 약리 효과를 얻는데 효과적일 수 있다.
투여에 적합한 투여 형태 (조성물)는 투여량 단위 당 활성 성분 약 1 mg 내지 약 200 mg을 함유할 수 있다. 이들 제약 조성물에서, 활성 성분 (예를 들어, 화학식 I의 다형체 형태 2)은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 95 중량％의 양으로 존재할 수 있다.
활성 성분 (예를 들어, 화학식 I의 다형체 형태 2)은 경구로 고체 투여 형태, 예컨대 캡슐제, 정제 및 산제, 또는 액체 형태, 예컨대 엘릭서제, 시럽제 및/또는 현탁액제로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 비경구로 멸균 액체 용량 제제로 투여될 수 있다.
젤라틴 캡슐은 활성 성분 및 적합한 담체, 예컨대 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 셀룰로스 유도체 (이에 제한되지 않음)를 함유하는데 사용될 수 있다. 유사한 희석제는 압축 정제를 제조하는데 사용될 수 있다. 정제 및 캡슐은 시간 경과에 따라 약제를 연속적으로 방출하는 서방형 제품으로서 제조될 수 있다. 압축 정제는 임의의 불쾌한 맛을 차폐하기 위해, 또는 활성 성분을 대기로부터 보호하기 위해, 또는 위장관에서 정제의 선택적 붕해를 위해 당의정 또는 필름 코팅정일 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 또한 환자 순응도를 높이기 위해 착색제 또는 감미제를 함유할 수 있다.
전형적으로, 물, 제약상 허용되는 오일, 염수, 수성 덱스트로스, 및 관련 당 용액 및 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 비경구 용액에 적합한 담체이다. 비경구 투여용 용액은 예를 들어, 활성 성분의 수용성 염 및 적 합한 안정화제를 함유할 수 있다. 항산화제, 예컨대 중아황산나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산은 단독으로 또는 조합으로 적합한 안정화제로서 작용할 수 있다.
또한, 시트르산 및 그의 염, 및 EDTA가 안정화제로서 적합하다. 또한, 비경구 용액은 방부제, 예컨대 벤잘코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤, 및 클로로부탄올을 함유할 수 있다.
약어:
DCM: 디클로로메탄
DIC: N,N'-디이소프로필카르보디이미드
DMF: 디메틸포름아미드
HOBT: 1-히드록시벤조트리아졸
DM 물: 탈광물수
중간체 1
화학식 I의 화합물의 다형체 형태 1의 제조 및 특징화
화학식 I의 화합물의 다형체 형태 1은 WO 2006/044958에 보고된 바와 같이 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008022679244-PCT00002
단계 14A:
물 (250 ml) 중 중탄산나트륨 (28.7 g) 및 (S)-2-아미노부티르산 (21.7 g)의 현탁액을 디옥산 (250 ml) 중 4d (WO 2006/044958에 개시된 방법에 따라 제조됨) (39.7 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 환류온도(102℃ 조)로 14시간 동안 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각시킨 후, 진한 HCl (16 ml)를 10분에 걸쳐 최종 pH 4.5까지 첨가하였다. 풍부한 백색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 중량 약 250 g까지 농축시킨 후, 잔류물을 여러 분획의 에틸 아세테이트와 공증발시켜 점도 높은 페이스트상 수성 슬러리를 얻었다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물 (350 mL)로 세척하였다. 그 후, 필터 케이크를 진공하에 35℃에서 건조시켜, 화합물 14a (45.2 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 14B:
화합물 14a (10 g)를 톨루엔 (50 mL) 중에 현탁시키고, 증발시켜 건조시켰다. 건조 DCM (100 mL)을 첨가한 후, HOBT (4.8 g) 및 아세트아미드 옥심 (2.7 g)을 첨가하였다. 무수 DMF (11 mL)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 교반하고, -15.5℃ 의 내부 온도로 질소 분위기하에 에틸렌 글리콜/건조 빙조 중에서 냉각시켰다. 그 후, DIC (5.3 mL)를 주사기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 2시간에 걸쳐 가온하였으며, 이때 내부 온도는 +16.5℃였다. 용매를 증발시킨 후, 에틸 아세테이트 (150 mL)를 첨가하고, 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 2회, 10％ 수성 이수소인산칼륨으로 1회, 및 마지막으로 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조 화합물 14b를 제공하였다.
단계 14C:
피리딘 (50 mL)을 단계 14B로부터의 화합물 14b에 첨가한 후, 혼합물을 질소하에 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 얻어진 용액을 냉각시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 2회 및 헵탄과 1회 공증발시켰다. 잔류물을 50 mL 에테르에 녹인 후, 여과하여 DIU를 제거하고, 여러 분획의 에테르로 헹궜다. 여과물을 증발시킨 후, 2:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리하여 잔류물을 실리카겔 상 크로마토그래피하여, 부분적으로 정제된 화합물 14-1을 옅은 황색 발포체로서 제공하였다. 발포체를 헵탄과 1회 공증발시킨 후, 5:1 헵탄/에틸 아세테이트 (60 mL)를 첨가하고, 얻어진 슬러리를 RT에서 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 10:1 헵탄/에틸 아세테이트로 헹구어, 14-1 유리 염기 (7.3 g)를 백색 고체로서 제공하였다. 여과물을 농축시키고, 14-1 유리 염기 (0.7 g)의 제2 수확물을 백색 고체로서 수집하였다.
유리 염기 14-1 (6.0 g)을 80 mL 아세톤에 용해시키고, 에틸렌 글리콜/건조 빙조에서 -12℃ (내부)로 냉각시켰다. 염화수소 (에테르 중 2.0 M 용액 8.9 mL)를 한번에 첨가하였다. 투명한 황색 용액을 1분 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2개의 분획의 아세톤과 공증발시킨 후, 진공하에 건조시켜, 호박색의 발포체를 생성시켰다. 발포체를 분쇄한 후, 진공하에 RT에서 24시간 동안 건조시켜, 히드로클로라이드 염 14-1 (6.7 g)을 무정형 황갈색 분말로서 제공하였다.
화학식 I의 화합물의 다형체 형태 1의 특징화
상기 제조된 유리 염기 14-1은 XPRD 패턴 (도 4)을 나타내며, 이는 [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 형태 1로서 확인되었다.
표 1: [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민, 형태 1에 대한 XRPD 각 및 d 공간
Figure 112008022679244-PCT00003
<도면의 설명>
도 4는 상기 기재된 [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사-디아졸-5-일)-프로필]-아민의 형태 1에서 얻은 X선 분말 회절(XRPD) 데이타를 나타낸다. 형태 1은 실질적으로 표 1에 나열된 바와 같은 신호를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
도 5는 [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 형태 1의 라만(Raman) 스펙트럼을 나타낸다.
도 6은 [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 형태 1의 시차 주사 열량계(DSC) 열분석도를 나타낸다.
스펙트럼 및 회절 데이타가 다양한 인자, 예컨대 온도, 농도 및 사용된 기계에 따라 약간 달라질 것이라는 것을 인식할 것이다. 당업자는 XRPD 피크 위치가 샘플 높이의 차이에 영향을 받는다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 본원에 인용된 피크 위치는 +/- 0.15°2θ의 변화량을 가정한다.
X선 분말 회절
X선 분말 회절 (XRPD) 분석은 Sol-X 검출기를 사용하는 브루커(Bruker) D5005 상에서 수행하였다. 획득 조건은 다음과 같다: 방사선: Cu Kα, 발전기 전압: 40 kV, 발전기 전류: 50 mA, 출발 각: 2.0 °2θ, 종료 각: 45.0 °2θ, 단계 크기: 0.02 °2θ , 단계 당 시간: 0.5 초. 샘플은 0 배경 샘플 보유기 상에서 제조하였다.
라만 분광법
기계 배열: 카이저(Kaiser) RXN 1 카이저 옵티칼 시스템 마이크로 라만. Al 샘플 팬 상 샘플, 레이저 I = 785 nm.
시차 주사 열량계 (DSC)
기계 배열: PE DSC 7, 밀폐되지 않은 샘플 팬, 실행 150℃로 @10K/분, 샘플 1.5 내지 5 mg.
실시예 1
화학식 I의 화합물의 다형체 형태 2의 합성 및 특징화
HPLC 방법
컬럼 조르백스(Zorbax) SB-C18(150x4.6 mm), 3.5 마이크로미터
이동상-A 0.05％ TFA(수성)
이동상-B 0.025％ TFA(아세토니트릴)
컬럼 온도: 40℃
유속 1.0 ml/분
검출 파장 225 nm
주입 부피 5 ㎕
실행 시간 30 분
농도 0.3 mg/ml
구배 프로그램 선형 구배
시간(분) 이동상-A(％) 이동상-B (％)
0 75 25
25 5 95
29 5 95
30 75 25
후 실행 시간 5 분
체류 시간 형태 2 약 9 분
희석제 이동상-A:이동상-B (1:1)
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 형태 2를 다음과 같이 제조하였다:
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-Z-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민 형태 1 (0.74 g)을 50％ 수성 이소프로판올 (4 ml) 중에서 슬러리화하였다. 온도를 0 및 40℃ 사이에서 24시간 동안 순환시킨 후, 혼합물을 주변 온도에서 3일 동안 교반한 후, 온도를 0 및 40℃ 사이에서 24시간 동안 순환시켰다. 잔류 고체를 여과하고, 주변 온도에서 건조시켜, [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민 형태 2 (0.70 g)을 수득하였다.
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 형태 2의 제조를 다음과 같이 대용량으로 반복하였다.:
단계 14C에 존재하는 크로마토그래피 정제를 안한 것을 제외하고는 유리 염기 14-1를 상기 기재된 바와 유사한 방법으로 제조하였다. 메실레이트 염을 제제화하고 이어서 유리화시켜, 크로마토그래피의 필요성없이 고순도를 갖는 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
유리 염기 14-1 (2.48 kg, 6.10 Mol, 화학 순도 90％)을 30 내지 45분 동안 n-부틸 아세테이트 (12.5 L)와 교반한 후, 메탄 술폰산 (1.2 eq, 7.32 Mol, 703 g)을 첨가하였다. 2 내지 3시간 동안 25 내지 30℃에서 교반한 후, 혼합물을 여과하였다. 고체 슬러리를 n-부틸 아세테이트 (5 L)로 세척한 후, 헵탄 (7.5 L)으로 세척하였다. 그 후, 4 내지 6시간 동안 50±5℃에서 진공하에 건조시켜, 메실레이트 염 (2.48 kg, 화학 순도 97.37％)을 수득하였다.
메실레이트 염을 15 내지 30분 동안 DM 물 (12.5 L)과 교반하였다. 수성 암모니아를 pH 9.0 내지 10까지 첨가하였다. 현탁액을 에틸 아세테이트 (3 x 7.5 L)로 추출한 후, 합한 추출물을 DM 물 (5 L) 및 20％ 염수 용액 (5 L)으로 세척하였다. 유기 용액을 진공하에 50±5℃ 미만에서 농축시켜, 용매의 85 내지 90％를 제거한 후, 잔류물을 30±5℃로 냉각시켰다. 헵탄 (15 L)을 첨가하고, 혼합물을 2 내지 3시간 동안 25 내지 30℃에서 교반한 후, 용매의 60 내지 70％를 진공하에 50±5℃ 미만에서 증류시켰다. 혼합물을 30±5℃로 냉각시키고, 1 내지 2시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 고체 슬러리를 헵탄 (5 L)으로 세척한 후, 진공하에 50+5℃ 미만에서 건조시켜, [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 형태 1 (1.70 kg, 화학 순도 99.34％)을 수득하였다.
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사-디아졸-5-일)-프로필]-아민의 형태 1 (1.37 kg, 3.37 Mol, HPLC에 의한 순도 99.34％) 및 에틸 아세테이트 (2.05 L)의 혼합물을 40 내지 45℃까지 가열하였다 (투명한 용액이 관찰됨). 그 후, 용액을 30±5℃로 냉각시키고, 헵탄 (6.85 L)을 첨가한 후, 60±2.5℃로 가열하였다. 상기 기재된 바와 같이 제조된 [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 형태 2 씨드 물질 (0.5 중량％)을 60±2.5℃에서 첨가한 후, 혼합물을 40±2.5℃로 냉각시킨 후, 다시 50±2.5℃로 가열하였으며, 이때 추가 씨드 물질 (0.5 중량％)을 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 30±5℃로 냉각시키고, 12시간 동안 30±5℃에서 교반하였다. 헵탄 (2.74 L)을 첨가하고, 혼합물을 추가 12시간 동안 30±5℃에서 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 고체 슬러리를 헵탄 (2.74 L)으로 세척하였다. 고체를 진공하에 50±5℃에서 8시간 동안 건조시켜, [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 형태 2 (HPLC 순도 99.58％) 0.97 kg을 수득하였으며, 이를 다음과 같이 특징화하였다.
화학식 I의 화합물의 다형체 형태 2의 특징화
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 형태 2는 XPRD 패턴 (도 1)을 나타낸다.
표 2: [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민, 형태 2에 대한 XRPD 각 및 d 공간
Figure 112008022679244-PCT00004
<도면의 설명>
도 1은 상기 기재된 [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사-디아졸-5-일)-프로필]-아민의 형태 2에서 얻은 X선 분말 회절 데이타를 나타낸다. 형태 2는 실질적으로 표 1에 나열된 바와 같은 신호를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
도 2는 [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 형태 2의 라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 3은 [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 형태 2의 시차 주사 열량계 (DSC) 열분석도를 나타낸다.
스펙트럼 및 회절 데이타가 다양한 인자, 예컨대 온도, 농도 및 사용된 기계에 따라 약간 달라질 것이라는 것을 인식할 것이다. 당업자는 XRPD 피크 위치가 샘플 높이의 차이에 영향을 받는다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 본원에 인용된 피크 위치는 +/- 0.15°2θ의 변화량을 가정한다.
X선 분말 회절
X선 분말 회절 (XRPD) 분석은 Sol-X 검출기를 사용하는 브루커 D5005 상에서 수행하였다. 획득 조건은 다음과 같다: 방사선: Cu Kα, 발전기 전압: 40 kV, 발전기 전류: 50 mA, 출발 각: 2.0 °2θ, 종료 각: 45.0 °2θ, 단계 크기: 0.04 °2θ , 단계 당 시간: 1 초. 샘플은 0 배경 샘플 보유기 상에서 제조하였다.
라만 분광법
기계 배열: 카이저 RXN 1 카이저 옵티칼 시스템 마이크로 라만. Al 샘플 팬 상 샘플, 레이저 I = 785 nm.
시차 주사 열량계 (DSC)
기계 배열: Q 1000 TA, 밀폐되지 않은 샘플 팬, 실행 150℃로 @10K/분, N2 유동 =50 mL/분, 샘플 1.5 내지 5 mg.
실시예 2
화학식 I의 화합물의 형태 1 및 형태 2간의 열역학적 관계
다형체 물질에 대해, 특정 관심 특성은 다형체의 상대적 열역학적 안정성이다. 응답될 질문은 다음과 같다:
a) 두가지 다형체가 단변성(monotropic) (한쪽이 임의의 온도에서 다른쪽보다 안정함) 또는 양변성(enantiotropic) (전이 온도 (Tf)가 존재함, 안정성 순서가 반전되는 아래 및 위)인지 여부; 및
b) 양변성 시스템에 대해 (Tf)의 위치
화학식 I의 화합물의 형태 1 및 형태 2간의 열역학적 관계는 문헌 [Lian Yu, Journal of Pharmaceutical Science, Vol. 84, No. 8, August 1995]에 개시된 바와 따라 DSC에 측정된 다형체의 융해 데이타를 사용하여 계산하였다.
DSC 데이타 (참고 문헌 참조)를 기준으로, 형태 1 및 형태 2는 단변성 관계를 갖고, 형태 2가 안정한 형태 (열역학적으로)인 것으로 고려될 수 있다.
형태 1 및 형태 2의 샘플을 각각 순수한 형태 1 및 2로서 취하고, DSC 데이타에 의해 얻어질 수 있는 융점 및 ΔH을 사용하여 열역학적 관계 및 전이 온도를 계산할 수 있었다.
형태 1: T = 100.09℃ & ΔH = 75.46 J/g
형태 2: T = 110.35℃ & ΔH = 83.43 J/g
인용된 문헌에 존재하는 식을 해결함으로써, 전이 온도는 T = 356℃에 상응하고, 이는 형태 1 및 형태 2에 대한 상기 두 값보다 크며, ΔH0<0, ΔS0<0이므로, 두가지 다형체 형태가 단변성 관계인 것으로 결론내렸다.
상기 계산은 화학식 I의 화합물의 다형체 형태 1의 다른 샘플에 대한 DSC 데이타를 사용하여 수행하였으며, 이는 상기 논의된 동일한 방법에 따라 얻은 도 7의 시차 주사 열량계 (DSC) 열분석도를 나타낸다.
측정되는 흡열 피크가 사용되는 기계, 가열 속도, 교정 표준, 습도 및 사용되는 샘플의 순도를 비롯한 수많은 인자에 따라 변한다는 것은 인식되어야 한다.
상기 기재된 방법에 따라 제조된, 도 6에 나타낸 화학식 I의 화합물의 다형체 형태 1의 DSC 데이타를 사용하여 유사한 계산을 수행하였다.
형태 1: T = 102.44℃ & ΔH = 71.18 J/g
형태 2: T = 110.35℃ & ΔH = 83.43 J/g
전이 온도는 T = 177℃에 상응하고, 이는 형태 1 및 형태 2에 대한 상기 두 값보다 크며, ΔH0<0, ΔS0<0이므로, 두가지 다형체 형태가 단변성 관계임을 다시 확인하였다.
실시예 3
화학식 I의 화합물의 두가지 다형체의 혼합물의 형태 2로의 전환
화학식 I의 화합물의 형태 1의 에틸 아세테이트/헵탄 = 1/2의 포화 용액 (400 ㎕ 중 25 mg)을 제조하였다.
화학식 I의 화합물의 고체 형태 1 20.4 mg을 화학식 I의 화합물의 고체 형태 2 21.3 mg과 혼합하였다. 고체 혼합물을 상기 포화 용액에 첨가하였다. 이렇게 얻은 슬러리를 RT에서 1일 동안 교반하였다. 1일 후, 고체 및 액체 상을 원심분리에 의해 분리하고, 고체를 공기중에 간단히 방치하여 건조시킨 후, XPRD에 의해 시험하였다. 분석은 고체가 화학식 I의 화합물의 형태 2에 의해서만 구성되었음을 나타내었다.
실시예 4
화학식 I의 화합물의 형태 2의 별법 제조
14a로부터 약간 변형된 방법을 사용하여 유리 염기 14-1을 제조하였다. 수정된 반응 조건은 더 적은 양의 관련된 불순물의 제제화를 가져왔으며, 메실레이트 염 제제화 및 후속적 유리화 대신에, 추가의 정제 필요없이 14b로부터의 반응물의 마무리 처리로부터 목적 화합물을 직접 얻었다. 조 순도는 직접적 씨딩 결정화 공정을 사용할 경우 허용되는 화학 순도의 형태 2를 제공하는데 충분하였다. 본 별법 결정화의 이점은 목적 형태 2가 적절한 형태의 물질로 씨딩함으로써 용액으로부터 직접 제조될 수 있으므로, 앞으로 필요한 경우 최종 물질의 물리적 특징을 보다 양호하게 제어할 수 있다는 것이다.
DCM (278 L) 및 14a (55.5 kg)의 혼합물에 HOBT (26.5 kg), 아세트아미도옥심 (15.1 kg) 및 DMF (55.5 L)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 반응물을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. DCM (278 L) 중 DCC (40.5 kg)의 용액을 4시간에 걸쳐 25℃ 미만에서 첨가하였다. 첨가를 종료한 후, 반응물을 1.5 내지 2시간 동안 25℃ 미만에서 교반하였다. 반응 온도를 25 내지 35℃로 증가시키고, 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 DCM (111 L)으로 세척하였다. 합한 DCM 층을 5％ 비카르보네이트 용액 (3 x 280 L)으로 세척한 후, DM 물 (166.5 L)으로 세척하고, 마지막으로 5％ 염수 용액 (166.5 L)으로 세척하였다. 유기층을 진공하에 50℃ 미만에서 농축시켰다. 톨루엔 (278 L)을 첨가하고, 반응 온도를 환류온도로 3 내지 4시간 동안 증가시켰다. 반응물을 30 내지 35℃로 냉각시키고, 5N HCl (3 x 111 L)으로 추출하였다. 합한 수성물을 목탄 (5 kg)으로 처리하고, 15 내지 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 5N HCl (111 L)로 세척하였다. 셀라이트 여과로부터 합한 수성층을 수성 암모니아 (500 L) 및 에틸 아세테이트 (278 L)에 첨가하고 0 내지 10℃로 냉각시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 278 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 DM 물 (278 L)로 세척한 후, 20％ 염수 용액 (278 L)으로 세척하였다. 80 내지 85％ 용매를 반응 혼합물로부터 진공하에 55℃ 미만에서 증류하였다. 반응물을 30±5℃로 냉각시키고, 헵탄 (555 L)을 첨가하였다. 1 내지 2시간 동안 교반한 후, 용매의 75 내지 85％를 반응 혼합물로부터 진공하에 55℃ 미만에서 증류시켰다. 반응물을 30±5℃로 냉각시키고, 반응물을 여과하고, 헵탄 (100 L)으로 세척하였다. 물질을 진공하에 4 내지 6시간 동안 건조시켜, 유리 염기 14.1 (50.7 kg)을 수득하였다.
유리 염기 14.1 (50.7 kg)을 에틸 아세테이트 (253.5 L)로 용해시켰다. 헵탄을 첨가하고 (1116 L), 혼합물을 15 내지 20시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 넛슈(Nutsche) 필터를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트/헵탄 혼합물 (1:5) (36 L)로 세척하였다. 그 후, 용매의 85 내지 90％를 제거할 때까지 여과물을 진공하에 50±5℃ 미만에서 농축시켰다. 그 후, 반응물을 30±5℃에서 냉각시키고, 헵탄 (278 L)을 첨가하였다. 1 내지 2시간 동안 25 내지 30℃에서 교반한 후, 용매의 75 내지 85％를 진공하에 50±5℃ 미만에서 제거하였다. 그 후, 온도를 30±5℃에서 유지시키고, 헵탄 (167 L)을 첨가하고, 반응물을 15 내지 30분 동안 교반한 후, 여과하였다. 최종 고체를 헵탄 (167 L)으로 세척하고, 건조시켜, [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 형태 1 (41.1 kg, 화학 순도 93.6％)을 수득하였다.
형태 1 (41.1 kg) 및 이소프로필 알코올 (123.5 L)의 혼합물을 45 내지 55℃로 가열하여, 투명한 용액을 얻었다. 용액을 여과한 후, 온도를 30 내지 40℃에서 유지시키고, [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 형태 2의 씨드를 첨가하였다. 5 내지 6시간 동안 계속 교반한 후, 현탁액을 5 내지 15℃로 냉각시키고, 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 현탁액을 여과하고, 냉 이소프로필 알코올로 세척하고, 진공하에 50±5℃에서 건조시켜, [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 형태 2 (HPLC 순도 98.63％) 30.2 kg을 수득하였다.
실시예 5
화학식 I의 화합물의 형태 2의 재결정화
실시예 4에 기재된 방법에 따라 제조된 형태 2의 순도가 요구되는 세부사항을 만족하지 않는 경우, 추가로 씨딩 재결정화하여 형태 2를 얻을 수 있다.
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 형태 2 (실시예 4에 따라 제조됨, HPLC 순도 98.63％) 3 kg을 이소프로필 알코올 (9 L)에 첨가하고, 5 내지 10분 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물 온도를 52.5±2.5℃로 증가시키고, 투명한 용액을 얻었다. 온도를 35±5℃로 감소시키고, [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 형태 2의 씨드를 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 2 내지 3시간 동안 30±5℃에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 0℃±5℃로 냉각시키고, 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 현탁액을 여과하고, 냉 이소프로필 알코올로 세척하고, 진공하에 50℃에서 건조시켜, [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 형태 2 (HPLC 순도 99.73％) 2.4 kg을 수득하였으며, 이는 도 8의 DSC를 나타낸다.
실시예 6
화학식 I의 화합물의 다형체 형태 1 및 형태 2의 XRPD 데이타의 비교
Figure 112008022679244-PCT00005
임의의 주어진 다형체에서 회절 피크의 상대적 강도가 인자, 예컨대 결정 형태로부터 얻어진 바람직한 배향으로 인해 변할 수 있다는 것은 결정학 분야에 익히 알려져 있다. 바람직한 배향의 효과가 존재하는 경우, 피크 강도는 변화되나, 다형체의 특징적인 피크 위치는 변화되지 않는다.
도 1에 나타낸 다형체 형태 2의 X선 분말 회절 패턴은 10.415, 12.125, 19.457, 20.941 및 23.51 위치에서 유력한 피크를 나타낸다 (°2θ +/- 0.15 °2θ로 표시됨).
도 4에 나타낸 다형체 형태 1의 X선 분말 회절 패턴은 6.721, 11.757, 13.323, 18.222, 21.426 및 21.974 위치에서 유력한 피크를 나타낸다 (°2θ +/- 0.15 °2θ로 표시됨).
실시예 7
화학식 I의 화합물의 다형체 형태 1 및 형태 2의 라만 데이타 비교
도 2에 나타낸 다형체 형태 2의 라만 스펙트럼은 1606, 1561, 1506, 1323, 1301, 1279, 1271, 1253, 889 및 720 위치에서 유력한 피크를 나타낸다 (cm-1로 표시됨).
도 5에 나타낸 다형체 형태 1의 라만 스펙트럼은 1619, 1611, 1581, 1574, 1555, 1525, 1502, 1319, 1311, 1264, 882 및 728 위치에서 유력한 피크를 나타낸다 (cm-1로 표시됨).
실시예 8
화학식 I의 화합물의 다형체 형태 1 및 형태 2의 DSC 데이타
측정되는 흡열 피크가 사용되는 기계, 가열 속도, 교정 표준, 습도 및 사용되는 샘플의 순도를 비롯한 수많은 인자에 따라 변한다는 것은 인식되어야 한다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 다형체 형태 2는 약 115.1℃에서 유력한 흡열 피크 및 약 110.35℃에서 개시점을 나타낸다.
도 6에 나타낸 바와 같이, 다형체 형태 1은 약 108.3℃에서 유력한 흡열 피크 및 약 102.44℃에서 개시점을 나타낸다.
도 7에 나타낸 바와 같이, 다형체 형태 1의 다른 샘플은 약 106.3℃에서 유력한 흡열 피크 및 약 100.09℃에서 개시점을 나타낸다.
도 8에 나타낸 바와 같이, 다형체 형태 2의 다른 샘플은 약 115.08℃에서 유력한 흡열 피크 및 약 110.72℃에서 개시점을 나타낸다.
실시예 9
화학식 I의 화합물의 다형체 형태 2를 함유하는 제제의 예시적인 실시예
화학식 I의 화합물의 다형체 형태 2를 함유하는 정제의 제조는 습식 과립화 단계를 도입하여 수행하였으며, 증가된 유동 특성을 갖는 과립을 얻었다. 이 단계는 고전단 과립화기에 의한 정제 제제의 1종 이상의 성분의 습식 과립화, 이어서 상의 건조 및 보정을 포함한다.
그 후, 정제는 과립의 기술적 특성 (최종 분말 블렌드의 크기, 유동성, 붕해성 및 결합성)을 얻기 위해, 및 약물의 급속 용해를 확실하게 하기 위해 제제화되며, 최종 단계로서 정제는 또한 수성 필름 코팅을 도포함으로써 코팅된다.
사용되는 부형제는 만니톨이며, 희석제로서 미세결정성 셀룰로스 (Avicel®), 붕해제로서 크로스카르멜로스 나트륨 (AcDisol®), 윤활제로서 스테아르산마그네슘, 습윤성 향상제 (계면활성제)로서 나트륨 라우릴 술페이트, 결합제로서 HPMC, 및 코팅제로서 오파드리(Opadry) OY-S-28876이 사용된다.
과립 및 정제 모두의 최종 조성은 하기 보고된다.
200 mg 용량 AFC (수성 필름 코팅됨) 정제
성분 양 (mg)/단위 중량/중량％
형태 2 64.0％ 과립 상응함: 형태 2: 200.00 HPMC: 46.88 나트륨 라우릴 술페이트: 3.13 나트륨 크로스카르멜로스: 9.38 만니톨 분말: 53.11 MCC 아비셀(Avicel) PH102 나트륨 크로스카르멜로스 스테아르산마그네슘 총 코어 중량: 오파드리 OY-S-28876 총 중량: 312.50 47.50 11.25 3.75 375.00 11.25 386.25 83.33 12.67 3.00 1.00 100.00 3.00 103.00
모든 공개 공보 (본 명세서에 인용된 특허 및 특허 출원을 포함하나 이에 제한되지 않음)는 각각 개별 공개 공보가 구체적이고 개별적으로 전문이 참고로 포함되는 것처럼 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 상기 기재된 특정 및 바람직한 군의 모든 조합을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서 및 청구항이 일부를 구성하는 출원은 임의의 후속 출원에 대해 우선권을 위한 기초로서 사용될 수 있다. 이러한 후속 출원의 청구항은 본원에 기재된 임의의 특징 또는 특징들의 조합에 관한 것일 수 있다. 이는 생성물, 조성물, 방법 또는 용도 청구항의 형태를 취할 수 있으며, 예로서 비제한적으로 첨부된 청구항을 포함할 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 다형체 형태 2인 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112008022679244-PCT00006
  2. 제1항에 있어서, 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량계(DSC) 열분석도 (DSC는 10K/분의 주사 속도에서 수행됨)를 갖는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약 T= 110.35℃에서의 개시점을 갖는 시차 주사 열량계 열분석도를 갖는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼 (XRPD 패턴은 2θ 각으로 나타내고 구리 Kα- 방사선을 사용하는 회절분석계로 얻어짐)을 갖는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 구리 Kα-방사선을 사용하는 회절분석계로 얻어진, 하기 표 2에 나열된 2θ 값을 포함하는 피크를 갖는 X선 분말 회절 스펙트럼을 갖는 화합물.
    <표 2>
    Figure 112008022679244-PCT00007
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 구리 Kα-방사선을 사용하는 회절분석계로 얻어진, 10.415 +/- 0.15, 12.125 +/- 0.15, 19.457 +/- 0.15, 20.941 +/- 0.15 및 23.51 +/- 0.15의 2θ 값으로 표시된 피크를 포함하는 X선 분말 회절 스펙트럼을 갖는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함 하는 조성물.
  8. 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적인 수준의 CRF를 특징으로 하는 장애의 치료 방법.
  9. 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 불안증 또는 우울증의 치료 방법.
  10. 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 과민성 대장 증후군의 치료 방법.
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7196078B2 (en) 2002-09-04 2007-03-27 Schering Corpoartion Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
MY143499A (en) * 2003-12-22 2011-05-31 Sb Pharmco Inc Crf receptor antagonist and methods relating thereto
GB0519957D0 (en) * 2005-09-30 2005-11-09 Sb Pharmco Inc Chemical compound
US7579360B2 (en) 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US8088779B2 (en) * 2005-09-30 2012-01-03 Smithkline Beecham (Cork) Limited Pyrazolo [1,5-alpha] pyrimidinyl derivatives useful as corticotropin-releasing factor (CRF) receptor antagonists
GB0525068D0 (en) 2005-12-08 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
AU2008343173A1 (en) 2007-12-19 2009-07-09 Aj Park Pyrazolo [1,5-a] pyrimidines useful as JAK2 inhibitors
NZ588376A (en) 2008-04-15 2011-06-30 Eisai R&D Man Co Ltd 3-phenylpyrazolo[5,1-b]thiazole compound having antagonism against corticotropin-releasing factor (CRF) receptor
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
JPWO2011043387A1 (ja) * 2009-10-08 2013-03-04 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピラゾロオキサゾール化合物
AR078521A1 (es) * 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
JP2013518085A (ja) 2010-02-01 2013-05-20 ノバルティス アーゲー ＣＲＦ−１受容体アンタゴニストとしてのピラゾロ［５，１ｂ］オキサゾール誘導体
WO2011092293A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
JP5748777B2 (ja) * 2010-02-02 2015-07-15 ノバルティス アーゲー Ｃｒｆ受容体アンタゴニストとしてのシクロヘキシルアミド誘導体
US8546416B2 (en) 2011-05-27 2013-10-01 Novartis Ag 3-spirocyclic piperidine derivatives as ghrelin receptor agonists
US20140309226A1 (en) 2011-11-16 2014-10-16 Array Biopharma Inc. Piperidinyl-substituted cyclic ureas as gpr119 modulators
JP2015516979A (ja) * 2012-04-23 2015-06-18 ホルスボールマッシュマイヤー ニューロケミー ゲーエムベーハーＨｏｌｓｂｏｅｒｍａｓｃｈｍｅｙｅｒ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｅ Ｇｍｂｈ Ｃｒｈ過剰活性を有する患者の治療に用いるためのｃｒｈｒ１アンタゴニスト
EA201491990A1 (ru) 2012-05-03 2015-02-27 Новартис Аг L-малатная соль 2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-иловых производных и их кристаллические формы в качестве агонистов грелиновых рецепторов
GB201210686D0 (en) 2012-06-15 2012-08-01 Holsboermaschmeyer Neurochemie Gmbh V1B receptor antagonist for use in the treatment of patients having an elevated AVP level and/or an elevated copeptin level
GB201310782D0 (en) 2013-06-17 2013-07-31 Max Planck Innovation Gmbh Method for predicting a treatment response to a CRHR1 antagonist and/or V1B antagonist in a patient with depressive and/or anxiety symptoms
CA3155599A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf1 receptor antagonists for the treatment of congenital adrenal hyperplasia
CA2935658C (en) * 2014-01-22 2023-02-21 Apodemus Ab Pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine derivatives useful in therapy
CN110446495B (zh) 2017-02-17 2023-09-05 特维娜有限公司 含有7元氮杂杂环的δ阿片受体调节化合物及其使用和制备方法
WO2018165520A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Vps-3, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
CN114980887A (zh) 2019-12-20 2022-08-30 特纳亚治疗股份有限公司 氟代烷基-噁二唑及其用途
JP2023546729A (ja) * 2020-10-27 2023-11-07 トレベナ・インコーポレイテッド デルタオピオイドモジュレーターの結晶形及び非晶形

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4605642A (en) 1984-02-23 1986-08-12 The Salk Institute For Biological Studies CRF antagonists
US5707997A (en) 1994-06-21 1998-01-13 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Pyrazolo 1,5-a!pyrimidine derivative
US6664261B2 (en) 1996-02-07 2003-12-16 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyrazolopyrimidines as CRF receptor antagonists
CN1090189C (zh) 1996-02-07 2002-09-04 詹森药业有限公司 吡唑并嘧啶类化合物
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
NZ333777A (en) * 1996-07-24 2000-07-28 Du Pont Pharm Co (1,5-a) pyrazolo and triazole triazines and pyrimidines
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
ES2294800T3 (es) 1996-07-24 2008-04-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Azolo triazinas y pirimidinas.
JPH10101672A (ja) 1996-08-06 1998-04-21 Otsuka Pharmaceut Factory Inc アデノシン増強剤
JPH10101671A (ja) 1996-08-08 1998-04-21 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 一酸化窒素合成酵素阻害剤
EP0923582B1 (en) 1996-08-28 2006-09-20 Pfizer Inc. Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
NZ524842A (en) * 1998-01-28 2003-10-31 Bristol Myers Squibb Pharma Co Azolo triazines and pyrimidines
JP2000038350A (ja) 1998-05-18 2000-02-08 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 糖尿病治療薬
CA2359041A1 (en) 1999-01-29 2000-08-03 Sumitomo Chemical Co., Ltd. Fat accumulation inhibitory agents
WO2000059908A2 (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolopyrimidines as crf antagonists
CZ20021089A3 (cs) 1999-09-30 2002-11-13 Neurogen Corporation Aminosustituované pyrazolo[1,5-a]-1,5-pyrimidiny a pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triaziny
HUP0202678A3 (en) 1999-09-30 2004-06-28 Pfizer Certain alkylene diamine-substituted pyrazolo[1,5,-a]-1,5-pyrimidines and pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines, pharmaceutical compositions containing them and their use
CO5271670A1 (es) * 1999-10-29 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas
CN1649848A (zh) * 2001-04-30 2005-08-03 葛兰素集团有限公司 作为促肾上腺皮质激素释放因子(crf)拮抗剂的稠合嘧啶衍生物
DE60226971D1 (de) * 2001-06-12 2008-07-17 Glaxo Group Ltd Corticotropinfreisetzungsfaktor antagonisten
GB0117396D0 (en) * 2001-07-17 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ES2304511T3 (es) 2002-06-04 2008-10-16 Schering Corporation Compuestos de pirazolo(1,5-a)pirimidina como agentes antivirales.
DE602004005960T2 (de) * 2003-01-16 2008-01-17 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Heteroaryl-substituierte pyrrolä2, 3- büpyridin-derivate als crf-rezeptor-antagonisten
US20070179161A1 (en) 2003-03-31 2007-08-02 Vernalis (Cambridge) Limited. Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine
US20070021429A1 (en) * 2003-04-09 2007-01-25 Yves St-Denis Condensed n-heterocyclic compounds and their use as crf receptor antagonists
GB0308208D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
MY143499A (en) 2003-12-22 2011-05-31 Sb Pharmco Inc Crf receptor antagonist and methods relating thereto
WO2005063756A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Sb Pharmco Puerto Rico Inc Crf receptor antagonists and methods relating thereto
DE102004008807A1 (de) * 2004-02-20 2005-09-08 Bayer Cropscience Ag Pyrazolopyrimidine
DE602005014375D1 (de) * 2004-10-19 2009-06-18 Neurocrine Biosciences Inc Crf-rezeptor-antagonisten und zugehörige verfahren
GB0519957D0 (en) * 2005-09-30 2005-11-09 Sb Pharmco Inc Chemical compound
US8088779B2 (en) * 2005-09-30 2012-01-03 Smithkline Beecham (Cork) Limited Pyrazolo [1,5-alpha] pyrimidinyl derivatives useful as corticotropin-releasing factor (CRF) receptor antagonists

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