CZ20021089A3 - Aminosustituované pyrazolo[1,5-a]-1,5-pyrimidiny a pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triaziny - Google Patents

Aminosustituované pyrazolo[1,5-a]-1,5-pyrimidiny a pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triaziny Download PDF

Info

Publication number
CZ20021089A3
CZ20021089A3 CZ20021089A CZ20021089A CZ20021089A3 CZ 20021089 A3 CZ20021089 A3 CZ 20021089A3 CZ 20021089 A CZ20021089 A CZ 20021089A CZ 20021089 A CZ20021089 A CZ 20021089A CZ 20021089 A3 CZ20021089 A3 CZ 20021089A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
compound
group
aryl
Prior art date
Application number
CZ20021089A
Other languages
English (en)
Inventor
James W. Darrow
Lombaert Stephane De
Charles Blum
Jennifer Tran
Mark Giangiordano
David Andrew Griffith
Philip Albert Carpino
Original Assignee
Neurogen Corporation
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurogen Corporation, Pfizer Inc. filed Critical Neurogen Corporation
Publication of CZ20021089A3 publication Critical patent/CZ20021089A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/575—Hormones
    • G01N2333/5755—Neuropeptide Y
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70571—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for neuromediators, e.g. serotonin receptor, dopamine receptor

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká určitých aminosubstituovaných pyrazolo[l, 5-a]-l, 5-pyrimidinů a pyrazolo[l, 5-a]-l, 3, 5-triazinů, výhodně těch, které se selektivně a/nebo silně vážou na savčí neuropeptidové Y (NPY) receptory. Vynález se dále týká farmaceutických prostředků, obsahujících takové sloučeniny. Dále se vynález týká použití takových sloučenin k léčbě fyziologických chorob spojených s přebytkem neuropeptidu Y, zejména stravovacích chorob, některých psychiatrických chorob a určitých kardiovaskulárních nemocí.
Dosavadní stav techniky
Neuropeptid Y (NPY) je peptid s 36 aminokyselinami, který byl prvně izolován v r. 1982 a následně bylo zjištěno, že se z velké části nachází u živočišných druhů. Patří k velké skupině peptidů, která obsahuje, mezi jiným, peptid YY (PYY) a pankreatický peptid (PP). Má se za to, že NPY je nejhojnější peptid v savčím mozku. Byl také nalezen v sympatetických neuronech a vlákna obsahující NPY byla nalezena v periferních tkáních, jako jsou tkáně okolo artérií v srdci, v respiračním traktu, gastrointestinálním traktu a genitourinárním traktu. Centrální injekce NPY vyvolává velké množství fyziologických odezev, jako je stimulace výživy, zvýšení ukládání tuku, zvýšení cukru a insulinu v krvi, úzkost, snížení pohybové aktivity, uvolnění hormonů, zvýšení krevního tlaku, snížení tělesné teploty a katalepsii. V kardiovaskulárním systému se φ · · · ·· ··»· ·· ·· • φ φ ·· · ·«·· • · · · φ « · · • ····· ··· φ φφφ φφφ φφφ φφ φφφ φφ · φ φ φφφφ má za to, že NPY se účastní regulace koronárního tonusu, zatímco pokud se týká gastrointestinálního traktu se uvádí, že PYY způsobuje inhibici sekrece gastrické kyseliny, pan-kreatické exokrinní sekrece a gastrointestinální motility.
Tyto účinky jsou selektivně zprostředkovány různými NPY receptory, které běžně zahrnují subtypy Υχ, Y2, Y3< Y4, Y5 a Y6, vedle hypotetického subtypu podobného Υχ. Selektivní peptidové agonisty a antagonisty byly identifikovány pro většinu subtypů, ale bylo popsáno několik selektivních nepeptidových antagonistů. Má se za to, že receptorové subtypy Υχ a Y5 se podílejí na regulaci chuti, ale jejich relativní účast při modulaci přijímání potravy a vydávání energie zůstává nejasná. Objevení nepeptidových antagonistů receptoru Υχ a/nebo Y5 poskytuje nová terapeutická činidla, která jsou méně náchylná k nedostatkům, které vykazují peptidové antagonisty, jmenovitě například špatná metabolická stabilita, nízká biologická dostupnost a špatné pronikání do mozku, pro léčbu obesity a kardiovaskulární nemoci. Nedávno bylo uvedeno několik takových činidel, přičemž některé z nich demonstrovali farmakologickou účinnost u pre-klinických zvířecích modelech. Předkládaný vynález poskytuje novou třídu potentních nepeptidových antagonistů receptorů NPY, zejména receptoru Υχ.
Pokud je známo, aminoalkyl substituované pyrazolofl, 5-a]1,5-pyrimidiny a pyrazolofl, 5-a]-l, 3, 5-triaziny nebyly dosud popsány jako antagonisty receptorů NPY užitečných při léčbě stravovacích a kardiovaskulárních chorob. Avšak tato obecná třída sloučenin byla popsána pro jiné použití silou jiného mechanismu působení, například jako antagonisty faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRF). Například WO 98/03510 popisuje určité pyrazolotriaziny a pyrazolopyrimidiny, které se používají jako faktory uvolňující kortikotropin.
Podstata vynálezu « « ··*· · · ·· • · · · ♦ · «·· • · · · · · ·
Sloučeniny, které vzájemně reagují s receptorem Yx a inhibují aktivitu neuropeptidu Y na tyto receptory jsou užitečné při léčbě fyziologických chorob spojených s přebytkem neuroprptidu Y, včetně stravovacích chorob, jako jsou například obesita a bulimie a rovněž určitých kardiovaskulárních chorob, jako je hypertenze.
Předkládaný vynález se týká způsobu léčení fyziologických chorob spojených s přebytkem neuropeptidu Y, kde tento způsob zahrnuje podání, v případě potřeby takové léčby, účinného množství aminosubstituovaného pyrazolo[l, 5-a]-l, 5-pyrimidinu nebo pyrazolofl, 5-a]-l,3,5-triazinu obecného vzorce I: kde
Vzorec I nebo jejich farmaceuticky přijatelné, soli nebo proléčiva, kde sloučenina vykazuje hodnotu Κχ 5 mikromolární nebo menší ve zkoušce vazby receptorů NPY, a
X je N nebo CR14;
R1 se zvolí ze souboru, který tvoří H, Οχ-Οε alkyl, C3-CX0 cykloalkyl, (C3-Cx0 cykloalkyl) 0χ-06 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, kyano, halo, Οχ-Οε halogenalkyl, OR7, 0χ-06 alkyl-OR7, Cx~C6 kyanoalkyl, NR8R9, Cx-C6 alkyl-NR8R9;
R2 je H,
Ci-Ce alkyl, který případně tvoří s A nebo B C3-C6 aminokarbocykl nebo C2-C5 aminoheterocykl, přičemž každý z nich je případně substituován při každém výskytu s R7,
C3-C10 cykloalkyl, nebo (C3-C10 cykloalkyl) Οχ-Οε alkyl;
nebo R2 a R6 společně tvoří se 2 atomy dusíku, ke kterým jsou vázány, C2-C5 aminoheterocykl, případně substituovaný s R7;
A je (CH2)m, kde m je 1, 2 nebo 3 a je případně mono- nebo disubstituované na každém atomu uhlíku skupinou vybranou ze souboru, který tvoří Ci_C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkenyl, 0χ-06 alkynyl, kyano, halo, C1-C6 halogenalkyl, OR7, 0χ-06 alkyl-OR7, Οχ-Οε kyanoalkyl, NR8R9, Ci-C6 alkyl-NR8R9; nebo
A a B spolu tvoří C3-C6 karbocykl, případně substituovaný na každém atomu uhlíku s R7 nebo A a R2 spolu tvoří 03-0ε aminokarbocykl, případně substituovaný na každém atomu uhlíku s R7;
B je (CH2)n< kde n je 0, 1, 2 nebo 3 a je případně substituované na každém atomu uhlíku skupinou vybranou ze souboru, který tvoří Cx_C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, kyano, halo, Οχ-Οε halogenalkyl, OR7, 0χ-06 alkyl-OR7, Οχ-Οε kyanoalkyl, NR8R9, Cx-C6 alkyl-NR8R9; nebo
B a R2 spolu tvoří C3-C6 aminokarbocykl, případně substituovaný na každém atomu uhlíku s R7, nebo
B a R6 spolu tvoří C3-C6 aminokarbocykl, případně substituovaný na každém atomu uhlíku s R7;
R3 se zvolí ze souboru, který tvoří Η, Οχ-Οε alkyl, C3-Cxo cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Οχ-Ο6 alkyl, Ο2-Οε alkenyl, C2-C6 alkynyl, kyano, halo, Οχ-Ce halogenalkyl, OR7, Οχ-Ο6 alkyl-OR7, Cx-C6 kyanoalkyl, NR8R9 a Cx~C6 alkyl-NR8R9;
R4 se zvolí ze souboru, který tvoří aryl nebo heteroaryl, každý případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří Cx~C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, Ο3-Ο10 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-Ce alkynyl, halogen, C1-C6 halogenalkyl, trifluormethylsulfonyl, OR7, Cx-C6 alkyl-OR7, NR8R9, Ci-C6 alkylNReR9, CONR8R9, Cx-C6 alkyl-CONR8R9, COOR7, Ci-C6 alkyl-COOR7, CN, Cx-C6 alkyl-CN, SO2NR8R9, SO2R7, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, a 3-, 4- nebo 5-(2-oxo-l,3-oxazolidinyl), s podmínkou, že alespoň jedna z poloh ortho nebo para k místu připojení arylového nebo heteroarylového kruhu k pyrazolu je substituovaná;
R5 a R6 se nezávisle zvolí ze souboru, který tvoří H, Cx-C6 alkyl, C3-Cxo cykloalkyl, (C3-Cxo cykloalkyl) C1-C6 alkyl, C2~C6 alkenyl nebo C2-C6 alkynyl;
R7 je H, Cx-Ce alkyl, Ο3-Ο10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3C10 cykloalkyl) Cx-C6 alkyl, Cx-C3 halogenalkyl, nebo heterocykloalkyl, Cx-C8 alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, Cx~C8 alkanoyl, aroyl, heteroaroyl, aryl, heteroaryl, C1-C6 arylalkyl nebo C1-C6 heteroarylalkyl, přičemž každý z nich je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří halogen, Cx~C6 halogenalkyl, OR13, NR8R9, 0χ-06 alkyl-OR13, Ci~C6 alkyl-NR8R9, CONR8R9, COOR13, CN, SO2NR8R9, SO2R13, s podmínkou, že když R7 je SO2R13, R13 nemůže být H;
R8 a R9 se nezávisle zvolí při každém výskytu ze souboru, který tvoří Η, Οχ-Οβ alkyl, C3-Cxo cykloalkyl, C2-C6 alkenyl, C3-C10 cykloalkenyl, C2-Ce alkynyl, heterocykloalkyl, Ci-C8 alkanoyl, aroyl, heteroaroyl, aryl, heteroaryl, Cx-C6 arylakyl nebo Cx-C6 heteroarylalkyl, nebo R8 a R9 spolu mohou tvořit C3-C6 aminokarbocykl nebo C2-C5 aminoheterocykl, přičemž každý z nich je případně substituován při každém výskytu substituentem, vybraným ze souboru, který tvoří Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci~C6 alkyl, C1-C3 halogenalkyl nebo heterocykloalkyl, Ci-C8 alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, Ci-Ce alkanoyl, aroyl, heteroaroyl, aryl, heteroaryl, Ci-C6 arylakyl nebo Ci-C6 heteroarylalkyl;
R11 se zvolí ze souboru, který tvoří H, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci~C6 alkyl;
R12 se zvolí ze souboru, který tvoří H, aryl, heteroaryl, Cx~C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) C1-C6 alkyl, případně substituovaný s OR7, NR8R9, C3-C6 aminokarbocyklem nebo C2-C5 aminoheterocyklem;
R13 se nezávisle zvolí při každém výskytu ze souboru který tvoří H, C1-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Οχ-Οβ alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, Οχ-Οβ halogenalkyl, s výjimkou, že v případě že R7 je SO2R13, nemůže být R13 H; a
R14 je H, Cx-C6 alkyl, Ο3-Ο10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) ΟχC6 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, halogen nebo CN.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I vykazuji 20 krát vyšší nebo větší afinitu vůči receptorů ΝΡΥχ než vůči receptorů CRFx. Výhodné sloučeniny obecného vzorce I rovněž nevykazuji vysokou afinitu vůči receptorů CRFx.
Vynález také zahrnuje v dalším provedení nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a jejich solváty a rovněž ···· · ·· ···· ·· ·· » · · 9 9 9 9 9 9 9 ·· ··· ·· · ·· ·«·· farmaceutické formulace, obsahující sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči, excipienty nebo ředidly.
Vynález také zahrnuje způsoby léčení fyziologických chorob spojených s přebytkem neuropeptidu Y, jako jsou stravovací a kardiovaskulární choroby, kde způsob zahrnuje podání savci, v případě potřeby takové léčby, farmaceuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I.
Vynález také zahrnuje způsob selektivní vazby receptorů NPY k receptorům NPYi, který zahrnuje kontakt sloučeniny obecného vzorce I s neuronálními buňky, kde sloučenina je přítomná v množství, které je účinné k získání koncentrace dostatečné k inhibici vazby receptorů NPY k NPYi in vitro.
Předkládaný vynález zahrnuje novou skupinu aminoalkyl substituovaných 4-aminopyrazolopyrimidinů a 7-aminopyrazolotriazinů obecného vzorce I. Výhodné aminoalkyl substituované 4-aminopyrazolopyrimidiny a 7-aminopyrazolotriaziny se váží s vysokou afinitou k receptorů NPYi a výhodně působí jako antagonisté NPY vazby k receptorů NPYi. Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu se váží s vysokou selektivitou k receptorů NPYi, zejména se tyto sloučeniny neváží s vysokou afinitou k receptorům CRFi. Aniž bychom se vázali na zvláštní teorii, má se za to, že vzájemná reakce sloučenin obecného vzorce I s receptorem NPY1 vede ve farmaceutickou užitečnost těchto sloučenin.
Vynález se dále týká metod léčení pacientů v případě potřeby takové léčby, s množstvím sloučeniny podle vynálezu, které je dostatečné měnit symptomy choroby spojené se stravováním nebo kardiovaskulární choroby.
• ·*· * ·· ft · · · ftft ·· * · · ftft · ··«· ftft · ft·· ··· •ft ··· ftft * ftft ftftftft
Předkládaný vynález se také týká způsobů inhibice vazby ligand NPY receptorů, jako NPY nebo PPY k receptorům NPYi receptorům, kde způsob zahrnuje kontakt sloučeniny podle vynálezu s buňkami exprimujícími receptory NPYi, kde sloučenina je přítomná v koncentraci, která je dostatečná k inhibici ligand NPYceptorů in vitro. Tato metoda zahrnuje inhibici vazby ligand NPY receptorů k receptorům NPYi in vivo, například u pacienta podáním takového množství sloučeniny obecného vzorce I, které bude dostatečné pro inhibici ligand receptorů NPY k receptorům NPY in vivo. Množství sloučeniny, které bude dostatečné pro inhibici vazby ligandy receptorů NPY k receptorů NPYX může být snadno určeno vazebnou zkouškou receptorů NPYi, jako je zkouška popsaná v příkladu 94A. Receptory NPYi, které se použijí ke stanovení vazby in vitro mohou být získány z řady zdrojů, například z preparátů krysího mozku nebo z buněk, exprimujících klonované lidské receptory NPYi.
Předkládaný vynález se také týká způsobů změny aktivity přenosu signálureceptorů NPYi, kde uvedený způsob zahrnuje vystavení buněk, exprimující takové receptory, účinnému množství sloučeniny podle vynálezu. Tento způsob zahrnuje změnu aktivity přenosu signálu receptorů NPYi in vivo, například u pacienta podáním takového množství sloučeniny obecného vzorce I, které bude dostatečné pro změnu aktivity přenosu signálu receptorů NPYi in vitro. Množství sloučeniny, které bude dostatečné pro změnu aktivity přenosu signálu receptorů NPYi může být určeno zkouškou na přenos signálu receptorů NPYi, jako je zkouška popsaná v příkladu 93B.
Ligandy receptorů NPYi poskytované předkládaným vynálezem a jejich značené deriváty jsou také užitečné jako standardy a reakční složky při stanovení schopnosti potenciálních farmaceutik vázat se k receptorů NPYi.
···· φ ·· ···· toto ·· • · · · ♦ · * « « « • ♦ toto· ·· · • · · to«to · to f ·· ··· ·· · ·· ····
Radioznačené deriváty ligand receptorů NPYi poskytované podle předkládaného vynálezu jsou také užitečné pro mapování umístění receptorů NPYi (například v tkáňových sekcích autoradiografií) a jako radioaktivní indikátory pro positronové emisní tomografické (PET) zobrazování, jednoduchou fotonovou emisní počítačovou tomografii (SPÉCT) a podobně, k charakterizaci takových receptorů u živých subjektů.
Vedle sloučenin obecného vzorce I, předkládaný vynález také poskytuje sloučeniny obecného vzorce I, kde
X je N nebo CH;
R1 se zvolí ze souboru, který tvoří H, Ci-Ce. alkyl, C3-C10 cykloalkyl nebo (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl. Takové sloučeniny budou označeny jako sloučeniny obecného vzorce la.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde X je N nebo CH; R1 je Ci-C6 alkyl; R2 je H nebo Ci-C6 alkyl; a
R3 je C1-C6 alkyl, trif luormethyl nebo Ci-Ce alkyl-O-Ci~C6 alkyl. Takové sloučeniny se budou uvádět jako sloučeniny obecného vzorce Ib.
V dalším provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I, kde X je N nebo CH; R1 se zvolí ze souboru, který tvoří H, Ci_C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl nebo (C3-C10 cykloalkyl) C1-C6 alkyl; R2 je H nebo C1-C6 alkyl;
R3 je Ci-C6 alkyl, trif luormethyl nebo Ci-C6 alkyl-0-Ci-Ce alkyl; a R5 je H. Takové sloučeniny se budou uvádět jako sloučeniny obecného vzorce Ic.
Další sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny, kde:
*0·· 0 00 ···· ·· ·· ♦ · · *0 · 00«· • 0 000 00 ·
IQ e····· ·00 X ·· 000 00 · 00 0000
X je N nebo CH; R1 je Ci-C6 alkyl; R2 je H nebo Ci-C6 alkyl;
R3 je Ci-C6 alkyl, trifluormethyl nebo Ci-C6 alkyl-O-Ci-C6 alkyl;
R4 je fenyl, mono-, di- nebo trisubstituovaný substituentem vybraným ze souboru, který tvoří Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkenyl, halogen, Ci-C6 halogenalkyl, trifluormethylsulfonyl,
OR7, Ci-C6 alkyl-OR7, NR8R9, Ci-C6 alkyl-NR8R9, CONR8R9, Ci-C6 alkyl-CONR8R9, COOR7, Ci-C6 alkyl-COOR7, CN, Ci-C6 alkyl-CN,
SO2NR8R9, SO2R7, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, 3-, 4- nebo
5-(2-oxo-l,3-oxazolidinyl), s podmínkou, že alespoň jedna z poloh ortho nebo para k místu připojení arylového nebo heteroarylového kruhu k pyrazolu je substituovaná; a R7, R8 a R9 mají význam definovaný v obecném vzorci I. Takové sloučeniny se budou uvádět jako sloučeniny obecného vzorce Id.
Ještě v dalším provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I, kde X je N nebo CH; R1 je Ci_C6 alkyl; R2 je H nebo Ci-C6 alkyl; R3 je Ci-C6 alkyl, trifluormethyl nebo C1-C6 alkyl-O-Ci-C6 alkyl; a R4 je fenyl, mono-, di- nebo trisubstituovaný substituentem vybraným ze souboru, který tvoří Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, halogen, Ci-C6 halogenalkyl, trifluormethylsulfonyl, OR7, Ci-C6 alkyl-OR7,
NR8R9, Ci-C6 alkyl-NR8R9, CONR8R9, Ci-C6 alkyl-CONR8R9, COOR7, Ci~
C6 alkyl-COOR7, CN, Ci-C6 alkyl-CN, SO2NR8R9, SO2R7, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, 3-, 4- nebo 5-(2-oxo-l,3-oxazolidinyl) , s podmínkou, že alespoň jedna z poloh ortho nebo para k místu připojení arylového nebo heteroarylového kruhu k pyrazolu je substituovaná; R5 je H; a R6 je H,' Ci-C6 alkyl, C.3C10 cykloalkyl nebo (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl. Takové sloučeniny se budou uvádět jako sloučeniny obecného vzorce Ie.
φφ φφ • · φ φ φ φ φ φφφ φφ φφφφ
Dále předkládaný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I, kde X je N nebo CH; R1 je Ci_C6 alkyl; R2 je H nebo CiC6 alkyl; R3 je Ci-C6 alkyl, trifluormethyl nebo Ci-C6 alkyl-OCi-C6 alkyl; a R4 je fenyl, mono-, di- nebo trisubstituovaný substituentem vybraným ze souboru, který tvoří C1-C6 alkyl, C3C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkenyl, halogen, Ci-C6 halogenalkyl, trifluormethylsulfonyl, OR7, Ci~C6 alkyl-OR7, NR8R9, Ci-C6 alkyl-NR8R9, CONR8R9, Ci-Ce alkyl-CONR8R9, COOR7, Ci-C6 alkyl-COOR7, CN, Ci-C6 alkyl-CN, SO2NR8R9, SO2R7, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, 3-, 4- nebo 5-(2-oxo-l,3-oxazolidinyl), s podmínkou, že alespoň jedna z poloh ortho nebo para k místu připojení arylového nebo heteroarylového kruhu k pyrazolu je substituovaná; a R6 je H, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl nebo (C3-C10 cykloalkyl) C1-C6 alkyl. Takové sloučeniny se budou uvádět jako sloučeniny obecného vzorce If.
Zvlášť výhodné sloučeniny jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 je H a R6 je cykloalkyl nebo (cykloalkyl)alkyl. (Sloučeniny obecného vzorce Ig).
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce Ia-Ig, které vykazují Ki 5 mikromolární nebo menší ve zkoušce vazby receptoru NPY. Rovněž výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce Ia-Ig, které nevykazují Ki nebo IC50 5 mikromolární nebo menší nebo výhodněji které nevykazují Ki nebo IC50 1 mikromolární nebo menší, pro receptor CRF1 ve zkoušce vazby receptoru CRF1. Zkouška vazby receptoru CRF je uvedena v příkladu 94.
V určitých situacích mohou sloučeniny obecného vzorce I obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku, takže sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v různých stereoizomerních formách. Tyto sloučeniny mohou být například • •«ti ti titi titititi ·· titi • titi ·· ti titititi • titi ti·· tititi • ti tititi titi ti «· titititi racemáty nebo opticky aktivní formy. V těchto situacích se jednotlivé enantiomery, tj. opticky aktivní enantiomery mohou získat asymetrickou syntézou nebo rozštěpením racemátů. Rozštěpení racemátů se může provést například konvenčními metodami, jako je krystalizace v přítomnosti štěpícího činidla nebo chromatografií, za použití například chirální HPLC kolony.
Reprezentativní sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které spadají do rozsahu obecného vzorce I zahrnují, nikoli však s omezením, sloučeniny příkladu 1-87 a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou. Dále, jestliže se sloučenina podle vynálezu získá jako kyselá adiční sůl, volná báze se může získat alkalizací roztoku kyselé soli. Opačně, jestliže je produkt volná báze, adiční sůl, zejména farmaceuticky přijatelná adiční sůl, se může získat rozpuštěním volné báze ve vhodném organickém rozpouštědle a zpracováním roztoku s kyselinou podle obvyklých postupů pro přípravu adičních solí s kyselinou z volných bází.
Netoxické, farmaceutické soli zahrnují soli kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, fosforečná, bromovodíková, sírová, sulfinová, mravenčí, toluensulfonová, methansulfonová, dusičná, benzoová, citrónová, vinná, maleinová, jodovodíková, alkanové kyseliny, jako octová, HOOC-(CH2) n -COOH, kde n je 0 až 4 a podobně. Odborník zná řadu různých netoxických farmaceuticky přijatelných solí.
Předkládaný vynález také zahrnuje acylované produkty sloučenin obecného vzorce I. Za „proléčiva se pokládají sloučeniny, které jsou jakkoli kovalentně vázány k nosiči, které uvolňují aktivní složku léčiva obecného vzorce I in vivo po podání léčiva savčímu subjektu. Proléčiva sloučenin podle vynálezu se připraví modifikací funkčních přítomných ve sloučeninách takovým způsobem, že tyto modifikace se štěpí buď ·«·· 0 *0 ·**· 00 ·· ·♦· ·· · 0000 « · «00 · « 0 « 0 · · 0 · ··· >
•00 00« ··« ·· ··· 00 * «0 0000 obvyklým způsobem nebo in vivo na mateřské sloučeniny.
Proléčiva zahrnují sloučeniny, kde jsou hydroxy, amino nebo sulfhydrylové skupiny vázané k jakékoli skupině, které se po podání savčímu objektu štěpí za vzniku hydroxylové, amino nebo sulfhydrylové skupiny. Příklady proléčiv zahrnují, nikoliv však s omezením, acetátové, formiátové a benzoátové deriváty alkoholových a aminových funkčních skupin ve sloučeninách obecného vzorce I; a podobně. Odborník zná řadu různých syntetických metodologií, které se mohou použít k přípravě netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí a acylovaných proléčiv sloučenin zahrnutých obecným vzorcem I.
Pokud sloučeniny podle vynálezu existují v různých tautomerních formách, vynález není omezen na specifické tautomery. Vynález zahrnuje všechny tautomerní formy sloučeniny.
Výraz „heteroatom v předkládaném vynálezu znamená atom kyslíku nebo síry nebo dusíku, případně substituovaný Ci-C6 nižším alkylem, Οι-Οβ arylalkylem, Οχ-Cio cykloalkylem, (C3-C10 cykloalkyl) Cx~C8 alkylem, C2~C8 alkanoylem, Οχ-Οε sulfonylem.
Výraz „alkyl „nižší alkyl nebo „Cx~C8 alkyl v předkládaném vynálezu znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, 2-pentyl, izopentyl, neopentyl, hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl a 3-methylpentyl.
Výraz „cykloalkyl nebo „C3-Cxo cykloalkyl v předkládaném vynálezu znamená alkylové skupiny, obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, tvořící mono-, bi- nebo polycyklický kruhový systém, jako j'e například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, norbornyl a podobně.
Výraz „(cykloalkyl)alkyl, „nižší (cykloalkyl)alkyl nebo (C3-C10 cykloalkyl) Cx~C6 alkyl v předkládaném vynálezu znamená přímý nebo rozvětvený alkylový substituent obsahující 1 až 6
MO * 0000 ·· 0« • 00 · 0 0 0000 • 0 000 00 0 0 0·0 0· »00 »
000 000 000 00 000 »0 0 »0 0000 atomů uhlíku, který je vázán k mono-, bi- nebo polycyklickému kruhovému systému, který obsahuje 3 až 10 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylmethyl, cyklobutylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, cykloheptylmethyl a podobně.
Výraz „C2-C6 alkenyl v předkládaném vynálezu znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a obsahující jednu nebo více nenasycených dvojných vazeb uhlík-uhlík, které se mohou vyskytovat v kterékoli vhodné poloze v řetězci, například ethenyl, allyl, izopropenyl a podobně.
Výraz „cykloalkenyl nebo „C3-C10 cykloalkenyl v předkládaném vynálezu znamená alkylové skupiny obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, tvořící mono-, bi- nebo polycyklický kruhový systém obsahující 3 až 10 atomů uhlíku a obsahující jednu nebo více dvojných vazeb uhlík-uhlík, které se mohou nacházet v kterékoli vhodné poloze v kruhu, jako je například cyklopentenyl, cyklohexenyl nebo cykloheptenyl.
Výraz „C2-Ce alkynyl v předkládaném vynálezu znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a obsahující jednu nebo více nenasycených trojných vazeb uhlík-uhlík, které se mohou vyskytovat v kterékoli vhodné poloze v řetězci, například ethynyl, propargyl a podobně.
Výraz „aryl v předkládaném vynálezu znamená monocyklickou nebo bicyklickou aromatickou skupinu obsahující výhodně 6 až 10 atomů uhlíku, jako je například fenyl nebo naftyl.
Výraz „heteroaryl v předkládaném vynálezu znamená arylovou skupinu, ve které jeden nebo více atomů uhlíku je nahrazeno heteroatomem. Takové skupiny výhodně obsahují 4 až 10 atomů uhlíku a 1 až 4 heteroatomy, jako je například pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, imidazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, indolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, thiazolyl, benzothiadiazolyl, triazolyl, ··♦· ♦ toto ·*·· ·· ·· to toto ·· « ···· to · · to · · · · • to · · · to ··· · ··· ··· ··· ·· ··· ·· to ·· ···· triazinyl, pyrazinyl, furanyl, thienyl, benzothienyl, benzofuranyl, tetrazolyl.
Výraz „heterocyklyl, „heterocykl nebo „heterocykloalkyl v předkládaném vynálezu znamená nasycenou nebo částečně nasycenou heteroarylovou skupinu.
Výraz „Ci-C6 arylakyl nebo „Ci-C6 heteroarylalkyl v předkládaném vynálezu znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a substituovanou na jednom z atomů uhlíku případně substituovaným arylovým kruhem, jako je například benzyl, fenethyl, methylpyridyl, ethylpyridyl a podobně.
Výraz „C5-C8 arylcykloalkyl v předkládaném vynálezu znamená cykloalkylové skupiny obsahující 5 až 8 atomů uhlíku, které jsou kondenzované k arylové skupině, jako je například 1,2,3,4-tetrahydronaftalenyl, 2,3-dihydrobenzothienyl nebo
2.3- dihydrobenzofuranyl.
Výraz „C5-C8 heteroarylcykloalkyl v předkládaném vynálezu znamená cykloalkylové skupiny obsahující 5 až 8 atomů uhlíku, které jsou kondenzované k heteroarylové skupině, jako je například 1,2,3,4-tetrahydrochinolyl, 2,3-dihydrobenzothienyl,
2.3- dihydrobenzofuranyl nebo indolinyl.
Výraz „alkoxy, „C1-C6 alkoxy nebo „C1-C6 alkyloxy v předkládaném vynálezu znamená alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, n-butoxy, sekbutoxy, terc-butoxy, pentoxy, 2-pentoxy, izopentoxy, neopentoxy, hexoxy, 2-hexoxy, 3-hexoxy, a 3-methylpentoxy.
Výraz „cykloalkoxy, „C3-C10 cykloalkoxy nebo C3-C10 cykloalkyloxy v předkládaném vynálezu znamená skupinu tvořenou atomem kyslíku, vázaným k mono-, bi- nebo polycyklickému kruhovému systému obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, jako je například cyklopropoxy, cyklobutoxy, cyklopentoxy, cyklohexoxy nebo cykloheptoxy.
·· 9 ·* »*»· 99 99
99 9 9 9 9*99 ♦ 9 999 99 9 •9 999 999 ·· 999 99 9 99 9999
Výraz „ (cykloalkyl) alkyloxy, „ (C3_Cio cykloalkyl) Ci-C6 alkoxy nebo (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyloxy v předkládaném vynálezu znamená skupinu tvořenou atomem kyslíku připojeným k uhlíkatému řetězci obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, vázanému k mono-, bi- nebo polycyklickému kruhovému systému obsahujícímu 3 až 10 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylmethoxy, cyklobutylmethoxy, cyklopentylmethoxy, cyklohexylmethoxy, cykloheptylmethoxy a podobně.
Výraz „C3-C6 aminokarbocykl znamená cyklickou aminoskupinu tvořenou atomem dusíku nacházejícím se v kruhu obsahujícím 3 až 6 atomů uhlíku, jako je například azetidino, pyrroliodino, piperidino, perhydroazepino.
Výraz „C2-C5 aminoheterocykl znamená cyklickou aminoskupinu tvořenou atomem dusíku nacházejícím se v kruhu obsahujícím 2 až 5 atomů uhlíku a jeden heteroatom, jako je například morfolino, thiomorfolino, piperazino.
Výraz „halo nebo „halogen v předkládaném vynálezu znamená fluor, chlor, brom a jod.
Výraz „halogenalkyl zahrnuje alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající specifický počet atomů uhlíku substituovanou jedním nebo více atomy halogenu.
Výraz „C2-C8 alkanoyl znamená acylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v lineárním, rozvětveném nebo C3-C10 cykloalkylovém uspořádání, případně substituovanou 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří halogen, trifluormethyl, OR7, NR8R9,
CONR8R9, COOR7 nebo CN.
Výraz „Ci~C6 alkylsulfonyl znamená alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, v lineárním, rozvětveném nebo C3-C7 cykloalkylovém uspořádání.
Výraz „substituovaný znamená, že jeden nebo více atomů vodíku na označeném atomu uhlíku je nahrazeno specifickou skupinou, s podmínkou, že mocenství na označeném atomu uhlíku
···· • • • 99 9 • 999· 9 9 9 9 99 • 9 9 99
% 9 9
9 9 • ♦ 9 · • 9 *
99 ··· ·* 9 9 9 999 9
není překročeno a že substitucí se získá chemicky stabilní sloučenina.
Stabilní sloučenina je definována jako sloučenina, která může být izolována, charakterizována a testována na biologickou účinnost.
Výraz „oxo (tj. =0) indikuje, že dva geminální atomy vodíku jsou nahrazeny dvojně vázaným atomem kyslíku.
Výraz „hydroximino ((tj. =N-OH) indikuje, že dva geminální atomy vodíku jsou nahrazeny dvojně vázaným atomem dusíku substituovaným hydroxylovou skupinou.
Výraz „Cx-C6 alkoximino (tj. =N-O-alkyl) indikuje, že dva geminální atomy vodíku jsou nahrazeny dvojně vázaným atomem dusíku substituovaným C1-C2 alkoxyskupinou, jako je například methoximino (=N-0Me).
V předkládaném vynálezu výraz „síla znamená v kontextu antagonistů receptorů ΝΡΥχ vazebnou afinitu s hodnotou Ki menší než 10 mikromolární, výhodně méně než 1 mikromolární a ještě výhodněji méně než 100 nanomolární ve zkoušce vazby lidského ΝΡΥχ.
Výraz „selektivní v předkládaném vynálezu v kontextu s antagonistů receptorů ΝΡΥχ znamená vazebnou aktivitu s Ki ve zkoušce vazby lidského ΝΡΥχ, která je 10-násobně nebo 20násobně, výhodněji 100-násobně a ještě výhodněji 1000-násobně menší než Ki stejné sloučeniny měřené v jiné receptorové vazebné zkoušce, zejména ve vazebné zkoušce na receptor NPY5 a CRFi. Vazebné zkoušky na receptory NPY5 a CRFi byly popsány například v J. Clin. Invest., 102, 2136 (1998) a v Endocrinology 116, 1653 (1985). Vazebná zkouška na receptor CRFi je také popsána v příkladu 94.
Pokud se týká sloučenin obecného vzorce I, potom se jedná o antagonisty receptorů Υχ a jsou cenné při léčbě řady klinických stavů, které jsou charakterizované přítomností přebytku neuropeptidu Y. Tak vynález poskytuje způsoby léčby ·>»·· *
·«
• • t
• · • • « • · • β
• t » « • · ♦
• 9 • · • · •
4» ·· ·· • »· ··· ·
nebo prevence fyziologických chorob spojených s přebytkem neuropeptidu Y, přičemž metoda zahrnuje podání savci v případě potřeby takové léčby, účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo proléčiva. Výraz „fyziologická porucha spojená s přebytkem neuropeptidu Y zahrnuje takové poruchy, které jsou spojené s nepřiměřenou stimulací neuropepeptidových receptorů Y, bez ohledu zda skutečné množství neuropeptidu Y je přítomno místně. Tyto fyziologické poruchy mohou zahrnovat: poruchy nebo choroby týkající se srdce, krevních cév nebo renálního systému, jako je vasopasmus, selhání srdce, šok, srdeční hypertrofie, zvýšený krevní tlak, angína, infarkt myokardu, náhlá srdeční smrt, arytmie, periferní vaskulámí nemoc, a abnormální renální stavy, jako jsou zhoršený průtok kapaliny, pohyb abnormální hmotnosti nebo renální selhání; stavy vztažené ke zvýšené sympatetické nervové aktivitě, například během nebo po operaci koronární artérie a operacích v gastrointestinálním traktu; cerebrální choroby a choroby vztažené k centrálnímu nervovému systému, jako jsou cerebrální infarkt, neurodegenerace, epilepsie, mrtvice, a stavy vztažené k mrtvici, cerebrálnímu vasospasmu a hemorhagii, depresi, úzkosti, schizofrenii a demenci; stavy vztažené k bolesti nebo nocicepci; nemoci vztažené k abnormální gastrointestinální motilitě a sekreci, jako jsou různé formy ilea a inkontinence moči a Crohnova choroba; choroby související s nadměrným pitím a požíváním potravy, jako je obesita, anorexie, bulimie, a metabolické poruchy; choroby spojené se sexuální dysfunkcí a reprodukční choroby; stavy a choroby spojené se zánětem; respirační choroby, jako je astma a stavy spojené s astma a bronchokonstrikcí; a nemoci spojené s nadměrným uvolňováním hormonu, jako je leutiniziční hormon, růstový hormon, insulin a prolaktin.
4 • 4 44 4 *4» 444« 4 4 *9 • 4 44 4 4 4
• • •
4 4
• 4 • • • 4 4 4 4
4« ·«· 44 • tt 4444
Farmaceutické prostředky
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány orálně, topicky, parenterálně, inhalaci nebo sprejem nebo rektálně ve formě dávkových jednotkových formulaci, obsahujících běžné netoxické, farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvanty a vehikula. Výraz „parenterální jak se zde používá, zahrnuje subkutánní injekce, intravenózní, intramuskulámí, intrasternální injekce nebo infuzní techniky. Dále, předkládaný vynález také poskytuje farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič. Takové farmaceutické prostředky obsahují jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I a jeden nebo více netoxických farmaceuticky přijatelných nosičů a/nebo ředidel a/nebo adjuvantů a pokud to je žádoucí, obsahuje také další aktivní látky. Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce I mohou být ve formě vhodné pro orální použití, například jako jsou tablety, pastilky, vodné nebo olejové suspenze, dispergovatelné prášky nebo granule, emulze, tvrdé nebo měkké želatinové kapsle nebo sirupy nebo elixíry.
Farmaceutické prostředky vhodné pro orální podávání je možné připravovat způsoby, které jsou obecně známé pro výrobu farmaceutických prostředků. V tomto případě mohou prostředky podle vynálezu obsahovat jedno nebo více činidel, zvolených ze souboru, který zahrnuje sladidla, ochucovadla, barvící činidla a konzervační činidla, za účelem získání z farmaceutického hlediska „elegantních prostředků s příjemnou chutí. Tablety mohou obsahovat účinnou přísadu ve směsi s netoxickými, farmaceuticky vhodnými excipienty, které se hodí pro výrobu tablet. Tyto excipienty mohou například zahrnovat inertní ředidla, jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný; granulační a dezintegrační činidla, jako je například kukuřičný škrob nebo kyselina alginová; pojivá, jako je například škrob, želatina
nebo klovatina a lubrikační činidla, jako je například stearát hořečnatý, kyselina stearová nebo mastek. Tablety mohou být nepotažené nebo mohou být potažené známými technikami tak, aby došlo ke zpoždění jejich dezintegrace a absorpce v gastrointestinálním traktu a aby se tak dosáhlo prodlouženého účinku. Jako látky způsobující časový odklad dezintegrace a absorpce se například může použít glycerylmonostearátu nebo glyceryldiesterátu.
Prostředky pro orální podávání mohou mít také podobu tvrdých želatinových kapslí, v nichž je účinná složka smísena s inertním pevným ředidlem, jako je například uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo kaolin. V úvahu přicházejí také měkké želatinové kapsle, v nichž je účinná složka smísena s vodou nebo olejovým médiem, jako je například arašídový olej, kapalný parafin nebo olivový olej.
Vodné suspenze obsahují aktivní materiály ve směsi s excipienty, které se hodí pro výrobu vodných suspenzí.
Takové excipienty zahrnují suspenzační činidla, například sodnou sůl karboxymethylcelulózy, methylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragakant a arabskou gumu; dispergátory nebo smáčedla, kterými mohou být přírodní fosfatidy, například lecitin nebo kondenzační produkty alkylenoxidu s mastnými kyselinami, jako je například polyoxyethylenstearát nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, jako je například heptadekaethylenoxycetanol nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery mastných kyselin a hexitolu, jako je například polyoxyethylensorbitolmonooleát nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery mastných kyselin a hexitolanhydridů, například polyethylensorbitanmonooleát. Vodné suspenze mohou také obsahovat jedno nebo více konzervačních činidel, jako je například ethyl nebo n-propyl p-hydroxybenzoát, jedno nebo • · · · · · ft··· • · · · · ftft · ftftftft více barvících činidel, jedno nebo více ochucovadel a jedno nebo více sladidel, jako je sacharóza nebo sacharin.
Olejové suspenze se mohou připravovat suspendováním aktivních složek v rostlinném oleji, například arašídovém oleji, olivovém oleji, sezamovém oleji nebo kokosovém oleji nebo v minerálním oleji, jako je kapalný parafin. Olejové suspenze mohou obsahovat zahušťovadla, jako je například včelí vosk, tvrdý parafin nebo cetylalkohol. Pro získání orálních prostředků s dobrou chutí je možno přidávat sladidla, jako jsou například ta, která jsou uvedená shora a ochucovadla.
Tyto prostředky mohou být konzervovány přísadou antioxidačního činidla, jako je kyselina askorbová.
Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro přípravu vodných suspenzí přidáním vody, obsahují účinnou přísadu ve směsi s dispergačním činidlem nebo smáčedlem, suspenzačním činidlem a jedním nebo více konzervačními činidly. Vhodná dispergační činidla nebo smáčedla a suspenzační činidla jsou uvedena shora. Rovněž se mohou použít další excipienty, jako jsou například sladidla, ochucovadla a barvící činidla.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou mít podobu emulzí typu olej ve vodě. Olejovitou fázi těchto prostředků může tvořit rostlinný olej, například olivový olej nebo arašídový olej nebo také minerální olej, jako je například kapalný parafin nebo směsi těchto látek. Jako emulgátorů se může použít přírodních pryskyřic, například arabské gumy nebo tragakantu nebo přírodních fofsfatidů, jako například sója, lecitin a esterů nebo parciálních esterů mastných kyselin s hexitolem, anhydridů jako je například sorbitanmonooleát a kondenzačních produktů uvedených parciálních esterů s ethylenoxidem, jako je například polyoxyethylensorbitanmonooleát. Emulze mohou také obsahovat sladidla a ochucovadla. .
Sirupy a elixíry se mohou připravovat za použití sladidel, jako je například glycerol, propylenglykol, sorbitol nebo • · · ti • · ti··· titi titi • . · · · · · ti • ti ti titi · sacharóza. Takové formulace mohou také obsahovat uklidňující léky, konzervační činidla, ochucovadla a barviva.
Farmaceutické prostředky mohou být také ve formě sterilních injektovatelných vodných nebo olejových suspenzí. Tyto suspenze je možno připravovat způsoby známými v tomto oboru, za použití vhodných dispergátorů, smáčedel a suspenzačních činidel, uvedených shora. Sterilní injektovatelné preparáty mohou být také ve formě injektovatelných roztoků nebo suspenzí v netoxickém, parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například jako roztok v 1,3-butandiolu. Z těchto akceptovatelných vehikul a rozpouštědel, které lze použít se uvádí voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Kromě toho se jako rozpouštědla nebo suspenzačního prostředí mohou použít sterilní stabilizované oleje. K tomuto účelu se může použít jakýchkoliv stabilizovaných olejů, včetně syntetických mono- a diglyceridů. Kromě toho se může použít k přípravě injektovatelných roztoků mastných kyselin, jako je kyselina olejová.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možné podávat ve formě čípků, například pro rektální podávání léčiva. Tyto prostředky se mohou připravit tak, že se léčivo smíchá s vhodným, nedráždivým excipientem, který je tuhý za běžných teplot, ale je kapalný při teplotě v rektu a který tedy v rektu roztaje za uvolnění léčiva. Takové látky zahrnují kakaové máslo a polyethylenglykoly.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány parenterálně ve sterilním médiu. V závislosti na druhu použitého vehikula a koncentraci léčiva může být léčivo ve vehikulu buď suspendováno nebo rozpuštěno. Ve vehikulu se mohou také s výhodou rozpustit lokální anestetika, konzervační činidla a pufrovací činidla.
Úroveň dávkování leží řádově v rozmezí od okolo 0,1 mg do okolo 50 mg/kg tělesné hmotnosti za den a tato úroveň se hodí pro léčení výše uvedených stavů. Jako příklad je možno uvést
dávkování okolo 0,5 mg až okolo 3 g na pacienta za den, ačkoliv v některých případech se může podávat větší množství, například do 140 mg/kg/den. Množství účinné složky, které je možné kombinovat s nosičovými materiály za účelem získání jednotkové dávkovači formy bude záviset na léčeném hostiteli a konkrétním způsobu podání. Jednotkové dávkové formy budou obsahovat obvykle od okolo 1 mg do okolo 500 mg aktivní složky.
Frekvence dávkování se může také lišit v závislosti na použité sloučenině a na konkrétní nemoci, která se má léčit. Nicméně při léčbě většiny chorob je výhodné podávat prostředek čtyřikrát denně. Při léčbě úzkosti a deprese je výhodné podávat prostředek jednou nebo dvakrát denně.
Nicméně je třeba vzít v úvahu, že specifická úroveň pro dávkování každého jednotlivého pacienta bude záviset na řadě faktorů, jako je účinnost konkrétní zvolené sloučeniny, věk, tělesná hmotnost, všeobecný zdravotní stav, pohlaví, strava, doba podávání, cesta podávání, rychlost vylučování, kombinace podávaných léčiv a závažnost konkrétní choroby, která se má léčit.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu budou mít požadované farmakologické vlastnosti. Takové vlastnosti zahrnují, nikoli však s omezením, orální biologickou dostupnost, nízkou toxicitu, nízkou vazbu na sérové proteiny a požadovaný in vitro a in vivo poločas života. Pronikání krevní bariérou v mozku pro sloučeniny užívané k léčbě chorob CNS je nezbytné, zatímco nízké úrovně sloučenin podle vynálezu v mozku používané při léčbě periferních chorob jsou často výhodné.
K předpovědění těchto požadovaných vlastností se mohou použít zkoušky. Zkoušky používané k předpovědi biologické dostupnosti zahrnují transport přes intestinální buněčné monovrstvy, zahrnpjící Caco-2 buněčné monovrstvy.
K předpovědění toxicity sloučeniny se mohou použít kultivované hepatocyty. Pronikání krevní mozkovou bariérou sloučenin u lidí se může předpovědět na základě úrovní sloučeniny v mozku u laboratorních zvířat, kterým byla intravenózně podána sloučenina podle vynálezu.
Vazba na sérové proteiny se může předpovědět na základě albuminové vazebné zkoušky. Tato zkouška je popsána ve zprávě Oravcová a kol. (Journal of Chromatography B (1996), svazek 677, str. 1-27) .
Poločas života je inverzně úměrný k frekvenci dávce sloučeniny. In vitro poločas života sloučenin může být předpověděn na základě zkoušek mikrozomálního poločasu života jak popsali Kuhnz a Gieschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998) díl 26, str. 1120-1127).
Jak je uvedeno shora, výhodné sloučeniny podle vynálezu vykazují dobrou účinnost ve standardních in vitro vazebných zkouškách na receptor NPY, zejména zkouškách jak je specifikováno v příkladu 93A, který následuje. Odkazy, uváděné zde jako „standardní in vitro vazebné zkoušky na receptor je třeba chápat tak, že se vztahují k protokolu definovaném v příkladu 93A, který následuje. Obecně, výhodné sloučeniny podle vynálezu vykazují Ki okolo 1 mikromolární nebo menší, výhodněji vykazují K4 okolo 100 nanomolární nebo menší, ještě výhodněji Ki okolo 10 nanomolární nebo menší nebo dokonce 1 nanomolární nebo menší jak je definováno ve standardní in vitro zkoušce vazby na receptor, jak je uvedeno v příkladu 93A, který následuje.
Ve vhodném případě mohou být sloučeniny podle vynálezu, použity v kombinaci s dalšími aktivními činidly. Vynález proto také poskytuje farmaceutické kombinace obsahující terapeuticky účinné množství prostředku obsahující: (a) první sloučeninu, kde uvedená první sloučenina je sloučenina popsaná shora, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva; a (b) druhou sloučeninu, kde uvedená druhá sloučenina je agonist β3, thyromimetické činidlo, vlastnosti jídla modifikující činidlo nebo antagonist NPY; a
farmaceutický nosič, vehikulum a ředidlo. Vynález také poskytuje soupravu, která obsahuje: (a) první sloučeninu, kde uvedená první sloučenina je sloučenina popsaná shora, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva; a (b) druhou sloučeninu, kde uvedená druhá sloučenina je agonist β3, thyromimetické činidlo, vlastnosti jídla modifikující činidlo nebo antagonist NPY; a farmaceutický nosič, vehikulum a ředidlo; a (c) prostředky pro uchování uvedených prvních a druhých jednotkových dávkových forem, kde množství první a druhé sloučeniny vede k terapeutickému účinku.
Schémata přípravy
Příprava aminosubstituovaných pyrazolo[l, 5-a]-l,5-pyrimidinových a pyrazolo[l, 5-a]-l,3,5-triazinových dervátů
Příprava sloučenin podle vynálezu je znázorněna ve schématech dále. Zejména vytěsnění odštěpující se skupiny Z, jak je uvedeno v obecném vzorci 10 (schéma 1) vhodným substituovaným aminem poskytuje způsob konverze heterocyklických jader podle předkládaného vynálezu, tj. aryl nebo heteroarylových substituovaných pyrazolo[l, 5-a]-l, 5-pyrimidinů a pyrazolo[l, 5-a]-l,3,5-triazinů na sloučeniny, které silně vzájemně reagují s receptorem ΝΡΥχ. Takové transformace mohou vyžadovat několik po sobě jdoucích stupňů. Odborník pozná, že výchozí materiály se mohou lišit a že k přípravě sloučenin podle vynálezu se mohou použít další stupně. Popisy uvedené ve všech článcích a odkazy uváděné v této přihlášce, včetně patentů, jsou zde uváděny jako odkaz.
Pokud není uvedeno jinak, proměnné R1, R2, R3, R4, R5, R6 a X mají význam uvedený v obecném vzorci I.
·· ·· * · · · • · · • · · • · ·· · ·
V jednom provedení se převádí heterocyklické jádro A nebo heterocyklické jádro B
na sloučeninu, která vykazuje Κχ 5 mikromolární nebo menší, ve zkoušce vazby receptoru NPY, kde
R1 se zvolí ze souboru, který tvoří H, Cx_C6 alkyl, C3_Cxo cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Οχ-Cg alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, kyano, halo, Cx~C6 halogenalkyl, OR7, Οχ-Οβ alkyl-OR7, Cx-C6 kyanoalkyl, NR8R9, Cx-C6 alkyl-NR8R9;
R3 se zvolí ze souboru, který tvoří H, Cx-Cg alkyl, C3_Cxo cykloalkyl, (C3-Cxo cykloalkyl) 0χ-06 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, kyano, halo, Cx-C6 halogenalkyl, OR7, Οχ-Cg alkyl-OR7, Οχ-Cg kyanoalkyl, NR8R9, Cx-C6 alkyl-NR8R9;
R4 se zvolí ze souboru, který tvoří aryl nebo heteroaryl, každý případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu vybrané ze souboru, který tvoří Οχ-Cg alkyl, C3-Cxo cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3-Cxo cykloalkyl) 0χ-06 alkyl, Οχ-Cg alkenyl, halogen, Οχ-Cg halogenalkyl, trifluormethylsulfonyl, OR7, 0χ-06 alkyl-OR7, NR8R9, Cx~C6 alkyl-NR8R9, CONR8R9, Οχ-Cg alkyl-CONR8R9, COOR7, 0χ-06 alkyl-COOR7, CN, Cx-C6 alkyl-CN, SO2NR8R9, SO2R7, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl,
3-, 4- nebo 5-(2-oxo-l,3-oxazolidinyl), s podmínkou, že alespoň jedna z poloh ortho nebo para k místu připojení arylového nebo heteroarylového kruhu k pyrazolu je substituovaná;
R14 je H, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) ΟχC6 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, halogen nebo CN;
substitucí 7-polohy heterocyklického jádra A nebo 4-polohy heterocyklického jádra B s diaminovou skupinou -N[R2]-A-B-N[R6]R5 kde
R2 je H,
C1-C6 alkyl, který případně tvoří s A nebo B C3-C6 aminokarbocykl nebo C2-C5 aminoheterocykl, přičemž každý z nich je případně substituován při každém výskytu s R7,
C3-C10 cykloalkyl, nebo (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl;
nebo R2 a R6 společně tvoří se 2 atomy dusíku, ke kterým jsou vázány, C2-Cs aminoheterocykl, případně substituovaný s R7;
A je (CH2)m, kde m je 1, 2 nebo 3 a je případně mono- nebo disubstituované na každém atomu uhlíku skupinou vybranou ze souboru, který tvoří Cx_C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Cx-C6 alkyl, Ci-C6 alkenyl, Ci-C6 alkynyl, kyano, halo, C1-C6 halogenalkyl, OR7, C1-C6 alkyl-OR7, Cx~C6 kyanoalkyl, NR8R9, Ci-C6 alkyl-NR8R9; nebo
A a B spolu tvoří C3-C6 karbocykl, případně substituovaný na každém atomu uhlíku s R7, nebo A a R2 spolu tvoří C3-C6 aminokarbocykl který je případně substituovaný na každém atomu uhlíku s R7;
B je (CH2)n, kde n je 0, 1, 2 nebo 3 a je případně substituované na každém atomu uhlíku skupinou vybranou ze souboru, který tvoří Ci_C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10
cykloalkyl) Ci-.C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, kyano, halogen, Ci-C6 halogenalkyl, OR7, Cx~Ce alkyl-OR7, Οχ-Ce kyanoalkyl, NR8R9, Ci-C6 alkyl-NR8R9; nebo
B a R2 spolu tvoří C3-C6 aminokarbocykl, případně substituovaný na každém atomu uhlíku s R7, nebo
B a R6 spolu tvoří C3-C6 aminokarbocykl, který je případně substituovaný na každém atomu uhlíku s R7;
R5 a R6 se nezávisle zvolí ze souboru, který tvoří H, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-Ci0 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl nebo C2-C6 alkynyl;
R7 je H, Cx-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3Οχο cykloalkyl) Cx-C6 alkyl, Ci~C3 halogenalkyl, nebo heterocykloalkyl, Cx~C8 alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, Ci-C8 alkanoyl, aroyl, heteroaroyl, aryl, heteroaryl, 0χ-06 arylalkyl nebo Οχ-Οβ heteroarylalkyl, přičemž každý z nich je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří halogen, 0χ-06 halogenalkyl, OR13, NR8R9, Cx-C6 alkyl-OR13, Ci~C6 alkyl-NR8R9, CONR8R9, COOR13, CN, SO2NR8R9, SO2R13, s podmínkou, že když R7 je SO2R13, R13 nemůže být H;
R9 a R9 se nezávisle zvolí při každém výskytu ze souboru, který tvoří H, Οχ-Ce alkyl, C3-Cx0 cykloalkyl, C2-C6 alkenyl, C3-Cio cykloalkenyl, C2-C6 alkynyl, heterocykloalkyl, Cx-C8 alkanoyl, aroyl, heteroaroyl, aryl, heteroaryl, Ci-Ce arylakyl nebo Cx-Ce heteroarylalkyl, nebo R8 a R9 spolu mohou tvořit C3-Ce aminokarbocykl nebo C2-Cs aminoheterocykl, přičemž každý z nich je případně substituován při každém výskytu substituentem, vybraným ze souboru, který tvoří Οχ-Ce alkyl, C3-Cxo cykloalkyl, C3-C10 Cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) Cx-C6 alkyl, Ci~C3 halogenalkyl nebo heterocykloalkyl, Cx~C8 alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, Cx-C8 alkanoyl, aroyl, ···· · *· ···· ·· ·<
• * · · · · ···· • · · · · 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9
999 99 9 99 9999 heteroaroyl, aryl, heteroaryl, Ci-C6 arylakyl nebo Ci-C6 heteroarylalkyl;.
R11 se zvolí ze souboru, který tvoří H, Ci~C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Cx-Cs alkyl;
R12 se zvolí ze souboru, který tvoří H, aryl, heteroaryl, Ci~C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, případně substituovaný s OR7', NR8R9, C3-C6 aminokarbocyklem nebo C2-C5 aminoheterocyklem; a
R13 se nezávisle zvolí při každém výskytu ze souboru který tvoří H, Ci-Cg alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, Ci-C6 halogenalkyl, s výjimkou, že v případě že R7 je SO2R13, nemůže být R13 H.
Schéma 1
I 5 b.n-r5 1
Jak je ukázáno ve schématu 1, sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit z meziproduktových sloučenin obecného vzorce 10, kde Z je atom halogenu (výhodně chlor nebo brom) , alkansulfonyloxy, arylsulfoinyloxy nebo halogensulfonyloxy a X, R1, R3 a R4 mají význam uvedený shora, za použití produktů popsaných dále.
Sloučeniny obecného vzorce 10 reagují s aminem obecného vzorce H2N-A-B-N[R6]-R5, kde A, B, R5 a R6 mají význam definovaný shora, v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, v přítomnosti ···· · *»*· 99 99 * · · · · · · · · · • « 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 999 99 · 99 9999 nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při reakčních teplotách v rozsahu od -7 8 °C do 250 °C, za vzniku sloučenin obecného vzorce I. Báze mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1-6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc-butoxid sodný), hydridy kovů' alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně lithiumdiizopropylamid), uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů, bis-(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně (trimethylsilyl)amid lithný nebo sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-di-izopropyl-N-ethylamin nebo triethylamin), arylaminy (výhodně 4-dimethylanilin) nebo heteroaromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, alkylalkoholy (1-8 atomů uhlíku) (výhodně methanol, ethanol nebo terc-butanol), nižší alkannitrily (1-6 atomů uhlíku) (výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo haloalkany (1-10 atomů uhlíku a 1 až 10 atomů halogenu) (výhodně CH2C12) .
Výhodná reakční teplota je v rozsahu od 0 °C do 140 °C.
Schéma 2
9999 • • • • · 9 9* • • *9*9 • 9 99 9 9 9
• 9 9 9 9 9
• 9
• · > • • 9 9 9 9
• 9 999 99 • 99 • 99 9
nebo
V7
X = CR° b.N-R6
I
Alternativně, jak je znázorněno ve schématu 2, se sloučeniny obecného vzorce I mohou získat nejprve reakcí sloučeniny obecného vzorce 10 s aminoalkoholem obecného vzorce H2N-A-B-OH, kde A a B mají význam definovaný shora, v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotách v rozmezí od -78 °C do 250 °C za získání meziproduktů obecného vzorce 11. Reakce sloučeniny obecného vzorce 11 s halogenačním činidlem nebo sulfonylačním činidlem v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotách v rozmezí od -78 °C do 250 °C vede k získání produktů obecného vzorce 12a (kde Z je halogen, alkansulfonyloxy, arylsulfonyloxy nebo halogensulfonyloxy) nebo 12b, kde A a B jsou obě CH2 a X je CR14. Jako halogenační činidla se používají, nikoli však s omezením, SOC12, POC13, PC13, PC15, POBr3, PBr3, PBrs, CCl,i/PPh3. Jako sulfonylační činidla se mohou použít, nikoli však s omezením, alkansulfonylhalogenidy nebo anhydridy (výhodně methansulfonylchlorid nebo anhydrid kyseliny methansulfonové), arylsulfonylhalogenidy nebo
444 4 • · 4*
4 44 *44 4 44 44
4· 4 4 4 * 4 4 4
4 4 4 « 4 4 •
Č • •4 • 4 *· 4 4 • 44 • 4 4444
anhydridy (jako je p-toluensulfonylchlorid nebo anhydrid) nebo halogenalkylsulfonylhalogenidy nebo anhydridy (výhodně anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové). Báze zahrnují, nikoli však s omezením, trialkylaminy (výhodně N,N-diizopropyl-N-ethylamin nebo triethylamin), bicyklické amidiny (výhodně DBU), aniliny (výhodně N-dimethylanilin) nebo heteroaromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, nižší alkannitrily (1-6 atomů uhlíku) (výhodně acetonitril), dilaklyethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid) , cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany s 1-10 atomy uhlíku a 1-10 atomy halogenu (výhodně CH2CI2) . Výhodná reakční teplota je v rozsahu od -20 °C do 100 °C. Sloučeniny obecného vzorce 12a a 12b mohou poté reagovat s aminem obecného vzorce HN[R6]-R5, kde R5 a R6 mají význam uvedený shora, za získání sloučeniny obecného vzorce I. Báze může zahrnovat, nikoli však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1-6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc-butoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně lithiumdiizopropylamid) , uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů, bis-(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně (trimethylsilyl)amid lithný nebo sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-di-izopropyl-N-methylamin nebo triethylamin), arylaminy (výhodně 4-dimethylanilin) nebo heteroaromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, alkylalkoholy (1-8 atomů uhlíku) (výhodně methanol, ethanol nebo terc-butanol), nižší alkannitrily (1-6 atomů uhlíku)· (výhodně acetonitril), ··«· ·· ·· • · · · · · dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid) , cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany (ΙΙΟ atomů uhlíku a 1 až 10 atomů halogenu) (výhodně CH2C12) . Výhodná reakční teplota je v rozsahu od 0 °C do 140 °C.
Schéma 3
13 la
Podskupina sloučenin obecného vzorce I, popsaná pod obecným vzorcem la (schéma 3) se může připravit nejprve reakcí sloučeniny obecného vzorce 10 s diaminem obecného vzorce H2N-AA-B-NH2, kde A a B mají význam uvedený shora, v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotách v rozsahu od -78 °C do 250 °C za získání meziproduktů obecného vzorce 13. Reakce sloučeniny obecného vzorce 13 s aldehydem nebo ketonem obecného vzorce Ra-C=O-Rb v přítomnosti redukčního činidla poskytuje sloučeninu obecného vzorce la, kde skupina Ra-CH-Rb odpovídá R5 v obecném vzorci I, jak je definováno shora. Redukční činidla zahrnují, nikoli však s omezením, borohydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin (výhodně borohydrid sodný nebo lithný), borany (výhodně komplexované s dimethylsulfidem nebo tetrahydrofuranem), dialkylborany (jako je di-izoamylboran), aluminiumhydridy alkalických kovů
(výhodně lithiumaluminiumhydrid) , (trialkoxy)aluminiumhydridy alkalických kovů (jako je triethoxyaluminiumhydrid), dilakylaluminiumhydridy (jako je diizobutylaluminiumhydrid), alan (výhodně komplexovaný s dimethylaminem). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, alkylalkoholy (1-6 atomů uhlíku) (výhodně methanol, ethanol nebo terc-butanol), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen). Výhodná reakční teplota je od -78 °C do 100 °C.
Schéma 4
E/NH
I
Alternativně se podskupina sloučenin obecného vzorce I, popsaná shora pod obecným vzorcem Ib (schéma 4) může připravit nejprve reakcí sloučeniny obecného vzorce 13 s aktivovanou kyselinou obecného vzorce Rc-C=O-Z, kde Z je halogen (výhodně chlor), O-acyl (výhodně O-C=O-Rc) v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla, při teplotě v rozsahu od -78 °C do 250 °C za vzniku amidového meziproduktu obecného vzorce 14. Reakcí sloučeniny obecného vzorce 14 s redukčním činidlem se získá sloučenina obecného vzorce Ib, kde skupina Rc-CH2 odpovídá R5 v obecném vzorci I, jak je definován shora. Redukční činidla zahrnují, nikoli však s omezením, borohýdridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin (výhodně borohydrid sodný nebo lithný), borany (výhodně komplexované s dimethylsulfidem nebo tetrahydrofuranem), dialkylborany (jako je di-izoamylboran), aluminiumhydridy alkalických kovů (výhodně lithiumaluminiumhydrid) , (trialkoxy)aluminiumhydridy alkalických kovů (jako je triethoxyaluminiumhydrid), dilakylaluminiumhydridy (jako je diizobutylaluminiumhydrid), alan (výhodně komplexovaný s dimethylaminem). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, alkylalkoholy (1-6 atomů uhlíku) (výhodně methanol, ethanol nebo terc-butanol), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen). Výhodná reakční teplota je od -78 °C do 100 °C.
Schéma 5
R5
........ 11
Alternativně se podskupina sloučenin obecného vzorce I, popsaná obecným vzorcem Ic (schéma 5), může získat nejprve reakcí sloučeniny obecného vzorce 10 s aminem obecného vzorce H2N-A-CH (ORC) (ORd) , kde A má význam uvedený shora, a Rc a Rd jsou Ci-C6 nižší alkyly nebo společně tvoří ketalovou skupinu, jako je například dioxanová nebo dioxolanová skupina, v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě v rozsahu mezi -78 °C až 250 °C za vzniku sloučenin obecného vzorce 15.
• ti ti ti ti ti
Báze mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1-6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc-butoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně lithiumdiizopropylamid), uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů, bis-(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně (trimethylsilyl)amid lithný nebo sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-di-izopropyl-N-methylamin nebo triethylamin), arylaminy (výhodně 4-dimethylanilin) nebo heteroaromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, alkylalkoholy (1-8 atomů uhlíku) (výhodně methanol, ethanol nebo terc-butanol), nižší alkannitrily (1-6 atomů uhlíku) (výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany (ΙΙΟ atomů uhlíku a 1 až 10 atomů halogenu) (výhodně CH2CI2) . Sloučeniny obecného vzorce 15 reagují s protickou kyselinou v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě v rozsahu -78 °C až 250 °C, načež následuje zpracování ve vodě za vzniku sloučeniny obecného vzorce 16. Inertní rozpouštědla'mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany (ΙΙΟ atomů uhlíku a 1 až 10 atomů halogenu) (výhodně CH2CI2) . Protické kyseliny zahrnují, nikoli však s omezením, kyselinu φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφ · φφφ φφφ φφφ φφ φφφ φφ φ φφ φφφφ mravenčí, kyselinu octovou, kyselinu trifluoroctovou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu methansulfonovou. Alternativně se sloučeniny obecného vzorce 16 mohou získat oxidací sloučenin obecného vzorce 11, kde B = CH2. Oxidační činidla zahrnují, nikoli však s omezením, oxidy přechodových kovů, jako je CrO3,
MnO2, pyridin-chromové komplexy, jako je CrO3.C5H5N, pyridinium dichromát nebo pyridinium chlorchromát nebo reakční činidlo oxalylchlorid-DMSO-triethylamin (Swernova oxidace). Sloučeniny obecného vzorce 16 reagují s aminy obecného vzorce H2N-R5, kde Rs má význam uvedený shora, v přítomnosti redukčního činidla, v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla, v přítomnosti nebo nepřítomnosti protické kyseliny, při teplotě v rozsahu -78 °C až 100 °Cc za získání sloučenin obecného vzorce Ic. Redukční činidla zahrnují, nikoli však s omezením, borohydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin (výhodně borohydrid sodný nebo lithný), borany (výhodně komplexované s dimethylsulfidem nebo tetrahydrofuranem), dialkylborany (jako je di-izoamylboran), aluminiumhydridy alkalických kovů (výhodně lithiumaluminiumhydrid), (trialkoxy)aluminiumhydridy alkalických kovů (jako je triethoxyaluminiumhydrid), dilakylaluminiumhydridy (jako je diizobutylaluminiumhydrid), alan (výhodně komplexovaný s dimethylaminem). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, alkylalkoholy (1-6 atomů uhlíku) (výhodně methanol, ethanol nebo terc-butanol), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery'(výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen).
Schéma 6
X = CR6 • · 9 · • 9 9 «9 9 9« 9 9
999 999 •9 999 99 9 99 9999
Jestliže X je CR14, jak je definováno shora, sloučeniny obecného vzorce 10 se mhou získat ze sloučenin obecného vzorce 22, jak je uvedeno ve schématu 6. Sloučeniny obecného vzorce 22 mohou reagovat se sloučeninami obecného vzorce R1-C=OCH (R14)-C=O-Rc, kde R1 a R14 mají význam uvedený shora, Rc je halogen, kyano, nižší alkoxy (1-6 atomy uhlíku) nebo nižší alkanoyloxy (1-6 atomů uhlíku) v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, v inertním rozpouštědle, při reakčních teplotách v rozsahu od -50 °C do 250 °C, za získání sloučenin obecného vzorce 23a. Báze mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1-6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc-butoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně lithiumdiizopropylamid), uhličitany alkalických kovů, hydroxidy alkalických kovů, bis-(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně (trimethylsilyl)amid lithný nebo sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-di-izopropyl-N-methylamin nebo triethylamin), bicyklické amidiny (výhodně DBU) nebo heteroaromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, alkylalkoholy (1-8 atomů uhlíku) (výhodně methanol, ethanol nebo terc-butanol), nižší alkannitrily (1-6 atomů uhlíku) (výhodně acetonitril), vodu, dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamiďy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on) , dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen). Sloučeniny obecného vzorce 23a mohou potom reagovat s halogenačním činidlem nebo sulfonylačním činidlem v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla, při reakčni teplotě v rozsahu od -78 °C do 250 °C za získání produktů obecného vzorce 10 (kde Z je halogen,
··»· • 9 9 9 9 9 9 » 9 · 9 9 · 9« 9 9 99 * 9
• 9 9 9 · • 9 9
• 9 9 9 9 9 9 • •
• 9 9*9 9« 9 • 9 ·«·»
alkansulfonyloxy, arylsulfonyloxy nebo halogenalkansulfonyloxy a X je CR14) . Jako halogenační činidla se používají, nikoli však s omezením, SOCI2, POCI3, PCI3, PCI5, POBr3, PBr3 nebo PBrs. Jako sulfonylační činidla se mohou použít, nikoli však s omezením, alkansulfonylhalogenidy nebo anhydridy (výhodně methansulfonylchlorid nebo anhydrid kyseliny methansulfonové), arylsulfonylhalogehidy (jako je p-toluensulfonylchlorid nebo anhydrid) nebo halogenalkylsulfonylhalogenidy nebo anhydridy (výhodně anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové). Báze mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, trialkylaminy (výhodně N,N-diizopropyl-N-ethylamin nebo triethylamin), bicyklické amidiny (výhodně DBU), aniliny (výhodně N-dimethylanilin) nebo heteroaromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, nižší alkannitrily (1-6 atomů uhlíku) (výhodně acetonitril), dilaklyethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany s 1-10 atomy uhlíku a 1-10 atomy halogenu (výhodně CH2C12) . Výhodná reakční teplota je v rozsahu od -20 °C do 100 °C.
Schéma 7
4 • 4 • 4 • 4* 44*4 • 4 4 4 4* 44 44 4 4 4
4 4 4 4
4 4 • • 4 4 • 4 4
44 444 • 4 « 44 4444
Jak je uvedeno ve schématu Ί, když X je N, sloučeniny obecného vzorce 22 mohou reagovat se sloučeninami obecného vzorce R1-C=N (COOR9)-ORf, kde R1 má význam uvedený shora, a R9 je nižší alkyl (1-6 atomů uhlíku) a Rf je halogen, kyano, nižší alkoxy (1-6 atomů uhlíku) nebo nižší alkanoyloxy (1-6 atomů uhlíku) v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, v inertním rozpouštědle, při reakčních teplotách v rozsahu od -50 °C do 250 °C, za získání sloučenin obecného vzorce 23b. Báze mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1-6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc-butoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně lithiumdiizopropylamid), uhličitany alkalických kovů, hydroxidy alkalických kovů, bis-(trialkylsilyl) amidy alkalických kovů (výhodně (třimethylsilyl)amid lithný nebo sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-di-izopropyl-Nmethylamin nebo triethylamin), bicyklické amidiny (výhodně DBU) nebo heteroaromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, alkylalkoholy (1-8 atomů uhlíku) (výhodně methanol, ethanol nebo terc-butanol), nižší alkannitrily (1-6 atomů uhlíku) (výhodně acetonitril),.vodu, dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo
1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně Ň-methylpyrróÍidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen), heteroaromatické uhlovodíky (výhodně pyridin). Sloučeniny obecného vzorce 23b mohou potom reagovat s halogenačním činidlem nebo sulfonylačním činidlem v přítomnosti· nebo nepřítomnosti báze, v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla, při reakční teplotě v rozsahu od -78 °C do 250 °C za získání produktů obecného vzorce 10 (kde Z je halogen, alkansulfonyloxy, arylsulfonyloxy ···· to toto ···· ·· ·· • · · ·· · *··· • · ··· ·· · •to ··· ·· · ·· ···· nebo halogenalkansulfonyloxy a X je N) . Jako halogenační činidla se používají, nikoli však s omezením, SOC12, POC13,
PCI3, PCI5, POBr3, PBr3 nebo PBr5. Jako sulfonylační činidla se mohou použít, nikoli však s omezením, alkansulfonylhalogenidy nebo anhydridy (výhodně methansulfonylchlorid nebo anhydrid kyseliny methansulfonové), arylsulfonylhalogenidy (jako je ptoluensulfonylchlorid nebo anhydrid) nebo halogenalkylsulfonylhalogenidy nebo anhydridy (výhodně anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové). Báze mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, trialkylaminy (výhodně N,N-diizopropyl-N-ethylamin nebo triethylamin), bicyklické amidiny (výhodně DBU), aniliny (výhodně N-dimethylanilin) nebo heteroaromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, nižší alkannitrily (1-6 atomů uhlíku) (výhodně acetonitril), dilaklyethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan),
N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany s 1-10 atomy uhlíku a 1-10 atomy halogenu (výhodně CH2C12) . Výhodná reakční teplota jev rozsahu od -20 °C do 100 °C.
Schéma 8
Alternativně se mohou sloučeniny obecného vzorce 23b získat nejprve reakcí sloučenin obecného vzorce 22 se sloučeninami obecného vzorce R1-(C=NH)-ORh, kde R1 má význam definovaný shora a Rh je nižší alkylová skupina (výhodně methyl
nebo ethyl), v přítomnosti nebo nepřítomnosti kyseliny v inertním rozpouštědle za získání meziproduktu obecného vzorce 24. Sloučeniny obecného vzorce 24 reagují se sloučeninou obecného vzorce IC-C^O-R·5, kde R1 a Rj jsou každé nezávisle nižší alkoxy (výhodně methoxy nebo ethoxy), 1-imidazolyl, halo, aryloxy (výhodně 4-nitrofenoxy) v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla, za získání sloučenin obecného vzorce 23b. Báze mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, alkalické kovy (výhodně sodík), hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1-6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc-butoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně lithiumdiizopropylamid), uhličitany alkalických kovů, hydroxidy alkalických kovů, his-(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně (trimethylsilyl)amid lithný nebo sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-di-izopropyl-N-methylamin nebo triethylamin), bicyklické amidiny (výhodně DBU) nebo heteroaromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, alkylalkoholy (1-8 atomů uhlíku) (výhodně methanol, ethanol nebo terc-butanol), nižší alkannitrily (1-6 atomů uhlíku) (výhodně acetonitril), vodu, dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin2-on) , dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen).
Schéma 9
Sloučeniny obecného vzorce I ze sloučenin obecného vzorce 17 (připraveny za použití metod aplikovatelných k přípravě sloučenin obecného vzorce I), kde P je H nebo vhodná skupina chránící aminoskupinu. Takové skupiny jsou v organických syntézách pro chránění aminových skupin známé a zahrnují ty, které jsou uvedeny v „Protective Groups in Organic Synthesis, Greene a Wuts [John Wiley & Sons, NY, 1991]. Příklady skupin zahrnujících aminovou skupinu zahrnují, nikoliv však s omezením, acylové typy (jako formyl, trifluoracetyl, ftalyl a p-toluensulfonyl), karbamátové typy (jako benzyloxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl, 9-fluorenylmethyloxykarbonyl, allyoxykarbonyl a 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl), alkylové typy (jako benzyl a trifenylmethyl). Reakce sloučenin obecného vzorce 17 s halogenačním činidlem poskytuje sloučeniny obecného vzorce 18, kde X je Br, Cl nebo I. Sloučeniny obecného vzorce 18 reagují se sloučeninou R4M (kde M je alkalický kov, ZnCl, ZnBr, MgBr, MgCl, Mgl, CeCl2, CeBr2, halogenidy mědi, B(OH)2, B(O-nižší alkyl)2 nebo Sn(nižší alkyl) 3) v přítomnosti nebo nepřítomnosti organokovového katalyzátoru v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle, při teplotách v rozsahu od -100 °C do 200 °C za získání sloučenin obecného vzorce I (nebo jejich N-chráněných forem, u kterých může být poté odstraněna chránící skupina). Podobné podmínky jsou popsány ve WO 98/54093. Odborník zná, že reakční složky R4M mohou být generovány in šitu. Organokovové katalyzátory zahrnují, nikoli však s omezením, komplexy • · « · palladiumfosfinu (jako Pd(PPh3)4), halogenidy palladia nebo alkanoáty palladia (jako je PdCl2(PPh3)2 nebo Pd(OAc)2), nebo komplexy niklu (jako NiCl2 (PPh3) 2) . Báze mohou zahrnovat, nikoli však s s omezením, alkoxidy alkalických kovů (1-6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc-butoxid sodný), uhličitany nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů, hydroxidy alkalických kovů, fosforečnany alkalických kovů nebo trialkylaminy (výhodně N,N-diizopropyl-N-ethylamin nebo triethylamin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, nižší alkannitrily (1-6 atomů uhlíku) (výhodně acetonitril), vodu, dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo
1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen).
Schéma 10
R4— .CN
Sloučeniny obecného vzorce 22 se mohou získat ze sloučenin obecného vzorce 20, kde R4 má význam uvedený shora. Sloučeniny obecného vzorce 20 reagují se sloučeninami obecného vzorce R3C=O-Rc, kde R3 má význam uvedený shora a Rc je halogen, kyano, nižší alkoxy (1-6 atomů uhlíku) nebo nižší alkanoyloxy (1-6 atomů uhlíku) v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle při reakčních teplotách v rozsahu od -78 °C do 200 °C za získání sloučenin obecného vzorce 21. Báze mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1-6 atomů uhlíku) (výhodně ···· · ·· ···· ·· ·· • · · * · · · · · · • · · · · · · · ·· ··· ·· · ·· ···· methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc-butoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně lithiumdiizopropylamid), uhličitany alkalických kovů, hydroxidy alkalických kovů, bis-(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně (trimethylsilyl)amid lithný nebo sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-di-izopropyl-N-methylamin nebo triethylamin), bicyklické amidiny (výhodně DBU) nebo heteroaromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, alkylalkoholy (1-8 atomů uhlíku) (výhodně methanol, ethanol nebo terc-butanol), nižší alkannitrily (1-6 atomů uhlíku) (výhodně acetonitril), vodu, dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen).
Alternativně mohou sloučeniny obecného vzorce 20 reagovat s rozpouštědlem obecného vzorce R3-C=O-Rc, kde R3 má význam uvedený shora a Rc je nižší alkoxy (1-6 atomů uhlíku), v přítomnosti alkalického kovu (výhodně sodíku), při reakčních teplotách v rozsahu od -78 °C do 200 °C, za získání sloučenin obecného vzorce 21. Sloučeniny obecného vzorce 21 mohou reagovat s hydrazinem (hydrátem nebo hydrochloridovou solí) v inertním rozpouštědle, při reakčních teplotách v rozsahu od 0 °C do 200 °C, výhodně 70 °C až 150 °C, za získání sloučenin obecného vzorce 22. Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, vodu, nižší alkanové kyseliny (výhodně kyselinu mravenčí, octovou nebo trifluoroctovou), alkylalkoholy (1-8 atomů uhlíku) (výhodně methanol nebo ethanol), nižší alkannitrily (1-6 atomů uhlíku) (výhodně acetonitril), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo
1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid),
N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické ·· 0· • · · · • · « • ·· · * 0 • · amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on) , dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen).
S chéma 11
N-0
Τ'
R4
O
R3
Alternativně se mohou sloučeniny obecného vzorce 21 získat nejprve reakcí sloučenin obecného vzorce 24 s dialkylformamid dialkylacetalem obecného vzorce (RdRc) N-CH (0Rf) kde Rd Rc a Rf jsou každé nebo nezávisle ϋχ-Οε nižší alkyl (výhodně methyl), v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při reakčních teplotách v rozsahu od 0 °C do 250 °C, výhodně mezi 70 °C a 150 °C za získání sloučenin obecného vzorce 25. Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, nižší alkannitrily (1-6 atomů uhlíku) (výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany s 1-10 atomy uhlíku a 1-10 atomy halogenu (výhodně dichlormethan). Sloučeniny obecného vzorce 25 mohou reagovat s hydroxylaminovou solí (výhodně hydrochloridem) v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotách v rozsahu od 0 °C do 250 °C, výhodně mezi 70 °C a 200 °C za poskytnutí oxazolů obecného vzorce 26. Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, alkylalkoholy (1-8 atomů uhlíku) (výhodně methanol, ethanol nebo terc-butanol), nižší alkannitrily (1-6 atomů uhlíku) (výhodně acetonitril), •9«9 9 99 9999 99 99 ··· 9 9 9 9999
9 999 99 · ••9 999 999 ·· ·99 99 · 99 9999 vodu, dialkylethery (výhodně diethylether) , cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid) , N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen). Oxazolové meziprodukty obecného vzorce 26 mohou reagovat s bází v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při reakčních teplotách v rozsahu od 0 °C do 200 °C. Báze mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, hydroxidy alkalických kovů (výhodně hydroxid sodný nebo draselný), hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1-6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc-butoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně lithiumdiizopropylamid) , uhličitany alkalických kovů, hydroxidy alkalických kovů, bis-(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně (trimethylsilyl)amid lithný nebo sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-di-izopropyl-N-methylamin nebo triethylamin), bicyklické amidiny (výhodně DBU) nebo heteroaromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, alkylalkoholy (1-8 atomů uhlíku) (výhodně methanol, ethanol nebo terc-butanol), nižší alkannitrily (1-6 atomů uhlíku) (výhodně acetonitril), vodu, dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen).
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady uvedené v tabulce poskytují podrobnější popis předkládaného vynálezu. Tyto příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci předkládaného vynález a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Číslování systému použité k popisu sloučenin podle vynálezu je následující:
5
Komerční činidla se použijí bez dalšího čištění. THF znamená tetrahydrofuran, LDA znamená lithiumdiizopropylamid a DBU znamená 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en. Teplota místnosti nebo teplota okolí je teplota v rozsahu 20 °C až 25 °C. Koncentrace se provádí za použití rotační odpařovačky. TLC znamená chromatografií na tenké vrstvě. Hmotnostní spektra se získají buď metodou Cl nebo APCI. Obecně se používají následující zkratky: Ph je fenyl, Me je methyl, Et je ethyl,
Pr je n-propyl, iPr je izopropyl, Bu je butyl, iBu je izobutyl (CH2-CHMe2) , tBu je terc-butyl, cBu je cyklobutyl, Pent je npentyl, cPent je cyklopentyl, cHex je cyklohexyl, Py je pyridyl, MeOH znamená methanol, EtOH znamená ethanol, EtOAc znamená ethylacetát, Et2O znamená diethylether, CH2C12 znamená methylenchlorid, DMSO znamená dimethylsulfoxid, NMP znamená Nmethylpyrrolidon, DMF znamená dimethylformamid.
Příklad 1
Příprava 7-(2-cyklohexylamino)ethylamino)-2,5-dimethyl-3-(4-chlor-2,6-dimethylfenyl)pyrazolo[l, 5-a]pyrimidinu • tititi • ti titititi titi titi ··· titi ti titititi ♦ ti ti ti titi ti • ti ti·· tititi • · ti titi ti titi titititi (obecný vzorec I, kde X je CH, R1 je CH3, R2 je H, A je CH2, B je CH2, R3 je CH3, R4 je 2,6-dimethyl-4-chlorfenyl, R5 je cyklohexyl)
A. 4-Brom-3, 5-dimethylchlorbenzen
Hydrochlorid 2,6-dimethyl-4-chloranilinu (23 g, 193,11 g/mol) se rozmíchá na kaši v CH2C12 (100 ml) a promyje se nasyceným NaHCO3 ke generování volné báze. Směs se suší nad Na2SO4, filtruje se a odpaří na fialový olej. Ten se suspenduje ve 120 ml 6, 0 N H2SO4 a míchá se intenzivně při teplotě okolí, aby se rozrušily velké kousky pevné látky. Směs se ochladí na 0 °C v lázni ledu a vody a poté se přidá po částech během 15 minut čirý bezbarvý roztok NaNO2 v 50 ml vody. Během přidávání se teplota udržuje na 15 °C za míchání pod suchým N2. Po 1 hodině se při teplotě okolí opatrně vlije studený reakční roztok (roztok A) do druhého roztoku (roztok B) obsahující 31,7 g CuBr v 33 ml vodné HBr (48%). Směs se nechá stát při teplotě místnosti dokud dochází k vývoji plynu a poté se zahřívá na 110 °C pod dusíkem a za míchání. Směs se míchá 3 hodiny a poté se ochladí na teplotu místnosti. Vodná vrstva se extrahuje směsí (2:1) hexanů a Et2O (2 x 500 ml) a poté se spojené organické vrstvy suší nad Na2SO4, filtrují se a odpaří na hnědý olej. Olej se trituruje s hexany (100 ml), zbývající pevné podíly se odfiltrují a promyjí dostatečným množstvím hexanů. Hexanové vrstvy se odpaří a koncentrovaný zbytek se promyje přes polštářek silikagelu k odstranění výchozího materiálu, za použití hexanů jako eluentu. Následuje odpaření na bezbarvý olej (13,5 g).
B. 4-Chlor-2,6-dimethylbenzaldehyd
4-Brom-3,5-dimethylchlorbenzen (6,5 g) se rozpustí v 50 ml bezvodého THF a ochladí se na -78 °C (suchý led/aceton) pod N2.
·· φφ • » · φ φ · φ « · φ φ φ φφφφ
Po kapkách se přidá během 5 minut k míchanému roztoku arylbromidu při teplotě -78 °C roztok butyllithia (12,50 ml,
2,5 M v hexanech). Po 2 hodinách se přidá po kapkách k oranžově červenému reakčnímu roztoku bezvodý DMF (5,0 ml) a směs se zahřívá na teplotu okolí přes noc, přičemž se míchá pod N2. Žlutý roztok se odpaří na žlutý olej a rozdělí se mezi H2O (100 ml) a CH2C12 (100 ml) . Vodná vrstva se extrahuje jednou CH2C12 a potom se organická vrstva suší nad Na2SO4, filtruje se a odpaří a získá se 5,0 g žlutého oleje. Produkt se použije bez dalšího čištění. LCMS = 169,6 (MH+) .
C. 4-Chlor-2, 6-dimethylbenzylalkohol
4-Chlor-2, 6-dimethylbenzaldehyd (5,0 g, 168, 64 g/mol) se rozpustí ve 100 ml suchého methanolu. Roztok se potom ochladí za míchání pod N2 na 0 °C. Po částech se přidá během 5 minut práškový NaBH4 (0,76 g, 37,85 g/mol) . Směs se míchá při 0 °C po dobu 2 hodin, sleduje se TLC dokud nezreaguje aldehyd a poté se odpaří a získá se žlutý olej. Přidá se voda (50 ml) a pH se upraví přidáním nasyceného NH4C1 na 7,0. Neutrální vodná vrstva se extrahuje s CH2C12 (3 x 75 ml) a organická vrstva se suší nad Na2SO4. Roztok se filtruje a koncentruje se na žlutý olej. Potom se promyje přes polštářek silikagelu k odstranění výchozího materiálu, odpaří se a získá se žlutá pevná látka (3,0 g) ,. která se může použít bez dalšího čištění. LCMS =
171,6 (MH+), 169,6 (M~) ·
D. 4-Chlor-2,6-dimethylfenylacetonitril
4-Chlor-2,6-dimethylbenzylalkohol (2,8 g, 170,66 g/mol) se rozpustí v CH2C12 (25 ml) a ochladí se pod N2 na 0 °C. Po kapkách se přidá za míchání pod N2 thionylchlorid (2,4 ml, 3,90 g, 118,9 g/mol) v 10 ml CH2C12. Po 2 hodinách, sledováno TLC (alkohol Rf=0,35, chlorid Rf=l,0; za použití 20% EtOAc/80% ···· * ·Φ *··» ·· ·· » ·· «· · · 9 · φ * · · · · 9 9 9 • · · · ♦ * 9 9 9 · ··· 9 9 9 9 9 9 ·· ♦·· ♦· · 99 9999 hexany jako eluentu), se reakce opatrně zalije nasyceným NaHCO3 (100 ml) a míchá se dokud nepřestane vývoj plynu. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje s CH2CI2 (100 ml) . Organická vrstva se suší nad Na2SO4, filtruje se a odpaří na světle žlutý olej. Potom se přenese do DMSO (25 ml), přidá se pevný NaCN (1,25 g, 49,011 g/mol) a směs se zahřívá na 60 °C, přičemž se míchá pod N2. Míchání pokračuje 2 hodiny, dokud se chlorid nespotřebuje (TLC; chlorid Rf=l,0, nitril Rf=0,6; za použití 20% EtOAc/80% hexanů jako eluentu) a potom se roztok ochladí na teplotu místnosti. Přidá se 2,0 N NaOH (150 ml) a míchá se dokud se tvoří oranžová sraženina, potom následuje filtrace a promytí pevné látky vodou. Pevná látka se rozpustí v CH2C12, promyje se vodou a suší se nad Na2SO4. Organická vrstva se filtruje a odpaří se na oranžový olej, který krystalizuje stáním při teplotě místnosti (2,3 g). LCMS = 180,2 (MH+) , 178,2 (M~) .
E. 2-(4-Chlor-2,6-dimethylfenyl)-3-oxobutannitril
4-Chlor-2,6-dimethylfenylacetonitril (2,3 g, 179,2 g/mol) se rozpustí v 15 ml EtOAc a přidá se kovový sodík (0,35 g, fragmenty velikosti hrášku). Směs se zahřívá při zpětném toku (teplota lázně 90 °C) přes noc pod N2. Potom se směs odpaří a pevná látka se rozmíchá na kaši s Et2O (100 ml); následuje intenzivní míchání, aby se rozdrobily fragmenty. Pevná látka se odfiltruje a promyje se nadbytečným množstvím Et2O. Pevná látka se rozpustí ve vodě za vzniku čirého žlutého roztoku a přidá se 1,0 N HCl (100 ml) k úpravě pH na 1. Vzniklý zakalený roztok se extrahuje s CH2C12 (3 x 100 ml) dokud vodná vrstva není čirá. Organické vrstvy se suší nad Na2SO4, filtrují se a odpaří na žlutý olej (1,8 g). TLC: RF=0,2 za použití 20% EtOAc/80% hexany jako eluentu. LCMS = 222,3 (MH+); 220,2 (M) .
F. 5-Amino-4-(4-chlor-2,6-dimethylfenyl)-3-methylpyrazol • φφ* φ φφ φφφφ φφ φφ φ ·Φ · φ φ φφφφ φ φ φφφ φφ φ • φφ φφφ «φφ φφ φφφ '·· φ φφ φφφφ
Bezvodý hydrazin (0,91 g, 0,90 ml) se rozpustí v 20 ml toluenu. Přidá se ledová kyselina octová (2,25 ml) a roztok se nechá stát při teplotě okolí 10 minut, dokud se nestane matně bílý. Přidá se roztok 2-(4-chlor-2,6-dimethylfenyl)-3-oxobutannitrilu v 10 ml toluenu a nádoba s ketonitrilem se propláchne dalšími 5 ml toluenu. Směs se zahřívá při zpětném toku pod N2 (130 °C) pod N2 s připojeným Dean-Starkovým zachycovačem. Po 10 minutách se začne akumulovat voda. Po 2 hodinách následuje odpaření a zbytek se rozdělí mezi 1,0 N NaOH (100 ml) a EtOAc (100 ml). Vodná vrstva se extrahuje s EtOAc (2 x 100 ml), poté se organická vrstva oddělí a suší se nad Na2SO4. Směs se filtruje a odpaří se na žlutý olej (1,75 g) . Produkt se použije bez dalšího čištění. LCMS = 236, 5 (MH+); 234,5 (M~) .
G. 7-Hydroxy-*2,5-dimethyl-3- (4-chlor-2, 6-dimethylf enyl) pyrazolo[l, 5-a]pyrimidin
5-Amino-4-(4-chlor-2,6-dimethylfenyl)-3-methylpyrazol se rozpustí v 20 ml ledové kyseliny octové při teplotě okolí a přidá se ethylacetoacetát (2,0 m, 1,99 g). Směs se zahřívá při zpětném toku (130 °C) pod N2 přes noc. Poté se koncentruje a přidá se 200 ml Et2O k vysrážení produktu. Směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu, poté se filtruje a vzniklá pevná látka (1,25 g) se promyje značným množstvím Et2O. LCMS = 302,2 (MH+);
300,2 (M) .
·♦«· 0 ·· *««· ·· 00 »·· 0 · 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 ·· 0 ♦ · 000 000 •••00 00 0 00 ·000
Η. 7-Chlor-2,5-dimethyl-3-(4-chlor-2,6-dimethylfenyl)pyrazolo[l, 5-a]pyrimidin
7-Hydroxy-2,5-dimethyl-3-(4-chlor-2, 6-dimethylfenyl)pyrazolo[l, 5-a]pyrimidin se rozmíchá v 10 ml POC13 a zahřívá se při zpětném toku na 130 °C pod N2. Po 2 hodinách, sledováno TLC (alkohol Rf=0,5, chlorid Rf=l,0; EtOAc jako eluent) se reakce opatrně uhasí při teplotě okolí 50 ml CH2C12 a pomalu se vlije do nemíchaného nasyceného NaHCO3. Upraví se rychlost míchání, aby se regulovala rychlost hašení zbytkového POCI3 a směs se míchá, dokud se nezastaví vývoj plynu. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje s CH2C12 (2 x 50 ml). Organická vrstva se suší nad Na2SO4, filtruje se a odpaří na žlutý olej, který se použije bez dalšího čištění.
I. 7-(2-Aminoethylamino)-2,5-dimethyl-3-(4-chlor-2,6-dimethylfenyl) pyrazolo[l, 5-a]pyrimidin
7-Chlor-2,5-dimethyl-3-(4-chlor-2,6-dimethylfenyl)pyrazolo[l, 5-a]pyrimidin se rozpustí v 25 ml CH3CN, přidá se přebytek ethylendiaminu (5 ml) a směs se zahřívá na 80 °C po dobu 3 až 6 hodin pod N2 s připojeným refluxním chladičem.
·**· · ·· ·«·· ·· ·· * ·· · · · ···· ·« · · · · · 9 • · · · · ·«· ·· ··· ·· · ·Ι ···· (TLC; diaminový produkt Rf=0,5, arylchlorid Rf=l,0; [10% (2,0M NH3 v MeOH)/90% CH2CI2] jako eluent). Směs se ochladí na teplotu místnosti a odpaří se na žlutý olej. Poté se rozdělí mezi CH2C12 (50 ml) a 1,0 N NaOH (50 ml) a vodná vrstva se extrahuje 2 x 30 ml CH2CI2. Organické vrstvy se suší nad Na2SO4, filtrují se a odpaří na žlutobílou pěnu (1,25 g). Produkt se použije bez dalšího čištění. LCMS = 344,4 (MH+); 342, 3 (M) .
J. 7-(2-Cyklohexylamino)ethylamino)-2,5-dimethyl-3-(4-chlor2, 6-dimethylfenyl)pyrazolo[l, 5-a]pyrimidin
7-(2-Aminoethylamino)-2,5-dimethyl-3-(4-chlor-2,6-dimethylfenyl) pyrazolo[l, 5-a]pyrimidin (0,183 g, 5,4 x 10-4 mol,
339,2 g/mol) se rozpustí v dichlormethanu (5 ml) a přidá se cyklohexanon (100,12 g/mol) a triacetoxyborohydrid sodný (0,172 g, 211,94 g/mol). K výsledné kaši se přidá ledová kyselina octová (0, 032 ml, 5,4 x 10-4 mol) a směs se míchá při teplotě okolí pod N2 po dobu 3 hodin. Směs se rozdělí mezi CH2C12 (3 ml) a 1,0 N NaOH (10 ml), vrstvy se oddělí a CH2C12 vrstva se chromatografuje za použití [10% (2,0M NH3 v MeOH)/90% CH2C12] jako eluentu. Po odpaření se získá 0,16 g bílé pevné pěny.
Příklad 2 ··*· « ·» «··· ·· ·· • ♦· · · · ·»·· • · · · · * · * • · * · · « · · >
·· ··· ·· 9 99 9999
Příprava 7- (2-Cyklopentylamino) ethylamino) -3- (2, 4-dimethoxyfenyl) -2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidinu (vzorec I, kde X je CH, R1 je CH3, R2 je H, A je CH2, B je ČH2, R3 je CH3, R4 je 2,4-dimethoxyfenyl, R5 je cyklopentyl).
A. (3E)-3-(2,4-Dimethoxyfenyl)-4-(dimethylamino)but-3-en-2-on
1, (2,4-Dimethoxyfenyl)aceton (1,0 g, 5,15 mmol, 194,23 g/mol) se rozpustí v DMF-diethylacetalu (4,5 ml, 25,7 mmol, 147,22 g/mol) a směs se míchá pod N2 při 100 °C přes noc. Analýza TLC za použití 20% EtOAc/80% hexany; (keton Rf = 0,25, produkt Rf = 0). Směs se odpaří na hustý olej, rozpustí se v EtOAc (25 ml) a promyje se s H2O (3 x 25 ml) . Vodná vrstva se extrahuje s EtOAc. Organická vrstva se suší nad Na2SO4, filtruje se a odpaří na hustý olej, který tuhne stáním při teplotě okolí (0,98 g) . Produkt se použije bez dalšího čištění. LCMS = 250,2 (MH+); 248,2 (M) .
B. 4-(2,4-Dimethioxyfenyl)-5-methylizoxazol
N-0
OMe (3E)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-(dimethylamino)but-3-en-2-on (5,1 g, 20,6 mmol) se rozpustí v EtOH (50 ml) a přidá se NH2OH.HC1 (3,05 g, 44,0 mmol). Směs se zahřívá při zpětném toku pod dusíkem 20 minut a poté se ochladí a odpaří na červenohnědý olej. Ten se rozpustí v CH2C12, suší se nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje na červenohnědý olej (4,4 g).
« • Φ *· « • · · 9 9 9 99 9 9 9 9 99 • · *
• · · 9 9 9 9 9 9
·· ··« 99 9 99 9999
Produkt se použije bez
218,2 (M“) .
dalšího čištění. LCMS =
220,2 (MH+);
C. 2-(2,4-Dimethoxyfenyl)-3-oxobutannitril
O
NC^X
Á^OMe
V
OMe
4-(2,4-Dimethoxyfenyl)-5-methylizoxazol (4,4 g) se rozmíchá v 1,0 N NaOH (35 ml) a k rozpuštění se přidá 35 ml MeOH. Směs se zahřívá na 60 °C pod N2 po dobu 1 hodiny a poté se ochladí a získá se čirý hnědý roztok. K okyselení na pH 1 se přidá 1,0 N HCl, a vzniklá pevná bílá látka se odfiltruje. Tato pevná látka se rozpustí v EtOAc, suší se nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje na červený olej. Produkt se použije bez dalšího čištění. LCMS = 220,2 (MH+); 218,2 (M”) .
D. 5-Amino-4-(2,4-dimethoxyfenyl)-3-methylpyrazol
Tato sloučenina se připraví jak je popsáno v příkladu 1F.
E. 7-Hydroxy-2,5-dimethyl-3-(2,4-dimethoxyfenyl)pyrazolo[l, 5a]pyrimidin
Tato sloučenina se připraví jak je popsáno v příkladu 1G.
• 4 • · ·
4 ·· «
» 9
994
F. 7-Chlor-2,5-dimethyl-3-(2,4-diméthoxyfenyl)pyrazolo[l, 5-a]pyrimidin
7-Hydroxy-2,5-dimethyl-3-(2,4-dimethoxyfenyl)pyrazolo[l, 5ajpyrimidin se rozmíchá v 10 ml POC13 a zahřívá se při zpětném toku na 130 °C pod N2. Po 2 hodinách vykazuje TLC (alkohol Rf=0,5; chlorid Rf=l,0; EtOAc jako eluent), reakce se uhasí opatrným zředěním 50 ml CH2C12 a reakční směs se pomalu nalije do nasyceného NaHCO3. Rychlost míchání se upraví tak, aby se regulovala rychlost zničení zbylého POC13 a směs se míchá, dokud se vyvíjí plyn. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ΟΗ2Ο12 (2 x 50 ml) . Organická vrstva se oddělí a suší se nad Na2SO,j. Žlutý oleje se filtruje a odpaří a použije se bez dalšího čištění.
G. 7-(2-Aminoethylamino)-2,5-dimethyl-3-(2,4-dimethoxyfenyl)pyrazolofl, 5-a]pyrimidin
7-Chlor-2,5-dimethyl-3-(2,4-dimethoxyfenyl)pyrazolofl, 5ajpyrimidin se rozpustí v 25 ml CH3CN a poté se přidá přebytek ethylendiaminu (5 ml) a směs se zahřívá na 80 °C po dobu 3 až 6
•m • «99« 99
• >9 * • 9 • • 9 9
• 9 • • · 9 9 9
• · • « 9 · • 9 9
99 99 9 99 • 99 99· 9
hodin pod N2 s připojeným zpětným chladičem. (TLC [10% (2,0M NH3 v MeOH/90% CH2C12] jako eluent) . Směs se ochladí na teplotu místnostia odpaří se na žlutý olej. Potom se rozdělí mezi CH2C12 (50 ml) a l,0N NaOH (50 ml) a vodná vrstva se extrahuje 2 x 30 ml CH2C12. Organická vrstva se suší nad Na2SO4, filtruje se a odpaří a získá se žlutobílá pěna. Tento produkt se použije bez dalšího čištění.
H. 7-(2-Cyklopentylamino)ethylamino)-3-(2, 4-dimethoxyfenyl)2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin
Tato sloučenina se připraví jak je popsáno v příkladu 1J.
Příklad 3
Příprava 7-(2-(cyklopentylamino)ethylamino)-2, 5-dimethyl-3(2, 6-dimethyl-4-methoxyfenyl) pyrazolo[l, 5-a]pyrimidinu (vzorec I, kde X je CH, R1 je CH3, R2 je H, A je CH2, B je CH2, R3 je CH3, R4 je 2,4-dimethyl-4-methoxyfenyl, R5 je cyklopentyl)
A. 4. Methoxy-2,6-dimethylfenylacetonitril
Roztok chlortrimethylsilanu (20 ml) v CH2C12 (40 ml) se přidá po kapkách k míchanému roztoku ochlazenému na 0 °C 4methoxy-2,6-dimethylbenzylakoholu (přibližně 74 mmol) v 300 ml
CH2C12. Roztok změní barvu z bezbarvé na žlutou a poté během
reakce na purpurovou. Po 2 hodinách, sledování pomocí TLC (alkohol Rf=0,25, chlorid Rf=0,95; za použití 20% EtOAc/80% hexanů jako eluentu) se směs odpaří na žlutý olej. Olej se rozpustí v suchém DMF (50 ml) a ochladí se pod N2 na 0 °C. Potom se přidá po částech během 5 minut k míchané reakční směsi čerstvě mletý NaCN (7,0 g) (exotermní reakce) a vznikne žlutobílá kaše. Tato kaše se míchá 5-8 hodin při teplotě 0 °C dokud nezreaguje výchozí materiál, sledování se provádí TLC (nitril Rf=0,5; použití 20% EtOAc/80% hexany jako eluentu). Směs se rozdělí mezi EtOAc (100 ml) a 0,1 N NaOH (300 ml). EtOAc vrstva se suší nad Na2SO4, filtruje se a odpaří na žlutý olej. Následuje chromatografie v 10% EtOAc/90% hexany na silikagelu k odstranění zbylého chloridu a odpaření na 2,1 g žluté pevné látky; tento produkt se čistí TLC. LCMS = 176,5 (MH+), 174,4 (M“) .
B. 7-(2-(Cyklopentylylamino)ethylamino)-2,5-dimethyl-3- (2,6dimethyl-4-methoxyfenyl)pyrazolo[l, 5-a]pyrimidin
7-(2-(cyklopentylamino)ethylamino)-2,5-dimethyl-3-(2,6dimethyl-4-methoxyfenyl)pyrazolofl,5-a]pytimidin ze získá z 4methoxy-2,6-dimethylfenylacetonitrilu za použití postupů popsaných v příkladu IE, F, G, Η, I, J.
Příklad 4
Příprava 7-(2-(cyklopentylamino)ethylamino)-2-trifluormethyl5-methyl-3-(2,4-dichlorfenyl)pyrazolo[l, 5-a]pyrimidinu (vzorec I, kde X je CH, R1 je CH3, R2 je H, A je CH2, B je CH2,
R3 je CF3, R4 je 2,4-dichlorfenyl, R5 je cyklopentyl)
A. 2-(2,4-Dichlorfenyl)-4,4,4-trifluor-3-oxobutannitril
2,4-Dichlorfenylacetonitril I (5,0 g, 26,9 mmol, 186,04 g/mol) se rozmíchá v ethyltrifluoracetátu (6,4 ml, 7,6 g,
142,08 g/mol) a přidá se 20 ml bezvodého THF. Po částech a při teplotě okolí se přidá během 5 minut NaH (1,88 g, 47,1 mmol,
60% v minerálním oleji). Reakční směs se zahřívá při zpětném toku (teplota lázně 90 °C) přes noc. Poté následuje odpaření na hustý červenohnědý olej, který se rozdělí mezi Et2O (100 ml) a H2O (60 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje s Et2O (2 x 75 ml). Vodná vrstva se okyselí 1,0 N HC1 na pH 1 (vytváří se bílá suspenze) a vodná vrstva se extrahuje s CH2Cl2 (3 x 100 ml) . Vrstvy CH2C12 se suší nad Na2SO4, filtrují se a koncentrují na žlutý olej (7,5 g, 26,5 mmol). Produkt se použije bez dalšího čištění. LCMS = 281,9 (MH+); 279, 8 (M-) .
B. 7-(2-(Cyklopentylamino)ethylamino)-2-trifluormethyl-5-methyl-3- (2, 4-dichlorfenyl)pyrazolo[l, 5-a]pyrimidin
Ί-(2-(Cyklopentylamino)ethylamino)-2-trifluormethyl-5-methyl-3-(2, 4-dichlorfenyl)pyrazolofl, 5-a]pyrimidin se získá z 261
(2,4-dichlorfenyl)-4,4,4-trifluor-3-oxobutannitrilu za použití postupů popsaných v příkladu 1 F, G, Η, I, J.
Příklad 5
Příprava 7-(2-Cyklopentylamino)ethylamino)-2,5-dimethyl-3- (4methoxy-2,β-dimethylfenyl) [1,5-a]parazolo-l,3,5-triazinu (vzorec I, kde X je N, R1 je CH3, R2 je H, A je CH2, B je CH2,
R3 je CH3, R4 je 2,6-dimethyl-4-methoxyfenyl, R5 je cyklopentyl)
A. (Iminoethyl) [4- (4-methoxy-2, 6-dimethylfenyl) -3-methylpyrazol-5-yl]aminacetátová' sůl
K roztoku 5-amino-4-(4-methoxy-2,6-dimethylfenyl)-3-methylpyrazolu (1,89 g) v acetonitrilu (30 ml) se přidá ethylacetimidát (volná báze, 1,8 ml) a poté kyselina octová (0,47 ml). Sraženina, která vznikne mícháním přes noc se sebere filtrací. Pevná látka se promyje suchým etherem a po vysušení se získá 2,61 g (iminoethyl) [4-(4-methoxy-2, 6-dimethylfenyl)-3-methylpyrazol-5-yl]aminacetátové soli ve formě bílého prášku.
B. 2,6-Dimethyl-7-(2,6-dimethyl-4-methoxyfenyl)-3H-[1,5-c]pyrazolo-1,3,5-triazin-4-on o
Do nádoby obsahující bezvodý ethanol a opatřené refluxním chladičem se přidají kousky sodíku (1,81 g). Směs se míchá dokud se sodík nespotřebuje a poté se přidá v jedné dávce amidin (2,61 g ve formě acetátové soli) ze stupně A. Přidá se diethylkarbonát (7,6 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku přes noc. Směs se koncentruje za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí vévodě (75 ml) a pH se upraví na 5 s 3 N HCl.
Vodná směs se extrahuje s ethylacatátem a extrakty se promyjí solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentraci ve vakuu se získá pěna. Zbytek se míchá s hexany 20 minut a pevná látka se sebere filtrací, promyje se hexany a získá se 2,01 g
2,6-dimethyl-7-(2,6-dimethyl-4-methoxyfenyl)-3H-[1, 5-c]pyrazolo-1,3,5-triazin-4-onu ve formě žlutého prášku: MS 299 (M+H).
C. 4-Chlor-2,6-dimethyl-7-(2,6-dimethyl-4-methoxyfenyl) [1,5-a]pyrazolo-1, 3, 5-triazin
2,6-Dimethyl-7-(2,6-dimethyl-4-methoxyfenyl)-3H-[1, 5-c]pyrazolo-1,3,5-triazin-4-on ze stupně Β (1 g) se rozpustí v POC13 (50 ml) a přidá se N,N-dimethylanilin (0,55 ml). Reakční směs se zahřívá při zpětném toku pod suchým dusíkem 18 hodin a poté se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se ' ···· · ·· ···· ·· ·· • · · ·· · ·*·· • · ··· ·· · • · · · · · · · · · • · · · · · ··· ·· ··· ·· · ·· ···· rozpustí v ethylacetátu a promyje se nasyceným vodným roztokem NaHCOa a poté solankou. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným, filtruje se a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se 4-chlor-2,6-dimethyl-7-(2,6-dimethyl-4-methoxyfenyl) [1,5-a]pyrazolo-l, 3, 5-triazin ve formě tmavého oleje.
MS 317 (M+H).
D. 2,6-Dimethyl-7-(2,6-dimethyl-4-methoxyfenyl)-4-(2-aminoethyl) amino[l, 5-a]pyrazolo-l, 3, 5-triazin
4-Chlor-2, 6-dimethyl-7- (2, 6-dimethyl-4-methoxyfenyl) [1,5a]pyrazolo-l,3,5-triazin se rozpustí v suchém toluenu (10 ml) za vzniku zásobního roztoku chloridu (cca 0,34 M). Část tohoto roztoku (8 ml) se přidá po kapkách k míchanému roztoku ethylendiaminu (3,6 ml) v acetonitrilu, který se zahřívá na 60 °C. Po 3 hodinách při 60 °C se roztok ochladí, koncentruje se za sníženého tlaku, zředí se 10% NaOH a extrahuje se s ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentrací za sníženého tlaku se získá žlutý zbytek. Tento zbytek se trituruje směsí 20% ethylacetátu v hexanech a vzniklá pevná látka se sebere filtrací a získá se 0,72 g 2,6-dimethyl-7-(2,6-dimethyl-4-methoxyfenyl)-4-(2-aminoethyl)amino[l, 5-a]pyrazolo-l, 3,5-triazinu ve formě žluté pevné látky: MS 341 (M+H).
E. 7-(2-(Cyklopentylamino)ethylamino)-2,5-dimethyl-3-(4-methoxy-2,6-dimethylfenyl) [1,5-a]pyrazolo-l, 3, 5-triazin ·· ·· • · · · • · «
·· » · <?
2,6-Dimethyl-7-(2,6-dimethyl-4-methoxyfenyl)-4-(2-aminoethyl) amino[l, 5-a]pyrazolo-l, 3, 5-triazin ze stupně D (0,211 g) se rozpustí v suchém dichlorethanu (15 ml) a přidá se cyklopentanon (1 ekv.). Přidá se kyselina octová (35 μΐ) a poté triacetoxyborohydrid sodný (0,184 g) a vzniklá homogenní směs se míchá přes noc při teplotě okolí. Reakční směs se zředí 4 objemy dichlormethanu, promyje se solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se žlutá pevná látka. Tento produkt se čistí TLC [10%
MeOH (2N NH3)/CH2Cl2] a získá se 7- (2-cyklopentylamino) ethylamino) -2,5-dimethyl-3- (4-methoxy-2, 6-diemthylfenyl) [1, 5-a]pyrazolo-1,3,5-triazin.
Příklad 6
Příprava 7-(2-(cyklopentylamino)ethylamino)-2,5-dimethyl-3- (4ethoxy-2, 6-dichlorfenyl) [1,5-a][l, 5-a]-pyrazolo-l, 3, 5-triazinu (vzorec I, kde X je N, R1 je CH3, R2 je H, A je CH2, B je CH2,
R3 je CH3, R4 je 2,6-dichlor-4-ethoxyfenyl, R5 je cyklopentyl)
A. (Iminoethyl) [4- (4-ethoxy-2, 6-dichlorfenyl) -3-methylpyrazol5-yl]aminacetátová sůl • · · · 9 · • ·
HOAc .
K roztoku 5-amino-4-(4-ethoxy-2,6-dichlorfenyl)-3-methylpyrazolu (4,8 g) v acetonitrilu (50 ml) se přidá ethylacetimidát (volná báze, 2,3 ml) a poté kyselina octová (0,96 ml). Sraženina, která vznikne po míchání přes noc se sebere filtrací. Pevná látka se promyje etherem a po vysušení se získá 5,02 g (iminoethyl) [4-(4-ethoxy-2, 6-dichlorfenyl)-3-methylpyrazol-5-yl]aminacetátové soli ve formě bílého prášku.
B. 2, 6-Dimethyl-7- (2, 6-dichlor-4-ethoxyfenyl) -3H-[1,5-c]pyrazolo-1,3,5-triazin-4-on
.Cl
Do nádoby obsahující bezvodý ethanol a opatřené refluxním chladičem se přidají kousky sodíku (2,98 g). Směs se míchá dokud se sodík nespotřebuje a poté se přidá v jedné dávce amidin (5,02 g ve formě acetátové soli) ze stupně A. Přidá se diethylkarbonát (12,6 ml) a směs sě zahřívá při zpětném toku čtyři hodiny. Směs se koncentruje za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí ve vodě (75 ml) a pH se upraví na 5 s 3 N HC1. Vodná směs se extrahuje s ethylacatátem a extrakty se promyjí solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentrací ve vakuu se získá pěna. Zbytek se míchá s hexany 20 minut a pevná látka se sebere filtrací, promyje se hexany a získá se 4,41 g • · · · • · • · * · ·· ♦ ·
2, 6-dimethyl-7- (2, 6-dichlor-4-ethoxyfenyl) -3H-[1,5-c]pyrazolo1,3,5-triazin-4-onu ve formě béžového prášku: MS 353 (M+H).
C. 4-Chlor-2,6-dimethyl-7-(2,6-dichlor-4-ethoxyfenyl) [1,5-a]pyrazolo-1,3,5-triazin
Cl
2,6-Dimethyl-7-(2,6-dichlor-4-ethoxyfenyl)-3H-[1, 5-c]pyrazolo-1, 3f 5-triazin-4-on ze stupně B (1,0 g) se rozpustí v POCI3 (50 ml) a přidá se 2,6-lutidin (0,45 ml). Reakční směs se zahřívá při zpětném pod suchým dusíkem 48 hodin a poté se směs koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se nasyceným vodným roztokem NaHC03 a poté solankou. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným, filtruje se a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se olej, který stáním krystalizuje. Pevná látka se promyje hexany k odstranění zbytkového 2,6-lutidinu a pevná látka se sebere na skleněné fritě a získá se 4-chlor-2,6-dimethyl-7-(2,6-dichlor-4-ethoxyfenyl) [1, 5-a]pyrazolo-l,3,5-triazin. MS 372 (M+H).
D. 2,6-Dimethyl-7-(2,6-dichlor-4-ethoxyfenyl)-4-(2,2-dimethoxyethyl)amino[l, 5-a]pyrazolo-l,3,5-triazin-4-on
NH
.Cl
O^/ ·· to· • · · · · to • ·» · · · • to · · · to · · · · · ·· to · · «> ·
Produkt ze stupně C se rozpustí v suchém acetonitrilu a poté se přidají 2,1 ekvivalenty dimethylacetalu aminoacetaldehydu. Roztok se zahřívá na 60 °C a míchá pod atmosférou suchého dusíku 2-6 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zředí se 10% NaOH a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentrují se za sníženého tlaku a získá se žlutý olej, který.stáním krystalizuje. Produkt, 2,6-dimethyl-7-(2,6-dichlor-4-ethoxyfenyl)-4-(2,2dimethoxyethyl) aminofl, 5-a]pyrazolo-l, 3, 5-triazin-4-on se použije bez dalšího čištění. MS (M+H).
E. 2—{[7—(2, 6-Dichlor-4-ethoxyfenyl)-2,5,6-trimethyl-3-pyrazolino[2,3-a]-l, 3, 5-triazin-4-yl]amino}ethanal
Produkt získaný ze stupně D se rozpustí v čisté kyselině trifluoroctové (25 ml). Směs se nechá stát při teplotě okolí 0,5 hodin a - koncentruje se za sníženého tlaku. Přidá se nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný a vzniklá heterogenní směs se míchá 0,5 hodiny. Vodný roztok se extrahuje s EtOAc, EtOAc extrakty se promyjí solankou a poté se suší nad bezvodým síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá aldehyd jako ne zcela bílá pěna. 1H NMR (CDCI3) : δ 9,79 (1H, CHO).
·» ··»· ·· ·· ♦ · 9 9 9 9
9 9 9 9 « ·.» «···
F. 7-(2-(Cyklopentylamino)ethylamino-2,5-dimethyl-3-(4-ethoxy2, 6-dichlorfenyl) [1,5-a]pyrazolo-l, 3, 5-triazin
Aldehyd (62 mg, 0,1.6 mmol) získaný ve stupni E se rozpustí v suchém dichlorethanu (4 ml). Přidá se 1,1 ekv. cyklopentylaminu a poté 1 ekvivalent kyseliny octové. Po přidání triaceoxyborohydridu sodného (1,4 ekv.) se roztok míchá při teplotě okolí několik hodin. Reakční směs se zředí 4 objemy methylenchloridu a poté se směs promyje solankou (1 x) a suší se nad bezvodým Na2SO4 a koncentruje se za sníženého tlaku. Preparativní TLC [10% MeOH (2N NH3)/CH2C12] olejovitého zbytku se získá 7-(2-(cyklopentylamino)ethylamino-2,5-dimethyl-3-(4ethoxy-2,6-dichlorfenyl) [1, 5-a]pyrazolo-l,3,5-triazin.
Příprava sloučenin podle vynálezu shora uvedenými způsoby je ilustrována dále následujícími příklady, uvedenými v tabulce, které v žádném případě neomezují rozsah a myšlenku předkládaného vynálezu, pokud se týká postupů a sloučenin v předkládaném vynálezu uvedených. Obecně se používají následující zkratky: Ph je fenyl, Me je methyl, Et je ethyl,
Pr je n-propyl, iPr je izopropyl, cPr je cyklopropyl, Bu je butyl, iBu je izobutyl (CH2-CHMe2), tBu je terc-butyl, cBu je cyklobutyl, Pent je n-pentyl, cPent je cyklopentyl, cHex je cyklohexyl, Py je pyridyl, Bn je benzyl (CH2Ph), Ac je acetyl (CH3-(C=O)), tBOC je terc-butoxykarbonyl (tBuO-(C=O)).
ti· ···· ·· titi 1 * ♦ tititi
Další experimentální podrobnosti způsobů přípravy použité v příkladu 14, který je zahrnut v tabulce jsou následující
Příklad 14
Příprava hydrochloridové soli N-cyklopentyl-N'-[3- (2,3-dichlorfenyl) -2, 5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyyrimidin-7-yl]ethan-l, 2-diaminu (vzorec I, kde X je CH, R1 je CH3, R2 je H, A je CH2, B je CH2, . R3 je CH3, R4 je 2,3-dichlor-4-ethoxyfenyl, R5 je cyklopentyl,
R6 je H) .
A. 7-Chlor-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin
2, 5-Dimethyl-4H-pyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-on (3,5 g, 21 mmol) v oxychloridu fosforečném (20 ml) se míchá při zpětném toku. Po 3 hodinách se tmavá purpurová reakční směs ochladí a reakční směs se extrahuje z ledové vody ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, suší se (Na2SO4) a poté se koncentruje za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (3,0 g, 77 %) jako hnědá pevná látka: +APcI MS (M+l)+ 182; 1H NMR (CDCls) δ: 6,74 (s, 1H) , 6,42 (s, 1H) , 2,55 (s, 3H) , 2,53 (s, 3H) .
Β. N-(2,5-Dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl)ethan-1,2-diamin *· ·· * Φ Φ
Φ « φ Φ φ♦ φφφφ
Κ míchanému roztoku 7-chlor-2, 5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidinu (3,0 g, 16,5 mmol) v ethanolu (60 ml) se přidá ethylendiamin (4 ml, 60 mmol). Směs se zahřívá při zpětném toku 18 hodin, reakční směs se ochladí, vlije se do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a poté se promyje s ethylacetátem. Vodná vrstva se extrahuje směsí 3:7 izopropylalkohol/chloroform, spojené extrakty se suší (Na2SO4) a koncentrací ve vakuu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě hnědé pevné látky (3,2 g, 94 %) : +APcI MS (M+l)+ 206; 1H NMR (methanol-d4) δ: 6,05 (s, 1H) , 3,45 (m, 2H) , 2,91 (m, 2H) .
C. N-Cyklopentyl-N'- (2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7yl)ethan-1,2-diamin
K míchanému roztoku N-(2, 5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl)ethan-1,2-diaminu (3,2 g, 16 mmol) a cyklopentanonu (2,7 ml, 30 mmol) v methanolu (30 ml)/kyselina octová (3 ml) se přidá po částech kyanborohydrid sodný (0,94 g, 15 mmol).
Směs se míchá 1 hodinu a poté se koncentruje za sníženého tlaku a extrahuje se z nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného ethylectátem. Spojené extrakty se suší (Na2SO4), koncentrují se za sníženého tlaku a získá se surový produkt ve formě hnědého oleje (5,6 g): +APcI MS (M+l)+ 274; 1H NMR (CDC13) δ: 6,11 (s, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 3,21 (t, 2H) , 3,21 (m, 1H), 3,04 (t, 1H) , 2,42 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) .
D. terč.Butylester cyklopentyl[2- (2, 5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-ylamino) ethyljkarbamové kyseliny
K míchanému roztoku N-cyklopentyl-N'-(2,5-dimethyIpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl) ethan-1,2-diaminu (5,6 g) v methylenchloridu (24 ml)/methanol (2 ml) se přidá di-terc-butyldiφ * φ ·
Ή· · · φφφ φ
Φ· φφφ φφ φ φ karbonát. (5,1 g, 23 mmol) a poté 4-dimethylaminopyridin (0,6 g, 4,9 mmol). Směs se míchá 5 hodin a poté se koncentruje za sníženého tlaku a chromatografuje se (1:1 ethylacetát/hexany) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě oranžového skla (2,3 g, 39 % z B) ) : +APcI MS (M+l)+ 374; ΧΗ NMR (CDC13) δ: 6,16 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,25-4,15 (br s, 1H), 3,47 (m, 4H),
2,47 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,51 (s, 9H) .
E. terč.Butylester cyklopentyl[2- (3-jod-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl) amino) ethyljkarbamové kyseliny
K 0 °C míchaného roztoku terc.butylesteru cyklopentyl[2(2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-ylamino) ethyljkarbamové kyseliny (89 mg, 0,24 mmol) v chloroformu (5 ml) se přidá Njodsukcinimid (54 mg, 0,24 mmol). Směs se míchá 30 minut a poté se produkt reakce extrahuje z vodného nasyceného roztoku thisíranu sodného chloroformem. Spojené extrakty se suší (Na2SO4), koncentrují se za sníženého tlaku a získá se produkt ve formě světle žlutého skla (102 mg, 85 %): + APcI MS (M+l)+ 500; ΧΗ NMR (CDCls) δ: 5,82 (s, 1H) , 4,25-4,10 (br s, 1H) , 3,46 (s, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).
F. terc-Butylester cyklopentyl{2-[3- (2, 3-dichlorfenyl) -2, 5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-ylamino]ethal}karbamové kyseliny
Suspenze terc.butylesteru cyklopentyl[2-(3-jod-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl) amino) ethyljkarbamové kyseliny (38 mg, 0,076 mmol) a 2,3-dichlorbenzenboronové kyseliny v toluenu (0,5 ml)/ethanol (0,5 ml)/2 M vodný uhličitan sodný (0,22 ml) se odplyní (3x) střídáním vakua a natlakováním dusíkem. Potom se přidá tetrakis(trifenylfosf in) palladium (10 mg, 0,009 mmol) a směs se odpět třikrát ··<·
·· »··» • 4 ··
* · • 9 « 4 9 9 • « 9
• 9 9 « » • • • · 9
odplyní. Směs se míchá 2,5 hodiny při 100 °C, koncentruje se za sníženého tlaku a poté se chromatografuje (4:1 hexany/ethylacetát) a získá se produkt ve formě bezbarvého oleje (24 mg,
%) : APcI MS (M+l)+ 518; :Η NMR (CDC13) Ó: 7,42 (dd, IH) , 7,30 (dd, IH), 7,22 (t, IH), 5,84 (s, IH), 4,25-4,10 (br s, IH),
3,49 (s, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,52 (s, 9H)
G. Hydrochloridová sůl N-cyklopentyl-N'-[3- (2,3-dichlorfenyl) 2, 5-dimythylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]ethan-l, 2-diaminu terc-Butylester cyklopentyl{2-[3- (2,3-dichlorfenyl)-2,5dimethylpyrazolofl, 5-a]pyrimidin-7-ylamino]ethal}karbamové kyseliny (21 mg, 0,040 mmol) se míchá 1 hodinu ve směsi 2:1 ethanol/koncentrovaná vodná kyselina chlorovodíková (1,5 ml) a poté se koncentruje za sníženého tlaku a poté se dvakrát koncentruje z ethanolu a získá se sloučenina uvedená v názvu (17 mg, 94 %)': +APcI MS (M+l) 418; XH NMR (methanol-d4) δ: 7,69 (d, IH), 7, 50-7, 40 (m, 2H) , 6,78 (s, IH) , 4,06 (br s, 2H) ,
3,63 (br m, IH) , 3,42 (br s, 2H) , 2,60 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H) .
φφ ·*··
Tabulka příkladů
R5
Př X R‘ R; RJ ---- A-B-NJRI-R4 Mol. hmotnost
7. CH Me H Me 2-Cl-4-F-Ph (CH2)2-NH-cHex 415,93
8. CH Me H Me 2-Cl-4-F-Ph . (CH2)2-NH-cPent 401,92
9. CH Me H Me 2-Cl-4-OEt-Ph (CH2)2-NH-cPent 427^8
10. CH Me H Me 2-Cl-6-F-Ph (CH2)2-NH-cPent 401,91
11. CH Me H Me 2-CPPh (CH2)2-NH-cPent 383,93
12. CH Me H Me 2-F-4-Br-Ph (CH2)2-NH-cPent 482,83
13. CH Me H Me 2-F-Ph (CH2)2-NH-cPent 367,47
14. CH Me H Me 2,3-diCl-Ph (CH2)2-NH-cPent 418,37
15. CH Me H Me 2,4-diCl-6-OMe-Ph (CH2)2-NH-cPent 448,4
16. CH Me H Me 2,4-diCl-Ph (CH2)2-NH-cBu 404,24
17. CH Me H Me 2,4-diCl-Ph (CH2)2-NH-CH2-cPr 404,34
18. CH Me H Me 2,4-diCI-Ph (CH2)2-NH-cHex 432,39
19. N Me H Me 2,4-diCl-Ph (CH2)2-NH-cHex 433,4
20. CH Me H Me 2,4-diCl-Ph (CH2)2-NH-cPent 418,36
21. N Me H Me 2,4-diCl-Ph (CH2)2-NH-cPent 419,4
22. CH Me H Me. 2,4-diF-6-OEt-Ph (CH2)2-NH-cPent 465,98
23. CH Me H Me 2,4-diF-Ph (CH2)2-NH-cHex 399,48
24. CH Me H Me 2,4-diF-Ph (CH2)2-NH-cPent 385,45
25. CH Me H Me 2,4-diOMe-6Cl-Ph (CH2)2-NH-cPent 443.98
26. CH Me H Me 2,4-diOMe-6Cl-Ph (CH2)2-NH2 375,9
27. CH Me H Me 2,4-diOMe-Ph (CH2)2-NH-cHex 423,55
28. CH Me H Me 2,4,6-triF-Ph (CH2)2-NH-cPent 439,91
29. CH Me H . Me 2,4,6-triMe-Ph CH2-(2-Me-piperidin-6-yl) 391,6
30. CH Me H Me 2,4,6-triMe-Ph (CH2)2-NH-cBu 377,53
31. CH Me H Me 2,4,6-triMe-Ph (CH2)2-NH-CH2-cPr 377,53
···· * ··
·«
32. CH Me H Me 2,4,6-triMe-Ph (CH2)2-NH-cHex 405,59
33. CH Et H Me 2,4,6-triMe-Ph (CH2)2-NH-cHex 419,61
34. CH Me H Me 2,4,6-triMe-Ph (ČH2)2-NH-cPent 391,55
35. CH Me H CF3 2,4,6-triMe-Ph (CH2)2-NH-cPent 445,52
36. N Me H Me 2,4,6-triMe-Ph (CH2)2-NH-cPent 392,5
37. CH Et H Me 2,4,6-triMe-Ph (CH2)2-NH-cPent 405,59
38. CH Me H Me 2,4,6-triMe-Ph (CH2)2-NH-iBu ' 379,55
39. CH Me H Me 2,4,6-triMe-Ph (CH2)2-NH-iPr , 365,52
40. CH Me H Me 2,4,6-triMe-Ph (CH2)2-NH-tBu 379,54
41. CH Me H- Me 2,4,6-triMe-Ph (CH2)3-NH-cPent 405,59
42. CH Me H Me 2,5-diCl-Ph (CH2)2-NH-cPent 41837
43. CH Me H Me 2,5-diF-Ph (CH2)2-NH-cHex 385/16
44. N Me H Me 2,5-diMe-4-OMe-Ph (CH2)2-NH-cHex 422,6
45. CH Me H Me 2,5-diMe-4-OMe-Ph (CH2)2-NH-cHex 421,59
46. N Me H Me 2,5-diMe-4-OMe-Ph (CH2)2-NH-cPent 408,5
47. CH Me H Me 2,6-diCl-4-OEt-Ph (CH2)2-NH-(CH2)2-NH2 394,31
48. CH Mé H Me 2,6-diCl-4-OEt-Ph (CH2)2-NH-CH2-CMe2-NH2 422,36
49. N Me H Me 2,6-diCl-4-OEt-Ph (CH2)2-NH2 395,3
50. CH Me H Me 2,6-diCl-4-OEt-Ph CH2-CHMe-NH2 408,33
51. CH Me H Me 2,6-diCl-4-OH-Ph (CH2)2-NH-cPent 434,37
52. CH Me H Me 2,6-diCl-4-OMe-Ph 4-NH2-cHex 434,37
53. CH Me H Me 2,6-diCl~4-OMe-Ph 4-NH2-cHex 434,37
54. CH iPr H Me 2,6-diCl-4-OMe-Ph (CH2)2-CHEt-NH2 450,4
55. CH Me H Me 2,6-diCl-4-OMe-Ph CH2-(2-Me-piperidin-6-yl) 448,4
56. CH Me H Me 2,6-diCl~4-OMe-Ph (CH2)2-N{CH2-cPr)2 488,46
57. CH Me H Me 2,6-diCl-4-OMe-Ph (CH2)2-NH-(3-NH2-cHex) 434,37
58. CH Me H Me 2,6-diCl-4-OMe-Ph (CH2)2-NH-(cis-2-NH2-cHex) 434,37
59. CH Me H Me 2,6-diCl-4-OMe-Ph {CH2)2-NH-(trans-2-NH2-cHex) 434.37
60. CH Me H Me 2,6-diCl-4-OMe-Ph (CH2)2-NH-CH2-cPr 43437
61. CH Me H Me 2,6-diCl-4-OMe-Ph (CH2)2-NH-CHMe-Et 43639
62. CH Me H Me 2,6-diCl-4-OMe-Ph (CH2)2-NH-cPent 448,4
63. CH Me H Me 2,6-diCl-4-OMe-Ph (CH2)2-NH-Et 408,33
64. CH Me H Me 2,6-diCl-4-OMe-Ph (CH2)2-NH2 380,28
65. CH iPr H Me 2,6-diCI-4-OMe-Ph (CH2)2-NH2 408,33
66. CH tBu H Me 2,6-diCl-4-OMe-Ph (CH2)2-NH2 422,4
67. CH nPr H Me 2,6-diCl-4-OMe-Ph (CH2)2-NH2 408p
68. CH CF3 H Me 2,6-diCl-4-OMe-Ph (CH2)2-NH2 434,3
0*00 0 0 00
0« 0 00 0
0 0 0 0 000 0 0 0 • 00 00 0000
69. CH Me H Me 2,6-diCl-4-OMe-Ph (CH2)3-NH-Et 422,36
70. CH Me H Me. 2,6-diCl-4-OMe-Ph, (CH2)3-NH2 394,31 :
71. CH Me H - Me 2,6-diCl-4-OMe-Ph CH2-(piperidin-2-yl) 434,3
72, CH Me H Me 2,6-diCl-4-OMe-Ph CH2-CHMe-NH2 394,3
73. CH Et Ή Me 2,6-diCl-4-OMe-Ph. CH2-CHMe-NH2 408,33
74. CH iPr H Me 2,6-diCl-4-OMe-Ph CH2-CHMe-NH2 422,36
75. CH ' nPr • H Me 2,6-diCl-4-OMe-Ph CH2-CHMe-NH2 422,36
76. CH Me H Me 2,6-diCl-4-OMe-Ph CH2-CMe2-CH2-NH2 · 422,36
77. CH Me H Me 2,6-diCl-4-OMe-Ph CH2-CMe2-CH2-NH2 477,44
78· CH Me H Me 2,6-diGl-4-OMe-Ph CH2-CMe2-NH2 408,33
79. CH Me . H . Me 2,6-diCl-4-OMe-Ph CHMe-CHMe-NH2 408,33
80. CH Et H Me 2,6-diCl-4-OMe-Ph CHMe-CHMe-NH2 422,4
81. CH Me H Me 2,6-diCl-4-OMe-Ph pyrrolidin-3-yl 406,3
82. CH Me H Me 2,6-diCI-Ph (CH2)2-NH-cPent 418,37
83. N Me H Me 2,6-diCl-Ph (CH2)2-NH-cPent 419,4
84. CH Me H Me 2,6-diCl-Ph (CH2)2-NH-Et 378,30
85. CH Me H Me 2,6-diF-4-OEt-Ph (CH2)2-NH-cPent 465,98
86. CH Me H Me 2,6-diF-Ph (CH2)2-NH-cPent 385,46
87. CH Me H Me 2,6-diMe-4-OCF3-Ph (CH2)2-NH-cPent 461,52
88. N Me H Me 2,6-diMe-4-OMe-Ph (CH2)2-NH2 340,4
89. CH Me H Me 2,6-diMe-4-tBu-Ph (CH2)2-NH-cPent 433,65
90. N Me H Me 2C1-4F-Ph (CH2)2-NH-cHex 416,9
91. N Me H Me 2C1-4F-Ph (CH2)2-NH-cPent 402,9
Příklad 92
Cyklopentyl-{l-[3- (2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl) -2, 5-dimethylpyrazolofl, 5-a]pyrimidin-7-yl]piperidin-3-yl}amin (molekulová hmotnost 488,5)
Příklad 93
7-Piperazino-2,5-dimethyl-3-(2,4-dichlorfenyl)pyrazolo[l, 5-a]pyrimidin (mol. hmotnost 376,28) ·♦ • ♦ * *9
Příklad 94
Charakterizace interakcí receptoru NPY funkcí in vivo
A. Zkouška na vazebnou aktivitu receptoru lidského NPYi
Sloučeniny se zkoumají na aktivitu za použití následující metody: cDNA kódující lidský ΝΡΥχ (SEQ ID NO:1) se podváže ve vhodné orientaci na expresi do komerčního expresního vektoru pBacPAK9 (Clontech, Palo Alto, CA) pro expresi v buňkách SF9. Každý bakulovirální expresní vektor se ko-transformuje s BACULOGOLD DNA (BD PharMingen, San Diego, CA) do buněk Sf9. Supernatant kultur buněk Sf9 se sklidí tři dny po transfekci. Supernatant obsahující rekombinantní virus se postupně zředí v Hinkově TNM-FH insektním mediu (JRH Biosciences, Kansas City), doplněném Graceovými solemi a 4,1 mM L-Gln, 3,3 g/1 LAH, 3,3 g/1 ultrafiltrovaných kvasinek a 10% za tepla inaktivovaným fetálním hovězím sérem (dále „isektní médium) a povlakem zkoumaným na rekombinantní povlaky. Po 4 dnech se rekombinantní povlaky oddělí a seberou se do 1 ml insektního media na zvětšení. Každý 1 ml objemu rekombinantního baculoviru (při pasáži 0) se použije k infekci oddělené T25 nádoby obsahující 2 χ 106 buněk Sf9 v 5 ml insektního media. Po 5 dnech inkubacxe při 25 °C se supernatantové medium sebere z každé T25 infekce a použije se jako pasážované 1 ml inokulum. Rekombinantní baculovirální klony se potom podrobí druhému okruhu zvětšení za použití 1 ml pasážního zásobního roztoku 1 k infekci 1 χ 108 buněk ve 100 ml insektního media rozděleného do 2 nádob T175. 48 hodin po infekci se pasážní medium 2 sebere z každých 100 ml prep a povlaky se zkoumají na titr. Buněčné pelety z 2 okruhu zvětšení se zkoumají na afinitu radioznačeného ligandu (viz dále) k ověření exprese rekombinantního receptoru. Třetí okruh zvětšení se poté iniciuje za použití M.O.1.0,1 k infekci litru buněk Sf9.
··♦· * * · ··· · / / ·· ·*· ·· « toto
Čtyřicet hodin po infekci se supernatantové medium sebere a získá se baculovirální zásobní roztok 3a a buněčné pelety se zkoumají na afinitu vazby. Titr pasáže baculovirálního zásobního roztoku 3 se určí plátovou zkouškou a M.O.I. a provede se pokus na průběh inkubačního času, aby se určily optimální podmínky na expresi receptorů.
Buňky log-phase Sfí se infikují ze zásobních roztoků rekomhinantního baculoviru kódující sledované proteiny (například lidský NPY1 a tři g-proteiny), a poté se provede pěstování v insektním mediu při teplotě 27 °C. 72 hodin po infekci se vzorek buněčné suspenze analyzuje na životaschopnost trypanovou modří a.zbývájící buňky Sf9 se sklidí odstředěním (3000 otáček za minutu/10 minut/4 °C) .
B. Příprava čištěných membrán
Buněčné pelety Sf9 se resuspendují v homogenizačním pufru (10 mM HEPES, 250 nM sacharóza, 0,5 μg/ml leupeptin, 2 gg/ml Aprotinin, 200 μg PMSF a 2,5 mM EDTA, pH 7,4) a homogenizují se za použití homogenizéru POLYTRON (nastavení 5, 30 vteřin). Homogenát se centrifiguje při 536 x g/10 minut/4 °C) , aby došlo k peletizaci zárodku. Supematant obsahující izolované membrány se dekantuje, aby se vyčistila centrifugačni zkumavka (48 000 x g/30 minut/4 °C) a znovu se suspenduje v 30 ml, výhodněji 20 ml homogenizačního pufru. Odstředění a opětná suspenzace se opakují dvakrát. Finální peleta se resuspenduje v ledem chlazeném Dublecově PBS obsahující 5 mM EDTA a uchová se ve zmrazených alikvotech při -80 °C dokud se nepotřebuje. Proteinová koncentrace výsledného membránového preparátu se měří za použití Bradfordovy proteinové zkoušky (Bio-^Rad Laboratories, Hercules, CA). Podle tohoto měření 1 1 kulturních buněk typicky obsahuje 50-100 mg membránového proteinu.
• to • · · · · ·« · ·♦ ·
CO-infekce pro vazebnou zkoušku GTPy35
K infekci kultury buněk Sf9 s MOI se použijí čtyři baculovirální expresní vektorové rody 1:1:1:1. Tyto čtyři rody se skládají z jednoho vektoru kódujícího lidský receptor NPY1 a z jiného komerčně dostupného baculovirálního expresního rodu kódujícího každou ze tří podjednotek heterotrimerního G-proteinu, zejména G-protein kódující virové rody se získá od BIOSIGNAL lne., Montreal, a jsou 1) Ga G-proteinovou podjednotku kódující virový rod (buď krysí Ga±2 G-protein kódující virový rod BIOSIGNAL # V5J008 nebo krysí Gao G-protein kódující virový řod BIOSIGNAL # V5H010), 2) hovězí βΐ G-protein kódující virový rod (BIOSIGNAL # V5H012) a 3) lidský y2 Gprotein kódující virový rod (BIOSIGNAL # V6B003).. Agonistem stimulovaná GTPy35S vazba na čištěné membrány se zkoumá za použití hNPY 1-36 (American Peptide Co., Sunnyvale, CA) jako agonistu, aby se zjistila funkční aktivity jak byla změřena vazbou GTPy35S.
Zkouška vazby GTPy35S
Čištěné buněčné membrány Sf9 se resuspendují Donuceovou homogenizací (dokonale rozmělněné) v pufru pro zkoušku vazby GTPy35S (50 mM Tris pH 7,0, 120 mM NaCl, 2 mM MgCl2, 2 mM EGTA, 0,1% MSA, 0,1 mM bacitracin, lOOKIU/ml Aprotininu, 5 μΜ GDP) a vloží se do reakčních zkumavek v koncentraci 30 μg reakčni zkumavku. Po přidání zvyšujících se dávek agonistu hNPY 1-36 (American Peptide Co., Sunnyvale, CA) se reakce iniciují přidáním 10 pM GTPy35S. Po 30 minutách inkubace při teplotě okolí se reakce zakončí vakuovou filtrací přes GF/C filtry (předem namočené v promývacím pufru, 0,1 % BSA) a poté se ·· <
•to ·· · • to • to·· · * ·· • to • •to toto to·· • · « to toto ·»·* • · ·· ·· • · ··»· provede promytí ledově chlazeným promývacím pufrem (50 mM Tris pH 7,0, 120 mM NaCI).
Vazba GTPy35 se určí kapalnou scintilační spektrometrií promytých filtrů. Nespecifická vazba se určí za použití 10 mM GTPyS. Data se obecně vyjadřují jako % maximální odezvy a jsou odvozeny stanovením maximální stimulace agonisty v % vůči bazální stimulaci. K výpočtu hodnot EC50/ IC50 a Κχ z experimentálních dat vazby GTPy35S se použije počítačová analýza, například software SigmaPlot. Vazebná afinita pro výhodné sloučeniny podle vynálezu, vyjádřená jako hodnoty Κχ je v rozsahu od okolo 0,1 nanomolární do 5 mikromolární. Zejména výhodné sloučeniny mají hodnotu Κχ menší než 100 nanomolární, výhodněji menší než 10 nanomolární.
Zkouška na afinitu vazby radioznačeného ligandu
Čištěné membrány se promyjí PBS a resuspendují se jemným pipetováním ve vazebném pufru (50 mM Tris(HCl), 5 mM KC1, 120 mM NaCI, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0,1% hovězí serumalbumin (BSA), pH 7,4). Membrány (5 μg) se vloží do silikonizovaných (Sigmacote, Sigma) polypropylenových zkumavek kromě 0,050 nM [125]NPY (porcin, New England Nuclear Corp., Boston, MA) pro kompetitivní analýzu nebo 0,010-0,500 nM [125I]NPY (porcin) pro saturační analýzu. Pro hodnocení guaninových nukleotidových účinků na receptorovou afinitu se přidá GTP ve finální koncentraci 100 μΜ. Přidají se chladná vytěsňovadla v koncentracích ΙΟ-12 M až 10~6 M, aby se získal finální objem 0,250 ml. Nespecifická vazba se stanoví v přítomnosti 1 μΜ NPY (lidský, American Peptide Co., Sunnyvale, CA) a tvoří méně než 10 % celkové vazby. Po 2 hodinách inkubace při teplotě okolí se reakce zakončí rychlou vakuovou filtrací. Vzorky se filtrují přes předem namočené GF/C Whatmanovy filtry (1,0% polyethylenimin 2 hodiny) a propláchnou se dvakrát 5 ml ···· • · • · ·· Μ • · · • · • »·
studeného pufru, mající nedostatek BSA. Zbývající vazebná radioaktivita se měří gama čítačem. K určení Bmax, Kd a Κχ se analyzují výsledky vazebných experimentů za použití software SigmaPlot (SPSS Science, Chicago, IL). Afinita vazby pro sloučeniny podle vynálezu, vyjádřená jako hodnota Κχ je v rozsahu od okolo 0,1 nanomolární do okolo 10 mikromolární. Většina výhodných sloučenin podle vynálezu má Κχ menší než 100 nanomolární a selektivitu vazby >100-násobek vzhledem k ostatním G-proteinem kopulovaným receptorům, včetně receptorů a NPY5 a CRFi.
C. Analýza in-vivo - zbavení potravy
Subjekty. Použijí se experimentálně naivní a zkušení samci krys Sprague-Dawley (Sasco, St. lous, MO) o hmotnosti mezi 210 a 310 g na začátku pokusu. Zvířata se umístí do zavěšených nerezových klecí ve skupinách po třech při regulované teplotě 22 °C ± 2 °C a regulované vlhkosti, s cyklem 12 hodin světlo a 12 hodin tma. Potrava (Standard Rat Chow, PMI Feeds lne., #5012 a voda jsou volně přístupné.
Zařízení. Data o spotřebě se sbírají když jsou zvířata umístěni v Nalgenových metabolických klecích (model #650-0100). Každá klec se skládá z dílčích zásobníků zhotovených z čirého polymethylpentenu (PMP), polykarbonátu (PC) nebo nerezové oceli (SS). Všechny tyto části lze snadno rozebrat za účelem rychlého a přesného sbírání dat a za účelem čištění.
Cylindrická a plastické a nerezová klec se umístí na nerezový podstavec a v každé kleci je jedno zvíře.
Zvíře se nachází v kruhové vrchní komoře (PC) (12 cm vysoké a o průměru 20 cm) a je umístěna na nerezové podlaze. K vrchní komoře jsou připojeny dvě části. První část obsahuje komoru pro krmení (10 cm dlouhá, 5 cm široká a 5 cm vysoká) s PC
zásuvkou pro krmení připojenou ke dnu. Tato zásuvka pro krmení má dvě oddělení. Oddělení pro skladování potravy s kapacitou pro přibližně 50 g práškového krmivá a oddělení pro rozprostření potravy. Zvíře má přístup k práškové potravě po otevření nerezové podlahy komory pro krmení. Podlaha této komory neumožňuje přístup do komory, kde je rozsypáno krmivo. Druhá část zahrnuje držák nádoby na vodu, PC nádobu na vodu (kapacita 100 ml) a kalibrovanou zkumavku pro sběr rozlité vody.· Držák nádoby na vodu sbírá rozlitou vodu do sběrné zkumavky na rozlitou vodu.
Nižší komora se skládá z PMP separačního kužele, PMP sběrné nálevky PMP sběrné zkumavky na moč a PMP sběrné zkumavky na fekálie. Separační kužel je připojen na vrchol sběrné nálevky, která je připojena ke dnu vrchní komory. Moč protéká ze separačního kužele na stěny sběrné nálevky a do sběrné zkumavky na moč. Separační kužel také odděluje výkaly a přenáší je do zkumavky na sběr výkalů.
\
Spotřeba potravy, spotřeba vody a tělesná hmotnost se může měřit za použití Ohausovy přenosné váhy (přesnost ± 0,1 g).
Postup. Den před zkouškou si zvířata zvykají na testovací zařízení tak, že se každé testované zvíře umístí do metabolické klece na 1 hodinu. V den zkoušky se zvířata, která byla předešlou noc bez potravy zváží a rozdělí se do skupin. Zařazení se provede za použití kvasinahodilé metody použitím předem stanovené tělesné hmotnosti, aby se dosáhlo toho, že ošetřené skupiny budou mít průměrnou tělesnou hmotnost. Zvířatům se podá buď vehikulum (0,5% methylcelulóza) nebo léčivo (sloučenina podle vynálezu). Poté se naplní zásuvka práškovým krmivém, naplní se láhev na vodu a prázdné zkumavky na sběr moči a fekálií se zváží. Dvě hodiny po ošetření léčivem se každé zvíře zváží a umístí se do metabolických
klecí. Po jedné hodině testu se zvířata odstraní a zjistí se jejich tělesná hmotnost. Nádoby na potravu a na vodu se potom zváží a zaznamená se spotřeba potravy a vody.
Léčiva. Léčivo suspendované ve vehikulu nebo vehikulum samotné jako kontrola se podá orálně za použití žaludeční sondy napojené na 3 nebo 5 ml injekční stříkačku, v množství 10 ml/kg. Léčivo se připraví do homogenní suspenze mícháním a ultrasonikací alespoň jednu hodinu před dávkováním.
Statistické analýzy. Uvádějí se průměrné a standardní chyb průměru (SEM) pro spotřebu potravy, spotřebu vody a změnu v tělesné hmotnosti. Ke zkoumání odchylek ve skupině se použije analýza odchylek za použití Systat (5.2.1). Podstatný účinek je definován pokud p má hodnotu < 0,05.
Následující parametry jsou definovány takto: Změna tělesné hmotnosti je rozdíl mezi tělesnou hmotností zvířete bezprostředně před umístěním do metabolické klece a jeho hmotností po jedné hodině testu. Spotřeba potravy je rozdíl v hmotnosti zásuvky před testováním a po jedné hodině testu. Spotřeba vody je rozdíl v hmotnosti nádoby na vodu před testováním a po jedné hodině testu. Výhodné sloučeniny podle vynálezu redukují přijímání potravy a dosažení tělesné hmotnosti, výhodně na statisticky významný stupeň, jak je určeno standardními parametrickými analýzami, jako je studentův T-test.
Příklad 95
Zkouška na aktivitu vazby receptorů CRF
Jak je uvedeno shora, následující zkouška je uvedena jako standardní in vitro vazebná zkouška receptorů. Zkouška se může • · použít k demonstraci vazebné aktivity receptoru CRF1. Vazba receptoru CRF se provede za použití modifikované verze zkoušky popsané Grigoriadisem a De Souzou (Methods in Neurosciences, díl 5, 1991). Lidské neuroblastomové buňky 1MR-32, buněčná linie, která přirozeně exprimuje receptor CRF1 jsou pěstovány na konfluenci DMEM obsahujícím FBS.
K přípravě membrán obsahujících receptor se buňky homogenizují v promývacím pufru (50 mM Tris HCI, 10 mM MgCl2, 2 mM EGTA, pH 7,4) a odstřeďují se při 48 000 g po dobu 10 minut při 4 °C. Pelety se znovu suspendují v promývacím pufru a homogenizační a centrifugační stupně se provedou ještě dvakrát.
Membránové pelety obsahující receptory CRF se znovu suspendují v 50 mM Tris pufru pH 7,7 obsahujícím 10 mM MgCl2 a 2 mM EDTA a odstřeďují se 10 minut při 48000 x g. Membrány se opět promyjí a přenesou se na finální koncentraci 1500 mg/ml do membránového pufru (Tris pufr shora s 0,1 % BSA, 15 mM bacitracin a 0,01 mg/ml aprotinin). Pro vazebnou zkoušku se 100 ml membránového preparátu přidá do 96 jamkových mikrozkumavkových ploten obsahující 100 ml 125I-CRF (SA 2200 Ci/mmol, finální koncentreace 100 pM) a 50 ml testované sloučeniny. Vázání se provádí při teplotě okolí 2 hodiny. Povlaky se seberou na zařízení Brandel 96 a filtráty se čítají na gama záření na kapalném scintilačním čítači zařízení Wallac 1205 Betaplate. Nespecifická vazba se definuje 1 mM studeným CRF. Hodnoty IC50 se počítají nelinerárním křivkovým programem RS/1 (BBN Software Products Corp. Cambridge, MA) . Afinita vazby pro sloučeniny obecného vzorce I vyjádřená jako hodnota IC50 je obvykle v rozsahu od okolo 0,5 nanomolární do okolo 10 mikromolární.
Příklad 97
Příprava radioznačených zkušebních sloučenin podle vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu se připraví jako radioznačené sondy tak, že se jejich syntéza provede za použití prekurzorů, obsahujících alespoň jeden atom, který je radioizotopem. Radioizotop se výhodně vybere z alespoň jednoho uhlíku (výhodně 14C) , vodíku (výhodně 3H) , síry (výhodně 35S) nebo jodu (výhodně 125I) . Takové radioznačené sondy jsou obvykle připravovány dodavateli, specializujícími se na syntézu radioznačených sond. Jako takoví dodavatelé se uvádějí Amersham Corporation, Arlington Heights, IL; Cambridge Isotope Laboratories, lne. Andover, MA; SRI International, Menlo Park, CA; Wizard Laboratories, West Sacramento, CA; ChemSyn
Laboratories, Lexena, KS; American Radiolabeled Chemicals, lne., St Louis, MO; a Moravek Biochemicals lne., Brea CA.
Tritiem značené sondové sloučeniny se také obvykle připraví katalyticky, platinem katalyzovanou výměnou v tritiované kyselině octové, kyselinou katalyzovanou výměnou v tritiované kyselině trifluoroctové, heterogenně katalyzovanou výměnou s tritiovým plynem. Takové preparáty se také dají získat na zakázku od dodavatelů uvedených v předchozím paragrafu za použití sloučenin podle vynálezu' jako substrátu. Dále, některé prekurzory se mohou podrobit výměně halogenu za tritium s tritiovým plynem, redukcí nenasycené vazby plynným tritiem nebo redukcí za použití borotritidu, jak je to vhodné.
Příklad 98
Autoradiografie receptorů
Autoradiografie receptorů (mapování receptorů) se provede in vitro, jak popsal Kuhar v části 8.1.1 až 8.1.9 v Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York, ··· · za použití radioznačených sloučenin podle vynálezu, připravených jak je popsáno v předchozím příkladu.
Vynález a způsob a postup přípravy a jeho využití jsou nyní popsány podrobně, jasně, stručně a přesně v termínech, aby umožňoval odborníkovi jeho využívání. Je třeba uvést, že tento shora uvedený popis uvádí pouze výhodná provedení předkládaného vynálezu a že může být provedena řada modifikací, aniž by došlo k odchylkám od myšlenky a rozsahu předkládaného vynálezu uvedeného v nárocích.

Claims (40)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I
    R5
    Ρ’-λ.Β nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo proléčivo, kde sloučenina vykazuje hodnotu Κχ 5 mikromolární nebo menší ve zkoušce vazby receptorů NPY, a
    X je N nebo CR14;
    R1 se zvolí ze souboru, který tvoří H, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, kyano, halo, Ci-C6 halogenalkyl, OR7, Ci-C6 alkyl-OR7, Ci-C6 kyanoalkyl, NR8R9, Ci-C6 alkyl-NR8R9;
    R2 je H,
    Ci-Ce alkyl, který případně tvoří s A nebo B C3-C6 aminokarbocykl nebo C2-C5 amínoheterocykl, přičemž každý z nich je případně substituován při každém výskytu s R7,
    C3-C10 cykloalkyl, nebo (C3-C10 cykloalkyl) C1-C6 alkyl;
    nebo R2 a R6 společně tvoří se 2 atomy dusíku, ke kterým jsou vázány, C2-C5 amínoheterocykl, případně substituovaný s R7;
    A je (CH2)m, kde m je 1, 2 nebo 3 a je případně mono- nebo disubstituované na každém atomu uhlíku skupinou vybranou ze souboru, který tvoří Ci_C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci~C6 alkyl, Ci-C6 alkenyl, Ci-C6 alkynyl, kyano, ·« ···· ·· • · · · ·· • · · * • · · • · · · • · · ·· ···· halogen, 0χ-06 halogenalkyl, OR7, Οχ-Οε alkyl-OR7, Οχ-Οε kyanoalkyl, NR8R9, Οχ-Οε alkyl-NR8R9; nebo
    A a B spolu tvoří C3-C6 karbocykl, případně substituovaný na každém atomu uhlíku s R7,
    A a R2 spolu tvoří 03-0ε aminokarbocykl nebo C2-C5 aminoheterocykl, případně substituovaný na každém atomu uhlíku s R7;
    B je (CH2)n, kde n je 1, 2 nebo 3 a je případně substituované na každém atomu uhlíku skupinou vybranou ze souboru, který tvoří Ci-C6 alkyl, Ο3_Οχ0 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Οχ-Ο6 alkyl, 02-0ε alkenyl, C2-C6 alkynyl, kyano, halo, 0χ-06 halogenalkyl, OR7, 0χ-06 alkyl-OR7, 0χ-06 kyanoalkyl, NR8R9, 0χ-06 alkyl-NR8R9; nebo
    B a R2 spolu tvoří C3-C6 aminokarbocykl, případně substituovaný na každém atomu uhlíku s R7, nebo
    B a R6 spolu tvoří C3-C6 aminokarbocykl, případně substituovaný na každém atomu uhlíku s R7;
    R3 se zvolí ze souboru, který tvoří H, Οχ-Οε alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) 0χ-06 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, kyano, halo, 0χ-06 halogenalkyl, OR7, 0χ-06 alkyl-OR7, Οχ-Οε kyanoalkyl, NR8R9, Οχ-Οε alkyl-NR8R9;
    R4 se zvolí ze souboru, který tvoří aryl nebo heteroaryl, každý případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří Οχ-Οε alkyl, C3-CX0 cykloalkyl, C3-Cx0 cykloalkenyl, (C3-CX0 cykloalkyl) Οχ-Ο6 alkyl, Οχ-Οε alkenyl, Οχ-Οε alkynyl, halogen, Οχ-Οε halogenalkyl, trifluormethylsulfonyl, OR7, 0χ-06 alkyl-OR7, NR8R9, 0χ-06 alkylNR8R9, CONR8R9, Οχ-Οε alkyl-CONR8R9, COOR7, 0χ-06 alkyl-COOR7, CN, Cx-C6 alkyl-CN, SO2NR8R9, SO2R7, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, 3-, 4- nebo 5-(Z-oxo-1,3-oxazolidinyl), s podmínkou, že alespoň jedna z poloh ortho nebo para k místu *· ··»· • · · * · · · • · · * • · · • · · • · · ·« ··♦· připojení arylového nebo heteroarylového kruhu k pyrazolu je substituovaná;
    R5 a R6 se nezávisle zvolí ze souboru, který tvoří H, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl nebo C2-C6 alkynyl;
    R7 je H, C1-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, <C3C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, C1-C3 halogenalkyl, nebo heterocykloalkyl, Ci-Cg alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, Ci-C8 alkanoyl, aroyl, heteroaroyl, aryl, heteroaryl, Ci-C6 arylalkyl nebo Ci-C6 heteroarylalkyl, přičemž každý z nich je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří halogen, Ci-Ce halogenalkyl, OR13, NR8R9, Ci-C6 alkyl-OR13, Ci-C6 alkyl-NR8R9, CONR8R9, COOR13, CN, SO2NR8R9, SO2R13, s podmínkou, že když R7 je SO2R13, R13 nemůže být H;
    R8 a R9 se nezávisle zvolí při každém výskytu ze souboru, který tvoří H, C1-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C2-C6 alkenyl, C3-C10 cykloalkenyl, C2-C6 alkynyl, heterocykloalkyl, Ci-C8 alkanoyl, aroyl, heteroaroyl, aryl, heteroaryl, Ci-Ce arylakyl nebo Ci-C6 heteroarylalkyl, nebo R8 a R9 spolu mohou tvořit C3-C6 aminokarbocykl nebo C2-C5 aminoheterocykl, přičemž každý z nich je případně substituován při každém výskytu substituentem, vybraným ze souboru, který tvoří Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) Cx-C6 alkyl, C1-C3 halogenalkyl nebo heterocykloalkyl, Ci~C8 alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, CL-C8 alkanoyl, aroyl, heteroaroyl, aryl, heteroaryl, Ci-C6 arylakyl nebo Ci-C6 heteroarylalkyl;
    R11 se zvolí ze souboru, který tvoří H, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Cx-C6 alkyl;
    • to ·· • to · · • · · • · ft ·»· •to ···· • 9 · · · · • · · · * ?
    89 ........
    R12 se zvolí ze souboru, který tvoří H, aryl, heteroaryl, Ci~C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) C1-C6 alkyl, případně substituovaný s OR7, NR8R9, C3-C6 aminokarbocyklem. nebo C2-C5 aminoheterocyklem;
    R13 se nezávisle zvolí při každém výskytu ze souboru který tvoří Η, C1-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, Οχ-Οβ halogenalkyl, s výjimkou, že v případě že R7 je SO2R13, nemůže být R13 H; a
    R14 je H, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) . CiC6 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, halogen nebo CN.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde X je N.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde
    X je N; a
    R1 je H, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl nebo (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde
    X je N;
    R1 je C1-C6 alkyl;
    R2 je H nebo Οχ-Οβ alkyl; a
    R3 je Οχ-Οβ alkyl, trifluormethyl nebo Cx-Cealkyl-O-Cx-Cealkyl. 5
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kde
    X je N;
    R1 je H, Οχ-Ce alkyl, C3-C10 cykloalkyl nebo (C3-C10 cykloalkyl)
    Ci-C6 alkyl.
    R2 je H nebo Οχ-Οβ alkyl; a
    R3 je Οχ-Οβ alkyl, trif luormethyl nebo Cx-C6alkyl-O-Cx-C6alkyl; a φ φ
    Φ· ·
    R5 je Η
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kde
    X je N;
    R1 je Οχ-Οε alkyl;
    R2 je H nebo Οχ-Οε alkyl; a
    R3 je Οχ-Οε alkyl, trifluormethyl nebo Cx-C6alkyl-O-Cx-C8alkyl;
    R4 je fenyl, mono-, di- nebo trisubstituovaný substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Cx-C6 alkyl, Ο3-Ο10 cykloalkyl, C3-Cxo cykloalkenyl, (C3-Cxo cykloalkyl) Οχ-Οε alkyl, Οχ-Οε alkenyl, halogen, Οχ-Οε halogenalkyl, trifluormethylsulfonyl, OR7, Οχ-Οε alkyl-OR7, NR8R9, Οχ-Ο6 alkyl-NR8R9, CONR8R9, Ci-C6 alkyl-CONR8R9, COOR7, Οχ-Ο6 alkyl-COOR7, CN, Οχ-Ο6 alkyl-CN, SO2NR8R9, SO2R7, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, 3-, 4- nebo 5-(2-oxo-l, 3-oxazolidinyl), kde alespoň jedna z poloh ortho nebo para k místu připojení arylového nebo heteroarylového kruhu k pyrazolu je substituovaná a R7, R8 a R9 mají význam definovaný v nároku 1.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, kde
    X je N;
    R1 je Οχ-Οε alkyl;
    R2 je H nebo Οχ-Οε alkyl; a
    R3 je Οχ-Οε alkyl, trifluormethyl nebo Cx-C6alkyl-O-Cx-C6alkyl; a R4 je fenyl, mono-, di- nebo trisubstituovaný substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Οχ-Οε alkyl, C3-Cxo cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (Ο3-Ο10 cykloalkyl) Οχ-Ο6 alkyl, Οχ-Οε alkenyl, halogen, 0χ-06 halogenalkyl, trifluormethylsulfonyl, OR7, Cx-C6 alkyl-OR7, NR8R9, 0χ-06 alkyl-NR8R9, CONR8R9, Ci-C6 alkyl-CONR8R9, COOR7, Οχ-Ο6 alkyl-COOR7, CN, Οχ-Ο6 alkyl-CN, SO2NR8R9, SO2R7, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, 3-, 4- nebo 5-(2-oxo-l,3-oxazolidinyl), kde alespoň jedna z poloh ortho
    9i ·· · ·· <
    nebo para k místu připojení arylového nebo heteroarylového kruhu k pyrazolu je substituovaná;
    R5 je H; a
    R6 je H, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl nebo (C3-C10 cykloalkyl) C1-C6 alkyl.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, kde X j e N;
    R1 je C1-C6 alkyl;
    R2 je H nebo C1-C6 alkyl; a
    R3 je Ci-C6 alkyl, trifluormethyl nebo Ci-C6alkyl-O-Ci-C6alkyl; a R4 je fenyl, mono-, di- nebo trisubstituovaný substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkenyl, halogen, Ci-C6 halogenalkyl, trifluormethylsulfonyl, OR7, Ci-C6 alkyl-OR7, NR8R9, Ci-C6 alkyl-NR8R9, CONR8R9, Ci-C6 alkyl-CONR8R9, COOR7, Ci-C6 alkyl-COOR7, CN, Ci-C6 alkyl-CN, SO2NR8R9, SO2R7, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, 3-, 4- nebo 5-(2-oxo-l, 3-oxazolidinyl), kde alespoň jedna z poloh ortho nebo para k místu připojení arylového nebo heteroarylového kruhu k pyrazolu je substituovaná; a
    R6 je H, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl nebo (C3-C10 cykloalkyl) Ci-Ce alkyl.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1, kde X je CH.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1, kde
    X je CH; a
    R1-je H, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl nebo (C3-C10 cykloalkyl) Ci-Cs alkyl.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 1, kde
    X je CH;
    R1 je C1-C6 alkyl;
    R2 je H nebo Ci~C6 alkyl; a
    R3 je C1-C6 alkyl, trif luormethyl nebo Ci-C6alkyl-O-Ci-C6alkyl.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 1, kde
    X je N;
    R1 je H, C1-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl nebo (C3-C10 cykloalkyl) C1-C6 alkyl;
    R2 je H nebo Cj.-C6 alkyl; a
    R3 je Ci-C6 alkyl, trif luormethyl nebo Ci-C6alkyl-O-Ci-C6alkyl; a R5 je H.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 1, kde
    X je N;
    R1 je C1-C6 alkyl;
    R2 je H nebo C1-C6 alkyl; a
    R3 je Ci-C6 alkyl, trif luormethyl nebo Ci-C6alkyl-O-Ci-C6alkyl;
    R4 je fenyl, mono-, di- nebo trisubstituovaný substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkenyl, halogen, Ci~C6 halogenalkyl, trifluormethylsulfonyl, OR7, Ci-C6 alkyl-OR7, NR8R9, Ci-C6 alkyl-NR8R9, CONR8R9, Ci-C6 alkyl-CONR8R9, COOR7, Ci-C6 alkyl-COOR7, CN, Ci-C6 alkyl-CN, SO2NR8R9, SO2R7, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, 3-, 4- nebo 5-(2-oxo-l,3-oxazolidinyl), kde alespoň jedna z poloh ortho nebo para k místu připojení arylového nebo heteroarylového kruhu k pyrazolu je substituovaná a R7, R8 a R9 mají význam definovaný v nároku 1.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 1, kde
    X je N;
    R1 je Ci-C6 alkyl;
    R2 je H nebo C1-C6 alkyl; a
    R3 je C1-C6 alkyl, trifluormethyl nebo Ci-C6alkyl-O-Ci-C6alkyl; a R4 je fenyl, mono-, di- nebo trisubstituovaný substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, halogen, Ci-C6 halogenalkyl, trifluormethylsulfonyl, OR7, Ci-Cg alkyl-OR7, NR8R9, Ci-C6 alkýl-NR8R9, CONR8R9, Ci-C6 alkyl-CONR8R9, COOR7, Ci-C6 alkyl-COOR7, CN, Ci-C6 alkyl-CN, SO2NR8R9, SO2R7, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, 3-, 4- nebo 5-(2-oxo-l, 3-oxazolidinyl), kde alespoň jedna z poloh ortho nebo para k místu připojení arylového nebo heteroarylového kruhu k pyrazolu je substituovaná;
    R5 je H; a
    R6 je H, Ci“C6 alkyl, C3-Ci0 cykloalkyl nebo (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 1, kde
    X je N;
    R1 je C1-C6 alkyl;
    R2 je H nebo Ci~C3 alkyl; a
    R3 je Ci-C6 alkyl, trifluormethyl nebo Ci-C6alkyl-O-Ci-C6alkyl; a R4 je fenyl, mono-, di- nebo trisubstituovaný substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Ci-C6 alkyl, C3-Ci0 cykloalkyl, C3-Ci0 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkenyl, halogen, Ci-C6 halogenalkyl, trifluormethylsulfonyl, OR7, Ci-C6 alkyl-OR7, NR8R9, Ci-C6 alkyl-NR8R9, CONR8R9, Cx-Cg alkyl-CONR8R9, COOR7, Ci-C6 alkyl-COOR7, CN, Ci-C6 alkyl-CN, SO2NR8R9, SO2R7, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, 3-, 4- nebo 5-(2-oxo-l, 3-oxazolidinyl), kde alespoň jedna z poloh ortho nebo para k místu připojení arylového nebo heteroarylového kruhu k pyrazolu je substituovaná; a
    R6 je H, Ci-C6 alkyl, C3-Ci0 cykloalkyl nebo (C3-Ci0 cykloalkyl) C1-C6 alkyl.
    • · · ·
  16. 16. Sloučenina podle nároku 1, kde R5 je vodík.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 1, kde R4 se zvolí z arylu nebo heteroarylu, které jsou případně substituovány substituentem vybraným ze souboru, který tvoří Οχ-Οβ alkyl, C3-C10 cykloalkyl, halogen, Ci~C6 halogenalkyl, CN, alkylsulfonyl, OR7, NR8R9, CONR8R9, COOR7, SO2NR8R9, cor7, so2r7.
  18. 18. Sloučenina podle nároku 1, kde
    R4 je aryl nebo heteroaryl, přičemž každý z nich je substituován substituentem vybraným ze souboru, který tvoří aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, a 3-, 4-, nebo 5-(2-oxo1,3-oxazolidinyl), heterocykloalkyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl, Ci-C6 alkenyl, Ci-C6 alkynyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkýl, trif luormethylsulfonyl, Ci-C6 alkyl-NR8R9, Ci-C6 alkyl-CN, 0χ-06 alkyl-CONR8R9, (C1-C4) alkyl-OR7, Cx-C6 alkyl-COOR7 a případně substituovaný 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří Ci-C6 alkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, halogen, Ci-C6 halogenalkyl, trifluormethylsulfonyl, OR7, Cx-C6 alkyl-OR7,
    NR8R9, Ci-C6 alkyl-NR8R9, CONR8R9, Ci-C6 alkyl-CONR8R9, COOR7, CxC6 alkyl-COOR7, CN, Ci-C6 alkyl-CN, SO2NR8R9, SO2R7·
  19. 19. Sloučenina podle nároku 1, kde
    X je N, CH
    R1 je H, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalykl nebo (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl,
    R2 je H,
    R3 je C1-C6 alkyl, trifluormethyl nebo Ci-C6 alkyl-OCi~C6 alkyl, R4 je fenyl, mono-, di-, nebo trisubstituovaný Ci~C6 alkylem, halogenem, Ci-C6 halogenalkylem, OR7,
    R5 je H,
    R7 je methyl, ethyl, izopropyl, propyl.
    0 0 • ·
    95 ....... · ·· «
  20. 20. Sloučenina podle nároku 18, kde R14 je H nebo C1-C4 alkyl.
  21. 21. Sloučenina podle nároku 37, kde
    R2 je H; R6 je H;
    X je N, CH;
    A je CH2, případně substituované jedním nebo dvěma z následujících substituentů: F, CF3 nebo methyl, ethyl, izopropyl;
    B je CH2, případně substituované jedním nebo dvěma z následujících substituentů: F, CF3 nebo methyl, ethyl, izopropyl.
  22. 23. Sloučenina podle nároku 21, kde
    R5 je C1-C7 alkyl, Ci~C6 cykloalkyl nebo Ci-C6 cykoalkyl Ci-C6 alkyl;.
    A, B je CH2.'
    23. Sloučenina podle nároku 21, kde
    R4 je aryl nebo heteroaryl, přičemž každý z nich je substituován, substituentem vybraným ze souboru, který tvoří aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, a 3-, 4-, nebo 5-(2-oxo1,3-oxazolidinyl), heterocykloalkyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl, Ci-C6 alkenyl, Ci~C6 alkynyl, (C3-C10 cykloalkyl) Cj-C6 alkyl, trifluormethylsulfonyl, Ci~C6 alkyl-NR8R9, Ci-C6 alkyl-CN, Ci-C6 alkyl-CONR8R9, (C1-C4) alkyl-OR7, Ci-C6 alkyl-COOR7 a případně substituovaný 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří Ci~C6 alkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, halogen, Ci-C6 halogenalkyl, trifluormethylsulfonyl,
    OR7, Ci-C6 alkyl-OR7, NR8R9, Ci-C6 alkyl-NR8R9, CONR8R9, Ci-C6 alkyl.
  23. 24. Sloučenina podle nároku 232, kde
    R4 je fenyl substituovaný acetylenem, cyklopentenylem, cyklohexenylem, (C1-C4) alkyl-OR7, C1-C3 alkenylem a případně substituovaný 1 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu methylem, F, Cl, CF3 nebo OR7;
    R7 je H, methyl nebo ethyl.
  24. 25. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:
    N-Cyklohexyl-N' -[3- (2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl) -2, 5-dimethylpyrazolofl, 5-a]pyrimidin-7-yl]ethan-l, 2-diamin;
    N-Cyklohexyl-N'-[8- (2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl) -2,7-dimethylpyrazolofl, 5-a][l, 3, 5]triazin-4-yl]ethan-l, 2-diamin; N-Cyklohexyl-N'-[2, 7-dimethyl-8- (2, 4, 6-trimethylfenyl) pyrazolo[l, 5-a][l, 3, 5]triazin-4-yl]ethan-l, 2-diamin; N-Cyklohexyl-N'-[2, 5-dimethyl-3- (2,4, 6-trimethylfenyl) pyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]ethan-l, 2-diamin;
    N-Cyklopentyl-N'-[2,5-dimethyl-3- (2, 4,6-trimethylfenyl)pyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]ethan-l, 2-diamin;
    N-Cyklopentyl-N'-[2, 7-dimethyl-8- (2, 4, 6-trimethylfenyl) pyrazolo[l, 5-a][l, 3, 5]triazin-4-yl]ethan-l, 2-diamin;
    N-Cyklopentyl-N'-[8- (2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl) -2,7-dimethylpyrazolo[l, 5-a][l, 3, 5]triazin-4-yl]ethan-l, 2-diamin; N-Cyklopentyl-N'-[3- (2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl) -2, 5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]ethan-l, 2-diamin;
    N-Cyklohexyl-N'-[3- (2, 6-dichlor-4-ethynylfenyl) -2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]ethan-l, 2-diamin;
    N-Cyklopentyl-N'-[3- (2, 6-dichlor-4-ethynylfenyl) -2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]ethan-l, 2-diamin;
    N-Cyklopentyl-N'-[3- (2, 6-dichlor-4-cyklopent-l-enylfenyl) -2,5-dimethyl-pyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]ethan-l, 2-diamin; N-Cyklohexyl-N'-[3- (2, 6-dichlor-4-cyklopent-l-enylfenyl) -2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]ethan-l, 2-diamin;
    ·· ··♦ · ·· ·· • · · » • · · • · · • · · ·· ··· ·
    N-Cyklohexyl-N'-[8- (2,6-dichlor-4-cyklopent-l-enylfenyl) -2,7-dimethylpyrazolo[l, 5-a][l, 3, 5]triazin-4-yl]ethan-l, 2-diamin; N-Cyklohexyl-N'-[8- (2, 6-dičhlor-4-propenylenylfenyl) -2,7-dimethylpyrazolo[l, 5-a][l, 3, 5]triazin-4-yl]ethan-l, 2-diamin.
  25. 26. Sloučenina podle kteréhokoli z předchozích nároků, kde sloučenina vykazuje 20 krát větší afinitu pro receptor NPY1 ve zkoušce vazbu receptoru NPY1 než receptor CRF1 ve zkoušce vazby k receptoru CRF1.
  26. 27. Sloučenina podle kteréhokoli z předchozích nároků 1 až 25, kde sloučenina vykazuje 100 krát větší afinitu pro receptor NPY1 ve zkoušce vazby receptoru NPY1 než pro receptor CRF1 ve zkoušce vazby k receptoru CRF1.
  27. 28. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 25 pro přípravu léčiva pro léčbu stravovacích chorob a kardiovaskulárních chorob.
  28. 29. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároku 1 až 25 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  29. 30. Balený farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje farmaceutický prostředek podle nároku 29 v zásobníku a obsahuje instrukce pro použití prostředku pro léčbu pacienta trpícího stravovací chorobou nebo hypertenzí.
  30. 31. Způsob lokalizace receptorů NPY ve vzorcích tkáňových sekcí, vyznačující se tím, že zahrnuje kontakt vzorku tkáně s detektovatelně značenou sloučeninou podle kteréhokoli z předchozích nároků při podmínkách, které umožňují vazbu sloučeniny ke vzorku tkáně, promytí tkáňového
    98 ..... ... ..
    vzorku k odstranění nevázané sloučeniny a detekci vázané sloučeniny. .
  31. 32. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že sloučenina je značená radioaktivním izotopem.
  32. 33. Způsob inhibice vazby NPY k receptorů NPY1, vyznačující se tím, že se uvede v kontakt, v přítomnosti NPY, roztok obsahující sloučeninu podle kteréhokoli z předchozích nároků s buňkami exprimujícími receptor NPY1, kde sloučenina je přítomná v roztoku v koncentraci, která je dostatečná ke snížení úrovní vazby NPY k buňkám exprimujícím receptor NPY1 in vitro.
  33. 34. Způsob změny aktivity v přenosu signálu buněčného povrchu receptorů NPY1, vyznačující se tím, že se uvedou v kontakt buňky exprimující takový receptor s roztokem obsahujícím sloučeninu podle kteréhokoli z předchozích nároků, kde sloučenina je přítomná v roztoku v koncentraci, která je dostatečná ke snížení úrovní vazby NPY k buňkám exprimujícím receptor NPY1 in vitro.
  34. 35. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 25 pro přípravu kompozice pro léčení bulimia nervosa nebo obezity.
  35. 36. Způsob přeměny heterocyklických jader A a nebo heterocyklického jádra B na sloučeninu která vykazuje Ki zkoušce vazby k receptorů NPY, mikromolární nebo menší ve
    0· · • 0 ·· ♦ ·· . ·· 0 · kde
    R1 se zvolí ze souboru, který tvoří H, Ci-Ce alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, kyano, halo, C1-C6 halogenalkyl, OR7, C1-C6 alkyl-OR7, Ci-C6 kyanoalkyl, NR8R9, Ci-C6 alkyl-NR8R9;
    R3 se zvolí ze souboru, který tvoří H, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, kyano, halo, Ci~C6 halogenalkyl, OR7, Ci-C6 alkyl-OR7, Ci-C6 kyanoalkyl, NR8R9, Ci-C6 alkyl-NR8R9;
    R4 se zvolí ze souboru, který tvoří aryl nebo heteroaryl, každý případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu vybrané ze souboru, který tvoří Ci-C6 alkyl, C3-Ci0 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkenyl, halogen, Ci-C6 halogenalkyl, trifluormethylsulfonyl, OR7, Ci-C6 alkyl-OR7, NR8R9, Ci-C6 alkyl-NR8R9, CONR8R9, Ci-C6 alkyl-CONR8R9, COOR7, Ci-C6 alkyl-COOR7, CN, Ci-C6 alkyl-CN, SO2NR8R9, SO2R7, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl,
    3-, 4- nebo 5-(2-oxo-l,3-oxazolidinyl), s podmínkou, že alespoň jedna z poloh ortho nebo para k místu připojení arylového nebo heteroarylového kruhu k pyrazolu je substituovaná;
    R14 je H, Ci-C6 alkyl, C3-Cio cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) 0χC6 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, halogen nebo CN;
    substitucí 7-polohy heterocyklického jádra A nebo 4-polohy heterocyklického jádra B s diaminovou skupinou -N[R2]-A-B-N[R6]R5 kde ··« ·
    R2 je H,
    C1-C6 alkyl, který případně tvoří s A nebo B C3-C6 aminokarbocykl nebo C2-C5 aminoheterocykl, přičemž každý z nich je případně substituován při každém výskytu s R7,
    C3-C10 cykloalkyl, nebo (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl;
    nebo R2 a R6 společně tvoří se 2 atomy dusíku, ke kterým jsou vázány, C2-C5 aminoheterocykl, případně substituovaný s R7;
    A je (CH2)m, kde m je 1, 2 nebo 3 a je případně mono- nebo disubstituované na každém atomu uhlíku skupinou vybranou ze souboru, který tvoří Ci-Cď alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, Οχ-Οθ alkynyl, kyano, halo, C1-C6 halogenalkyl, OR7, Οχ-Οθ alkyl-OR7, C1-C6 kyanoalkyl, NR8R9, Ci-C6 alkyl-NR8R9; nebo
    A a B spolu tvoří C3-C6 karbocykl, případně substituovaný na každém atomu uhlíku s R7 nebo A a R2 spolu tvoří C3-C6 aminokarbocykl který je případně substituovaný na každém atomu uhlíku s R7;
    B je (CH2)n, kde n je 0, 1, 2 nebo 3 a' je případně substituované na každém atomu uhlíku skupinou vybranou ze souboru, který tvoří Ci_C6 alkyl, C3_C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, kyano, halo, Ci-C6 halogenalkyl, OR7, Ci-C6 alkyl-OR7, Ci~C6 kyanoalkyl, NR8R9, Ci-C6 alkyl-NR8R9; nebo
    B a R2 spolu tvoří C3-C6 aminokarbocykl, případně substituovaný na každém atomu uhlíku s R7, nebo
    B a R6 spolu tvoří C3-C6 aminokarbocykl, který je případně substituovaný na každém atomu uhlíku s R7;
    ·« ····
    101 ·♦ ··♦·
    R5 a R6 se nezávisle zvolí ze souboru, který tvoří H, Ci-C6 alkyl, C3-Ci0 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl nebo C2-C6 alkynyl;
    R7 je H, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3C10 cykloalkyl) Ci~C6 alkyl, C1-C3 halogenalkyl, nebo heterocykloalkyl, Ci~C8 alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, Ci-C8 alkanoyl, aroyl, heteroaroyl, aryl, heteroaryl, C1-C6 arylalkyl nebo C1-C6 heteroarylalkyl, přičemž každý z nich je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoři halogen, C1-C6 halogenalkyl, OR13, NR8R9, C1-C6 alkyl-OR13, C1-C6 alkyl-NR8R9, CONR8R9, COOR13, CN, SO2NR8R9, SO2R13, s podmínkou, že když je SO2R13, R13 nemůže být H;
    R8 a R9 se nezávisle zvolí při každém výskytu ze souboru, který tvoří Ή, Ci-C6 alkyl, C3-Ci0 cykloalkyl, C2-C6 alkenyl, C3-Ci0 cykloalkenyl, C2-C6 alkynyl, heterocykloalkyl, Ci-C8 alkanoyl, aroyl, heteroaroyl, aryl, heteroaryl, Ci-C6 arylakyl nebo Ci-C6 heteroarylalkyl, nebo R8 a R9 spolu mohou tvořit C3-C6 aminokarbocykl nebo C2-C5 aminoheterocykl, přičemž každý z nich je případně substituován při každém výskytu substituentem, vybraným ze souboru, který tvoří Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-Cio cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, C1-C3 halogenalkyl nebo heterocykloalkyl, Ci-C8 alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, Ci~C8 alkanoyl, aroyl, heteroaroyl, aryl, heteroaryl, C1-C6 arylakyl nebo C1-C6 heteroarylalkyl;
    R11 se zvolí ze souboru, který tvoří H, Ci~C6 alkyl, C3-Ci0 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci~C6 alkyl;
    R12 se zvolí ze souboru, který tvoří H, aryl, heteroaryl, C1-C6 alkyl, C3-Ci0 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, ···· • · ·· ··· ·
    102 ·· ♦· • · · ·· ··♦ · případně substituovaný s OR7, NR8R9, C3-C6 aminokarbocyklem nebo C2-C5 aminoheterocyklem; a
    R13 se nezávisle zvolí při každém výskytu ze souboru který tvoří H, Οχ-Οε alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) 0χ-06 alkyl, 02-0ε alkenyl, 02-0ε alkynyl, Οχ-Οε halogenalkyl, s výjimkou, že v případě že R7 je SO2R13, nemůže být R13 H.
  36. 37. Způsob přeměny heterocyklických jader A a heterocyklického jádra B na sloučeninu, která vykazuje Κχ 5 mikromolární nebo menší ve zkoušce vazby receptoru NPY a vykazuje 20 krát větší afinitu pro receptor NPY1 ve zkoušce vazby receptoru NPY1 než pro receptor CRF1 ve zkoušce vazby receptoru CRF1.
  37. 38. Farmaceutický kombinovaný prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství prostředku, který obsahuje:
    (a) první sloučeninu, kde uvedená první sloučenina je sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 25, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelnou sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva; a (b) druhou sloučeninu, kde uvedená druhá sloučenina je β3 agonist, thyromimetické činidlo, vlastnosti jídla modifikující činidlo nebo antagonist NPY; a (c) farmaceutický nosič, vehikulum nebo ředidlo.
  38. 39. Souprava obsahující:
    *· φφφφ «
    φ *φ ♦ · φ • «
    103 (a) první sloučeninu, kde uvedená první sloučenina je sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 25, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva;
    (b) druhou sloučeninu, kde uvedená druhá sloučenina je agonist β3, thyromimetické činidlo, vlastnosti jídla modifikující činidlo nebo antagonist NPY; a farmaceuticky přijatelný nosič, vehikulum nebo ředidlo; a (c) prostředky pro uchování uvedených prvních a druhých jednotkových dávkových forem, kde množství první a druhé sloučeniny vede k terapeutickému účinku.
  39. 40. Farmaceutický kombinovaný prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství prostředku, který obsahuje:
    (a) první sloučeninu, kde uvedená první sloučenina je sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 25, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva; a (b) druhou sloučeninu, kde uvedená druhá sloučenina je inhibitor aldózreduktázy, inhibitor glykogenfosforylázy, inhibitor sorbitoldehydrogenázy, insulin, metformin, acarbóza, thiazolidindion, glitazon rezulin, trogitalazon, sulfonylmočovina, glipazid, glyburid nebo chlorpropamid;
    (c) farmaceutický nosič, vehikulum nebo ředidlo.
  40. 41. Farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu jak je definována v kterémkoli z nároků 1 až 25 pro léčení chorob nebo stavů způsobených stravovacími chorobami, obezitou,. bulimií nervosa, diabetem, dislipedimií, hypertenzí, ztrátou paměti, epileptickými záchvaty, chorobami spánku, bolestí, sexuálními nebo reprodukčními chorobami, depresí, úzkostí, • ftft· ftft ·»»♦
    104 ft · ftft · • · • «· • ft ftftftft cerebreální hemoragií, šokem, městnavým selháním srdce, nasálním překrvením nebo průjmem.
CZ20021089A 1999-09-30 2000-09-29 Aminosustituované pyrazolo[1,5-a]-1,5-pyrimidiny a pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triaziny CZ20021089A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15686899P 1999-09-30 1999-09-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021089A3 true CZ20021089A3 (cs) 2002-11-13

Family

ID=22561433

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021089A CZ20021089A3 (cs) 1999-09-30 2000-09-29 Aminosustituované pyrazolo[1,5-a]-1,5-pyrimidiny a pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triaziny

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6476038B1 (cs)
EP (1) EP1218381B1 (cs)
JP (2) JP2003510326A (cs)
KR (1) KR20020047201A (cs)
CN (1) CN1377355A (cs)
AT (1) ATE347553T1 (cs)
AU (1) AU7737900A (cs)
BG (1) BG106507A (cs)
CA (1) CA2379633C (cs)
CZ (1) CZ20021089A3 (cs)
DE (1) DE60032249T2 (cs)
EA (1) EA200200421A1 (cs)
ES (1) ES2277855T3 (cs)
HU (1) HUP0203131A3 (cs)
IL (1) IL148904A0 (cs)
NO (1) NO20021357L (cs)
OA (1) OA12049A (cs)
PL (1) PL354982A1 (cs)
WO (1) WO2001023388A2 (cs)
YU (1) YU23602A (cs)
ZA (1) ZA200202517B (cs)

Families Citing this family (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6472528B1 (en) * 1999-08-10 2002-10-29 Neurocrine Biosciences, Inc. Synthesis of substituted pyrazolopyrimidines
HUP0202678A3 (en) 1999-09-30 2004-06-28 Pfizer Certain alkylene diamine-substituted pyrazolo[1,5,-a]-1,5-pyrimidines and pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines, pharmaceutical compositions containing them and their use
AU2003217712A1 (en) 2002-03-07 2003-09-22 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyrimidine and pyrazolotriazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
FR2842809A1 (fr) * 2002-07-26 2004-01-30 Greenpharma Sas NOUVELLES PYRAZOLO[1,5-a]-1,3,5-TRIAZINES SUBSTITUEES ET LEURS ANALOGUES, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT, UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT ET PROCEDES POUR LEUR PREPARATION
US7196078B2 (en) 2002-09-04 2007-03-27 Schering Corpoartion Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
DE602004009295T2 (de) 2003-01-14 2008-07-03 Arena Pharmaceuticals, Inc., San Diego 1,2,3-trisubstituierte aryl- und heteroarylderivate als modulatoren des metabolismus zur vorbeugung und behandlung von metabolismus-bedingten krankheiten wie diabetes oder hyperglykämie
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7176210B2 (en) * 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
DK1620437T3 (da) 2003-04-29 2009-08-24 Pfizer Ltd 5,7-diaminopyrazolo-4,3-d-pyrimidiner, der er anvendelige til behandling af hypertension
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
EP2292620A3 (en) * 2003-07-14 2011-06-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prohylaxis and treatment of disorders related thereto
JP4765627B2 (ja) 2003-09-22 2011-09-07 Ｍｓｄ株式会社 新規ピペリジン誘導体
US7153961B2 (en) 2003-11-25 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Salt and crystalline form thereof of a corticotropin releasing factor receptor antagonist
US7208596B2 (en) * 2003-11-25 2007-04-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Processes for the preparation of pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines and intermediates thereof
US20070293511A1 (en) * 2003-12-22 2007-12-20 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. And Neurocrine Biosciences, Inc., A Corporation Crf Receptor Antagonists and Methods
MY143499A (en) * 2003-12-22 2011-05-31 Sb Pharmco Inc Crf receptor antagonist and methods relating thereto
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
GB0519957D0 (en) * 2005-09-30 2005-11-09 Sb Pharmco Inc Chemical compound
BRPI0518241A (pt) 2004-11-01 2008-04-22 Amylin Pharmaceuticals Inc métodos para tratar obesidade e doenças e distúrbios relacionados à obesidade
US7741318B2 (en) 2004-12-21 2010-06-22 Schering Corporation Pyrazolo [1,5-A]pyrimidine adenosine A2a receptor antagonists
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
RU2417985C2 (ru) 2005-05-30 2011-05-10 Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. Новые производные пиперидина
AU2006261445B2 (en) 2005-06-23 2011-03-31 Statens Serum Institut Tuberculosis vaccines comprising antigens expressed during the latent infection phase
WO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2007-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ピリドン化合物
EP1922336B1 (en) 2005-08-11 2012-11-21 Amylin Pharmaceuticals, LLC Hybrid polypeptides with selectable properties
EP2330125A3 (en) 2005-08-11 2012-12-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
CA2619770A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridone derivative
US20090264426A1 (en) 2005-09-07 2009-10-22 Shunji Sakuraba Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
BRPI0616463A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-21 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
US20080255084A1 (en) 2005-10-21 2008-10-16 Randy Lee Webb Combination of Organic Compounds
EP1944301A4 (en) 2005-10-27 2012-01-04 Msd Kk NEW BENZOXATHIIN DERIVATIVES
US8158791B2 (en) 2005-11-10 2012-04-17 Msd K.K. Aza-substituted spiro derivatives
CA2662000C (en) * 2006-09-20 2013-01-08 Eli Lilly And Company Thiophene pyrazolopyrimidine compounds
ATE481405T1 (de) 2006-09-20 2010-10-15 Lilly Co Eli Thiazolpyrazolopyrimidine als antagonisten des crf1-rezeptors
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20090247560A1 (en) 2006-09-28 2009-10-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
JP5319518B2 (ja) 2007-04-02 2013-10-16 Ｍｓｄ株式会社 インドールジオン誘導体
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US8034782B2 (en) 2008-07-16 2011-10-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CA2689667A1 (en) * 2007-06-07 2008-12-18 Schering Corporation Synthesis of substituted-3-aminopyrazoles
US20110015181A1 (en) 2008-03-06 2011-01-20 Makoto Ando Alkylaminopyridine derivative
US20110015198A1 (en) 2008-03-28 2011-01-20 Banyu Pharmaceutical Co., Inc. Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CA2727914A1 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diaryl ketoxime derivative technical field
US20100015171A1 (en) 2008-07-15 2010-01-21 Statens Serum Institute Vaccines comprising tb 10.4
AU2009277736A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
US8410284B2 (en) 2008-10-22 2013-04-02 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
MX2011004551A (es) 2008-10-30 2011-05-25 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de orexina de isonicotinamida.
US8329914B2 (en) 2008-10-31 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2010075069A1 (en) 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
US20110245209A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
JP2013520502A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
PH12013500547A1 (en) 2010-09-22 2013-06-10 Arena Pharm Inc Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
PH12013501686A1 (en) 2011-02-25 2017-10-25 Merck Sharp & Dohme Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
CA2880901A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
AU2013344716B2 (en) 2012-11-16 2018-03-01 University Health Network Pyrazolopyrimidine compounds
RU2015140066A (ru) 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CN105764916B (zh) 2013-06-05 2021-05-18 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
RU2021109549A (ru) 2014-08-29 2021-05-13 Тес Фарма С.Р.Л. ИНГИБИТОРЫ α-АМИНО-β-КАРБОКСИМУКОНАТ ε-СЕМИАЛЬДЕГИД-ДЕКАРБОКСИЛАЗЫ
ES2995737T3 (en) 2015-01-06 2025-02-11 Arena Pharm Inc Compound for use in treating conditions related to the s1p1 receptor
MA42807A (fr) 2015-06-22 2018-07-25 Arena Pharm Inc Sel l-arginine cristallin d'acide (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluorométhyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tétrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acétique (composé 1) pour une utilisation dans des troubles associés au récepteur de s1p1
AU2017319500C1 (en) 2016-08-31 2022-10-20 Les Laboratoires Servier Inhibitors of cellular metabolic processes
AU2017342083A1 (en) 2016-10-14 2019-04-11 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
WO2018151873A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
WO2019036503A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Spruce Biosciences, Inc. CORTICOTROPIN RELEASE FACTOR RECEPTOR ANTAGONISTS
BR112020019277B1 (pt) * 2018-04-10 2024-01-16 Bayer Aktiengesellschaft Processo para produção de ácidos 2,6-dialquilfenil acéticos, e seus intermediários
EP3801459B1 (en) 2018-06-06 2024-08-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
AU2019370200B2 (en) 2018-10-30 2024-12-19 Kronos Bio, Inc. Compounds, compositions, and methods for modulating CDK9 activity
MX2021005904A (es) 2018-11-20 2021-09-08 Tes Pharma S R L Inhibidores de la ácido alfa-amino-beta-carboximucónico semialdehído descarboxilasa.
US12331018B2 (en) 2019-02-13 2025-06-17 Merck Sharp & Dohme Llc Pyrrolidine orexin receptor agonists
EP3924058A1 (en) 2019-02-13 2021-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
WO2021026047A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
CN116322544B (zh) 2020-08-12 2024-08-02 云杉生物科学公司 用于治疗多囊卵巢综合征的方法和组合物
GEAP202416395A (en) 2020-08-18 2024-02-12 Merck Sharp & Dohme Llc Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists
US11708372B2 (en) 2021-11-19 2023-07-25 Spruce Biosciences, Inc. Crystalline composition of tildacerfont and methods of use and preparation thereof
CN115304607B (zh) * 2022-07-06 2023-06-27 华南农业大学 吡唑并嘧啶衍生物的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE375344T1 (de) * 1996-07-24 2007-10-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Azolotriazine und pyrimidine
CN1264381A (zh) * 1997-08-05 2000-08-23 辉瑞产品公司 4－氨基吡咯并(3,2－d)嘧啶作为神经肽Y受体拮抗药
US6187777B1 (en) * 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases

Also Published As

Publication number Publication date
KR20020047201A (ko) 2002-06-21
PL354982A1 (en) 2004-03-22
DE60032249D1 (de) 2007-01-18
EP1218381B1 (en) 2006-12-06
ZA200202517B (en) 2003-05-28
ATE347553T1 (de) 2006-12-15
CA2379633A1 (en) 2001-04-05
WO2001023388A3 (en) 2001-10-18
HUP0203131A3 (en) 2004-06-28
NO20021357D0 (no) 2002-03-19
EP1218381A2 (en) 2002-07-03
CA2379633C (en) 2006-06-20
JP2003510326A (ja) 2003-03-18
JP2007077144A (ja) 2007-03-29
OA12049A (en) 2006-05-02
IL148904A0 (en) 2002-09-12
NO20021357L (no) 2002-05-23
ES2277855T3 (es) 2007-08-01
HUP0203131A2 (hu) 2003-01-28
AU7737900A (en) 2001-04-30
WO2001023388A2 (en) 2001-04-05
BG106507A (en) 2002-12-29
US6476038B1 (en) 2002-11-05
CN1377355A (zh) 2002-10-30
DE60032249T2 (de) 2007-07-19
EA200200421A1 (ru) 2002-10-31
YU23602A (sh) 2004-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021089A3 (cs) Aminosustituované pyrazolo[1,5-a]-1,5-pyrimidiny a pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triaziny
US6372743B1 (en) Certain alkylene diamine-substituted pyrazlo (1,5-a)-1,5-pyrimidines and pyrazolo (1,5-a) 1,3,5-triazines
EP1224187B1 (en) Certain alkylene diamine-substituted heterocycles
US20040072847A1 (en) Spiro[isobenzofuran-1,4&#39;-piperidin]-3-ones and 3H-spiroisobenzofuran-1,4&#39;-piperidines
CZ2005613A3 (cs) Azolopyrimidiny, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi
JP2003137872A (ja) 置換２−シクロヘキシル−４−フェニル−１ｈ−イミダゾール誘導体
EP1695977A2 (en) Spiro [isobenzofuran-1,4&#39;piperidin]-3-ones and 3H-spiroisobenzofuran-1, 4&#39;-piperidines