JP2003531909A - Ｃｒｆ受容体拮抗薬としての、三環式縮合ピリジンおよびピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、次の一般式（Ｉ）を有する三環式縮合ピリミジンおよびピリジン誘導体に関する。前記化合物はＣＲＦ受容体に結合し、このため、不安症、鬱病および他の関連する障害の治療に有用である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、ＣＲＦ受容体に結合し、不安症、鬱病および他の関連する障害の治
療に有用である、三環式縮合ピリミジンおよびピリジン誘導体の群に関する。

【０００２】 （発明の背景） 副腎皮質刺激ホルモン放出因子（本明細書ではＣＲＦと呼ばれる）、４１個の
アミノ酸からなるペプチドは、脳下垂体前葉からのプロオピオメラノコルチン（
ＰＯＭＣ）−誘導ペプチドの分泌の主な生理的調整物質である（Ｊ．Ｒｉｖｉｅ
ｒら， Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）８０：４８５１（１
９８３）；Ｗ．Ｖａｌｅら， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１３：１３９４（１９８１）
）。下垂体でのその内分泌の役割に加え、ＣＲＦの免疫組織化学的な局在性は、
ホルモンが中枢神経系内で視床下部外に広く分布すること、および脳内の神経伝
達物質または神経調節物質の役割と一致する自律神経系、電気生理学的および行
動的な作用の広域スペクトルを作り出すことを証明している（Ｗ．Ｖａｌｅら，
Ｒｅｃ．Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．３９：２４５（１９８３）；Ｇ．Ｆ．
Ｋｏｏｂ， Ｐｅｒｓｐ．Ｂｅｈａｖ．Ｍｅｄ．２：３９（１９８５）；Ｅ．Ｂ
．Ｄｅ Ｓｏｕｚａら， Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．５：３１８９（１９８５））
。ＣＲＦは生理的、心理的および免疫的なストレス要因に対して免疫システムの
反応を統合する重要な役割を果たすという事実もある（Ｊ．Ｅ．Ｂｌａｌｏｃｋ
， Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ６９：１（１９８９）；Ｊ
．Ｅ．Ｍｏｒｌｅｙ， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．４１：５２７（１９８７））。

【０００３】 臨床データは、ＣＲＦが鬱病、不安症に関連する障害および摂食障害を含む、
精神的障害および神経的疾患において役割を有するという証拠を提供する。ＣＲ
Ｆに関する役割は、中枢神経系内のＣＲＦニューロンの機能障害に関するような
、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、進行性核上麻痺お
よび筋萎縮性側索硬化症の病因学および病理生理学でも仮定されている（検討用
に、Ｅ．Ｂ．Ｄｅ Ｓｏｕｚａ， Ｈｏｓｐ．Ｐｒａｃｔｉｃｅ ２３：５９（
１９８８）を参照）。

【０００４】 情動障害または重度の鬱病において、ＣＲＦの濃度は、薬を用いていない人々
の髄液（ＣＳＦ）内で有意に増加する（Ｃ．Ｂ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆら，Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ ２２６：１３４２（１９８４）；Ｃ．Ｍ．Ｂａｎｋｉら， Ａｍ．Ｊ．
Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １４４：８７３（１９８７）；Ｒ．Ｄ．Ｆｒａｎｃｅら
， Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２８：８６（１９８８）；Ｍ．Ａｒａｔ
ｏら， Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２５：３５５（１９８９））。さら
にＣＲＦ受容体の密度は、自殺者の前頭部皮質内で有意に減少し、これはＣＲＦ
の分泌過多と一致する（Ｃ．Ｂ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆら， Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐ
ｓｙｃｈｉａｔｒｙ ４５：５７７（１９８８））。さらに、鬱患者においては
、（静脈に投与した）ＣＲＦに対する鈍い副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）応
答が観察された（Ｐ．Ｗ．Ｇｏｌｄら， Ａｍ Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １
４１：６１９（１９８４）；Ｆ．Ｈｏｌｓｂｏｅｒら， Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒ
ｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ９：１４７（１９８４）；Ｐ．Ｗ．Ｇｏｌｄら
， Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ． ３１４：１１２９（１９８６））。ラット
およびヒト以外の霊長目での前臨床試験は、ＣＲＦの分泌過多が、人間の鬱病で
見受けられる症状に関連するかもしれないという仮説をさらに支持する結果を提
供する（Ｒ．Ｍ．Ｓａｐｏｌｓｋｙ， Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ
ｙ ４６：１０４７（１９８９））。三環系抗鬱薬はＣＲＦのレベルを変え、こ
のため脳内の多数のＣＲＦ受容体を調整できるとういう予備的証拠がある（Ｇｒ
ｉｇｏｒｉａｄｉｓら， Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
２：５３（１９８９））。

【０００５】 ＣＲＦは、不安症に関する障害の病因学において役割を有するという仮定もさ
れている。ＣＲＦは動物の不安惹起作用を作り出し、ベンゾジアゼピン／非ベン
ゾジアゼピン抗不安薬およびＣＲＦ間の相互作用は、種々の行動的不安モデルで
証明されている（Ｄ．Ｒ．Ｂｒｉｔｔｏｎら， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．３１：３６
３（１９８２）；Ｃ．Ｗ．ＢｅｒｒｉｄｇｅおよびＡ．Ｊ．Ｄｕｎｎ Ｒｅｇｕ
ｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ １６：８３（１９８６））。種々の行動的パラダイムに
おいて、一般にＣＲＦ受容体拮抗薬と考えられているα−らせんヒツジＣＲＦ（
９−４１）を使用する予備試験は、拮抗薬がベンゾジアゼピンに性質的に類似す
る「抗不安薬様」作用を作り出すということを証明する（Ｃ．Ｗ．Ｂｅｒｒｉｄ
ｇｅおよびＡ．Ｊ．Ｄｕｎｎ Ｈｏｒｍ．Ｂｅｈａｖ． ２１：３９３（１９８
７）， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ １５：７１（１９９
０））。

【０００６】 神経化学、内分泌および受容体結合試験は、ＣＲＦおよびベンゾジアゼピン抗
不安薬間の相互作用を全て証明しており、これはこれらの障害のＣＲＦの関与に
対し更なる事実をもたらす。クロルジアゼポキシドは、ラットの葛藤テスト（Ｋ
．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ８６：１７
０（１９８５）；Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎら， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ ９４：３０６（１９８８））のみならず音響衝撃テスト（Ｎ．Ｒ．Ｓ
ｗｅｒｄｌｏｗら， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ８８：１４７（
１９８６））でもまた、ＣＲＦの不安惹起作用を弱める。ベンゾジアゼピン受容
体拮抗薬（Ｒｏ１５−１７８８）は、オペラント葛藤テストでのみ行動的作用を
しなかったが、用量依存的にＣＲＦの作用を逆転させるのに対し、ベンゾジアゼ
ピン逆作用薬（ＦＧ７１４２）はＣＲＦの作用を強めた（Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏ
ｎら， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ９４：３０６（１９８８））
。

【０００７】 さらにＣＲＦは高血圧症、頻脈およびうっ血性心不全、脳卒中、骨粗鬆症、早
産、心理社会的小人症、ストレス誘導性発熱、潰瘍、下痢、術後の腸閉塞並びに
精神病理学的障害およびストレスに関連する結腸の過敏性のような免疫、心臓血
管または心臓に関する疾患において役割を有するという仮定もなされている。

【０００８】 標準的な抗不安薬および抗鬱薬が、治療効果を作り出す作用の機構および場所
は、まだ明らかにされていない。しかしながらそれらは、これらの障害で観察さ
れるＣＲＦ分泌過多の抑制に関連すると仮定されている。特に興味のあることは
、種々の行動的パラダイムにおいてＣＲＦ受容体拮抗薬（α−らせんＣＲＦ９−
４１）の作用を調査する予備試験が、ＣＲＦ拮抗薬がベンゾジアゼピンに性質的
に類似する「抗不安薬様」作用を作り出すことを証明しているということである
（検討用のため、Ｇ．Ｆ．ＫｏｏｂおよびＫ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎ，ＩＮ：副腎
皮質刺激ホルモン放出因子：神経ペプチドの基礎および臨床試験，Ｅ．Ｂ．Ｄｅ
ＳｏｕｚａおよびＣ．Ｂ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆ ｅｄｓ．， ＣＲＣ Ｐｒｅｓ
ｓ ｐ．２２１（１９９０）参照）。

【０００９】 次の国際公開パンフレットはＣＲＦ拮抗薬化合物を各々記載している；しかし
ながら、本明細書で提供した化合物は開示されていない：ＷＯ９５／１０５０６
；ＷＯ９９／５１６０８；ＷＯ９７／３５５３９；ＷＯ９９／０１４３９；ＷＯ
９７／４４３０８；ＷＯ９７／３５８４６；ＷＯ９８／０３５１０；ＷＯ９９／
１１６４３；ＰＣＴ／ＵＳ９９／１８７０７；ＷＯ９９／０１４５４；およびＷ
Ｏ００／０１６７５。

【００１０】 （発明の要約） 本発明は、式Ｉの化合物を提供する。

【００１１】

【化２】

【００１２】 式中、ＸはＮまたはＣＲ¹であり；ＹはＯ、ＳまたはＣＨ₂であり；ＺはＣＨ₂、
Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＮＲ¹または単結合であり；Ａｒは各々任意に１〜４個のＲ⁵の
基で置換した、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、トリア
ジニル基、フラニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チエニル基、イミダ
ゾリル基、チアゾリル基、インドリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ベンゾ
フラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、イソオキサゾリル基また
はピラゾリル基であり；Ｒ¹はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₄のアルケニ
ル基、Ｃ₂〜Ｃ₄のアルキニル基、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₄のハロアルキル基
、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、−ＯＲ¹¹、−ＳＨまたは−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²で
あり；Ｒ²はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、アリル基、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル
基、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、Ｃ₁〜Ｃ₄のハロアルキ
ル基、または−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²であり；Ｒ³はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、アリル
基またはプロパルギル基であり、ここでＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基は任意にＣ₃〜Ｃ₆ のシクロアルキル基、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＯＲ⁷、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹² または−ＣＯ₂Ｒ⁷で置換され；Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆のシク
ロアルキル基、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄のハロアルキル基、シアン基、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ
）_nＲ¹³、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹³ 、アリール基およびヘテロアリール基から各出現時に独立して選ばれた、１〜
３個の置換基で各々任意に置換した−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＯＲ⁷、Ｃ₁〜Ｃ₁₀のアルキル
基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀のアルケニル基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀のアルキニル基、Ｃ₃〜Ｃ₈のシクロア
ルキル基またはＣ₄〜Ｃ₁₂のシクロアルキルアルキル基であり、ここでアリール
基またはヘテロアリール基は、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、ハロ、シアン基、−ＯＲ⁷ 、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−Ｎ
Ｒ⁸ＣＯ₂Ｒ⁷および−ＮＲ⁶Ｒ⁷から各出現時に独立して選ばれた、１〜３個の置
換基で各々任意に置換され；Ｒ⁵はＣ₁〜Ｃ₁₀のアルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀のアルケ
ニル基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀のアルキニル基、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル基、Ｃ₄〜Ｃ₁₂の
シクロアルキルアルキル基、−ＮＯ₂、ハロ、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₄のハロアルキル
基、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＣＯＲ⁷、−ＯＲ⁷、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＣＯ（ＮＯＲ⁹）Ｒ⁷ 、−ＣＯ₂Ｒ⁷、または−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷であり、ここでＣ₁〜Ｃ₁₀のアルキル基、
Ｃ₂〜Ｃ₁₀のアルケニル基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀のアルキニル基、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロアルキ
ル基およびＣ₄〜Ｃ₁₂のシクロアルキルアルキル基は、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、
−ＮＯ₂、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＣＯＲ⁷、−ＯＲ⁷、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、
−ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＣＯ（ＮＯＲ⁹）Ｒ⁷、または−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷から各出現時に独立
して選ばれた、１〜３個の置換基で任意に置換され；Ｒ⁶およびＲ⁷は各出現時に
独立的にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のハロアルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₈のア
ルコキシアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル基、Ｃ₄〜Ｃ₁₂のシクロアルキ
ルアルキル基、アリール基、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）−、ヘテロアリール
基またはヘテロアリール（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）−であり；または−ＮＲ⁶Ｒ⁷はピ
ペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリンまたは
チオモルホリンであり；Ｒ⁸はＨまたはＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基であり；Ｒ⁹および
Ｒ¹⁰は、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル基から独立
して選ばれ；Ｒ¹¹はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のハロアルキル基、Ｃ₃ 〜Ｃ₆のシクロアルキル基であり；Ｒ¹²はＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基またはＣ₁〜Ｃ₄ のハロアルキル基であり；およびＲ¹³は、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のハ
ロアルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₈のアルコキシアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル基
、Ｃ₄〜Ｃ₁₂のシクロアルキルアルキル基、アリール基（アリール基は、Ｃ₁〜Ｃ₄ のアルキル基、ハロ、シアン基、−ＯＲ⁷、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²、−ＣＯ₂ Ｒ⁸、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹²、および−ＮＲ⁶ Ｒ⁷から各出現時に独立して選ばれた、１〜３個の置換基で任意に置換したフェ
ニル基またはナフチル基である）、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）−、ヘテロア
リール基もしくはヘテロアリール（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）−、または−ＮＲ⁶Ｒ⁷で
ある。本発明の好ましい実施態様を本明細書の以下に示す。

【００１３】 本発明はまた、このような化合物を含む医薬組成物とともに、前記組成物を使
用する不安症、鬱病、および他のＣＲＦがもたらす障害の治療方法も提供する。

【００１４】 （発明の詳細な説明） 本発明は、式Ｉの化合物を提供する。

【００１５】

【化３】

【００１６】 式中のＸはＮまたはＣＲ¹であり；ＹはＯ、ＳまたはＣＨ₂であり；ＺはＣＨ₂、
Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＮＲ¹または単結合であり；Ａｒは各々任意に１〜４個のＲ⁵の
基で置換した、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、トリア
ジニル基、フラニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チエニル基、イミダ
ゾリル基、チアゾリル基、インドリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ベンゾ
フラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、イソオキサゾリル基また
はピラゾリル基であり；ヘテロアリール基は、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、ハロ、シ
アン基、−ＯＲ⁷、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²、−ＣＯ₂Ｒ⁸、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、−
ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹²、および−ＮＲ⁶Ｒ⁷から各出現時に独立
して選ばれた、１〜３個の置換基で任意に置換したピリジル基、ピリミジニル基
、トリアジニル基、フラニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チエニル基
、イミダゾリル基、チアゾリル基、インドリル基、ピロリル基、オキサゾリル基
、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、イソオキサゾリ
ル基またはピラゾリル基であり；ｎは各出現時に独立的に０、１または２であり
；Ｒ¹はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₄のアルケニル基、Ｃ₂〜Ｃ₄のアル
キニル基、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₄のハロアルキル基、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−Ｎ
Ｒ⁹ＣＯＲ¹⁰、−ＯＲ¹¹、−ＳＨまたは−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²であり；Ｒ²はＨ、Ｃ₁〜
Ｃ₄のアルキル基、アリル基、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル基、ハロゲン、−ＣＮ
、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、Ｃ₁〜Ｃ₄のハロアルキル基、または−Ｓ（Ｏ
）_nＲ¹²であり；Ｒ³はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、アリル基またはプロパルギル
基であり、ここでＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基は、任意的にＣ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル
基、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＯＲ⁷、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²または−ＣＯ₂
Ｒ⁷で置換され；Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル基、ハ
ロ、Ｃ₁〜Ｃ₄のハロアルキル基、シアン基、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹³、−ＣＯ₂ Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹³、アリール基お
よびヘテロアリール基から各出現時に独立して選ばれた、１〜３個の置換基で各
々任意に置換した−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＯＲ⁷、Ｃ₁〜Ｃ₁₀のアルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀の
アルケニル基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀のアルキニル基、Ｃ₃〜Ｃ₈のシクロアルキル基または
Ｃ₄〜Ｃ₁₂のシクロアルキルアルキル基であり、ここでアリール基またはヘテロ
アリール基は、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、ハロ、シアン基、−ＯＲ⁷、−Ｓ（Ｏ）_n Ｒ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ⁷お
よび−ＮＲ⁶Ｒ⁷から各出現時に独立して選ばれた、１〜３個の置換基で各々任意
に置換され；Ｒ⁵はＣ₁〜Ｃ₁₀のアルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀のアルケニル基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀ のアルキニル基、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル基、Ｃ₄〜Ｃ₁₂のシクロアルキル
アルキル基、−ＮＯ₂、ハロ、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₄のハロアルキル基、−ＮＲ⁶Ｒ⁷
、−ＣＯＲ⁷、−ＯＲ⁷、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＣＯ（ＮＯＲ⁹）Ｒ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、
または−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷であり、ここでＣ₁〜Ｃ₁₀のアルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀のアル
ケニル基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀のアルキニル基、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル基およびＣ₄〜
Ｃ₁₂のシクロアルキルアルキル基は、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、−ＮＯ₂、ハロ、
−ＣＮ、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＣＯＲ⁷、−ＯＲ⁷、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−Ｃ
Ｏ（ＮＯＲ⁹）Ｒ⁷、または−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷から各出現時に独立して選ばれた、１
〜３個の置換基で任意に置換され；Ｒ⁶およびＲ⁷は各出現時に独立的にＨ、Ｃ₁
〜Ｃ₄のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のハロアルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₈のアルコキシアルキ
ル基、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル基、Ｃ₄〜Ｃ₁₂のシクロアルキルアルキル基、
アリール基、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）−、ヘテロアリール基またはヘテロ
アリール（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）−であり；または−ＮＲ⁶Ｒ⁷はピペリジン、ピロ
リジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリン
であり；Ｒ⁸はＨまたはＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基であり；Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、Ｈまた
はＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル基から独立して選ばれ；Ｒ¹¹ はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のハロアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロ
アルキル基であり；Ｒ¹²はＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基またはＣ₁〜Ｃ₄のハロアルキル
基であり；およびＲ¹³は、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のハロアルキル基、
Ｃ₂〜Ｃ₈のアルコキシアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル基、Ｃ₄〜Ｃ₁₂の
シクロアルキルアルキル基、アリール基（アリール基は、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基
、ハロ、シアン基、−ＯＲ⁷、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²、−ＣＯ₂Ｒ⁸、−ＮＲ⁸
ＣＯＲ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹²、および−ＮＲ⁶Ｒ⁷から各出
現時に独立して選ばれた、１〜３個の置換基で任意に置換したフェニル基または
ナフチル基である）、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）−、ヘテロアリール基もし
くはヘテロアリール（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）−、または−ＮＲ⁶Ｒ⁷である。

【００１７】 好ましくは、ＸはＮであり、ＹはＯであり、ＺはＣＨ₂であり、Ｒ¹はＣＨ₃で
あり、Ｒ²およびＲ³はそれら各出現時にＨであり、Ａｒは２−ブロモ−４−イソ
プロピルフェニル基であり、並びにＲ⁴はＣ₂Ｈ₅、Ｃ₄Ｈ₉、Ｃ₅Ｈ₁₁、ＣＨ（Ｃ₂
Ｈ₅）Ｃ₂Ｈ₅、ＣＨ₂−Ｃ₃シクロプロピル基または−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅である。

【００１８】 本明細書で使用される時、次の用語は次の意味を有している。「アルキル基」
は、規定された炭素原子数を有する、分枝または分枝していない飽和炭化水素鎖
を意味する。「アルケニル基」は、直鎖または分枝のどちらかの配置の炭化水素
鎖および鎖に沿って任意の安定点に存在する１つ以上の炭素−炭素不飽和結合を
意味しており、エテニル、プロペニルなどである。「アルキニル基」は、直鎖ま
たは分枝のどちらかの配置の炭化水素鎖および鎖に沿って任意の安定点に存在す
る１つ以上の炭素−炭素三重結合を意味しており、エチニル、プロピニルなどで
ある。「アルコキシ基」は酸素の橋架けを通して結びつく指示された炭素原子数
のアルキル基を意味する。「シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロ
ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのような、単環式、二環式
または多環式の環系を含む飽和した環基を意味する。「ハロ」または「ハロゲン
」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。「ハロアルキル基」
は、規定された炭素原子数を有する分枝および直鎖状の両方のアルキル基を意味
しており、これは１つ以上のハロゲンで置換される。「ハロアルコキシ基」は、
少なくとも１つのハロゲン原子によって置換されたアルコキシ基を意味する。

【００１９】 置換基の分類、例えばＣ_1〜4アルキル基は、知られており、これによりそれら
個々の置換基の構成要素、例えばＣ₁アルキル基、Ｃ₂アルキル基、Ｃ₃アルキル
基およびＣ₄アルキル基といった各々を含むことが示されている。「置換した」
とは、指定された原子上の１つ以上の水素が、指示された基から選択されて置き
換えることを意味するが、ただし、指定された原子の通常の原子価を上回らず、
置換が安定した化合物をもたらすものとする。「置換していない」原子は、それ
らの原子価によって決定される水素原子の全てを保つ。置換基がケトである時、
原子上の２つの水素が置き換えられる。置換基および／または変数の組み合わせ
は、このような組み合わせが、安定した化合物をもたらす場合のみ可能であり；
「安定した化合物」または「安定した構造」に関して言えば、反応混合物から有
用な純度への分離および有効な治療上の薬品への調合に耐えるのに十分強い化合
物を意味している。

【００２０】 本発明化合物の製薬上許容可能な塩は、本明細書にも提供されている。「製薬
上許容可能な」という語句は、妥当な医学的判断の範囲内で、適当な利点／危険
の比率に対応する過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは
合併症なしに人間および動物の組織に接触して使用するのに適した、これらの化
合物、物質、組成物、および／または剤形に言及して使われる。「製薬上許容可
能な塩」とは、開示された化合物の誘導体に言及されるものであって、その親化
合物が、それらの酸または塩基との塩を作製することにより変えられる。製薬上
許容可能な塩の例としては、アミンのような塩基性残基の鉱酸または有機酸の塩
、またはカルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩または有機塩を含んでいるが
、これに制限されない。製薬上許容可能な塩は、一般的な無毒性の塩または、例
えば無毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の第四級アンモニウム
塩を含んでいる。このような一般的な無毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ス
ルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されるもの；および酢酸、プ
ロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸
、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ）、マレイン
酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル
酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸
、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機
酸から調製された塩を含んでいる。

【００２１】 本明細書で提供した化合物の製薬上許容可能な塩の形態は、一般的な化学的方
法により塩基性または酸性の部分を含む親化合物から合成される。一般的にこの
ような塩は、例えば、水中もしくは有機溶媒中、またはその２つの混合物中；一
般的にエーテル、エチルアセテート、エタノール、イソプロパノール、またはア
セトニトリルのような非水媒体が好まれるが、この中でこれらの化合物の遊離酸
または塩基の形態を、適当な塩基または酸の化学量論的な量と反応させることに
より調製される。適した塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈ
ｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５，ｐ．１４１８で見出
され、その開示は、本明細書で引用によって組み入れられた。

【００２２】 本発明の６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６，９ａ−ペン
タアザ−ベンゾ［ｃ，ｄ］アズレン−１−オン化合物（１）は、スキーム１で略
述した次の工程で得られても良い。

【００２３】

【化４】

【００２４】 式（２）の化合物は、発煙硝酸に制限されないが、ニトロ化剤を使用してニトロ
化されても良く、次いでオキシハロゲン化リン、ハロゲン化リン、ハロゲン化ア
ルキルスルホニル、ハロゲン化アリールスルホニル（Ｌ＝ハロゲン、スルホネー
ト）で処理することにより式（３）の化合物に変えられても良い。式（３）の化
合物は、文献では公知の方法を使用して式（４）のアミノ誘導体に還元されても
良い。アニリノピリミジン誘導体（５）は、−２０℃から２００℃の範囲の温度
で、脂肪族アルコールまたは不活性溶媒のような溶媒中、塩基の存在下または非
存在下、化合物（４）をアニリンで処理することにより得ることが可能である。
塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、トリアルキルアミン（
好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミン）または芳香族アミ
ン（好ましくはピリジン）を含んでいても良いが、これに制限されない。あるい
は、式（５）の化合物は、スキーム１で示されるように式（６）の化合物から得
られても良い。式（５）の化合物は、Ｌ＝脱離基（ハロゲン、イミダゾール）お
よびＹ＝Ｏ、Ｓである式（７）の試薬で処理することにより、式（８）の化合物
に変換しても良い。式（１０）の化合物は、−２０℃から２００℃の範囲の温度
で、脂肪族アルコールまたは不活性溶媒のような溶媒中、塩基の存在下または非
存在下、式（８）の化合物を式（９）の化合物で処理することにより得ても良い
。式（１０）の化合物は、−２０℃から２００℃の範囲の温度で、不活性溶媒中
、塩基の存在下、Ｒ₄Ｌ（Ｌ＝脱離基）で処理することによりアルキル化しても
良い。塩基は、アルカリ金属水素化物（好ましくは、水素化ナトリウム）、アル
カリ土類金属水素化物、アルカリ金属ジアルキルアミド（好ましくは、リチウム
ジ−イソプロピルアミド）およびアルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）アミ
ド（好ましくは、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）を含んでいても
良いが、これに制限されない。不活性溶媒は、低級アルカンニトリル（炭素数１
〜６個、好ましくは、アセトニトリル）、ジアルキルエーテル（好ましくは、ジ
エチルエーテル）、環状エーテル（好ましくは、テトラヒドロフランまたは１，
４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド（好ましくは、ジメチルホ
ルムアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド（好ましくは、ジメチルアセト
アミド）、環状アミド（好ましくは、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン）、ジア
ルキルスルホキシド（好ましくは、ジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素（
好ましくは、ベンゼンまたはトルエン）または炭素数１〜１０個およびハロゲン
数１〜１０個のハロアルカン（好ましくはジクロロメタン）を含んでいても良い
が、これに制限されない。あるいは、中間体（１０）は次いで、−８０℃から１
５０℃の範囲の温度で、不活性溶媒中、ホスフィンＲ^a ₃Ｐ（Ｒ^aは低級アルキル
基、フェニル基または置換したフェニル基またはフリル基である）およびアゾジ
カルボン酸エステルＲ^bＯ₂ＣＮ＝ＮＣＯ₂Ｒ^b（Ｒ^bは低級アルキル基である）の
存在下、アルコールＲ₄ＯＨと反応させても良い。不活性溶媒は、ポリエーテル
（好ましくは、１，２−ジメトキシエタン）、ジアルキルエーテル（好ましくは
、ジエチルエーテル）、環状エーテル（好ましくは、テトラヒドロフランまたは
１，４−ジオキサン）または芳香族炭化水素（好ましくは、ベンゼンまたはトル
エン）を含んでいても良いが、これに制限されない。ホスフィン、溶媒またはア
ゾジカルボン酸エステルの選択は、Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ，１，１９８１）によって述べられているように、その技術分野における当業
者には公知なことである。

【００２５】 次の実施例は、さらに詳細に本発明を述べるために提供されている。これらの
実施例は、本発明を実施するのに現在考えられる最善の方法を明らかにしており
、例示するための意図であり本発明を制限するものではない。

【００２６】 （実施例） 分析データは、次の一般的な方法を使用し、以下に記載した化合物に対し記録
された。プロトンＮＭＲのスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＦＴ−ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ）に記録され；化学シフトは下記のように、重クロロホルムまたは重メチ
ルスルホキシド中の内標準テトラメチルシランからｐｐｍ（δ）毎に記録された
。質量分析（ＭＳ）または高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）は、（担体ガスとして
ＮＨ₃を用いる化学イオン化（ＣＩ）または下記のようなガスクロマトグラフィ
ー（ＧＣ）を使用する）Ｆｉｎｎｅｇａｎ ＭＡＴ８２３０分光計またはＨｅｗ
ｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ５９８８Ａ型分光計に記録された。融点は、Ｂｕｃ
ｈｉ型５１０融点測定装置に記録され、補正されない。沸点は補正されない。ワ
ークアップ間の全てのｐＨ測定は、指示薬試験紙で行われた。

【００２７】 試薬は、市販元から購入され、必要な際には、Ｄ．ＰｅｒｒｉｎおよびＷ．Ｌ
．Ｆ．Ａｒｍａｒｅｇｏ，実験薬品の精製（Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ），第３版，（ニューヨーク：Ｐｅ
ｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８８）によって概説した一般的な方法によって
使用前に精製された。クロマトグラフィー（薄層（ＴＬＣ）または分取ＴＬＣ）
は、以下に示した溶媒系を使用するシリカゲルで行われた。混合溶媒系において
、体積比が示される。さもなければ、重量による割合およびパーセンテージであ
る。

【００２８】 ２−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−６−エチル−４−メチル
−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６，９ａ−ペンタアザ−
ベンゾ［ｃ，ｄ］アズレン−１−オンの合成

【００２９】

【化５】

【００３０】 パートＡ：Ｎ−［４−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝］
−６−クロロ−２−メチルピリミジン−４，５−ジアミン：２−エトキシエタノ
ール（１００ｍＬ）中の５−アミノ−４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン
（２８．５ｇ、０．１６ｍｏｌ）および２−ブロモ−４−イソプロピルアニリン
（３４．２４ｇ、０．１６ｍｏｌ）は、３０時間１３５℃で還流された。反応混
合物を冷却後、溶媒は減圧して取り除かれ、残渣はジクロロメタンに溶解され；
有機層は、水で洗浄され、無水硫酸マグネシウムを介して乾燥され、ろ過された
。溶媒の除去により油性物が得られ、これはメタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：１０
０）を使用するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製され
、クリーム色の固形物（３２．１ｇ、収率５６％、ｍｐ１４４．５〜１４６℃）
を得た。

【００３１】 パートＢ：８−オキソ−プリン：実施例１のパートＡからのジアミン（３．５
５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、窒素下で無水トルエン（２０．０ｍＬ）に溶解し
た。この混合物に２０％のＣＯＣｌ₂（２０ｍＬ、３９ｍｍｏｌ、３．９当量）
を加え、９０分間還流した。ＴＬＣ（１：５０ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）は、新
たなスポット（Ｒｆ＝０．２４）を示した。反応混合物は室温に冷やされ、希薄
なＮａＨＣＯ₃で中和され、ＥｔＯＡｃで抽出され（３回×１５ｍＬ）、乾燥さ
れ（ＭｇＳＯ₄）、真空中で白色固形物（３．６ｇ、収率９３％、ｍｐ２２６〜
２２８℃）に濃縮された。

【００３２】 パートＣ：２−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−４−メチル−
６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６，９ａ−ペンタアザ−ベ
ンゾ［ｃ，ｄ］アズレン−１−オン：パートＢからの生成物（１．３５ｇ、３．
５ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１
．４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、４．０当量）および３−クロロプロピルアミン塩酸
塩（０．４８ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．０５当量）で処理した。生じた混合物は
、４８時間窒素下で還流された。反応混合物からの溶媒は、真空下で取り除かれ
、ＥｔＯＡｃで抽出され（３回×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄され、乾燥され（
ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮され残渣を得た。残渣はＣＨ₂Ｃｌ₂中、０．５％の
ＭｅＯＨを使用するシリカゲルを携えたフラッシュカラムクロマトグラフィーに
よって精製し、白色固形物（０．７５ｇ、ｍｐ２６４〜２６５℃）を得た。Ｃ₁₈ Ｈ₂₀ＢｒＮ₅Ｏに対する分析計算値：Ｃ，５３．７４；Ｈ，５．０１；Ｎ，１７
．４１。実測値：Ｃ，５３．６３；Ｈ，４．９５；Ｎ，１７．２７。

【００３３】 パートＤ：標題化合物：実施例１のパートＣからのアミン（２１０．０ｍｇ、
０．５ｍｍｏｌ）を、窒素下で無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解した。この混合
物に６０％のＮａＨ（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２当量）を加え、１０分間室
温で攪拌した。ＥｔＩ（過剰）が混合物に加えられ、３日間室温で攪拌された。
ＴＬＣ（１：５０ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）は新たなスポット（Ｒｆ＝０．４４
）を示した。反応混合物は水（５０．０ｍＬ）でクエンチされ、１０分間混合物
を攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出され（３回×１５ｍＬ）、乾燥（ＭｇＳＯ₄）され
、真空中で濃縮され黄色油性物を得た。残渣はＣＨ₂Ｃｌ₂を使用する、シリカゲ
ルを携えたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固形物（
１２０ｍｇ、ｍｐ７４〜７６℃）を得た。Ｃ₂₀Ｈ₂₄ＢｒＮ₅Ｏに対する分析計算
値：Ｃ，５５．８２；Ｈ，５．６２；Ｎ，１６．２７。実測値：Ｃ，５５．７０
；Ｈ，５．５９；Ｎ，１６．１３。

【００３４】 ２−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−６−シクロプロピルメチ
ル−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６，９ａ
−ペンタアザ−ベンゾ［ｃ，ｄ］アズレン−１−オン

【００３５】

【化６】

【００３６】 実施例１のパートＣからのアミン（２５０．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）は、
窒素下で無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解された。この混合物に６０％のＮａＨ
（５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２当量）を加え、１０分間室温で攪拌した。１
−ブロモメチルシクロプロパン（過剰）が混合物に加えられ、２日間室温で攪拌
された。ＴＬＣ（１：５０ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）は新たなスポット（Ｒｆ＝
０．４４）を示した。反応混合物は水（５０．０ｍＬ）でクエンチされ、１０分
間混合物を攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出され（３回×１５ｍＬ）、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）され、真空中で濃縮され黄色油性物を得た。残渣はＣＨ₂Ｃｌ₂を使用する、
シリカゲルを携えたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色
固形物（１５０ｍｇ、ｍｐ８９〜９０℃）を得た。Ｃ₂₂Ｈ₂₆ＢｒＮ₅Ｏに対する
分析計算値：Ｃ，５７．９０；Ｈ，５．７４；Ｎ，１５．３５。実測値：Ｃ，５
７．７９；Ｈ，５．７４；Ｎ，１５．１３。

【００３７】 ２−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−６−ブチル−４−メチル
−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６，９ａ−ペンタアザ−
ベンゾ［ｃ，ｄ］アズレン−１−オン

【００３８】

【化７】

【００３９】 実施例１のパートＣからのアミン（１００．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、
窒素下で無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解した。この混合物に６０％のＮａＨ（
２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、１０分間室温で攪拌した。１
−ブロモブタン（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）が混合物に加えられ
、２４時間室温で攪拌された。ＴＬＣ（１：１０ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）は新
たなスポット（Ｒｆ＝０．９）を示した。反応混合物は水（５０．０ｍＬ）でク
エンチされ、１０分間混合物を攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出され（３回×１５ｍＬ
）、乾燥（ＭｇＳＯ₄）され、真空中で濃縮され黄色油性物を得た。残渣はＣＨ₂ Ｃｌ₂中、１％のＭｅＯＨを使用するシリカゲルを携えたフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによって精製し、白色アモルファス固形物（７５ｍｇ、収率６５
％）を得た。Ｃ₂₂Ｈ₂₈ＢｒＮ₅Ｏに対する分析計算値：Ｃ，５７．６４；Ｈ，６
．１７；Ｎ，１５．２８。実測値：Ｃ，５７．５７；Ｈ，６．１５；Ｎ，１５．
２１。

【００４０】 ２−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−４−メチル−６−ペンチ
ル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６，９ａ−ペンタアザ
−ベンゾ［ｃ，ｄ］アズレン−１−オン

【００４１】

【化８】

【００４２】 実施例１のパートＣからのアミン（１００．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、
窒素下で無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解した。この混合物に６０％のＮａＨ（
２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、１０分間室温で攪拌した。１
−ブロモペンタン（４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）が混合物に加えら
れ、２４時間室温で攪拌された。ＴＬＣ（１：１０ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）は
新たなスポット（Ｒｆ＝０．９４）を示した。反応混合物は水（５０．０ｍＬ）
でクエンチされ、１０分間混合物を攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出され（３回×１５
ｍＬ）、乾燥（ＭｇＳＯ₄）され、真空中で濃縮され黄色油性物を得た。残渣は
ＣＨ₂Ｃｌ₂中、１％のＭｅＯＨを使用するシリカゲルを携えたフラッシュカラム
クロマトグラフィーによって精製し、白色アモルファス固形物（６５ｍｇ、収率
５５％）を得た。Ｃ₂₃Ｈ₃₀ＢｒＮ₅Ｏに対する分析計算値：Ｃ，５８．４７；Ｈ
，６．４０；Ｎ，１４．８２。実測値：Ｃ，５８．４６；Ｈ，６．４０；Ｎ，１
４．７２。

【００４３】 ２−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−６−（１−エチル−プロ
ピル）−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６，
９ａ−ペンタアザ−ベンゾ［ｃ，ｄ］アズレン−１−オン

【００４４】

【化９】

【００４５】 実施例１のパートＣからのアミン（３００．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｐ
Ｐｈ₃（０．２４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．２当量）および３−ペンタノール
（０．１ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ、１．２当量）を、無水ＴＨＦ（４Ａのモレキ
ュラーシーブを反応混合物に加えた）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、ジイ
ソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１８２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．２
当量）が、シリンジを使用して加えられた。反応混合物は２時間０℃で攪拌され
、次いで室温で２日間攪拌された。多少の不溶性物質が、反応混合物からも分離
した。ＴＬＣ（３０：７０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、多少の未反応出発物質
（Ｒｆ＝０．３６）に加えて、新たなスポット（Ｒｆ＝０．５７）を示した。質
量分析（ＮＨ₃−ＣＩ）は、Ｍ＋Ｈ＝２７９を有する他の物質（おそらくＰｈ₃Ｐ
＝Ｏ）に加えて、予想生成物の存在を示した。多少の未反応出発物質も認められ
た。溶媒を減圧して除去し、残渣はペンタンからの結晶化後、フラッシュクロマ
トグラフィー（３０：７０ ＥｔＯＡｃ＋ヘキサン）によって精製し、０．２６
ｇの白色固形物を得た。ＮＭＲは多少の確定できない不純物に加えて所望の生成
物を示したが、ＴＬＣはＵＶ下で単一のスポットを示した（ＵＶに活性でない不
純物）。その結果として、サンプルをジエチルエーテル（２５ｍＬ）に溶解し、
１．０ＭのＨＣｌで洗浄し、有機層は乾燥され、濃縮により溶液から分離した白
色の綿毛状固形物がろ過され、乾燥された（１５０ｍｇ、収率４０％、ｍｐ１４
９〜１５０℃）。

【００４６】 ２−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−４−メチル−６−スチリ
ル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６，９ａ−ペンタアザ
−ベンゾ［ｃ，ｄ］アズレン−１−オン

【００４７】

【化１０】

【００４８】 実施例１のパートＣからのアミン（１００．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、
窒素下で無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解した。この混合物に６０％のＮａＨ（
２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、１０分間室温で攪拌した。臭
化ベンジル（５１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）が混合物に加えられ、２
４時間室温で攪拌された。ＴＬＣ（１：１０ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）は新たな
スポット（Ｒｆ＝０．９４）を示した。反応混合物は水（５０．０ｍＬ）でクエ
ンチされ、１０分間混合物を攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出され（３回×１５ｍＬ）
、乾燥（ＭｇＳＯ₄）され、真空中で濃縮し黄色油性物を得た。残渣はＣＨ₂Ｃｌ₂ 中、１％のＭｅＯＨを使用するシリカゲルを携えたフラッシュカラムクロマト
グラフィーによって精製し、白色アモルファス固形物（７５ｍｇ、収率６１％）
を得た。

【００４９】 本発明は、製薬上許容可能な担体および治療上有効な量の本明細書で提供した
化合物を含む医薬組成物も提供する。「製薬上許容可能な担体」は、動物特に哺
乳動物に対し、生物学的活性剤の送達のための当該技術で一般的に許容された媒
体である。このような媒体は、確定および明らかにするため、その技術分野にお
ける当業者の十分範囲内である多数の因子によって調合される。これらには制約
なしに次のものが含まれる。調合される活性剤のタイプおよび性質；試薬含有組
成物が投与される被験者；組成物の投与の対象経路；並びに目標とされる治療の
適応。

【００５０】 製薬上許容可能な担体は、種々の固形および半固形剤形のみならず、水性およ
び非水性液体媒体の両方をも含んでいる。このような担体は、活性剤に加えて多
数の異なる成分および添加物を含むことができ、このような添加成分は、種々の
理由、例えば、その技術分野の当業者には周知である、活性剤の安定化のために
調合中に含められる。

【００５１】 非経口的投与に適する医薬組成物は、水性デキストロースおよび食塩水のよう
な種々の水性媒体を含んでおり；グリコール溶液はまた有益な担体であり、好ま
しくは活性成分の水溶性の塩、適切な安定化剤、およびもし必要ならば、緩衝物
質を含んでいる。酸化防止剤、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウ
ム、またはアスコルビン酸は、単独でも組み合わせても、適切な安定化剤であり
；クエン酸とその塩、およびＥＤＴＡも使用される。さらに、非経口液は、塩化
ベンザルコニウム、メチルまたはプロピル−パラベン、およびクロロブタノール
のような防腐剤を含むことが可能である。

【００５２】 あるいは、組成物はカプセル剤、錠剤、散剤のような固形の剤形；またはエリ
キシル剤、シロップ剤、および／または懸濁剤のような液体形で経口的に投与さ
れることが可能である。ゼラチンカプセル剤は、活性成分、およびラクトース、
澱粉、マグネシウムステアレート、ステアリン酸、またはセルロース誘導体に制
限されないが、これらのような適した担体を収容するのに使用されることが可能
である。同様の希釈剤を圧縮錠の作製に使用することができる。錠剤のみならず
カプセル剤もまた、ある期間に渡って薬剤の連続放出をもたらすため除放性製剤
として加工されることが可能である。圧縮錠は任意の不快な味を隠すために糖衣
状にしたり、フィルムコートされることが可能であり、または空気から活性成分
を保護したり、胃腸管内で錠剤の選択的な分解を可能にするために使用されるこ
とができる。

【００５３】 適当な製薬上許容可能な担体の種類、およびそれらの選択に関連した因子は、
種々の容易に利用可能な情報源、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈ
ｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５で見出され、ここでの
内容は、引用によって本明細書に組み入れられている。

【００５４】 本明細書で提供した化合物は、脳下垂体前葉からのプロオピオメラノコルチン
（ＰＯＭＣ）−誘導ペプチドの分泌の主な生理的調整物質である４１個のアミノ
酸からなるペプチドである、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（「ＣＲＦ」）受容
体の拮抗薬である（Ｊ．Ｒｉｖｉｅｒら， Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．（ＵＳＡ）８０：４８５１（１９８３）；Ｗ．Ｖａｌｅら， Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ ２１３：１３９４（１９８１））。ＣＲＦの免疫組織化学的な局在性は、Ｃ
ＲＦが中枢神経系内で視床下部外に広く分布すること、および脳内の神経伝達物
質または神経調節物質の役割と一致する自律神経系、電気生理学的および行動的
な作用の広域スペクトルを作り出すことを証明している（Ｗ．Ｖａｌｅら， Ｒ
ｅｃ．Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．３９：２４５（１９８３）；Ｇ．Ｆ．Ｋｏ
ｏｂ， Ｐｅｒｓｐ．Ｂｅｈａｖ．Ｍｅｄ．２：３９（１９８５）；Ｅ．Ｂ．Ｄ
ｅ Ｓｏｕｚａら， Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．５：３１８９（１９８５））。Ｃ
ＲＦは生理的、心理的および免疫的なストレス要因に対して免疫システムの反応
を統合する重要な役割を果たすという事実もある（Ｊ．Ｅ．Ｂｌａｌｏｃｋ，
Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ６９：１（１９８９）；Ｊ．Ｅ
．Ｍｏｒｌｅｙ， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．４１：５２７（１９８７））。

【００５５】 ＣＲＦの濃度は、情動障害または鬱病に罹患した、薬を用いていない人々の髄
液（ＣＳＦ）内で有意に増加するように見出されていた（Ｃ．Ｂ．Ｎｅｍｅｒｏ
ｆｆら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２６：１３４２（１９８４）；Ｃ．Ｍ．Ｂａｎｋｉ
ら， Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １４４：８７３（１９８７）；Ｒ．Ｄ
．Ｆｒａｎｃｅら， Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２８：８６（１９８８
）；Ｍ．Ａｒａｔｏら， Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２５：３５５（１
９８９））。さらにＣＲＦ受容体の密度は、自殺者の前頭部皮質内で有意に減少
し、これはＣＲＦの分泌過多と一致する（Ｃ．Ｂ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆら， Ａｒ
ｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ４５：５７７（１９８８））。さらに、
鬱患者においては、（静脈に投与した）ＣＲＦに対する鈍い副腎皮質刺激ホルモ
ン（ＡＣＴＨ）応答が観察された（Ｐ．Ｗ．Ｇｏｌｄら， Ａｍ Ｊ．Ｐｓｙｃ
ｈｉａｔｒｙ １４１：６１９（１９８４）；Ｆ．Ｈｏｌｓｂｏｅｒら， Ｐｓ
ｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ９：１４７（１９８４）；Ｐ
．Ｗ．Ｇｏｌｄら， Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ． ３１４：１１２９（１９
８６））。

【００５６】 ＣＲＦは動物の不安惹起作用を作りだす。さらにベンゾジアゼピン／非ベンゾ
ジアゼピン抗不安薬およびＣＲＦ間の相互作用は、種々の行動的不安モデルで証
明されている（Ｄ．Ｒ．Ｂｒｉｔｔｏｎら， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．３１：３６３
（１９８２）；Ｃ．Ｗ．ＢｅｒｒｉｄｇｅおよびＡ．Ｊ．Ｄｕｎｎ Ｒｅｇｕｌ
．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ １６：８３（１９８６））。種々の行動的パラダイムにお
いて、一般にＣＲＦ受容体拮抗薬と考えられている、α−らせんヒツジＣＲＦ（
９−４１）を使用する予備試験は、拮抗薬がベンゾジアゼピンに性質的に類似す
る「抗不安薬様」作用を作り出すということを証明する（Ｃ．Ｗ．Ｂｅｒｒｉｄ
ｇｅおよびＡ．Ｊ．Ｄｕｎｎ Ｈｏｒｍ．Ｂｅｈａｖ． ２１：３９３（１９８
７）， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ １５：７１（１９９
０））。神経化学、内分泌および受容体結合試験は、ＣＲＦおよびベンゾジアゼ
ピン抗不安薬間の相互作用を全て証明しており、これはこれらの障害のＣＲＦの
関与に対し更なる事実をもたらす。クロルジアゼポキシドは、ラットの葛藤テス
ト（Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎら， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ８
６：１７０（１９８５）；Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎら， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ ９４：３０６（１９８８））のみならず音響衝撃テスト（Ｎ
．Ｒ．Ｓｗｅｒｄｌｏｗら， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ８８：
１４７（１９８６））でもまた、ＣＲＦの不安惹起作用を弱める。ベンゾジアゼ
ピン受容体拮抗薬（Ｒｏ１５−１７８８）は、オペラント葛藤テストでのみ行動
的作用をしなかったが、用量依存的にＣＲＦの作用を逆転させるのに対し、ベン
ゾジアゼピン逆作用薬（ＦＧ７１４２）はＣＲＦの作用を強めた（Ｋ．Ｔ．Ｂｒ
ｉｔｔｏｎら， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ９４：３０６（１９
８８））。上記文書の内容は引用によって本明細書に組み入れられている。

【００５７】 このように、ＣＲＦ受容体の拮抗作用のため、ＣＲＦ過剰発現の作用を軽減す
る本明細書に提供した化合物は、これらおよび他の障害の治療に有用であると思
われる。このように治療可能な障害は、制限を意図するものではなく、例えば次
のようなものが挙げられる。情動障害、不安症、鬱病、頭痛、過敏性腸症候群、
外傷後ストレス障害、核上麻痺、免疫抑制、アルツハイマー病、胃腸疾患、拒食
症または他の摂食障害、麻薬の常用、麻薬またはアルコールの禁断症状、炎症性
疾患、心疾患または心臓関連の疾患、受精の問題、ヒト免疫不全ウイルス感染、
出血性のストレス、肥満症、不妊症、頭部および脊髄損傷、癲癇、脳卒中、潰瘍
、筋萎縮性側索硬化症並びに低血糖症。

【００５８】 本発明はさらに上述のような、ＣＲＦの過剰発現に特徴づけられる障害に罹患
した被験者を治療する方法を提供しており、これは本明細書で提供した医薬組成
物を被験者に投与することを含んでいる。このような組成物は一般的に、本明細
書で提供した化合物の治療上有効な量、つまりＣＲＦの過剰発現に特徴づけられ
る障害を改善する、減らす、または抑制するのに有効な量を含んでいる。「治療
上有効な量」は一般的に、組成物が投与される被験者の体重のｋｇ当たり約０．
１〜約１０００ｍｇの化合物を含んでいる。治療上有効な量は、その技術分野に
おける当業者にとって満足のゆく、任意の投与計画によって投与されることが可
能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/08 Ａ６１Ｐ 3/08 9/00 9/00 9/04 9/04 9/10 9/10 15/00 15/00 25/00 25/00 25/08 25/08 25/18 25/18 25/22 25/22 25/28 25/28 25/30 25/30 25/32 25/32 25/36 25/36 29/00 29/00 31/18 31/18 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C050 AA02 BB05 CC08 DD03 EE05 FF02 GG03 HH01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB11 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA03 ZA06 ZA15 ZA16 ZA66 ZA81 ZB08 ZB11 ZB33 ZC35 ZC39 ZC42 ZC55

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉの化合物であって、 【化１】 式中、ＸはＮまたはＣＲ¹であり、 ＹはＯ、ＳまたはＣＨ₂であり、 ＺはＣＨ₂、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＮＲ¹または単結合であり、 Ａｒは各々任意に１〜４個のＲ⁵の基で置換した、フェニル基、ナフチル基、
   ピリジル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、フラニル基、キノリニル基、イ
   ソキノリニル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、インドリル基、
   ピロリル基、オキサゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチ
   アゾリル基、イソオキサゾリル基またはピラゾリル基であり； ヘテロアリール基は、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、ハロ、シアン基、−ＯＲ⁷、−
   ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²、−ＣＯ₂Ｒ⁸、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、
   −ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹²、および−ＮＲ⁶Ｒ⁷から各出現時に独立して選ばれた、１〜３
   個の置換基で任意に置換したピリジル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、フ
   ラニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チエニル基、イミダゾリル基、チ
   アゾリル基、インドリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ベンゾフラニル基、
   ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、イソオキサゾリル基またはピラゾリル
   基であり、 ｎは各出現時に独立的に０、１または２であり； Ｒ¹はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₄のアルケニル基、Ｃ₂〜Ｃ₄のアル
   キニル基、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₄のハロアルキル基、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−Ｎ
   Ｒ⁹ＣＯＲ¹⁰、−ＯＲ¹¹、−ＳＨまたは−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²であり； Ｒ²はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、アリル基、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル基、
   ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、Ｃ₁〜Ｃ₄のハロアルキル基
   、または−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²であり； Ｒ³はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、アリル基またはプロパルギル基であり、こ
   こでＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基は、任意にＣ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル基、ハロゲン、
   −ＣＮ、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＯＲ⁷、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²または−ＣＯ₂Ｒ⁷で置換され； Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル基、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄
   のハロアルキル基、シアン基、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹³、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ ＣＯＲ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹³、アリール基およびヘテロア
   リール基から各出現時に独立して選ばれた、１〜３個の置換基で各々任意に置換
   した−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＯＲ⁷、Ｃ₁〜Ｃ₁₀のアルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀のアルケニル基
   、Ｃ₂〜Ｃ₁₀のアルキニル基、Ｃ₃〜Ｃ₈のシクロアルキル基またはＣ₄〜Ｃ₁₂のシ
   クロアルキルアルキル基であり、ここでアリール基またはヘテロアリール基は、
   Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、ハロ、シアン基、−ＯＲ⁷、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷ 、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ⁷および−ＮＲ⁶Ｒ⁷
   から各出現時に独立して選ばれた、１〜３個の置換基で任意に置換され； Ｒ⁵はＣ₁〜Ｃ₁₀のアルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀のアルケニル基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀のアルキ
   ニル基、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル基、Ｃ₄〜Ｃ₁₂のシクロアルキルアルキル基
   、−ＮＯ₂、ハロ、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₄のハロアルキル基、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＣＯＲ⁷ 、−ＯＲ⁷、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＣＯ（ＮＯＲ⁹）Ｒ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、または−Ｓ
   （Ｏ）_nＲ⁷であり、ここでＣ₁〜Ｃ₁₀のアルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀のアルケニル基、
   Ｃ₂〜Ｃ₁₀のアルキニル基、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル基およびＣ₄〜Ｃ₁₂のシク
   ロアルキルアルキル基は、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、−ＮＯ₂、ハロ、−ＣＮ、−
   ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＣＯＲ⁷、−ＯＲ⁷、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＣＯ（ＮＯＲ⁹ ）Ｒ⁷、または−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷から各出現時に独立して選ばれた、１〜３個の置
   換基で任意に置換され； Ｒ⁶およびＲ⁷は各出現時に独立的にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のハ
   ロアルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₈のアルコキシアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル基
   、Ｃ₄〜Ｃ₁₂のシクロアルキルアルキル基、アリール基、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₄ア
   ルキル）−、ヘテロアリール基またはヘテロアリール（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）−で
   あり；または−ＮＲ⁶Ｒ⁷はピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピ
   ペラジン、モルホリンまたはチオモルホリンであり； Ｒ⁸はＨまたはＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基であり； Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロアルキ
   ル基から独立して選ばれ； Ｒ¹¹はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のハロアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆のシ
   クロアルキル基であり； Ｒ¹²はＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基またはＣ₁〜Ｃ₄のハロアルキル基であり； およびＲ¹³は、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のハロアルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₈ のアルコキシアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル基、Ｃ₄〜Ｃ₁₂のシクロア
   ルキルアルキル基、アリール基（アリール基は、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、ハロ、
   シアン基、−ＯＲ⁷、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²、−ＣＯ₂Ｒ⁸、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、
   −ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹²、および−ＮＲ⁶Ｒ⁷から各出現時に独
   立して選ばれた、１〜３個の置換基で任意に置換したフェニル基またはナフチル
   基である）、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）−、ヘテロアリール基もしくはヘテ
   ロアリール（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）−、または−ＮＲ⁶Ｒ⁷であることを特徴とする
   化合物。
2. 【請求項２】 ＸがＮであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 ＹがＯであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 ＺがＣＨ₂であることを特徴とする、請求項１に記載の化合
   物。
5. 【請求項５】 Ｒ¹がＣＨ₃であることを特徴とする、請求項１に記載の化合
   物。
6. 【請求項６】 Ｒ²がそれらの各出現時にＨであることを特徴とする、請求
   項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ³がそれらの各出現時にＨであることを特徴とする、請求
   項１に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ⁴がＣ₂Ｈ₅、Ｃ₄Ｈ₉、Ｃ₅Ｈ₁₁、ＣＨ（Ｃ₂Ｈ₅）Ｃ₂Ｈ₅、Ｃ
   Ｈ₂−Ｃ₃シクロプロピル基または−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅であることを特徴とする、請
   求項１に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ａｒが２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル基であること
   を特徴とする、請求項９に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 ＸがＮであり、ＹがＯであり、ＺがＣＨ₂であり、Ｒ¹がＣ
    Ｈ₃であり、Ｒ²およびＲ³がそれらの各出現時にそれぞれＨであり、Ａｒが２−
    ブロモ−４−イソプロピルフェニル基であり、並びにＲ⁴がＣ₂Ｈ₅、Ｃ₄Ｈ₉、Ｃ₅ Ｈ₁₁、ＣＨ（Ｃ₂Ｈ₅）Ｃ₂Ｈ₅、ＣＨ₂−Ｃ₃シクロプロピル基または−ＣＨ₂−Ｃ₆ Ｈ₅であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 請求項１に記載の化合物の製薬上許容可能な塩形態。
12. 【請求項１２】 製薬上許容可能な担体および治療上有効な量の請求項１に
    記載の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
13. 【請求項１３】 過剰なＣＲＦの発現に特徴づけられる障害に罹患した哺乳
    動物を治療する方法であって、請求項１２に記載の医薬組成物を哺乳動物に投与
    することを含むことを特徴とする方法。
14. 【請求項１４】 障害が不安症、鬱病または情動障害であることを特徴とす
    る、請求項１３に記載の方法。