FI84069C - Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv heterocyklisk aminofoerening. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv heterocyklisk aminofoerening. Download PDF

Info

Publication number
FI84069C
FI84069C FI851611A FI851611A FI84069C FI 84069 C FI84069 C FI 84069C FI 851611 A FI851611 A FI 851611A FI 851611 A FI851611 A FI 851611A FI 84069 C FI84069 C FI 84069C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
general formula
process according
group
trans
Prior art date
Application number
FI851611A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI851611L (fi
FI84069B (fi
FI851611A0 (fi
Inventor
John Kitchin
Peter Clive Cherry
Adrian John Pipe
Andrew James Crame
Alan David Borthwick
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB848410456A external-priority patent/GB8410456D0/en
Priority claimed from GB858503975A external-priority patent/GB8503975D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of FI851611A0 publication Critical patent/FI851611A0/fi
Publication of FI851611L publication Critical patent/FI851611L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI84069B publication Critical patent/FI84069B/fi
Publication of FI84069C publication Critical patent/FI84069C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Light Receiving Elements (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

1 84069
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista heterosyklista aminoyhdistettä - Förfarande för framstäilning av en tera-peutiskt aktiv heterocyklisk aminoförening Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista heterosyklista aminoyhdistettä, jonka kaava I on R1 1 H ·
N-R
l2 H
jossa R on vetyatomi, alkyyli tai aralkyyli, jonka alkyyliosa sisältää 1-5 hiiliatomia; R1 on hai ogeeniatomi, Cj.4 alkyyli, Ci-4 alkoksi, hydroksyyli, syano tai nitro; ja R2 on vetyatomi, haiogeeniatomi tai edellä määritelty ryhmä Rl ; tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa.
Funke et ai (Chem. Abstr., 56; 14257(i) 1962 kuvaavat kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta kaavan II mukaisesta yhdisteestä : CO2C2H5 C02C2H5 0 (II) <!> 2 84069 tämän menetelmä ovat toistaneet R. Berthold et. a^L, (Hely. Chim. Acta, 1972, 55., 2461), jotka osoittivat, että Funke et. aj_ eivät itseasiassa ole valmistaneetkaan bentsodioksaaneja vaan bentso-dioksoleja, joilla on kaavat (III) ja (IV) I- C02C2H5 CXX=j“ (III) (IV)
Julkaisuissa ei ole mainittu mitään edellä esitettyjen yhdisteiden biologisista aktiivisuuksista.
Sympatikus-hermoston (a)-adrenoreseptorit luokitellaan farmakologisesti kahteen aliryhmään, nimittäin ai- ja £*2-resepto-reihin. a2-tyyppi sijaitsee pääasiallisesti noradrenergiinisten neuronien presynaptisissa terminaaleissa ja niitä aktivoi vapautunut neurotransmitteri. Tällainen aktivoituminen johtaa noradrenaliinin pienempään vapautumiseen neuroneja myöhemmin stimuloitaessa, joten a2-adrenoreseptorit muodostavat osan autoinhibitorisesta feedback-mekanismista, joka säätelee neurotransmitterin synaptista konsentraatiota. Selektiivisen a2-adrenoreseptorin antagonistin voidaan uskoa nostavan noradrenaliinin synaptisia konsentraatioita salpaamalla autoinhibitoorinen feedback-mekanismi. Ne saattavat siten olla arvokkaita ihmislääketieteessä hoidettaessa sellaisia tauteja kuten depressiota, jotka liittyvät noradrenaliinin puutteeseen postsynaptisissa adrenoreseptoreissa.
3 84069 α-adrenoreseptoreita esiintyy myös ei-neuronaalisissa kohdissa kuten verihiutaleissa, haiman saarekesoluissa, adiposyyteissä ja proksimaalisissä munuaistiehyeissä. <»2-adrenoreseptoreiden aktivoituminen näissä kohdissa aiheuttaa vastaavasti verihiutaleiden aggregoitumista, insuliinin erityksen estymistä, lipolyysin estymistä ja natriumin pidättymistä.
Selektiivisellä 02-adrenoreseptorin antagonistilla on siten potentiaalista terapeuttista käyttöä antidepressanttina joko yksinään tai täydentävänä yhdistelmänä jo vakiintuneen antidep-ressantin kanssa joka hoidettaessa tai estettäessä sellaisia tiloja kuten migreeni, tromboosi, sokeritauti, liikalihavuus, hypertensio, ummetus, patalyyttinen ileus ja vanhuuden tylsistyminen .
Olemme nyttemmin havainneet, että kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti hyväksyttävillä suoloilla on selektiivinen a2-adrenoreseptorin antagonistivaikutus.
Yleiskaavassa (I) voivat symbolien R, R1 ja R2 esittämät alkyyliryhmät olla suoraketjuisia tai haarautuneita ryhmiä.
Kun R on alkyyli, se voi olla esim. metyyli, etyyli tai pro-pyyli, joista parhaana pidetään metyyliä. Kun R on aralkyyli-ryhmä se voi olla esim. fenCi-5 alkyyli kuten bentsyyli.
Halogeeniatomit R1 ja R2 voivat olla fluori-, kloori-, bromi-tai jodiatomeja. Esimerkkejä alkyyli- ja alkoksiryhmistä R1 ja R2 ovat metyyli-, etyyli-, metoksi- ja etoksiryhmät.
Sopivia, fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja ovat happoaddi-tiosuolat, jotka on muodostettu epäorgaanisten happojen kanssa, esim. hydrokloridi, hydrobromidi, fosfaatit ja sulfaatit, ja orgaanisten happojen kanssa, esim. sitraatit, tartraatit, 4 84069 asetaatit, maleaatit ja sukkinaatit. Erityisen hyödyllisiä ovat hydrokloridit.
Huomattakoon, että jokainen yleiskaavan (I) mukainen yhdiste on trans-isomeeri ja voi esiintyä kahtena enantiomeerinä. Tässä yhteydessä esitetyillä rakennekaavoilla kuvataan kunkin yhdisteen jompaa kumpaa enantiomeeriä sekä enantiomeerien seoksia, mukaan lukien rasemaatteja, vaikka esitetty rakenne tarkalleen ottaen koskee vain yhtä enantiomeeriä.
Yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden erässä suositellussa ryhmässä R on vetyatomi. Toisessa yleiskaavan (I) mukaisessa suositellussa ryhmässä R on C1-3 alkyyliryhmä, erityisesti metyyli- tai etyyliryhmä.
Eräässä toisessa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suositellussa ryhmässä Rt on haiogeeniatomi tai C1-4 alkyyli- tai C1-4 alkok-siryhmä, erityisesti kloori- tai fluoriatomi tai metyyli- tai metoksi ryhmä.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden eräässä toisessa suositellussa ryhmässä R2 on vety- tai fluoriatomi, erityisesti vetyatomi.
Erityisen tärkeitä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R on vetyatomi tai metyyli" tai etyyliryhmä, erityisesti vetyatomi; R1 on kloori- tai fluoriatomi tai metyyli- tai metoksiryhmä, erityisesti kloori" tai fluoriatomi ja erityisesti fluoriatomi; ja R2 on vety- tai fluoriatomi, erityisesti vetyatomi.
Tärkeitä yhdisteitä ovat (±)-t£ans-2,3,4a,9a-tetrahydro-5- metyy1i-lH-[1,4]bentsodioksino[2,3-c]pyrroli, ja sen 3aS- ja 3aR-isomeerit; (±)-trans-5-kloori-2,3,3a,9a-tetrahydro-lH- [1,4]bentsodioksino[2,3-c]pyrroli ja sen 3aS- ja 3aR-isomeerit; 5 84069 (±)-trans-5,8-difluori-2,3,3a,9a-tetrahydro-lH-[1,4]bentso-dioksino[2,3-c]pyrroli ja sen 3aS- ja 3aR-isomeeri; ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja hydraatit, erityisesti hydrokloridi.
Erityisen hyödyllisten biologisten profiliensa ansiosta erityisen tärkeitä yhdisteitä ovat (±)-trans-fluori-2,3,3a,9a-tetrahydro-lH-[l,4]bentsodioksino[2,3-c]pyrroli ja sen 3aS- ja 3aR-isomeerit ja niiden fysiologisesti sopivat suolat ja hydraatit, erityisesti hydrokloridit.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on selektiivinen a2-adreno-reseptorin antagonistivaikutus. a2-adrenoreseptorin antagonisti vaikutuksen määrittämiseen käytetty testi perustuu kykyyn estää selektiivisen a2~adrenoreseptorin agonistin kuten klo-nidiinin tai 5-bromi-N-(4,5-dihydro-lH-imidatsol-2-yyli)-6-kinoksaliiniamiidi, [R-(R*R*)]-2,3-dihydroksibutaanidioaatin (UK 14304-18) vaikutus rotan kenttä-ärsytetyllä vas deferense-valmisteilla.
Klonidiini ja UK 14304-18 estävät eristetyn rotan vas defe-rense-valmisteen nytkähdysreaktion, kun liikehermoa ärsytetään alhaisella taajuudella. Tämä inhibiitio johtuu ot2-tyyppisten rese presynaptisten adrenoreseptoreiden aktivoitumisesta. Klonidiinin tai US 14304-18 yhdisteen vaikutuksen antagonismi kvantitatisoidaan määrittämällä inhibitorisen ot2-adrenoresep-torin agonistin logio (konsentraatio)/reaktiokäyrän yhdensuun-taissiirtymä oikealle nousevien antagonistikonsentraatioiden läsnäollessa. Antagonismin teho ja kilpailukyky määritetään Arunlakshanan ja Schildin menetelmällä (Br. J.Pharmac. 1959, 14 48-58).
Yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden o-adrenoreseptorityyp-pinen seiektiivisyys määritetään samalla tavoin mittaamalla 6 84069 yhdisteiden kyky siirtää samansuuntaisesti oikealle ai-adreno-reseptorin agonistin, jona käytetään fenyylifriiniä, logio (konsentraatio)/reaktiokäyrää. Fenyylieferiinin mitatut, αι-adrenoreseptorivälitteiset reaktiot olivat rotan eristetyn anococcygeus-1ihaksen supistumisia (Leighton, Butz & Parameter, Eur. J.Pharmac., 1979, 58 27-38).
Keksinnön mukaan saadut yhdisteet ovat siten mielenkiintoisia hoidettaessa tai estettäessä migreeniä, tromboosia, sokeritautia, liikalihavuutta, hypertensiota, ummetusta, paralyyt-tistä ileusta ja vanhuuden tylsistymistä ja erityisesti depressin hoidossa.
Keksinnön mukaan saadut yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti sopivat suolat ovat hyödyllisiä migreenin, tromboosin, sokeritaudin, liikalihavuuden, hypertension, ummetuksen, paralyyttisen ileuksen ja vanhuuden tylsistymisen ja erityisesti depression hoidossa ja propylaksiassa. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää joko yksinään tai yhdessä aktiivisen 1isäainesosan kanssa. Esimerkiksi depression hoidossa voidaan kaavan I mukaista yhdistettä käyttää yksinään tai se voidaan antaa yhdessä jo vakiintuneen antidepressantin (esim. desmetyylimipramiini, imipramiini tai amitriptyliini) kanssa joko yhdessä formulaatiossa tai erillisissä formulaa-tioissa. Jo vakiintunutta antidepressanttia voidaan käyttää tavanoamisesti.
Uudet yhdisteet voidaan formuloida tavanomaiseen tapaan, valinnaisesti yhden tai useamman muun aktiivisen ainesosan kanssa, annettavaksi mitä tahansa tavanomaista tietä, esim. oraalisesti, rektaalisti, intravenöösisti tai lihaksen sisäisesti. Parhaana pidetään oraalista antamistapaa.
7 84069
Voidaan myös valmistaa farmaseuttisesti seos, joka sisältää yleiskaavan (I) mukaista yhdistettä ja/tai sen fysiologisesti sopivaa suolaa yhdessä fysiologisesti sopivan kantajan tai apuaineen kanssa. Seos voi valinnaisesti sisältää aktiivista 1isäainesosaa, esim. antidepressanttia tai desmetyylimipramii-nia, imipramiinia tai amitriptyliiniä.
Oraalisessa antamistavassa voi farmaseuttinen seos olla esim. tabletteina, kapseleina, jauheena, liuoksena, siirappeina tai suspensiona, jotka on valmistettu tavanomaiseen tapaan yhdessä fysiologisesti sopivien apuaineiden kanssa.
Rektaaliseen antamistapaan tarkoitetut seokset voivat olla lääkepuikkoina, joissa on käytetty tavanomaista lääkepuikkojen apuainetta.
Yhdisteet voidaan formuloida intravenöösiä tai lihaksen sisäistä antamistapaa varten kuivamuodossa, joka rekonstrituoidaan ennen käyttöä, tai steriilinä liuoksena tai suspensiona.
Ehdotettu päiväannos ihmiselle on 0,01 - 10 mg/kg, esimerkiksi 0,05 - 3 mg/kg, joka voidaan tarkoituksenmukaisesti antaa yhtenä - kolmena annoksena päivässä. Täsmällinen annettu annos riippuu luonnollisesti potilaan iästä ja tilasta. Päivittäinen annostus voidaan tarkoituksen mukaisesti antaa annostusyksik-köinä, joista jokainen sisältää esim. 0,01 - 3 mg/kg aktiivista ainesosaa.
Keksinnön mukaan uudet yhdisteet voidaan valmistaa monilla menetelmillä. Seuraavassa kuvauksessa ryhmät R, Rl ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä yleiskaavassa (I), ellei toisin ole mainittu.
s 84069
Huomattakoon, että eräät seuraavassa kuvatut reaktiot voivat vaikuttaa muihin lähtöaineen ryhmiin (esim. nitro, syano), jotka ovat haluttuja lopputuotteessa; sen vuoksi on tavanomaisen käytännön mukaisesti huolehdittava siitä, että joko käytetään reaktio-olosuhteita, joissa tällaiset ryhmät pysyvät oleellisesti inertteinä, tai että suoritetaan reaktio osana reaktiosarjasta, jolla vältetään sen käyttö kun tällaisia ryhmiä on lähtöaineessa.
Ensimmäisen esimerkin (A) mukaisesti voidaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste valmistaa aminoimalla yleiskaavan (II) mukainen yhdiste R1 I n. H cH-,κ 2 (II)
Sr ° i ch2x jossa A on poistuva ryhmä kuten haiogeeniatomi, esim. kloori, bromi tai jodi tai hydrokarbyylisulfonyy1ioksiryhmä, esim. metyyli-sulfonyylioksi, kaavan RNH2 mukaisella amiinilla, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, paitsi että R ei ole vetyatomi.
Tämän menetelmän tässä nimenomaisessa suoritusmuodossa voidaan aminointireaktion jälkeen muuntaa saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola toiseksi yleiskaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi. Siten esim. kun R on aryylimetyyli, aminointi- , 84069 reaktiota voi valinnaisesti seurata aryylimetyyliryhmän poistaminen, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vetyatomi.
Aminointireaktio suoritetaan tarkoituksen mukaisesti korotetussa lämpötilassa, esim. refluksoiden tai suljetussa putkessa esimerkiksi 100°C:ssa, parhaiten kun mukana on sopivaa emästä, esim. natriumhydridiä tai aikaiimetal1ihydroksidia kuten natriumhydroksidia, tai kun mukana on ylimäärä amiinia RNH2, valinnaisesti kun mukana on liuotinta kuten kloorattua hiilivetyä, esim. kloroformia tai eetteriä, esim. dioksaania, tai alkoholia, esim. etanolia. Aryylimetyyliryhmä voidaan vaihtoehtoisesti poistaa esim. hydrogenolysoima11 a tai, milloin tämä tulee kysymykseen happamissa olosuhteissa, kuten jäljempänä on kuvattu.
Toisen esimerkin (B) mukaisesti yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vetyatomi, voidaan valmistaa poistamalla suojaus vastaavasta yhdisteestä, jossa R on suojaryhmä.
Sopivia suojaryhmiä ovat esim. aryylimetyyli- ja asyyliryhmät. Voidaan käyttää tavanomaisia suojauksenpoistomenetelmiä. Esim., kun tämä on mahdollista, aryylimetyyliryhmä (esim. bentsyyli) voidaan poistaa hydrogenolysoimalla käyttämällä esim. vetyä katalyytin kuten platinan tai palladium/tukiaineen (esim. hiili) läsnäollessa liuottimessa kuten alkoholissa, esim. metanolissa. Vaihtoehtoisesti voidaan aryylimetyyliryhmä (esim. trityyli tai bis(4-metoksifenyyli)metyyli) poistaa happamissa olosuhteissa käyttämällä esim. happoa trifluori-etikkahappoa, muurahaishappoa, suolahappoa tai bromivetyhap-poa. Asyyliryhmät voidaan poistaa hydrolysoimalla käyttämällä happoa kuten mineraalihappoa tai emästä kuten aikaiimetal1i- ίο 8-40-6$ hydroksidia. Tähän menetelmään tarkoitetut suojatut lähtöaineet voidaan valmistaa käyttämällä amiinien suojauksen vakiomenetel-miä, joita on esim. kuvannut McOmie (kts. edellä).
Esimerkin (C) mukaisesti yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on alkyyliryhmä, voidaan valmistaa pelkistämällä vastaava yhdiste, jossa R on asyyliryhmä, käyttämällä pelkistintä kuten li-tiumalumiinihydridiä tai. diboraania sopivassa liuottimessa kuten eetterissä tai tetrahydrofuraanissa korotetussa lämpötilassa, e-sim. refluksoimalIa. Sopivia asyyliryhmiä ovat esim. formyyli, asetyyli tai karbonyylioksialkyyli, esim. karbonyylioksimetyyli. Tähän reaktioon tarkoitetut välituote-lähtöaineet voidaan valmistaa asyloimalla tavanomaisilla menetelmillä, esim. saattamalla kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vetyatomi, reagoimaan happokloridin , happoanhydridin tai osterin kanssa.
Kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa R ja/tai R^ on syano, voidaan valmistaa kuumentamalla vastaavaa karboksamidia dehydratoin-tiaineen kuten fosforipentoksidin (P2°5^ kanssa. Karboksamidi voidaan valmistaa samanlaisilla menetelmillä kuin mitä tässä yhteydessä on kuvattu kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistuksen yhteydessä.
Mikä tahansa edellä kuvatun menetelmän (A), (B) ja (C) tuote voi daan käsitellä yhdessä tai kahdessa muussa reaktiossa, joihin kuuluvat : (D) (i) saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola muunnetaan toiseksi yleiskaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi; ja/tai (D)(ii) yleiskaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola muunnetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
Siten on mahdollista valmistaa yleiskaavan (I) mukainen yhdiste menetelmällä, jossa yleiskaavan (I) mukainen yhdiste muunnetaan toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi.
Esimerkiksi yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vetyatomi, voidaan muuntaa alkyloimalLa yleiskaavan (I) mukaiseksi yhdis- u 84069 teeksi, jossa R on alkyyli-, substitoitu alkyyli-, alkenyyli-, alkynyyli- tai aralkyyliryhmä. Voidaan käyttää tavanomaisia alky-lointimenetelmiä, esim. pelkistävää alkylointia käyttämällä sopivaa aldehydiä kompleksisen metallihydridin kuten natrium- tai ka-1iumboorihydridin tai natriumsyaniboorihydridin kanssa sopivassa 1iuottimessa kuten alkoholissa, esim. metanolissa. Metylointi voidaan saada aikaan käyttämällä reagenssijärjestelmänä muurahais-happo/formaldehydiä. Vaihtoehtoisesti voidaan alkylointi suorittaa alkylointlaineella RX (jossa R on alkyyli-, substituoitu alkyyli-, alkenyyli-, alkynyyli- tai aralkyyliryhmä ja X on poistuva ryhmä kuten halogeeniatomi, esim. kloori tai bromi, tai hydro-karbyylisulfonyylioksiryhmä, esim. p-tolueenisulfonyylioksi), par-heiten emäksen kuten kaliumkarbonaatin läsnäollessa, vaihtoehtoisesti liuottimessa kuten alkoholissa, esim. etanolissa.
Toinen esimerkki tästä suoritusmuodosta on yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistaminen, jossa R on ryhmä -CHO. Tämä voidaan valmistaa formuloimalla vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vetyatomi, käyttämällä sopivaa formulointiainetta kuten formyyliesteriä, esim. alkyyliformaattia kuten metyyliformaattia.
Toisessa esimerkissä kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 ja/tai 2 R on aminoryhmä, voidaan valmistaa pelkistämällä vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R ja/tai R on nitroryhmä. Sopivia pelkistimiä ovat 1itiumalumiinihydridi, liuottimessa kuten eetterissä tai tetrahydrofuraanissa korotetussa lämpötilassa tai vety katalyytin kuten platinan tai palladium/tukiaineen (esim. hiili) läsnäollessa liuottimessa kuten alkoholissa, esim. metanolissa.
Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ ja/tai on hydroksyyli, voidaan esim. valmistaa O-dealkyloimalla vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 ja/tai R2 on alkoksiryhmä. O-demetyloin-ti voidaan esim. suorittaa käyttämällä sopivaa tiolia, esim. metyyli-, etyyli- tai propyylimerkaptaania vahvan alkalimetalliemäk-sen kuten natriumhydridin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti refluksoituvassa liuottimessa (esim. dimetyy-liasetamidi, dimetyylisulfoksidi tai dimetyyliformamidi). O-de-alkylointireaktio voidaan vaihtoehtoisesti suorittaa käyttämällä 12 84069
Lewis'in happoa kuten booritribromidia tai booritrikloridia ha-logeenihiilivetyliuottimessa (esim. dikloorimetaanissa) tai käyttämällä pyridiniumhydrokloridia tai -hydrobromidia sulatteena tai vesipitoista vetybromidia.
Yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa saattamalla kaavan (I) mukainen vapaa emäs tai sen suola reagoimaan sopivan hapon kuten kloorivedyn kanssa sopivan liuottimen läsnäollessa, esim. etyyliasetaatissa, eetterissä tai metyleenikloridissa, tai suolahapon kanssa liuot-timessa kuten metanolissa, jolloin saadaan haluttu fysiologisesti hyväksyttävä suola.
Lähtöaineiden erilaiset reaktiiviset substituentit voi olla toivottavaa suojata joltakin tietyltä reaktiolta tai reaktiosarjalta johon myöhemmin suojaryhmä poistetaan reaktion tai reaktiosarjän suorittamisen jälkeen. Tällainen suojaus ja myöhempi suojauksen 1 2 poisto voi olla erityisen asianmukaista, kun R ja/tai R on hyd-roksi- tai aminosubstituentti. Voidaan käyttää tavanomaisia suo-jaumenetelmiä ja suojauksenpoistomenetelmiä, vert. "Protective Groups in Organic Chemistry" toim. J F W McOmie (Plenum Press, 1973). Siten esim. primäärinen amiini voidaan suojata muodostamalla ftalimidiryhmä, joka voidaan myöhemmin lohkaista käsittelemällä hydratsiinilla, esim. hydratsiinihydraatilla tai primäärisellä amiinilla, esim. metyyliamiinilla, ja fenolinen hydroksyy-liryhmä voidaan suojata eetterinä, esim. 2-tetrahydropyranyyli-tai metyylieetterinä, joka voidaan myöhemmin lohkaista Lewis'in hapolla kuten booritribromidilla tai vesipitoisella bromivedyllä.
Yleiskaavan (II) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa saattamalla vastaava kaavan (III) mukainen dioli R*
1 0 “ CK:0H
£ fV ^ \^oZN:b:oh 11111 R2 i3 84069 reagoimaan kaavan X^A mukaisen halogenidin kanssa (jossa X.| on hydrokarbyylisulfonyyliryhmä, esim. metyylisulfonyyli, ja A on halogeeniatomi, esim. klooriatomi) emäksen, esim. trietyyliamii-nin läsnäollessa liuottimessa kuten dikloorimetaanissa; tai halogenointiaineen kuten tionyylikloridin, fosforitribromidin tai vetyjodidin läsnäollessa.
Dioli (III) voidaan valmistaa pelkistämällä vastaava kavan (IV) mukainen dibentsyylieetteri
V H
Aj.0 ^i/CH203z T (IV) ^fSv'CH20Bz R3 (jossa Bz on bentsyyli) käyttämällä vetyä ja palladium/hiiltä liuottimen, esim. etanolin kanssa.
Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan (IV) mukainen eetteri käsitellä Lewis'in hapolla kuten alumiinikloridilla, liuottimessa kuten to-lueenissa, jolloin saadaan kaavan (III) mukaista diolia.
Kaavan (IV) mukainen yhdiste voidaan valmistaa kuumentamalla bis-tosylaattia (V):
H
TsO —-4—-·— CH „0B: (V)
TsO "J· CH203: (jossa Ts on CH^ ^~SC>2~) yhdessä kaavan (VI) mukaisen kate- kolin kanssa i4 84069 R1 <VI> T> 2 asetonitriilissä tai dimetyyliformamidissa, joka sisältää cesium-fluoridia tai cesiumkarbonaattia.
Kaavan (VI) mukaiset välituotteet ovat tunnettuja yhdisteitä, ja ne voidaan valmistaa bentseenirenkaan normaaleilla substituutio-menetelmillä (vrt. esim. Barton, Linnell & Senior, Quat. J. Pharmacy & Pharmac., 1945, 18, 41-47 ja Ladd & Weinstock, J.Org.Chem. 1981, 46, 203-206).
Kaavan (V) mukainen bis-tosylaatti voidaan valmistaa saattamalla tunnettu kaavan (VII) mukainen dibentsyylitreitooli
H
H0--_^,^CH2032 (VII) HO " • "~CH.,03z
.... H
reagoimaan 4-tolueenisulfonyylikloridin kanssa pyridiinissä.
Kaavan (I) mukaisen spesifisen enantiomeerin saamiseksi tulisi edellä olevissa menetelmissä käyttää kaavan (III) mukaista diolia :: jolla on haluttu kiraalisuus.
Enantiomeerinen dioli-lähtöaine voidaan valmistaa edellä kuvatulla tavalla sopivasta kaavan (VII) tai (VIII) mukaisesta dibentsyy-litreitoolista 15 84069
H
CH 2OBz (VIII) H 2
Yleiskaavan (I) mukainen spesifinen enantiomeeri voidaan myös valmistaa erottamalla tavanomaisilla menetelmillä kaavan (I) mukaisten enantiomeerien seos, esim. muodostamalla suola optisesti aktiivisen hapon kanssa, minkä jälkeen erotetaan saadut diastereo-isomeeriset suolat, esim. fraktiokiteyttämällä. Vaihtoehtoisesti voidaan erottaminen suorittaa missä tahansa sopivassa välivaiheessa .
Seuraava esimerkit kuvaavat keksintöä. Kaikki lämpötilat ovat celcius-asteina. Seuraavassa ER tarkoittaa eetteriä, IMS tarkoittaa metyloitua teollisuusalkoholia, MeOH tarkoittaa metanolia,
EtOH on etanoli ja "kevytpetroli" tarkoittaa jaetta, jonka kiehumispiste on 60-80°C. "Kuivattu" tarkoittaa kuivaamista magnesium-sulfaatilla, ellei toisin ole mainittu.
Välituote 1 (±)-(trans)-5-fluori-2,3-dihydro-2,3-bis/ffenyylimetoksi)metyyli/ -1,4-bentsodioksiini 3-fluoribentseeni-1,2-dioli (5,12 g) ja(R*, R*)-(+)-1,4-bis(fenyy-limetoksi)-2,3-butaanidioli, bis(4-metyylibentseenisulfonaatin) (24,4, g) seosta sekoitettiin typpivirran alla 45 minuuttia yhdessä dimetyyliformamidin (D.M.F.) (160 ml) kanssa. Lisättiin vede töntä cesiumkarbonaattia (13,0 g) ja seosta kuumennettiin 18 tuntia refluksoiden 150°:ssa. Tummanruskea seos jäähdytettiin 30°:een ja laimennettiin di-isopropyylieetterillä (370 ml) ja vedellä (320 ml). Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin uudelleen di-isopropyylieetterillä (150 ml ja sen jälkeen 100 ml). Uutteet pestiin peräkkäin M suolahapolla (300 ml), 30 %:lla vesipitoisella natriumkloridilla (100 ml) ja yhdistettiin ja haihdutettiin tyh- i6 84069 jiössä tummanruskeaksi öljyksi (12,6 g), joka liuotettiin kevyt-petroli-dikloorimetaaniin (3:1) (40 ml) ja kromatografoitiin
Sorbsil (126 g) hartsilla käyttämällä polaarisuuden vähittäiseen nostamiseen kevytpetroli-dikloorimetaaniseoksia. Yhdistämällä sopivat jakeet ja haihduttamalla liuottimet saatiin otsikkoyhdis-tettä keltaisena öljynä (7,0 g), NMR r (CDCl^) 2,6-2,8 (10H,m, Ph), 3,18-3,38 (3H, m, 6-H, 7-H, 8-H), 5,32-5,58 (4H, m, CH2 Ph), 5,64 (2H, m, 2-H, 3-H), 6,06-6,32 (4H, m, CH20).
Välituotteet 2-8 (Esitetty Taulukossa 1) valmistettiin samalla tavoin sopivasta katekolista ja (R*, R*)-(+)-1,4-bis(fenyylimetoksi)-2,3-butaani-dioli, bis(4-metyylibentseenisulfonaatista).
17 84069 TAULUKKO 1
Reaktic- NMR x (CDC13) 2 -----1--
Ph Ph CH, OCH, 2-H,3-H Aromaat-ι H 0Me —‘ 1 tinen CH3 H CH3CN 2.68 5.41 6.21 5.6-5.8 3.29 7.78 - (2) CH30 H CH3CN 2.7 5.2-5.8 5.8-6.5 5.2-5.8 3.0-3.6 - 6.13 (3)
Cl H CH3CN 2.66 5.3-5.55 6.0-6.3 5.55-5.7 3.0-3.3 - (4) N02 h D.M.F. 2.6-2.8 5.3-5.54 6.05-6.27 5.6 2.51,2.85 - (5) 3.12 CH3 CH3 CH3CN 2.6-2.8 5.38-5.44 6.1-6.3 5.67 3.39 7.82 - (6)
Cl Cl CH3CN 2.73 5.43 6.18 5.6 3.17 (7) F F D.M.F. 2.5-2.8 5.37,5.48 6.1,6.2 5.58 3.39 (8) 18 84069 Välituote 9 (±)-(trans)-5-Kloon-2,3-dihydro-1,4-bentsodioksin-2,3-dimetanoli (Trans)-(±)-5-kloor i-2,3-bis/(fenyylimetoksi)metyyli/-2,3-dihyd-ro-1,4-bentsodioksinin (2,2 g) liuos trifluorietikkahapossa (T.F.A.) (50 ml) hydrattiin 10 % palladium/hiilellä (0,22 g) .
Kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin kloroformilla ja liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin dioli värittömänä nesteenä 1,2 g, NMR τ (CDCI3) 2,9-3,3 (3H, m, aromaattinen), 7,72 (2H, s, OH), 5,7-6,2 (6H, m, 2-H, 3-H, CH20).
Välituotteet 11-15 (Esitetty taulukossa 2) valmistettiin samalla tavoin.
Välituote 11 välituotteesta 2 Välituote 12 välituotteesta 3 Välituote 13 välituotteesta 6 Välituote 14 välituotteesta 7 Välituote 15 välituotteesta 8 Välituote 10 (=fc)-(trans)-5-Fluori-2,3-dihydro-1,4-bentsodioksin-2,3-dimetanoli Välituotetta 1 (7,0 g) liuotettiin tolueeniin (70 ml) ja anisolin (7,8 ml) seokseen ja liuosta sekoitettiin ja jäähdytettiin -5°:een lievän typpivirran alla. Lisättiin vedetöntä alumiinikloridia (2,4 g) ja lämpötila pidettiin 20 minuuttia 0-5°:ssa. Lisättiin enemmän vedetöntä alumiinikloridia (2,4 g) ja pidettiin 20 minuuttia 0-5°:ssa, minkä jälkeen seoksen annettiin lämmetä 20°:een samalla koko ajan sekoittaen. Sen jälkeen kun oli pidettu 20 minuuttia 20°:ssa seos jäähdytettiin jälleen 0°:een, lisättiin vettä (25 ml) ja sekoitettiin 5 minuuttia 20°:ssa. Tämän jälkeen seos laimennettiin etyyliasetaatilla (75 ml) ja kerrokset erotettiin. Vesipitoinen (alempi) kerros uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla (2,50 ml) ja orgaaniset liuokset pestiin 30 %:lla vesipitoisella natriumkloridillä (25 ml), yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjiössä 36 g:ksi, jolloin saatiin paksu liete hieman purppuranvärisiä kiteitä. Pidettiin 30 minuuttia 20°:ssa ja tämän jälkeen kiteet otettiin talteen,· pestiin tolueenilla (10 ml) , kevytpetrolilla 19 84069 (20 ml) ja di-isopropyylieetterillä (12 ml) ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (2,93 g), sulamispiste 122-124°. Väkevöimällä emäliuos saatiin toinen erä otsikkoyhdistettä (0,32g) josta kromatografisen puhdistamisen jälkeen saatiin lisää puhdasta otsikkoyhdistettä (0,24 g), sulamispiste 121-123°. NMR τ (DMSO-dg) 3,1-3,3 {3H, m aromaattinen), 4,85-5,0 (2H, m, OH) 5,8- 5,9 (2H, m, 2-H,3H) 6,1-6,4(4H,m, CH20).
Välituote 16 (Esitetty taulukossa 2) valmistettiin samalla tavoin välituotteesta 5.
TAULUKKO 2 E.. . NMR (τ) eaktio- iuotin -r-1---- Sp.
Liuotir Aromaat - CH20H 2-H,3-H OH Me _____tlnen_____ CH3 H Et OH CDC1 3 3.3 5.8-6.1 5.8-6.1 7.59 7.8 (11) CH30 H EtOH Yhdiste pysymätön,käytettiin karakterisoi- (12) matta CH3 CH3 MeOH DM50-d6 3.42 6.3 5;9 5.04 7.89 77-9° (13)
Cl Cl ΤΓΑ DMS0-dg 3.02 6.0-6.4 5.75 4.8- - 172-5° (14) 5.5 F F EtOH DMS0-d6 3.2 6.08- 5.8 4.89 - 128- (15) 6.32 130° N03 H Tolu- Käytettiin karakterisoimatta (16) eeni 20 8 4 0 6 9 Välituote 17 ( + )-(trans)-5-Fluori-2,3-dihydro-1,4-bentsodioksin-2, 3-dimetano- li, bis-metaanisulfonaatti Välituotteen 10 (3,10 g) liuosta dikloorimetaanissa (30 ml) ja trietyyliamiinissa (6,4 ml) sekoitettiin 10 minuuttia jäähdyttäen jäähauteella. 10 minuutin aikana lisättiin metaanisulfonyyliklori-din (3,2 ml) liuos dikloorimetaanissa (10 ml) ja saatua suspensiota sekoitettiin 30 minuuttia. Lisättiin vettä (25 ml) ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia, minkä jälkeen kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin uudelleen dikloorimetaanilla (25 ml). Orgaaniset liuokset pestiin vedellä (25 ml), yhdistettiin ja haihdutettiin öljyksi, joka kromatografoitiin Sorbsil-hartsilla (40 g) elu-oimalla 9:1 dikloorimetaani-etyyliasetaatilla. Sopivat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin vaaleankeltaiseksi öljyksi (5,9 g), joka kiteytyi hitaasti etyyliasetaatti-di-isopropyylieetteristä. Näin saatiin otsikkoyhdistettä prismoina (4,15 g) sp. 65,5,-67,5°. NMR t (CDCl^) 3,1-3,35 (3H, m, aromaattinen), 5,3-5,5 (4H, m, CH20) 5,5-5,65 (2 H, m, 2-H, 3-H) 6,89, 6,91 (6H, singletit, CH3S03).
Välituotteet 18-24 (Esitetty taulukossa 3) valmistettiin samalla tavoin.
Välituote 18 välituotteesta 11 Välituote 19 välituotteesta 12 Välituote 20 välituotteesta 9 Välituote 21 välituotteesta 16 Välituote 22 välituotteesta 13 Välituote 23 välituotteesta 14 Välituote 24 välituotteesta 15 2i 84069 TAULUKKO 3 NMR τ 1 2 1 Sp.
R R Liuotir Aromaat]- CH,0 2-H,3-H MeSO, Me OMe ____tlnen ~______ CH3 H DMS0-d6 3.19 5.2-5.7 5.2-5.7 6.69 7.8 - (18) CH30 H CDC13 3.0-3.6 5.3-5.7 5.3-5.7 6.92 - 6.1 (19)
Cl H CDC1, 2.92-3.2 5.3-5.5 5.5-5.7 6.87,6.91 - - (20) 2.35, N02 H DMSO-dg 2.58, 5.1-5.6 5.1-5.6 6.7 - - 140-10 (21) 2.87 CH3 CH3 CDC13 3.34 5.46 5.6 6.93 7.85 - 121-3° (22) CDC13
Cl' Cl + 3.1 5.3-5.55.3-5.5 6.91 - - 142-4° (23) DMSO-dg j F F CDC13 3.33 5.38 5.54 6.89 - - 106-7° (24) TAULUKKO 4 22 84069
Suola NMR τ tai----------- SP · R1 R2 vapaa _ Arolat- ph ph CH 3a_H *_H NH+ Me OMe Liuotin tinen — amäs 9a-H 3-H2 CH3 H HC1 TFA 3.17 2.47 5.34 5.2-6.7 5.2-6.7 0.75 7.79 - (2) CH30 H HC-1 TFA 2.7-3.4 2.43 5.31 5.2-5.7 5.7-6.7 0.75 - 6.0 (3)
Cl H ' HC1 TFA 2.8-3.2 2.3- 5.2,5.5 5.4-6.1 5.4-6.1 - 215- (4) 2.6 6.3-6.5 6.3-6.5 222c CH3 CH3 vapaa CDC13 3.36 2.6- 6.07, 5.78 6.73, - 7.83 - 83 ° (5) emäs 2.8 6.19 7.02
Cl Cl HC1 TFA 2.94 2.39 5.0-6.6 - 250-
(6) 257C
F F vapaa CDC13 3.34 2.5- 6.07, 5.67 6.69, - 86° (7) smäs 2.8 6.17 6.96 84069
Esimerkki 8 (±)-(trans)-5-Fluori-2,3,3a,9a-tetrahydro-1H-/1,4/bentsodioksino /2,3-c/pyrroli-hydrokloridi
Esimerkin 1 yhdisteen (2,3 g) liuosta IMS:ssä (110 ml) sekoitet-tiinvedyn alla noin 25°:ssa yhdessä 5 % palladium/hiilen (11,15 g) kanssa, kunnes kulutus lakkasi (270 ml). Katalyytti erotettiin suodattamalla käyttämällä kieselguhr-kerrosta, suodatin pestiin hyvin IMS:llä (3 x 20 ml) ja yhdistetyt suodokset haihdutettiin tyhjiössä vaaleanpunaiseksi öljyksi (1,6 g). Tämä liuotettiin uudelleen IMS:ään (10 ml) ja lisättiin 10M suolahappoa (1 ml) . Pidettiin 30 minuuttia 20°:ssa, minkä jälkeen saadut valkoiset kiteet otettiin talteen, pestiin IMS:llä (3 ml), 1:1 IMS-di-isopro-pyylieetterillä (4 ml) ja di-isopropyylieetterillä (2x5 ml), jolloin saatiin otsikkoyhdistettä puolihydraattina, (1,09 g) sp.
n. 245° (sublimoituu yli 210°:ssa). NMR r (DMSO-dg) -0,25 (2H, leveä s, NH2+), 2,9-3,2 (3H, m, 6-H, 7-H ja 8-H), 5,4-5,65 (2H, m, 3a-H, 9a-H), 6,0-6,8 (4H, ABq, 1-H , 3-H2).
Esimerkkien 9-14 yhdisteet valmistettiin esimerkkien 2-7 yhdisteistä samalla tavoin kuin esimerkin 8 mukainen yhdiste.
TAULUKKO 5 24 84069 NMR τ K1 R2 - jiuotin Aromaat- 3a-H, 9a-H 1-H2, 3-H2 NH2+ Me OMe ____fclren______:___ CH3 h DMSO-dg 3.22 5.5, 5.9 6.1-6.4, 0.0 7.87 - 258-264° (9) 6.6-7.0 CH30 H TFA 2.8-3.4 5.3, 5.6 5.6-6.6 1.86 - 5.97 241-244° (10)
Cl H DMSO-dg 2.81,2.9, 5.4-5.65 6.0-6.3, -0.19 - - 275-277° (11) 3.1 6.5-6.8 CH3 CH3 DMSO-dg 3.24 5.66 6.1-6.25, -0.1 7.83 - 250° (12) 6.5-6.8
Cl Cl DMSO-dg 2.77 5,42 6.09,6.62 -0.19 - - 270° (13) (tej.) F F DMSO-dg 3.01 5.45 6.13,6.65 -0.36 - - 77-9° (14) 25 84069
Esimerkki 9 (+)-(trans)-2,3,3a,9a-Tetrahydro-5-metyyli-1H-/1,4/bentsodioksi-no/2,3-c/pyrroli-hydrokloridi.
Esimerkki 10 (±) -(trans) -2,3,3a,9a-Tetrahydro-5-metoksi-1H-/1,4/bentsodioksi-no/2,3-c/pyrroli-hydrokloridi.
Esimerkki 11 (+)-(trans)-5-Kloori-2,3,3a,9a-tetrahydro-1H-/1,4/bentsodioksino /2,3-c/pyrroli-hydrokloridi.
Esimerkki 12 (±) - (trans)-2,3,3a,9a-Tetrahydro-5,8-dimetyyli-1H-/1,4/bentsodioksino/ 2 ,3-c/pyrroli-hydrokloridi.
Esimerkki 13 (±)-(trans)-5,8-Dikloori-2,3,3a,9a-tetrahydro-1H-/1,4/bentsodiok-sino/2,3-c/pyrroli-hydrokloridi.
Esimerkki 14 (±)-(trans)-5,8-Difluori-2,3,3a,9a-tetrahydro-1 H-/1,4/bentsodioksino/- ,3-c/pyrroli-hydrokloridi.
Esimerkki 15 (±)-(trans)-2,3,3a,9a-Tetrahydro-5-nitro-1H-/1,4/-bentsodioksino /2,3-c/pyrroli-hydrokloridi (a) (i)-(trans)-2-/bis(4-metoksifenyyli)metyyli/-2,3,3a,9a-Tet- rahydro-5-nitro-1H-/1,4/bentsodioksino/2,3-c/pyrroli Välituotteen 21 (2,0 g) ja /bis(4-metoksifenyyli(/metaaniamiini (3,7 g) liuosta 1,4-dioksaanissa (10 ml) kuumennettiin noin 90°: ssa 65 tuntia typen alla. Osittain kiteytynyt seos jäähdytettiin 25°:een ja laimennettiin etyyliasetaatilla (30 ml). Kiteet erotettiin suodattamalla ja pestiin etyyliasetaatilla (3 x 10ml). Yhdistetyt suodokset pestiin 3 %:lla vesipitoisella natriumkloridilla (60 ml), joka sisälsi jääetikkaa (2 ml), ja sen jälkeen kylläste- 26 8 4 0 6 9 tyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla (50 ml). Pesuliuokset uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla (25 ml). Yhdistetyt uutteet haihdutettiin vaaleankeltaiseksi öljyksi (4,6 g). Tämä kromato-grafoitiin Sorbsil (30 g) (hartsilla) eluoimalla di-isopropyyli-eetterillä ja sen jälkeen etyyliasetaatilla, jolloin saatiin epäpuhdasta otsikkoyhdistettä (2,1 g). Tämä kromatografoitiin uudelleen Sorbsil-hartsilla (40 g) eluoimalla 5:1 di-isopropyylieette-ri-dikloorimetaanilla, jolloin saatiin puhdasta otsikkoyhdistettä. Tämä kiteytettiin di-isopropyylieetteristä kahtena eränä (1,23 g; sp. 139-140,5° ja 0,47 g; sp. 136-139°).
(b) (+)-(trans)-2,3,3a,9a-Tetrahydro-5-nitro-1 H-/1,4/-bentsodiok-sino/2,3-c/pyrroli-hydrokloridi (±)-(trans)-2-/bis(4-metoksifenyyli)metyyli/2,3,3a,9a-tetrahydro- 5-nitro-1H-/1,4/bentsodioksino/2,3-c/pyrroli (1,12g) liuosta muurahaishapossa (10 ml) kuumennettiin refluksoiden 70 minuuttia yhdessä seoksen kanssa, jossa oli 10M suolahappoa (0,5 ml) , vettä (1 ml) ja kloroformia (5 ml). Kastanjanruskea seos jäähdytettiin ja jaettiin kloroformin (20 ml) ja veden (10 ml) kesken. Kloro-formikerros uutettiin uudelleen vedellä (10 ml) ja vesiliuokset pestiin peräkkäin kloroformilla (20 ml), yhdistettiin ja haihdutettiin noin 2 ml:ksi, jolloin muodostui kiteitä. Nämä hierrettiin lämpimän propan-1-olin (5 ml) kanssa, jäähdytettiin 1 tunniksi 20°:een ja otettiin talteen, jolloin saatiin ensimmäinen erä otsikkoyhdistettä (0,58 g). Väkevöimällä emäliuos saatiin tuotetta vielä hieman lisää (0,03 g). Kiteyttämällä ensimmäinen erä hieman vettä sisältävästä propan-1-Olista saatiin puhtaampaa otsikkoyhdistettä (0,54 g) sp. n. 280° (haj.).
Esimerkki 16 (±)-(trans)-2,3,3a,9a-Tetrahydro-2-(fenyylimetyyli)-1H-/1,4/bentsodioksino/2 , 3-c/pyrroli-5-karbonitriili (a) (_±]_- (trans) -2 , 3-IJihydro-2, 3-bj s/..(_£(: η.ΥΎ1 ime toksi) metyyli/-1 ,4- bentsodioksiini-5-karboksyylihappo , bentseenimetaanjämiini (suola) (Yhdiste A) 84069
Metyyli 2,3-dihydroksibentsoaatin (30 g), cesiumkarbonaatin (58,1 g) ja (R*R*)-(+)-1,4-bis(fenyylimetoksi)-2,3-butaanidioli, bis(4-metyylibentseenisulfonaatin) (106,3 g) seosta asetonitrii-lissä (1400 ml) sekoitettiin ja kuumennettiin refluksoiden 5 päivää. Ensimmäisen kahden tunnin aikana poistettiin noin 80 ml ase-tonitr i.il i.ä aseotrooppista kuivaamista varten. Kiinteä aine erotettiin suodattamalla jäähdytetystä seoksesta ja suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös suspendoitiin dietyylieetteriin ja lisättiin vettä. Tumma, tahmea jäännös heitettiin pois ja vesikerros uutettiin takaisin eetterillä. Yhdistetyt eetterikerrokset uutettiin kylmällä 2M natriumhydroksidiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin. Saatua öljyä (65,3 g) kuumennettiin 2 tuntia refluksoiden vedessä (300 ml), joka sisälsi kaliumhydroksidia (30 g), jäähdytettiin ja laimennettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen kerros pestiin 2M suolahapolla, 30 %:lla suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi (61 g), öljy otettiin dietyylieetteriin (150 ml). Tähän sekoitettuun liuokseen lisättiin bentsyyli-amiinia (7,5 ml) ja yli yön kestänen jäähdyttämisen jälkeen otettiin talteen saostunut kiinteä aine, pestiin eetterillä ja kuivattiin. Otsikkoyhdiste saatiin likaisenvalkoisena kiinteänä aineena 38,2 g, NMR τ (DMSO-dg) 2,0-3,4 (21H, m, aromaattinen, ja NH^ + ) , 5,2-6,6 (12H, multipletit, bentsyyli CT^, 2-H,3-H, ja Ci^O) .
(b) (*)-(trans)-2,3-Dihydro-2,3-bis(hydroksimetyyli)-1,4-bentso- dioksiini-5-karboksyylihappo (Yhdiste B)
Yhdisteen A (36,93 g) liuos eetterissä (500 ml)uutettiin kaksi kertaa 2M suolahapolla (400 ml, 100 ml) ja vesikerrokset uutettiin takaisin eetterillä (50 ml). Yhdistetyt eetterikerrokset pestiin 30 %:lla natriumkloridiliuoksella ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin öljyä (32 g), joka otettiin IMSrään (350 ml).
Tämä liuos hydrattiin 45°:ssa 5 % palladium/hiilen (16 g) läsnäollessa, kunnes kulutus oli täydellistä. Katalyytti poistettiin suodattamalla, pestiin IMS:llä ja suodos haihdutettiin kuiviin. Tuote kiteytettiin etyyliasetaatista, noin saatiin otsikkoyhdis-tettä valkoisena kiinteänä aineena 14,5 g (2 erää) sp.123-5°.
28 84069 (c) (±)-(trans)-2,3-Dihydro-2,3-bis//(metyylisulfonyyli)oksi/ metyyli/-1,4-bentso dioksiini-5-karboksyylihappo, anhydridi (Yhdiste C)
Yhdisteen B (17,04 g) sekoitettuun, jäähdytettyyn liuokseen mety-leenikloridissa (300 ml) lisättiin trietyyliamiinia (34,8 ml) .
0- -5^:ssa lisättiin noin 5 minuutin aikana metaanisulfonyyli-kloridin (13 ml) liuos metyleenikloridissa (50 ml). Tunnin kuluttua kun lämpötila oli noussut ympäristön lämpötilaan, lisättiin vettä ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin kaksi kertaa 2M suolahappoliuoksella ja vesikerrokset uutettiin takaisin metyleenikloridillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, sekoitettiin väri.ä poistavan hiilen (1 g) kanssa ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä valkoisena vaahtona.
24,1 g, NMR τ (CDCl^) 2,40, 2,82 ja 3,05 (3H, multipletit, aromaattinen), 5,1-5,9 (6H, br, 2-H, 3-H ja CH20) , 6,92 ja 6,96 (kukin 3H, s, CI-^SO^) .
(d) (±)-(trans)-2,3-Dihydro-2,3-bis//(metyylisulfonyyli)oksi/ metyyli/-1,4-bentso dioksiini-5-karbokamidi (Yhdiste D)
Yhdisteen C (19,0 g) liuosta etyyliasetaatissa (150 ml) sekoitet-tiin huoneen lämpötilassa ja lisättiin ammoniakkiliuosta (ominaispaino 0,88; 4,5 ml). 10 minuutin kuluttua lisättiin vettä (150 ml) ja kerrokset erotettiin. Vesikerros uutettiin takaisin etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vesipitoisella natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin puolikiinteäksi jäännökseksi. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista (n. 50 ml) saatiin otsikkoyhdistettä na-hanvärisenä tiiviinä aineena 7,12 g, sp. 144-146°.
(e) (±)- (trans-2,3,3a,9a-Tetrahydro-2-(fenyylimetyyli)-1H-/1,4/ bentsodioksino/2,3-c/pyrroli-5-karboksiamidi (Yhdiste E)
Yhdisteen D (6,76 g) liuosta bentsyyliamiinissa (10 ml) kuumennettiin 10 minuuttia 120°:ssa. Lämmin (85°) liuos kaadettiin sekoitettuun, tislattuun veteen (300 ml) huoneen lämpötilassa. Laskeu- 29 84069 tunut öljy jähmettyi nopeasti. Sekoitettiin voimakkaasti 1 tunti, minkä jälkeen nahanvärinen hiukkasmainen aine otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä 5,03 g, sp. 155-165°.
(f) (±)-(trans)-2,3/3a,9a-Tetrahydro-2-(fenyylimetyyli)-1H-/1,4/ bentsodioksino/2,3-c/pyrroli-5-karbonitriili
Yhdisteen E (1,24 g) ja fosforibentoksidin (0,6 g) hyvin sekoitettua seosta kuumennettiin 165°:een. 10 minuutin välein lisättiin hyvin sekoittaen vielä 2 erää fosforibentosidia (kummallakin kertaa 0,6 g) samalla kun lämpötila pidettiin välillä 165-180°. 10 minuutin kuluttua viimeisestä lisäyksestä hierrettiin kiinteätä massaa vesipitoisen kaiiumhydroksidin ja etyyliasetaatin seoksen kanssa ja sekoitettiin hyvin kunnes kiintoaine liukeni. Haihduttamalla orgaaninen kerros saatiin ruskeata öljyä, joka kromatogra-foitiin silikageelillä (50 g). Eluoimalla etyyliasetaatti: petroliin (kiehumispiste 60-80° (1:1) kanssa saatiin öljyä (0,8 g), joka jähmettyi hierrettäessä petrolin kanssa (kiehumispiste 60-80°). Tuote otettiin talteen, pestiin petrolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä nahanvärisenä kiinteänä aineena (0,57g) sp. 101-103°, NMR τ (CDC13) 2,74 (5H, s, Ph), 2,5-3,4 (3H,m, aromaattinen), 5,4-6,1 (2H, m, 3a-H, 9a-H), 6,18 (2H, s, CH2Ph), .6,5-7,4 (4H, m, 1-H2# 3-H2).
Esimerkki 17 (i)-(trans)-2,3,3a,9 a-tetrahydro-1 H-/1,4/bentsodioksino/2,3-c/ pyrroli-5-karbonitriili, hydrokloridi (±)-(trans)-2,3,3a,9a-tetrahydro-2-fenyy1 imetyyli-1H-/1,4/-bentsodioksino/2 ,3-c/pyrroli-5-karbonitriilin (0,55 g) liuos IMS:ssä ; (30 ml) hydrattiin 10 % palladium/hiilellä (0,2 g). Kulutuksen la-... kattua katalyytti erotettiin suodattamalla, pestiin IMS:llä ja suodos väkevöitiin noin 20 mlrksi. Lisättiin väkevää suolahappoa, jolloin kiteytyi ainetta. Annettiin seistä 1 tunti kylmässä, minkä jälkeen tuote otettiin talteen, pestiin IMS:llä ja kuivattiin ; jolloin saatiin otsikkoyhdistettä valkoisena kiinteänä aineena 0,25 g, sp. 249-254°, NMR τ (DMSO-dg) 2,53 (1H, dd, J 9 ja 2, 6-H), j 30 84069 2,60 (1H, dd, J 8 ja 2, 8-H) , 2,84 (1H, t, J 8, 7-H) , 5,44 (2H, m, 3a-H, 9a-H) , 6,0-6,3 ja 6,4-7,0 (4H, multipletit, 1-H2,3-H ).
Esimerkki 18 (+)-(trans)-2,3-3 a,9a-Tetrahydro-1 H-/1,4/bentsodioksino/2,3-c/ pyrroli-5-oli-hydrokloridi (±)-(trans)-2,3,3a,9a-tetrahydro-5-metoksi-1H,/1,4/bentsodioksino /2,3-c/pyrrolin (0,11 g) liuosta 48 %:ssa bromivetyhapossa (5 ml) kuumennettiin 4,5 tuntia 100°:ssa. Saatu liuos haihdutettiin kuiviin, lisättiin natriumkarbonaattiliuosta, seos kyllästettiin suolalla ja uutettiin 20 tuntia etyyliasetaatilla jatkuvassa uutto-laitteessa. Orgaaninen liuos haihdutettiin kuiviin ja puhdistama-ton tuote puhdistettiin preparatiivisella ohutlevykromatografiällä silikageelillä. Haluttu komponentti eluoitiin kuuman metanolin kanssa, liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 2M suolahappoon. Haihduttamalla liuotin ja kiteyttämällä saatu kiinteä aine 2M suolahaposta saatiin otsikkoyhdistettä (35 mg). NMR x (DMSO-d-)
O
-0,22 (2H, s, NH2+), 0,46 (1H, s, OH), 3,26 (1H, t, J 8 Hz, 7H), 3,41 (1H, dd, J 8, 2Hz, 8H) , 3,51 (1H, dd, J 8, 2Hz, 6H) , 5,5-5,8 (2H, m, 3a-H, 9a-H), 6,1-6,3, 6,6-6,8 (4H,multipletit 1-H2,3-H2).
Esimerkki 19 (±)-(trans)-5-Fluori-2,3,3a-9a-tetrahydro-2-metyyli-1H-/1,4/bent-sodioksino /2,3,c/pyrroli-hydrokloridi (±)-(trans)-5-fluori-2,3,3a,9a-tetrahydro-1H-/1,4/bentsodioksino /2,3-c/pyrroli-hydrokloridin liuos vedessä (10 ml) tehtiin emäksiseksi 50 %:lla natriumhydroksidilla ja uutettiin etyyliasetaatilla (1 x 20 ml, 1 x 10 ml ja 1 x 5 ml). Yhdistetyt uutteet haihdutettiin tyhjiössä Öljyksi, liuotettiin uudelleen dikloorimetaa-niin (25 ml) ja pieni määrä kiinteätä ainetta poistettiin dekan-toimalla. Haihduttamalla liuotin tyhjiössä saatiin kiinteätä ainetta (0,52 g), sulamispiste 92°, kuumennettiin 2 tuntia höyry-hauteella veden (5 ml), 98 % muurahaishapon (0,5 ml) ja 40 % for-maldehydiliuoksen (1,12 ml) kanssa. Kirkas liuos laimennettiin vedellä (20 ml), tehtiin emäksiseksi 50 % natriumhydroksiidilla ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 10 ml ). Yhdistetyt uutteet 31 84069 haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdisteen vapaata emästä kiinteänä aineena (0,55 g), sulamispiste 78-9°C. Vapaa emäs liuotettiin kuumaan IMSiään (10 ml) ja lisättiin väkevää suolahappoa (0,3 ml) ja liuos haihdutettiin kiinteäksi aineeksi.
Tämä liuotettiin uudelleen IMS:ään (10 ml) ja liuotin haihdutettiin tyhjiössä jolloin saatiin kiinteätä ainetta (0,65 g), sp. 263-5°C (hajoaa). Kiteyttämällä uudelleen IMS/eetteristä saatiin otsikkoyhdistettä, sp. 260-2°C (hajoaa) NMR (DMSO-de) 2,94-3,18 (3H, m, aromaattinen), 5,41 (2H, br, 3a-H, 9a-H), 5,9-6,6 (4H, multipletit, 1-H2), 3-H2), 7,02 (3H, s, NCH3).
Farmaseuttiset ominaisuudet
Keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden terapeuttisia ominaisuuksia on esitetty seuraavassa taulukossa, jossa kuvataan keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden ai- ja a2-antagonistiset ominaisuudet in vitro-kokeissa.
Taulukkoa tulkittaessa on muistettava, että keksinnön mukaan on tarkoitus valmistaa yhdisteitä, jotka ovat a2-adrenoreseptorien selektiivisiä antagonisteja.
Taulukossa 1 on annettu värähtelyn prosentuaalinen palautus jonka keksinnön mukaisen yhdisteen 2xl0~6 M annos on aiheuttanut koe-eläiminä käytettyjen rottien tiehyeissä (vas deferens), jotka on inhiboitu 80 - 90 %:sesti a2-adrenoreseptoriagonis-tilla ja joka on a2-adrenoreseptoriaktiivisuuden mitta. Sarakkeessa 2 on esitetty prosentuaalinen inhibointi, joka on aikaansaatu koeyhdisteen 2xl0~e M annoksella rotan eristetyn anococcygeus-lihaksen supistus vasteessa ai-adrenoreseptori-agonistina käytetyn fenyyliefriinin lähes maksimipitoisuuksia vastaan ja on mitta ai-adrenoreseptoriaktiivisuudesta. Suuret numeroarvot (toisin sanoen suuri prosentti) sarakkeessa 1 osoittaa suurta taipumusta a2-adrenoreseptorina. Pienet luvut 32 84069 (alhainen prosentti) sarakkeessa 2 osoittaa alhaista taipumusta ai-adrenoreseptoreina. Suurta Ä2~adrenoreseptoriagonistiaktii-visuutta aktiivisena a2~adrenoreseptoriagonistina osoittaa taas alhaiset luvut sarakkeessa 2, toisin sanoen selektiivisyyttä osoittaa sarakkeen 1 lukujen suhde sarakkeen 2 lukuihin.
Sarakkeessa 3 ja 4 on esitetty ai- ja a2-adrenoreseptorien affiniteettivakiot. Tulokset on esitetty logaritmisina muunnoksina. Suuri aktiviteetti a2~adrenoreseptoriagonistina tarkoittaa suurta numeroarvoa sarakkeessa 3. Alhainen luku sarakkeessa 4 osoittaa suurta selektiivisyyttä aktiivisena a2-adrenoresep-toriagonistina, toisin sanoen suurta selektiivisyyttä osoittaa sarakkeen 3 tulosten suhde sarakkeen 4 tuloksiin.
84069
TAULUKKO
R1 1 9 1 R *
Yhdisteet Tulokset
Esim. nro i 2 3 4 „ „ R R1 R^ RJ R4 1 2 3 4 FI 851611 Vas D Anoc Vas D Anoc % Rest % Inhib pA2 pA2 1 H F H H H 100 16 7.9 4.5 2 H CH3 H H H 100 4 7.9 4.9
3 H OCH3 H H H 53 P 6.8 NT
4 H Cl H H H 77 P 8.0 5.0 5 H CH3 H H CH3 100 5 7.3 5.2 6 H Cl H H Cl 100 8 7.8 5.3 7 HF H H F NT 41 7.7 4.9
15 H N02 H H H 43 11 NT NT
16 H CN H H H 54 28 6.4 NT
18 H OH H H H 10Q P NT NT
ei esi- CH3 F H H H NT NT 7.1 5.0 merkkiä N.B. p = havaittu teho NT = ei kokeiltu

Claims (15)

84069
1 H · N-R l2 H jossa R on vetyatomi, Ci-6 alkyyli tai aralkyyli, jonka alkyyliosa sisältää 1-5 hiiliatomia; R1 on hai ogeeniatomi , C i - 4 alkyyli, C1-4 alkoksi, hydroksyyli, syano tai nitro; ja R2 on vetyatomi, halogeeniatomi tai edellä määritelty ryhmä R1; tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa, tunnettu siitä, että: (A) aminoidaan yleiskaavan (II) mukainen yhdiste Rl I (11) Υ"° \ CV jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on poistuva ryhmä, kaavan RNH2 mukaisella amiinilla, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä paitsi, että R ei ole vetyatomi; tai 35 84069 (B) yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on vetyatomi, poistetaan suojaus vastaavasta yhdisteestä, jossa R on suojaryhmä; tai (C) yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on alkyyliryhmä, pelkistetään vastaava yhdiste, jossa R on asyyli ryhmä; ja haluttaessa suoritetaan näin saadulle yhdisteelle yksi tai kaksi jatkoreaktiota, (i) saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola muunnetaan toiseksi yleiskaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai (ii) yleiskaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola muunnetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
1. Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista heterosyk-lista aminoyhdistettä, jonka kaava (I) on R1
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yleiskaavassa (I) R on vetyatomi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yleiskaavassa (I) R on C1-3 alkyyl iryhmä.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yleiskaavassa (I) R1 on ha 1ogeeniatomi tai Ci-< alkyyli tai Ci-< a 1 koksi ryhmä .
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet tu siitä, että yleiskaavassa (I) R2 on vety- tai fluoriatomi.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yleiskaavassa (I) R on vetyatomi tai metyyli- tai etyyliryhmä; R1 on kloori- tai fluoriatomi tai metyyli- tai metoksiryhmä; ja R2 on vety- tai fluoriatomi. 36 8 4 0 6 9
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuote on valittu seuraavista (±)-trans-2,3,3a,9a-tetrahydro-5-metyy1i-1H-[1,4]bentsodi oksino[2,3-c]pyrroli, ja sen 3aS- ja 3aR-isomeerit; (±)-trans-5-kloori-2,3,3a,9a-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]bentsodioksinof2,3-c]-pyrroli, ja sen 3aS- ja 3aR-isomeerit; (±)-1rans-5,8-dif 1uori-2,3,3a,9a- tetrahydro-lH-[1,4]bentsodioksino[2,3-c]pyrroli ja sen 3aS- ja 3aR-isomeerit; ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuote on valittu (±)-trans-5-f 1uori-2,3,3a,9a-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]-bentsodioksino[2,3-c]pyrrolista ja sen 3aS- ja 3aR-isomeereista ja niiden fysiologisesti hyväksyttävistä suoloista.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuote on (±)-trans-5-fluori-2,3,3a,9a-tetrahydro-1H-[1,4]bentsodioksino[2,3-c]pyrroli-hydrokloridi tai sen 3aS-tai 3aR-isomeeri.
10. Jonkin patenttivaatimuksen 1-9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (A) aminointi suoritetaan korotetussa lämpötilassa, parhaiten sopivan emäksen läsnäollessa tai amiinin RNH2 ylimäärän läsnäollessa, valinnaisesti liuottimen läsnäollessa.
11. Jonkin patenttivaatimuksen 1-10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (B), kun valmistetaan yleiskaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa R on vetyatomi, yhdiste, jossa R on aryylimetyyliryhmä, hydrogenolysoidaan tai käsitellään happamissa olosuhteissa.
12. Jonkin patenttivaatimuksen 1-10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (B), kun valmistetaan 37 8 4 0 6 9 yleiskaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa R on vetyatomi hydrolysoidaan hapolla tai emäksellä yhdiste, jossa R on asyyliryhmä.
13. Jonkin patenttivaatimuksen 1-12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että vaiheessa (C) valmistetaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on aikyyliryhmä, pelkistämällä vastaava yhdiste, jossa R on asyyliryhmä.
14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että pelkistetäminen suoritetaan korotetussa lämpötilassa kuten refluksoimalla käyttämällä pelkistintä kuten 1itiumalumiinihydridiä tai diboraania sopivassa 1iuottimessa, kuten eetterissä tai tetrahydrofuraanissa.
15. Menetelmä valmistaa (t)-trans-5-fluori-2,3,3a,9a-tetra-hydro-ΙΗ-[1,4]-bentsodioksino[2,3-c]pyrrolia ja sen 3aS- ja 3aR-isomeereja ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja, tunnettu siitä, että (A) poistetaan (± ) - trans-5-f 1uori-2,3,3a,9a-tetrahydro-lH- [1.4] -bentsodioksino[2,3-c]pyrrolin, sen 3aS- tai 3aR-isomeerin tai sen fysiologisesti hyväksyttävän suolan typpisuojaryhmän sisältämästä analogista suojaryhmä; tai (B) muunnetaan (i)-trans-5-fluori-2,3.3a.9a-tetrahvdro-lH- [1.4] -bentsodioksino[2,3-c]pyrroli, sen 3aS-isomeeri, sen 3aR-isomeeri tai sen suola fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi. 38 84069
FI851611A 1984-04-24 1985-04-24 Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv heterocyklisk aminofoerening. FI84069C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848410456A GB8410456D0 (en) 1984-04-24 1984-04-24 Chemical compounds
GB8410456 1984-04-24
GB858503975A GB8503975D0 (en) 1985-02-15 1985-02-15 Chemical compounds
GB8503975 1985-02-15

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI851611A0 FI851611A0 (fi) 1985-04-24
FI851611L FI851611L (fi) 1985-10-25
FI84069B FI84069B (fi) 1991-06-28
FI84069C true FI84069C (fi) 1991-10-10

Family

ID=26287645

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI851611A FI84069C (fi) 1984-04-24 1985-04-24 Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv heterocyklisk aminofoerening.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4880801A (fi)
EP (2) EP0162593B1 (fi)
JP (2) JPH02270819A (fi)
KR (1) KR920003065B1 (fi)
AT (1) ATE55605T1 (fi)
AU (1) AU577367B2 (fi)
CA (1) CA1256111A (fi)
CS (1) CS402491A3 (fi)
CY (2) CY1532A (fi)
DE (2) DE3579189D1 (fi)
DK (2) DK160556C (fi)
ES (2) ES8607311A1 (fi)
FI (1) FI84069C (fi)
GB (3) GB2201414B (fi)
GR (1) GR850993B (fi)
HK (2) HK42890A (fi)
IL (1) IL75011A (fi)
MX (1) MX9203233A (fi)
NZ (1) NZ211885A (fi)
PT (1) PT80344B (fi)
SG (2) SG23590G (fi)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8526210D0 (en) * 1985-10-23 1985-11-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8526209D0 (en) * 1985-10-23 1985-11-27 Glaxo Group Ltd Chemical process
US5225431A (en) * 1987-10-23 1993-07-06 Burroughs Wellcome Co. Therapeutic substituted indole compounds and compositions thereof
GB8828032D0 (en) * 1988-12-01 1989-01-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB9012469D0 (en) * 1990-06-05 1990-07-25 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB9119466D0 (en) * 1991-09-12 1991-10-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6451806B2 (en) 1999-09-29 2002-09-17 Adolor Corporation Methods and compositions involving opioids and antagonists thereof
US6469030B2 (en) 1999-11-29 2002-10-22 Adolor Corporation Methods for the treatment and prevention of ileus
CA2522666A1 (en) * 2003-04-18 2004-10-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc Combination therapies for chronic obstructive pulmonary disease (copd)
GB2503187A (en) * 2011-09-15 2013-12-25 Univ Sussex Composition for use in the treatment of neurodevelopmental disorders

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2485539A1 (fr) * 1980-06-26 1981-12-31 Sori Soc Rech Ind Nouveau derive de pyranno-indole, son procede de preparation et son application en therapeutique
IL70034A0 (en) * 1982-10-25 1984-01-31 Glaxo Group Ltd Heterocyclic amino compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
DK184085A (da) 1985-10-25
DK160556B (da) 1991-03-25
DK160824C (da) 1991-10-07
KR920003065B1 (ko) 1992-04-13
GB2201414B (en) 1988-12-29
HK42890A (en) 1990-06-08
GB8728949D0 (en) 1988-01-27
FI851611L (fi) 1985-10-25
EP0162593A1 (en) 1985-11-27
SG23590G (en) 1990-07-13
DE3587511D1 (de) 1993-09-09
GR850993B (fi) 1985-11-25
KR850007259A (ko) 1985-12-02
AU4166785A (en) 1985-10-31
CS402491A3 (en) 1992-10-14
PT80344B (pt) 1987-09-30
GB2201414A (en) 1988-09-01
IL75011A (en) 1990-02-09
EP0162593B1 (en) 1990-08-16
ES551509A0 (es) 1988-02-01
ES542516A0 (es) 1986-06-16
EP0359290B1 (en) 1993-08-04
HK112093A (en) 1993-10-29
SG12293G (en) 1993-04-16
JPH02270878A (ja) 1990-11-05
NZ211885A (en) 1988-09-29
AU577367B2 (en) 1988-09-22
ES8607311A1 (es) 1986-06-16
FI84069B (fi) 1991-06-28
GB8510449D0 (en) 1985-05-30
GB2157691B (en) 1989-07-05
DK160556C (da) 1991-09-02
GB2157691A (en) 1985-10-30
DE3579189D1 (de) 1990-09-20
DE3587511T2 (de) 1993-11-18
PT80344A (en) 1985-05-01
CA1256111A (en) 1989-06-20
DK141590D0 (da) 1990-06-08
DK141590A (da) 1990-06-08
GB8802949D0 (en) 1988-03-09
ES8801545A1 (es) 1988-02-01
MX9203233A (es) 1992-07-01
ATE55605T1 (de) 1990-09-15
DK184085D0 (da) 1985-04-24
US4880801A (en) 1989-11-14
FI851611A0 (fi) 1985-04-24
JPH02270819A (ja) 1990-11-05
DK160824B (da) 1991-04-22
CY1532A (en) 1990-11-16
CY1695A (en) 1994-01-14
EP0359290A1 (en) 1990-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60013803T2 (de) Tetracyclische azepinoindol verbindungen als 5-ht rezeptor liganden
CA2012628C (fr) Nouveaux derives fluoro-4 benzoiques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5112820A (en) Anti-glaucoma compositions containing 2- and 3-aminomethyl-6-arylcarbonyl- or 6-phenylthio-2,3-dihydropyrrolo-(1,2,3-de)-1,4-benzoxazines and method of use thereof
Stillings et al. . alpha.-Adrenoreceptor reagents. 3. Synthesis of some 2-substituted 1, 4-benzodioxans as selective presynaptic. alpha. 2-adrenoreceptor antagonists
FI67374B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-bensazepinfoereningar
FI84069C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv heterocyklisk aminofoerening.
BG63083B1 (bg) Заместени тетрациклични тетрахидрофуранови производни
KR20140027420A (ko) 헥사히드로디벤조[a,g]퀴나진화합물, 이의 제조방법, 약물조성물 및 그 응용
CZ323794A3 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, process of their preparation and their use
GB2129795A (en) Benzodioxinopyrroles
CA1099712A (en) Antihypertensive polyfluorohydroxyisopropyl bicyclic and tricyclic carbostryrils
US4769367A (en) Heterocyclic amino compounds
AU778796B2 (en) Novel fluorinated imidazoline benzodioxane, preparation and therapeutic uses thereof
EP0162592B1 (en) Heterocyclic amino compounds
US6800648B2 (en) Antipsychotic aminomethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-1,6,9-trioxa-3-AZA-cyclopenta[a]naphthalen-2-one
JPS60132981A (ja) 新規なインドール誘導体
GB2174087A (en) Heterocyclic amino compounds
EP0224332B1 (en) Heterocyclic amino compounds
US20020198217A1 (en) Antipsychotic aminomethyl derivatives of 7,8-dihydro-2,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalene
JPS60233083A (ja) 複素環式アミノ化合物
CZ182392A3 (en) Benzodioxan derivatives exhibiting antipsychotic activity
CZ279954B6 (cs) Ergolinové deriváty a způsob jejich přípravy
IE67793B1 (en) Antipsychotic benzodioxan derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: GLAXO GROUP LIMITED