DK160556B

DK160556B - Benzodioxinpyrrolderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse

Info

Publication number: DK160556B
Application number: DK184085A
Authority: DK
Inventors: John Kitchin; Peter Clive Cherry; Adrian John Pipe; Andrew James Crame; Alan David Borthwick
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1984-04-24
Filing date: 1985-04-24
Publication date: 1991-03-25
Also published as: US4880801A; KR850007259A; FI84069B; EP0162593B1; DK184085D0; DE3579189D1; DK141590A; SG23590G; ES8801545A1; EP0162593A1; AU577367B2; DK141590D0; FI851611A0; FI84069C; CA1256111A; PT80344A; DE3587511T2; HK112093A; ES542516A0; CS402491A3

Description

DK 160556 B

Den foreliggende opfindelse angår benzodioxinopyrrolderivater med den i krav 1 angivne almene formel I, en fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende benzodioxinopyrrol-derivaterne.

5 α-Adrenoreceptorerne i det sympatiske nervesystem er farmakologisk inddelt i to undergrupper, nemlig og 02. a^'^ypen forekommer overvejende på de præsynaptiske terminaler i noradrenerge neuroner og aktiveres af den frigjorte neurotransmitter. En sådan aktivering fører til formindsket frigørelse af noradrenalin ved påfølgende 10 stimulering af neuronerne, og a2-adrenoreceptorerne udgør således en del af en autoinhiberende feedback-mekanisme til regulering af den synaptiske koncentration af neutransmitteren. En selektiv a^-adre-noreceptorantagonist skulle ventes at fremkalde en forøgelse af de synaptiske koncentrationer af noradrenalin ved at blokere den autoin-15 hiberende feedback-mekanisme og skulle således være af potentiel værdi inden for humanmedicinen til behandling af lidelser såsom depression, som er forbundet med mangel på noradrenalin ved post-synaptiske adrenoreceptorer.

cc2-Adrenoreceptorer optræder også på ikke-neuronale steder, fx på 20 blodplader, i pankreatiske 0-celler, på adipocyter og i nyrernes proksimale tubuli. Aktivering af a2'a<^renorecePtorer Pa disse steder fører til henholdsvis blodpladeaggregation, inhibering af insulin-frigørelse, inhibering af lipolyse og natriumretention.

En selektiv a^-adrenoreceptorantagonist har således potentiel tera-25 peutisk anvendelse som antidepressivt middel, enten alene eller i komplementær kombination med et kendt antidepressivt middel, og til enten behandling eller forebyggelse af lidelser såsom migræne, thrombose, diabetes, obesitas, hypertension, forstoppelse, paralytisk ileus og senil demens.

30 Det har nu vist sig, at forbindelser med den nedenfor angivne almene formel I og fysiologisk tolerable salte deraf har selektiv a2-adre-noreceptorantagonistvirkning.

Opfindelsen angår derfor forbindelser med den almene formel I

2 DK 160556 B

Λ Η ιΛγ°τ^

N-R

VM'7

Ra hvor 5 R betegner et hydrogenatom eller en gruppe valgt blandt g-alkyl (der eventuelt er substitueret med -,-cycloalkyl) , g-alkenyl, g-alkynyl, ^-cycloalkyl, aralkyl (hvor alkyldelen indeholder 1-5 carbonatomer) og -CHO; R*· betegner et halogenatom eller en gruppe valgt blandt ^-alkyl, 10 ^-alkoxy, hydroxyl, cyano, nitro og -NR^R^, hvor R^ og R^ hver for sig betegner hydrogen eller alkyl; og

O

R^· betegner et hydrogenatom, et halogenatom eller en gruppe som defineret for R·^; og enantiomerer deraf og blandinger af disse enantiomerer og fysiolo-15 gisk tolerable salte deraf.

I den almene formel I kan alkyl-, alkenyl- og alkynylgrupper R, R-*- og

O

R være ligekædede eller forgrenede.

Når R indeholder en -C=C- eller -C=C-binding, er denne ikke direkte knyttet til nitrogenatomet. Når R er alkyl, kan denne gruppe fx være 20 methyl, ethyl eller propyl, fortrinsvis methyl. Når R er alkyl, der er substitueret med -,-cycloalkyl, kan denne gruppe fx være cyclo-propyl-C^ ^~alkyl såsom cyclopropylmethyl. Når R er alkenyl, kan denne gruppe fx være allyl, og når R er alkynyl, kan denne gruppe fx være propynyl. Når R er cycloalkyl, kan denne gruppe fx være cyclo-25 propyl. Når R er aralkyl, kan denne gruppe fx være phenyl-C^ -alkyl såsom benzyl.

Halogenatomer R^ og R^ kan være fluor-, chlor-, brom- eller iodatom-er. Eksempler på alkyl- og alkoxygrupper R^· og er methyl, ethyl,

DK 160556 B

3 methoxy og ethoxy. Gruppen -NR^R^ kan fx være amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino eller diethylamino.

Egnede fysiologisk tolerable salte er de syreadditionssalte, der er dannet med uorganiske syrer, fx hydrochlorider, hydrobromider, phos-5 phater og sulfater, og med organiske syrer, fx citrater, tartrater, acetater, maleater og succinater. Hydrochloriderne er særlig nyttige.

Det er klart, at hver forbindelse med den almene formel I er en trans-isomer og forekommer som to enantiomerer. De i nærværende beskrivelse og krav angivne strukturformler skal forstås således, at 10 de afbilder hver enantiomer af hver forbindelse samt blandinger af de enantiomerer, herunder racemater, selv om den præcise struktur, som den afbildet, kun angiver den ene enatiomer.

En foretrukken gruppe af forbindelser med den almene formel I er en sådan, i hvilken R betegner et hydrogenatom. En anden foretrukken 15 gruppe af forbindelser med den almene formel I er en sådan, hvor R betegner alkyl, især methyl eller ethyl.

I en yderligere foretrukken gruppe af forbindelser med formlen I betegner R^ et halogenatom eller ^-alkyl eller ^-alkoxy, især et chlor- eller fluoratom eller methyl eller methoxy.

20 En yderligere foretrukken gruppe af forbindelser med formlen I er en sådan, hvor R^ betegner et hydrogen- eller fluoratom, især et hydrogenatom.

Særlig vigtige forbindelser med formlen I er sådanne, hvor R betegner et hydrogenatom eller methyl eller ethyl, især et hydrogenatom; R^· 25 betegner et chlor- eller fluoratom eller methyl eller methoxy, især et chlor- eller fluoratom og navnlig et fluoratom; og R^ betegner et hydrogen- eller fluoratom, især et hydrogenatom.

Vigtige forbindelser er (+)-trans-2,3,3a,9a-tetrahydro-5-methyl-lH-[1,4]benzodioxino[2,3-c]-30 pyrrol og dens 3aS- og 3aR-isomerer;

DK 160556 B

4 (±) -trans-5-chlor-2,3,3a, 9a-tetrahydro-lH- [1,4Jbenzodioxi.no [2,3-c] -pyrrol og dens 3aS- og 3aR-isomerer; (±)-trans-5,8-difluor-2,3,3a,9a-tetrahydro-lH-[l,4]benzodioxino[2,3-c]pyrrol og dens 3aS- og 3aR-isomerer; 5 og de fysiologisk tolerable salte og hydrater deraf, især hydro-chloriderne.

På grund af deres særlig nyttige biologiske profiler er særlig vigtige forbindelser (+)-trans-5-fluor-2,3,3a,9a-tetrahydro-lH-[l,4]ben-zodioxino[2,3-c]pyrrol og dens 3aS- og 3aR-isomerer og de fysiologisk 10 tolerable salte og hydrater deraf, især hydrochloriderne.

Forbindelserne ifølge opfindelsen har selektiv c^-adrenoreceptoranta-gonistvirkning. Testen til bestemmelse af a^-adrenoreceptorantago-nistvirkningen er baseret på evnen til at forhindre virkningen af en selektiv a^-adrenoreceptoragonist såsom clonidin eller 5-brom-N-(4,5-15 dihydro-lH-imidazol-2-yl)-6-quinoxalinamin, [R-(R*R*)J-2,3-dihydroxy-butandioat (UK 14304-18) i en "rat field stimulated vas deferens preparation".

Clonidin og UK 14304-18 inhiberer spjætterefleksen på isoleret vas deferens fra rotter ved motorisk nervestimulation med lav frekvens.

20 Denne inhibering er en følge af aktivering af præsynaptiske adreno-receptorer af a’2'tyPen· Antagonisme af virkningen af clonidin eller UK 14304-18 bestemmes størrelsesmæssigt ved at måle parallelforskydningen mod højre af den inhiberende a^-adrenoreceptoragonist-log^Q-(koncentration)/respons-kurve ved nærværelse af stigende koncentra-25 tioner af antagonisten. Antagonismens styrke og konkurrenceevne bestemmes ved Arunlakshana & Schilds metode (Br. J. Pharmac. 14, 1959, s. 48-58).

Den α-adrenoreceptoragtige selektivitet af forbindelserne med den almene formel I kan på lignende måde bestemmes ved at måle evnen til 30 at fremkalde parallelforskydning mod højre af log^Q-(koncentration) /responskurven for a^-adrenoreceptoragonisten phenylephrin. De målte -adrenoreceptor-formidlede responser for phenylephrin var kontraktioner af en isoleret anococcygeusmuskel fra rotte (Leighton,

Butz & Parameter, Eur. J. Pharmac. 58, 1979, s. 27-38).

DK 160556 B

5

Forskellige forbindelser med den almene formel I ifølge opfindelsen er under anvendelse af standardtests blevet undersøgt med henblik på in vitro vurdering af forbindelsernes a^- og/eller a2-adrenorecep-torantagonistvirkning. De anvendte tests er beskrevet i Journal of 5 Pharmacological Methods, 3, 323-331 (1980) og i European Journal of Pharmacology, 42, 123-130 (1977). Resultaterne heraf er vist i tabel A nedenfor.

I tabellens søjle 1 og 2 er vist resultaterne fra den første screening af forbindelserne. Søjle 1 viser den procentvise genoprettelse 10 af spjætterefleksen, der er fremkaldt af 2 x 10-½ test forbindelse på en felt-stimuleret vas-deferens fra rotter, og som forinden er blevet 80-90%'s inhiberet af en a2-adrenoreceptoragonist. Den procentvise genoprettelse af spjætterefleksen er et mål for a2-adrenore-ceptoraktiviteten. I søjle 2 er vist den procentvise inhibering af 15 kontraktionerne af en isoleret rotteanococcygeusmuskel som svar på submaksimale koncentrationer af α^-adrenoreceptoragonisten phenyleph-rin. Denne inhibering er et mål for a^-adrenoreceptoraktiviteten.

Store tal (dvs. store procenter) i søjle 1 er udtryk for høj affinitet over for a2-adrenoreceptorer. Lave tal (dvs. lave procenter) i 20 søjle 2 er udtryk for lav affinitet over for ajL'adrenorecep torer

Stor c*2-adrenoreceptorantagonistaktivitet ses ve(* et stort tal i søjle 1. Høj selektivitet hos en aktiv a2-adrenoreceptorantagonist ses ved et lille tal i søjle 2. Dvs. selektivitet ses af en stor værdi for forholdet søjle 1/søjle 2.

25 Søjle 3 og 4 i tabel A nedenfor viser resultaterne fra den anden screening og viser affinitetskonstanterne ved henholdsvis a^- og a2-adrenoreceptorerne. Resultaterne er anført efter logaritmisk transformation (dvs. en ændring på 1 enhed repræsenterer en væsentlig større ændring). Stor aktivitet hos en a2-adrenoreceptorantagonist 30 ses af et stort tal i søjle 3. Høj selektivitet hos en a2-adrenore-ceptorantagonist ses af et lille tal i søjle 4. Dvs. selektiviteten ses af en stor værdi for forholdet søjle 3/søjle 4. )

DK 160556 B

6

TABEL A

Beskrivelse af forbindelse R1 (\ A /\

II I I /n-R

\A Λ/ 9 1 R2

Resultater 1 2 3 4 R R^ R^ Vas D Anoc Vas D Anoc Bemærkninger

Forb. % gen- % inhib pA2 pA2 nr. opret.

1 H CH3 H 100 4 7,9 4,9 Eksempel 2 2 H OH H 100 P IU IU Eksempel 18 3 H Cl H 77 P 8,05,0 Eksempel 4 4 H F H 100 16 7,9 4,5 Eksempel 1 5 H CH3 CH3 100 5 7,3 5,2 Eksempel 5 6 H Cl Cl 100 8 7,8 5,3 Eksempel 6 7 H F F IU 41 7,7 4,9 Eksempel 7 8 CH3 F H IU IU 7,1 5,0 Er omfattet af opfindelsen 9 H CN H 54 28 6,4 IU Eksempel 16 10 H N02 H 43 11 IU IU Eksempel 15 11 H 0CH3 H 53 P 6,8 IU Eksempel 16 P = virkningen blev potentieret IU = ikke undersøgt

Forbindelserne ifølge opfindelsen er således interessante til behandling eller forebyggelse af migræne, thrombose, diabetes, obesi-

DK 160556 B

7 tas, hypertension, forstoppelse, paralytisk ileus og senil demens, og især til behandling af depression.

I et yderligere aspekt angår opfindelsen forbindelser med den almene formel I og fysiologisk tolerable salte deraf til anvendelse til 5 terapi eller profylakse af migræne, thrombose, diabetes, obesitas, hypertension, forstoppelse, paralytisk ileus og senil demens og navnlig depression. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan anvendes enten alene eller med en yderligere aktiv bestanddel. Til behandling af depression kan forbindelsen ifølge opfindelsen fx anvendes alene 10 eller administreres sammen med et kendt antidepressivt middel (fx desmethylimipramin, imipramin eller amitriptylin), enten i et enkelt præparat eller i individuelle præparater. Det kendte antidepressive middel kan anvendes ifølge normal praksis.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan formuleres på sædvanlig måde, 15 eventuelt sammen med én eller flere andre aktive bestanddele, til administration på en hvilken som helst bekvem måde, fx til oral, rektal, intravenøs eller intramuskulær administration. Oral administration foretrækkes.

Et yderligere aspekt af opfindelsen angår således et farmaceutisk 20 præparat, der indeholder en forbindelse med den almene formel I

og/eller et fysiologisk tolerabelt salt deraf sammen med en fysiologisk tolerabel bærer eller excipiens. Præparatet kan eventuelt indeholde en yderligere aktiv bestanddel, fx et antidepressivt middel såsom desmethylimipramin, imipramin eller amitriptylin.

25 Til oral administration kan det farmaceutiske præparat være i form af fx tabletter, kapsler, pulvere, opløsninger, sirupper eller suspensioner, der er fremstillet på sædvanlig måde med fysiologisk tolerable excipienser.

Præparater til rektal administration kan være i form af suppositori-30 er, der er fremstillet under anvendelse af en sædvanlig suppositorie-excipiens.

Forbindelserne kan være formuleret til intravenøs eller intramuskulær administration i tør form til rekonstitution før brugen eller som en steril opløsning eller suspension.

DK 160556 B

8

En foreslået daglig dosis til administration til mennesker er 0,01-10 5 mg/kg, fx 0,05-3 mg/kg, som bekvemt kan administreres i 1-3 doser daglig. Den nøjagtige administrede dosis vil naturligvis afhænge af patientens alder og tilstand. Den daglige dosis kan bekvemt administreres i form af dosisenheder, idet hver enhed indeholder fx 0,01-3 mg/kg aktiv bestanddel.

10 Et yderligere aspekt af opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen. I den nedenfor givne beskrivelse har symbolerne R, R·'* og R^ den i forbindelse med den almene formel I anførte betydning, undtagen når andet er angivet.

Det er klart, at visse af de nedenfor beskrevne reaktioner kan påvir-15 ke andre grupper i udgangsmaterialet (fx nitro, cyano), som ønskes i slutproduktet; der må derfor tages hensyn dertil på sædvanlig måde, enten ved at anvende reaktionsbetingelser, under hvilke sådanne grupper forbliver i det væsentlige inerte, eller ved at udføre reaktionen som en del af en sekvens og udelade den, når sådanne grupper 20 forekommer i udgangsmaterialet.

Ved fremgangsmådevariant A) ifølge opfindelsen fremstilles en forbindelse med den almene formel I ved aminering af en forbindelse med den almene formel II

cYi“ R2 [hvor X betegner en fraspaltelig enhed såsom et halogenatom (fx chlor, brom eller iod) eller en hydrocarbylsulfonyloxygruppe (fx

DK 160556 B

9 methylsulfonyloxy)] med ammoniak, vandig ammoniakopløsning eller en amin med den almene formel RNH2, hvor R har den ovenfor anførte betydning, bortset fra, at R ikke kan betegne et hydrogenatom eller gruppen -CHO.

5 I en særlig udførelsesform for denne fremgangsmådevariant kan den vundne forbindelse med den almene formel I eller et salt deraf efter amineringsreaktionen omdannes til en anden forbindelse med den almene formel I. Når R således fx er arylmethyl, kan amineringsreaktionen eventuelt følges af fjernelse af arylmethylgruppen, hvorved der fås 10 en forbindelse med formlen I, hvor R betegner et hydrogenatom.

Amineringsreaktionen foretages bekvemt ved forhøjet temperatur, fx under tilbagesvaling eller i et lukket rør ved fx 110°C, fortrinsvis i nærværelse af en egnet base, fx natriumhydrid eller et alkalimetal-hydroxid såsom natriumhydroxid, eller i nærværelse af et overskud af 15 aminen RNH2, eventuelt i nærværelse af et opløsningsmiddel såsom et chloreret carbonhydrid, fx chloroform, eller en ether, fx dioxan, eller en alkohol, fx ethanol. Eventuel fjernelse af en arylmethyl-gruppe kan fx udføres ved hydrogenolyse eller, såfremt det er hensigtsmæssigt, under sure betingelser som beskrevet nedenfor.

20 Ved fremgangsmådevariant B) ifølge opfindelsen fremstilles en forbindelse med den almene formel I, hvor R betegner et hydrogenatom, ved afbeskyttelse af en tilsvarende forbindelse, hvor R betegner en beskyttelsesgruppe. Egnede beskyttelsesgrupper omfatter fx arylmethyl og acyl. Sædvanlige afbeskyttelsesteknikker kan anvendes. Fx kan en 25 arylmethylgruppe (fx benzyl) hensigtsmæssigt fjernes ved hydrogenoly-se under anvendelse af fx hydrogen i nærværelse af en katalysator, fx platin eller palladium på et bærestof (fx kul), i et opløsningsmiddel, fx en alkohol såsom methanol. Alternativt kan en arylmethylgruppe (fx trityl eller bis(4-methoxyphenyl)methyl) hensigtsmæssigt 30 fjernes under sure betingelser, fx under anvendelse af en syre såsom trifluoreddikesyre, myresyre, saltsyre eller brombrintesyre. Acyl-grupper kan fjernes ved hydrolyse under anvendelse af en syre såsom en mineralsyre eller en base såsom et alkalimetalhydroxid, alt afhængig af hvad der er hensigtsmæssigt. De beskyttede udgangsmateri-35 aler til denne fremgangsmåde kan fremstilles under anvendelse af

DK 160556 B

10 standardmetoder til beskyttelse af aminer, fx som beskrevet af JÆcOmie (jfr. nedenfor).

Ved fremgangsmådevariant C) ifølge opfindelsen fremstilles en forbindelse med den almene formel I, hvor R betegner en alkylgruppe, 5 ved reduktion af den tilsvarende forbindelse, hvor R betegner en acylgruppe, under anvendelse af et reduktionsmiddel såsom lithiumal-u-miniumhydrid eller diboran i et egnet opløsningsmiddel, fx ether eller tetrahydrofuran ved forhøjet temperatur, fx ved tilbagesvaling. Egnede acylgrupper er fx formyl, acetyl eller carbonyloxyalkyl, fx 10 carbonyloxymethyl. Udgangsmaterialerne til denne reaktion kan fremstilles ved acylering under anvendelse af sædvanlige metoder, fx ved omsætning af en forbindelse med formlen I, hvor R betegner et hydrogenatom, med et syrechlorid, et syreanhydrid eller en ester.

Forbindelser med formlen I, hvor R^- og/eller R^ betegner cyano, kan 15 fremstilles ved at opvarme det tilsvarende carboxamid med et dehy-dratiseringsmiddel, fx phosphorpentoxid (P2O5). Carboxamidet kan fremstilles ved metoder, der er analoge med de her beskrevne til fremstilling af en forbindelse med formlen X.

Produktet fra en hvilken som helst af fremgangsmådevarianterne A), B) 20 og C) beskrevet ovenfor kan underkastes én eller to yderligere reaktioner, som består i: D) i) Omdannelse af den resulterende forbindelse med den almene formel I eller et salt deraf til en anden forbindelse med den almene formel I; og/eller 25 D) ii) omdannelse af en forbindelse med den almene formel I eller et salt deraf til et fysiologisk tolerabelt salt deraf.

Det er således også muligt at fremstille en forbindelse med den almene formel I ved en fremgangsmåde, som består i omdannelse af en anden forbindelse med den almene formel I.

30 Fx kan en forbindelse med den almene formel I, hvor R betegner et hydrogenatom, ved alkylering omdannes til en forbindelse med den almene formel I, hvor R betegner alkyl, substitueret alkyl, alkenyl,

DK 160556 B

11 alkynyl eller aralkyl. Sædvanlige alkyleringsfremgangsmåder kan anvendes, fx reduktiv alkylering under anvendelse af et egnet aldehyd med et complext metalhydrid, fx natrium- eller kaliumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid, i et egnet opløsningsmiddel, fx en alkohol 5 såsom methanol. Methylering kan foretages under anvendelse af et myresyre/formaldehyd-reagenssystem. Alternativt kan alkyleringen foretages med et alkyleringsmiddel RX (hvor R betegner alkyl, substitueret alkyl, alkenyl, alkynyl eller aralkyl, og X betegner en fraspaltelig enhed, fx et halogenatom, fx et chlor- eller bromatom, 10 eller en hydrocarbylsulfonyloxygruppe, fx p-toluensulfonyloxy), fortrinsvis i nærværelse af en base, fx kaliumcarbonat, eventuelt i et opløsningsmiddel såsom en alkohol, fx ethanol.

Et andet eksempel på denne udførelsesform er fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor R betegner en gruppe -CHO, 15 som kan fremstilles ved formylering af en tilsvarende forbindelse med formlen I, hvor R betegner et hydrogenatom, under anvendelse af et egnet formyleringsmiddel, fx en formylester, fx et alkylformiat såsom methylformiat.

Det er desuden muligt at fremstille en forbindelse med formlen I, 20 hvor R^- og/eller R^ betegner en aminogruppe, ved reduktion af en tilsvarende forbindelse med formlen X, hvor R^- og/eller betegner en nitrogruppe. Egnede reduktionsmidler er fx lithiumaluminiumhydrid i et opløsningsmiddel såsom ether eller tetrahydrofuran ved forhøjet temperatur, eller hydrogen i nærværelse af en katalysator såsom 25 platin eller palladium på et bærestof (fx kul) i et opløsningsmiddel, fx en alkohol såsom methanol.

I en yderligere udførelsesform kan en forbindelse med formlen I, hvor r! og/eller er hydroxy, fremstilles ved O-dealkylering af en tilsvarende forbindelse med formlen I, hvor R^ og/eller R^ betegner 30 en alkoxygruppe. Fx kan O-demethylering foretages under anvendelse af en egnet thiol, fx methyl-, ethyl- eller propylmercaptan, i nærværelse af en stærk alkalimetalbase såsom natriumhydrid. Reaktionen foretages bekvemt i et under tilbagesvaling kogende opløsningsmiddel (fx dimethylacetamid, dimethylsulfoxid eller dimethylformamid).

35 Alternativt kan O-dealkyleringsreaktionen udføres under anvendelse af

J

i

DK 160556 B

12 en Lewis-syre såsom bortribromid eller bortrichlorid i et halogen-hydrogencarbonopløsningsmiddel (fx dichlormethan) eller under anvendelse af pyridiniumhydrochlorid eller -hydrobromid som smelte eller vandigt hydrogenbromid.

5 Fysiologisk tolerable salte af forbindelserne med den almene formel I kan fremstilles ved at omsætte den frie base med formlen I eller et salt deraf med en egnet syre, fx hydrogenchlorid, i nærværelse af et egnet opløsningsmiddel, fx ethylacetat, ether eller CH2CI2, eller saltsyre i et opløsningsmiddel såsom methanol, til dannelse af det 10 ønskede fysiologisk tolerable salt.

Det kan være ønskeligt at beskytte forskellige reaktive substituenter i udgangsmaterialerne mod en bestemt reaktion eller reaktionssekvens og derefter fjerne beskyttelsesgruppen efter endt reaktion eller reaktionssekvens. En sådan beskyttelse og påfølgende afbeskyttelse 15 kan være særlig påkrævet, når rA og/eller rA betegner en hydroxy- eller aminosubstituent. Sædvanlige beskyttelses- og afbeskyttelses-procedurer kan anvendes, jfr. "Protective Groups in Organic Chemistry" redigeret af J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973). Fx kan en primær amin således beskyttes ved dannelse af en phthalimidgruppe, 20 som derefter kan spaltes ved behandling med en hydrazin, fx hydrazinhydrat eller en primær amin, fx methylamin, og en phenolisk hydroxy-gruppe kan beskyttes som en ether, fx en 2-tetrahydropyranyl- eller methylether, som derefter kan spaltes ved hjælp af en Lewis-syre såsom bortribromid eller vandigt hydrogenbromid.

25 Mellemprodukterne med den almene formel II kan fremstilles ved omsætning af en tilsvarende diol med almene formel III

Rl

1 ^0 ® CHa0H

/y ^ ^ 111 o ^1n:h2oh r2

DK 160556 B

13 med et halogenid med formlen X^A (hvor Xj[ betegner en hydrocarbyl-sulfonylgruppe, fx methylsulfonyl, og A betegner et halogenatom, fx et chloratom) i nærværelse af en base, fx triethylamin, i et opløsningsmiddel såsom dichlormethan; eller med et halogeneringsmiddel 5 såsom thionylchlorid, phosphortribromid eller hydrogeniodid.

I den almene formel III har rA og R^ samme betydning som anført ovenfor i sammenhæng med forbindelser med den almene formel I. En særlig gruppe af forbindelser med den almene formel III er en sådan, hvor R·*· betegner fluor, og R^ betegner hydrogen.

10 En diol III kan fremstilles ved reduktion af en tilsvarende dibenzyl-ether med den almene formel IV

R1 nT/CMJBz

(XX

N)^\cHaoBz R3 15 (hvor Bz betegner benzyl) under anvendelse af hydrogen og palladi-um/kul i et opløsningsmiddel, fx ethanol.

Alternativt kan en ether med formlen IV behandles med Lewis-syre, fx aluminiumchlorid, i et opløsningsmiddel såsom toluen til dannelse af en diol med formlen III.

20 En forbindelse med formlen IV kan fremstilles ved at opvarme bis-to-sylatet V

H

TsO^I—CH20Bz l

TsO CH20Bz 25 hvor Ts betegner

DK 160556 B

14 ch5^)-so2-

med en catechol med den almene formel VI

R1

A/H

5 || vi R2 i acetonitril eller dimethylformamid indeholdende caesiumfluorid eller caesiumcarbonat.

Mellemprodukterne med formlen VI er kendte forbindelser og kan frem-10 stilles ved standardmetoder til benzenringsubstitution (fx Barton,

Linnell & Senior, Quat. J. Pharmacy & Pharmac. 18, 1945, s. 41-47, og Ladd & Weinstock, J. Org. Chem. 46, 1981, s. 203-206).

Bis-tosylatet med formlen V kan fremstilles ved omsætning af den kendte dibenzylthreitol med formlen VII 15

H

H0^?^CH20Bz

I VII

H0 —I CH.OBz H 2 med 4-toluensulfonylchlorid i pyridin.

Til dannelse af en specifik enantiomer med formlen I skal der i de 20 ovennævnte fremgangsmåder anvendes en diol med formlen III med den fornødne chiralitet. Det enantiomere dioludgangsmateriale kan fremstilles ud fra en egnet dibenzylthreitol med formlen VII eller VIII

DK 160556 B

15 HO^L-CHjOB* viii HO t^-CH.OBz H ^ som beskrevet ovenfor.

5 En specifik enantiomer med den almene formel I kan også fremstilles ved at opspalte en blanding af enantiomerer med formlen I på sædvanlig måde, fx ved saltdannelse med en optisk aktiv syre efterfulgt af adskillelse af de resulterende diastereoisomere salte, fx fraktioneret krystallisation. Alternativt kan opspaltningen udføres på et 10 hvilket som helst egnet mellemstadium.

Opfindelsen illustreres ved nedenstående eksempler, hvor ER betegner ether, IMS betegner industriel denatureret sprit, MeOH betegner methanol, EtOH betegner ethanol, og "petroleumsether" angiver den fraktion, der koger ved 60-80°C. "Tørret" angiver tørring over magne-15 siumsulfat, medmindre andet er angivet.

MELLEMPRODUKT 1 (±)-(Trans)-5-fluor-2,3-dihydro-2,3-bis[(phenylmethoxy)methyl]-1,4-benzodioxin

En blanding af 5,12 g 3-fluorbenzen-l,2-diol og 24,4 g (R*,R*)-(±)-20 1,4-bis(phenylmethoxy)-2,3-butandiol-bis(4-methylbenzensulfonat) blev opvarmet med 160 ml dimethylformamid under en nitrogenstrøm i 45 minutter. 13,0 g vandfrit caesiumcarbonat blev tilsat og blandingen opvarmet til 150°C ved kogning under tilbagesvaling i 18 timer. Den

J

mørkebrune blanding blev afkølet til 30°C og fortyndet med 370 ml j 25 diisopropylether og 320 ml vand. Faserne blev adskilt, og den vandige fase blev reekstraheret med 150 ml og derefter 100 ml diisopropyl- | ether. Ekstrakterne blev vasket med 300 ml 1M saltsyre og 100 ml j 30%'s vandigt natriumchlorid i den angivne rækkefølge og sammenhældt

DK 160556 B

16 og inddampet i vakuum, hvorved man fik 12,6 g af en mørkebrun olie, som blev opløst i 40 ml petroleumsether-dichlormethan i forholdet 3:1 og chromatograferet over 126 g SORBSIL® under anvendelse af petrole-umsether-dich1ormethan-b1åndinger med gradvis stigende polaritet.

5 Saramenhældning af relevante fraktioner og afdampning af opløsningsmidlerne gav 7,0 g af titelforbindelsen i form af en gul olie.

NMR-Spektrum (CDC13): r (ppm) = 2,6-2,8 (10H, m, Ph), 3,18-3,38 (3H, m, 6-H, 7-H, 8-H), 5,32-5,58 (4H, m, CH2 Ph), 5,64 (2H, m, 2-H, 3-H), 6,06-6,32 (4H, m, CH20).

10 MELLEMPRODUKTERNE 2-8 (angivet i tabel 1) blev fremstillet på lignende måde ud fra den relevante catechol og (R*,R*)-(±)-l,4-bis(phen-ylmethoxy)-2,3-butandiol-bis(4-methylbenzensulfonat).

DK 160556 B

17

Tabel 1

Reakti- NMR-Spektrum (CDCI3): r r1 r2 onsopløs- - 5 nings- Aromamiddel Ph Ph CH2 OCH2 2-H.3-H tisk Me OMe CH3 H CH3CN 2,68 5,41 6,21 5,6- 3,29 7,78 - (2) 5,8 10 _ CH3O H CH3CN 2,7 5,2- 5,8- 5,2- 3,0- - 6,13 (3) 5,8 6,5 5,8 3,6

Cl H CH3CN 2,66 5,3- 6,0- 5,55- 3,0- 15 (4) 5,55 6,3 5,7 3,3 N02 H D.M.F. 2,6- 5,3- 6,05- 5,6 2,51, (5) 2,8 5,54 6,27 2,85 3,12 20 _ CH3 CH3 CH3CN 2,6- 5,38- 6,1- 5,67 3,39 7,82 - (6) 2,8 5,44 6,3

Cl Cl CH3CN 2,73 5,43 6,18 5,6 3,17 25 (7) F F D.M.F. 2,5- 5,37, 6,1, 5,58 3,39 (8) 2,8 5,48 6,2 30 MELLEMPRODUKT 9 (±)-(Trans)-5-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2,3-dimethanol

En opløsning af 2,2 g (trans)-(±)-5-chlor-2,3-bis[(phenylmethoxy)-methyl]-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin i 50 ml trifluoreddikesyre blev hydrogeneret over 0,22 g 10%'s palladium/kul. Det faste stof blev

DK 160556 B

18 frafiltreret og vasket med chloroform, og opløsningen blev inddampet til tørhed, hvorved man fik 1,2 g af diolen i form af en farveløs olie.

NMR-Spektrum (CDCI3): r (ppm) = 2,9-3,3 (3H, m, aromatisk), 7,72 (2H, 5 s, OH), 5,7-6,2 (6H, m, 2-H, 3-H, (7¾0) · MELLEMPRODUKTERNE 11-15 (angivet i tabel 2) blev fremstillet på lignende måde: MELLEMPRODUKT 11 ud fra mellemprodukt 2.

MELLEMPRODUKT 12 ud fra mellemprodukt 3.

10 MELLEMPRODUKT 13 ud fra mellemprodukt 6.

MELLEMPRODUKT 14 ud fra mellemprodukt 7.

MELLEMPRODUKT 15 ud fra mellemprodukt 8.

MELLEMPRODUKT 10 (±)-(Trans)-5-fluor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2,3-dimethanol 15 7,0 g mellemprodukt 1 blev opløst i en blanding af 70 ml toluen og 7,8 ml anisol, og opløsningen blev omrørt og afkølet til -5°C under en blid nitrogenstrøm. 2,4 g vandfrit aluminiumchlorid blev tilsat og temperaturen holdt ved 0-5“C i 20 minutter. Yderligere 2,4 g vandfrit aluminiumchlorid blev tilsat, og efter 20 minutter ved 0-5°C fik 20 blandingen lov at opvarme til 20°C under fortsat omrøring. Efter 20 minutter ved 20°C blev den igen kølet til 0°C, 25 ml vand blev tilsat, og efter 5 minutters omrøring ved 20° C blev blandingen fortyndet med 75 ml ethylacetat og faserne adskilt. Den nedre vandige fase blev reekstraheret to gange med hver gang 50 ml ethylacetat, og de orga-25 niske opløsninger blev vasket med 25 ml 30%'s vandigt natriumchlorid, sammenhældt og koncentreret i vakuum til 36 g, hvorved man fik en tyk opslæmning af let purpurfarvede krystaller. Efter 30 minutter ved 20°C blev krystallerne isoleret, vasket med 10 ml toluen, 20 ml petroleumsether og 20 ml diisopropylether og tørret, hvorved man fik 30 2,93 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 122-124°C. Koncentrering af

DK 160556 B

19 moderluden gav et yderligere råudbytte på 0,32 g af titelforbindelsen, som efter chromatografisk rensning gav yderligere 0,24 g ren titelforbindelse, smeltepunkt 121-123eC.

NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): r (ppm) = 3,1-3,3 (3H, m, aroma-5 tisk), 4,85-5,0 (2H, m, OH) 5,8-5,9 (2H, m, 2-H, 3H) 6,1-6,4 (4H, m, CH20).

MELLEMPRODUKT 16 (angivet i tabel 2) blev fremstillet på lignende måde ud fra mellemprodukt 5.

Tabel 2 10 _

Reakti- NMR-Spektrum r onsop- - R^- R^ løsnings- Opløs- Smp.

middel nings- °C

15 middel Aromatisk CT20H 2-H.3-H OH Me CH3 H EtOH CDC13 3,3 5,8- 5,8- 7,59 7,8 (11) 6,1 6,1 20 CH3O H EtOH forbindelse ustabil, anvendt uden karakterisering (12) CH3 CH3 MeOH DMSO-dg 3,42 6,3 5,9 5,04 7,89 77- (13) 79 25 _

Cl Cl TFA DMSO-dg 3,02 6,0- 5,75 4,8- - 172- (14) 6,4 5,5 175 F F EtOH DMSO-dg 3,2 6,08- 5,8 4,89 - 128- 30 (15) 6,32 130 N02 H toluen anvendt uden karakterisering (16) i

DK 160556 B

20 MELLEMPRODUKT 17 (+)-(Trans)-5-fluor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2,3-dimethanol-bis-methansulfonat

En opløsning af 3,10 g mellemprodukt 10 i 30 ml dichlormethan og 6,4 5 ml triethylamin blev omrørt i 10 minutter under afkøling i isbad. En opløsning af 3,2 ml methansulfonylchlorid i 10 ml dichlormethan blev tilsat i løbet af 10 minutter, og den resulterende suspension blev omrørt i 30 minutter. 25 ml vand blev tilsat, og blandingen blev omrørt i 20 minutter, hvorefter faserne blev adskilt og den vandige 10 fase reekstraheret med 25 ml dichlormethan. De organiske opløsninger blev vasket med 25 ml vand, sammenhældt og inddampet til en olie, som blev chromatograferet over 40 g SORBSIL® og elueret med 9:1 dichlormethan-ethylacetat. Relevante fraktioner blev sammenhældt og inddampet, hvorved man fik 5,9 g af en lysegul olie, som krystallise-15 rede langsomt af ethylacetat-diisopropylether, hvorved man fik 4,15 g af titelforbindelsen i form af prismer med smeltepunkt 65,5-67,5°C.

NMR-Spektrum (CDCI3): r (ppm) = 3,1-3,35 (3H, m, aromatisk), 5,3-5,5 (4H, m, CH2O) 5,5-5,65 (2H, m, 2-H.3-H) 6,89, 6,91 (6H, singletter, CR3SO3).

20 MELLEMPRODUKTERNE 18-24 (angivet i tabel 3) blev fremstillet på lignende måde: MELLEMPRODUKT 18 ud fra mellemprodukt 11.

MELLEMPRODUKT 19 ud fra mellemprodukt 12.

MELLEMPRODUKT 20 ud fra mellemprodukt 9.

25 MELLEMPRODUKT 21 ud fra mellemprodukt 16.

MELLEMPRODUKT 22 ud fra mellemprodukt 13.

MELLEMPRODUKT 23 ud fra mellemprodukt 14.

MELLEMPRODUKT 24 ud fra mellemprodukt 15.

DK 160556 B

Tabel 3 21 NMR-Spektrum τ 5 rA rA Smp.

Opløs- °C

nings- middel Aromatisk Ctf2OH 2-H.3-H MeS03 Me OMe 10 CH3 H DMSO-d6 3,19 5,2- 5,2- 6,69 7,8 (18) 5,7 5,7 CH30 H CDC13 3,0- 5,3- 5,3- 6,82 - 6,1 (19) 3,6 5,7 5,7 15 _

Cl H CDC13 2,92- 5,3- 5,5- 6,87, - (20) 3,2 5,5 5,7 6,91 2,35, 20 N02 H DMSO-dg 2,58, 5,1- 5,1- 6,7 - - 140- (21) 2,87 5,6 5,6 141 CH3 CH3 CDC13 3,34 5,46 5,6 6,93 7,85 - 121- (22) 123 25 _ cdci3

Cl Cl + 3,1 5,3- 5,3- 6,81 - - 142- (23) DMSO-dg 5,5 5,5 144 30 F F CDC13 3,33 5,38 5,54 6,89 - - 106- (24) 107

DK 160556 B

22 EKSEMPEL 1 (±)-(Trans)-5-fluor-2,3,3a,9a-tetrahyd.ro-2-(phenylmethyl)-IH-[1,4]-benzodioxino[2,3-c]pyrrol

En homogeniseret blanding af 8 ml phenylmethanamin og 5,3 g mellem-5 produkt 17 blev opvarmet til 130°C i 15 minutter og derefter afkølet til 25°C. Den delvis krystallinske blanding blev fordelt mellem 80 ml diisopropylether og 80 ml vand. Den vandige fase blev reekstraheret med 100 ml diisopropylether, og de organiske opløsninger blev vasket i den anførte rækkefølge to gange med hver gang 50 ml 2,5%'s vandig 10 eddikesyreopløsning og 100 ml 152's vandigt natriumchlorid indeholdende 5 g natriumhydrogencarbonat. De blev derefter sammenhældt og inddampet i vakuum til dannelse af 3,8 g orangebrun olie, som krystalliserede spontant. Produktet blev omkrystalliseret af diisoprop-ylether-petroleumsether i forholdet 1:1, hvorved man fik lyserøde 15 krystaller af titelforbindelsen i to udbytter; 1) 1,5 g, smeltepunkt 79-81°C, og 2) 1,4 g, smeltepunkt 79,5-81°C. Chromatografi af moderluden gav et tredje udbytte på 0,6 g. En omkrystalliseret prøve med smeltepunkt 80-81°C viste følgende analyse:

Beregnet for C 71,6 H5,65 N 4,9 F6,65.

20 Fundet: C 71,7 H 5,65 N 4,95 F 6,8.

NMR-Spektrum (CDCI3): r (ppm) = 2,6-2,8 (5H, bred singlet, Ph), 3,1-3,35 (3H, m, aromatisk), 5,6-5,8 (2H, m, 3a-H, 9a-H), 6,09 og 6,19 (2H, ABq, Ph CH^) , 6,65-6,85 og 6,9-7,1 (4H, multipletter, 1-¾. 3- h2).

25 De i eksempel 2-7 beskrevne forbindelser (angivet i tabel 4) blev fremstillet på lignende måde som den i eksempel 1 beskrevne forbindelse : EKSEMPEL 2 ud fra mellemprodukt 18.

EKSEMPEL 3 ud fra mellemprodukt 19.

30 EKSEMPEL 4 ud fra mellemprodukt 20.

EKSEMPEL 5 ud fra mellemprodukt 22.

EKSEMPEL 6 ud fra mellemprodukt 23.

EKSEMPEL 7 ud fra mellemprodukt 24.

DK 160556 B

23

Tabel 4

Salt NMR-Spektrum r eller - 5 fri Aro- Smp.

R1 R2 base Opl. na- Ph 3a-H, 1-H2, °C

mid. tisk Ph CH2 9a-H 3-H2 NH+ Me OMe CH3 H HCl TFA 3,17 2,47 5,34 5,2- 5,2- 0,75 7,79 10 (2) 6,7 6,7 CH30 H HCl TFA 2,7- 2,43 5,31 5,2- 5,7- 0,75 - 6,0 (3) 3,4 5,7 6,7 15 Cl H HCl TFA 2,8- 2,3- 5,2, 5,4- 5,4- - - - 215- (4) 3,2 2,6 5,5 6,1 6,1 222 6,3- 6,3- 6,5 6,5 20 CH3 CH3 fri CDC13 3,36 2,6- 6,07, 5,78 6,73, - 7,83 - 83 (5) base 2,8 6,19 7,02

Cl Cl HCl TFA 2,94 2,39 -----5,0-6,6..... - - - 250- (6) 257 25 ______ F F fri CDC13 3,34 2,5- 6,07, 5,67 6,69, - - - 86 (7) base 2,8 6,17 6,96

24 DK 160556 E

EKSEMPEL 8 (±)-(Trans)-5-fluor-2,3,3a,9a-tetrahydro-lH-[1,4]benzodioxino[2,3-c]-pyrrol-hydrochlorid

En opløsning af 2,3 g af den ifølge eksempel 1 fremstillede forbin-5 delse i 110 ml IMS blev omrørt under hydrogenatmosfære ved ca. 25°C med 1,15 g 5%'s palladium/kul, indtil optagelsen ophørte (270 ml).

Katalysatoren blev frafiltreret under anvendelse af et kiselgur-filterlag, filteret blev vasket igennem tre gange med hver gang 20 ml IMS, og de samlede filtrater blev inddampet i vakuum, hvorved man fik 10 1,6 g af en blegrød olie. Denne blev genopløst i 10 ml IMS, og 1 ml 10M saltsyre blev tilsat. Efter 30 minutter ved 20°C blev de resulterende hvide krystaller isoleret, vasket med 3 ml IMS, med 4 ml IMS-diisopropylether i forholdet 1:1 og to gange med hver gang 5 ml diisopropylether, hvorved man fik titelforbindelsen i form af 1,09 g 15 hemihydrat, smeltepunkt ca. 245°C (sublimerer ved over 210°C).

NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): r (ppm) = -0,25 (2H, bred s, NH2+), 2,9-3,2 (3H, m, 6-H, 7-H og 8-H), 5,4-5,65 (2H, m, 3a-H, 9a-H), 6,0-6,3 6,6-6,8 (4H, ABq, 1-H2, 3-H2).

Fysiske data for de optiske isomerer: 20 Optisk isomer Optisk drejning 3aR-isomer*HC1 1/2 H20 [a]23D = +160° (c 1,275; DMSO) 3aS-isomer*HC1 1/2 H20 [a]20D = -159° (c 0,86; DMSO) 3aR-isomer»HCl [a]23D = +159,6° (c 0,871; DMSO) 3aS-isomer*HC1 [a]20D = -159,4° (c 0,847; DMSO) 1

De ifølge eksempel 9-14 fremstillede forbindelser (angivet i tabel 5) blev fremstillet på lignende måde som den i eksempel 8 fremstillede forbindelse ud fra de ifølge eksempel 2-7 fremstillede forbindelser.

Tabel 5

DK 160556 B

25 NMR-Spektrum r 5 R1 R2 Smp.

Opløs- °C

nings- 3a-H, I-H2, middel Aromatisk 9a-H 3-H2 NH2+ Me OMe 10 CH3 H DMSO-dg 3,22 5,5, 6,1- 0,0 7,87 - 258- (9) 5,9 6,4, 264 6,6- 7,0 15 CH3O H TFA 2,8- 5,3, 5,6- 1,86 - 5,97 241- (10) 3,4 5,6 6,6 244

Cl H DMSO-dg 2,81, 5,4- 6,0- -0,19 - - 275- (11) 2,9, 5,65 6,3, 277 20 3,1 6,5- 6,8 CH3 CH3 DMSO-dg 3,24 5,66 6,1--0,1 7,83 - 250 (12) 6,25, 25 6,5- 6,8

Cl Cl DMSO-dg 2,77 5,42 6,09, -0,19 - - 270 (13) 6,62 (sønder- 30 deling) F F DMSO-dg 3,01 5,45 6,13, -0,36 - - 77- (14) 6,65 79 EKSEMPEL 9

DK 160556 B

26 (±)-(Trans)-2,3,3a,9a-tetrahydro-5-methyl-IH-[1,4]benzodioxino-[2,3-c]pyrrol-hydrochlorid.

EKSEMPEL 10 5 (±)-(Trans)-2,3,3a,9a-tetrahydro-5-methoxy-IH-[1,4]benzodioxino- [2,3-c]pyrrol-hydrochlorid.

EKSEMPEL 11 (±)-(Trans)-5-chlor-2,3,3a,9a-tetrahydro-IH-[1,4]benzodioxino[2,3-c]-pyrrol-hydrochlorid.

10 EKSEMPEL 12 (±)-(Trans)-2,3,3a,9a-tetrahydro-5,8-dimethyl-IH-[1,4]benzodioxino-[2,3-c]pyrrol-hydrochlorid.

EKSEMPEL 13 (±)-(Trans)-5,8-dichlor-2,3,3a,9a-tetrahydro-IH-[l,4]benzodioxino-15 [2,3-c]pyrrol-hydrochlorid.

EKSEMPEL 14 (±)-(Trans)-5,8-difluor-2,3,3a,9a-tetrahydro-IH-[1,4]benzodioxino-[2,3-c]pyrrol-hydrochlorid.

EKSEMPEL 15

DK 160556 B

27 (+)-(Trans)-2,3,3a,9a-tetrahydro-5-nitro-lH-[1,4]benzodioxino[2,3-c]-pyrrol-hydrochlorid a) (±)-(Trans)-2-[bis(4-methoxyphenyl)methyl]-2,3,3a,9a-tetrahydro-5-5 nitro-lH-[l,4]benzodioxino[2,3-c]pyrrol

En opløsning af 2,0 g mellemprodukt 21 og 3,7 g [bis(4-methoxyphen-yl)]methanamin i 10 ml 1,4-dioxan blev opvarmet til ca. 90°C i 65 timer under nitrogenatmosfære. Blandingen, som var delvis krystalliseret, blev afkølet til 25°C og fortyndet med 30 ml ethylacetat.

10 Krystallerne blev frafiltreret og vasket tre gange med hver gang 10 ml ethylacetat. De samlede filtrater blev vasket med 60 ml 3%'s vandigt natriumchlorid indeholdende 2 ml iseddike og derefter med 50 ml mættet vandigt natriumhydrogencarbonat. Vaskevæskerne blev reek-straheret med 25 ml ethylacetat. De samlede ekstrakter blev inddam-15 pet, hvorved man fik 4,6 g af en lysegul olie. Denne blev chromato-graferet over 30 g SORBSIL® og elueret med diisopropylether og derefter ethylacetat, hvorved man fik 2,1 g uren titelforbindelse. Denne blev genchromatograferet over 40 g SORBSIL® og elueret med diisopropylether -dichlorme than i forholdet 5:1, hvorved man fik den rene 20 titelforbindelse, som blev krystalliseret af diisopropylether og gav to udbytter, 1,23 g med smeltepunkt 139-140,5eC og 0,47 g med smeltepunkt 136-139°C.

b) (±)-(Trans)-2,3,3a,9a-tetrahydro-5-nitro-lH-[1,4]benzodioxino-[2,3-c]pyrrol-hydrochlorid 25 En opløsning af 1,12 g (±)-(trans)-2-[bis(4-methoxyphenyl)methyl]-2,3,3a,9a-tetrahydro-5-nitro-lH-[l,4]benzodioxino[2,3-c]pyrrol i 10 ml myresyre blev opvarmet til kogning under tilbagesvaling med 0,5 ml 10M saltsyre, 1 ml vand og 5 ml chloroform i 70 minutter. Den rødbrune blanding blev afkølet og fordelt mellem 20 ml chloroform og 10 30 ml vand. Chloroformfasen blev reekstraheret med 10 ml vand, og de vandige opløsninger blev derefter vasket med 20 ml chloroform, sammenhældt og inddampet til ca. 2 ml, hvorved der dannedes krystaller.

Disse blev tritureret med 5 ml varmt propan-l-ol, afkølet til 20°C i

DK 160556 B

28 1 time og isoleret, hvorved man fik et første udbytte af titelforbindelsen på 0,58 g. Koncentrering af moderluden gav yderligere 0,03 g. Omkrystallisation af det første udbytte af let vandigt propan-l-ol gav 0,54 g af en renere titelforbindelse, smeltepunkt ca. 280°C 5 (sønderdeling).

EKSEMPEL 16 (±)-(Trans)-2,3,3a,9a-tetrahydro-2-(phenylmethyl)-IH-[1,4]benzodi-oxino[2,3-c]pyrrol-5-carbonitril a) (±)-(Trans)-2,3-dihydro-2,3-bis[(phenylmethoxy)methyl]-1,4-ben-10 zodioxin-5-carboxylsyre-benzenmethanamin (salt) (forbindelse A)

En blanding af 30 g methyl 2,3-dihydroxybenzoat, 58,1 g caesiumcarbo-nat og 106,3 g (R*,R*)-(±)-1,4-bis(phenylmethoxy)-2,3-butandiol-bis(4-methylbenzensulfonat) i 1400 ml acetonitril blev omrørt og opvarmet til kogning under tilbagesvaling i 5 dage, idet ca. 80 ml 15 acetonitril blev fjernet i løbet af de første 2 timer for at fremkalde azeotrop tørring. Det faste stof blev filtreret fra den afkølede blanding, filtratet blev inddampet til tørhed, remanensen suspenderet i diethylether og vand tilsat. En mørk, klæbende remanens blev kasseret og den vandige fase tilbageekstraheret med ether. De 20 samlede etherfaser blev ekstraheret med kold 2M natriumhydroxidopløsning og saltvand og tørret over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet. Den resulterende olie (65,3 g) blev opvarmet til kogning under tilbagesvaling i 300 ml vand indeholdende 30 g kaliumhydroxid i 2 timer, afkølet og fortyndet med dichlormethan. Den 25 organiske fase blev vasket med 2M saltsyreopløsning og 30% saltvand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet til 61 g olie, som blev optaget i ca. 150 ml diethylether. Til denne omrørte opløsning blev sat 7,5 ml benzylamin, og efter køling natten over blev det udfældede faste stof isoleret, vasket med ether og tørret, hvorved man fik 30 titelforbindelsen i form af 38,2 g off-white fast stof.

NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): r (ppm) = 2,0-3,4 (21H, m,

DK 160556 B

29 aromatisk og NH3+), 5,2-6,6 (12H, multipletter, benzyl CH2, 2-H, 3-H og CH2O).

b) (±)-(Trans)-2,3-dihydro-2,3-bis(hydroxymethyl)-1,4-benzodioxin-5-carboxylsyre (forbindelse B) 5 En opløsning af 36,93 g af forbindelse A i 500 ml ether blev ekstraheret to gange med henholdsvis 400 ml og 100 ml 2M saltsyre, og de vandige faser blev tilbageekstraheret med 50 ml ether. De samlede etherfaser blev vasket med 30%'s natriumchloridopløsning og opløsningsmidlet fjernet, hvorved man fik 32 g af en olie, som blev op-10 taget i 350 ml IMS. Denne opløsning blev hydrogeneret ved 45°C i nærværelse af 16 g 5%'s palladium/kul, indtil optagelsen var færdig. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering og vasket med IMS, og filtratet blev inddampet til tørhed. Produktet blev krystalliseret af ethylacetat, hvorved man fik titelforbindelsen i form af 14,5 g af et 15 hvidt fast stof (2 udbytter), smeltepunkt 123-125eC.

c) (±)-(Trans)-2,3-dihydro-2,3-bis[[(methylsulfonyl)oxy]methyl]-1,4-benzodioxin-5-carboxylsyre-anhydrid (forbindelse C) 34,8 ml triethylamin blev sat til en omrørt, afkølet opløsning af 17,04 g forbindelse B i 300 ml methylenchlorid. Ved en temperatur på 20 mellem 0 og -5°C blev en opløsning af 13 ml methansulfonylchlorid i 50 ml methylenchlorid tilsat i løbet af ca. 5 minutter. Efter 1 time, da temperaturen var steget til omgivelsestemperatur, blev der tilsat vand, og faserne blev adskilt. Den organiske fase blev vasket to gange med 2M saltsyreopløsning, og de vandige faser blev tilbageek-25 straheret med methylenchlorid. De samlede organiske ekstrakter blev vasket med saltvand, tørret over magnesiumsulfat, omrørt med 1 g affarvende aktivkul og inddampet til tørhed, hvorved man fik titel-forbindelsen i form af 24,1 g hvidt skum.

NMR-Spektrum (CDCI3): r (ppm) - 2,40, 2,82 og 3,05 (3H, multipletter, 30 aromatisk), 5,1-5,9 (6H, bred, 2-H, 3-H og CH2O), 6,92 og 6,96 (hver 3H, s, CH3SO3).

DK 160556 B

30 d) (±)-(Trans)-2,3-dihydro-2,3-bis[[(methylsulfonyl)oxy]methyl]-1,4-benzodioxin-5-carboxamid (forbindelse D)

En opløsning af 18,0 g forbindelse C i 150 ml ethylacetat blev omrørt ved stuetemperatur og 4,5 ml ammoniakopløsning (massefylde 0,88), 5 blev tilsat. Efter 10 minutters forløb blev 150 ml vand tilført og faserne adskilt. Den vandige fase blev tilbageekstraheret med ethylacetat, og de samlede organiske faser blev vasket med vandigt natri-umhydrogencarbonatopløsning, tørret over magnesiumsulfat og inddampet til en halvfast remanens. Krystallisation af ca. 50 ml ethylacetat 10 gav 7,12 g af titelforbindelsen i form af et tæt lysebrunt fast stof, smeltepunkt 144-146°C.

e) (±)-(Trans)-2,3,3a,9a-tetrahydro-2-(phenylmethyl)-IH-[l,4]benzo-dioxino[2,3-c]pyrrol-5-carboxamid (forbindelse E)

En opløsning af 6,76 g forbindelse D i 10 ml benzylamin blev opvarmet 15 til 120°C i 10 minutter. Den 85°C varme opløsning blev hældt ud i 300 ml omrørt destilleret vand ved stuetemperatur. Der udskiltes en olie, som størknede hurtigt. Efter 1 times kraftig omrøring blev det lysebrune partikelformede faste stof isoleret, vasket med vand og tørret, hvorved man fik 5,03 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 155-165°C.

20 f) (±)-(Trans)-2,3,3a,9a-tetrahydro-2-(phenylmethyl)-IH-[l,4]benzo-dioxino[2,3-c]pyrrol-5-carbonitril 1,24 g forbindelse E grundigt blandet med 0,6 g phosphorpentoxid blev opvarmet til 165°C. To portioner på hver 0,6 g phosphorpentoxid blev tilsat med 10 minutters mellemrum og blandet grundigt ind, medens 25 temperaturen blev holdt i området mellem 165 og 180°C. Ti minutter efter den sidste tilsætning blev den faste masse tritureret med en blanding af vandigt kaliumhydroxid og ethylacetat og omrørt grundigt, indtil der ikke længere var fast stof. Inddampning af den organiske fase gav en brun olie, som blev chromatograferet på 50 g silicagel.

30 Eluering med ethylacetat:petroleumsether (kogeinterval 60-80°G) i forholdet 1:1 gav 0,8 g olie, som størknede ved triturering med petroleumsether, kogeinterval 60-80°C. Produktet blev isoleret,

DK 160556 B

31 vasket med benzin og tørret, hvorved man fik 0,57 g af titelforbindelsen i form af et lysebrunt fast stof, smeltepunkt 101-103°C.

NMR-Spektrum (CDCI3): r (ppm) - 2,74 (5H, s, Ph), 2,5-3,4 (3H, m, aromatisk), 5,4-6,1 (2H, m, 3a-H, 9a-H), 6,18 (2H, s, C7f2 Ph), 6,5-5 7,4 (4H, m, 1-H2, 3-H2).

EKSEMPEL 17 (±)-(Trans)-2,3,3a,9a-tetrahydro-lH-[1,4]benzodioxino[2,3-c]pyrrol-5-carbonitril-hydrochlorid

En opløsning af 0,55 g (±)-(trans)-2,3,3a,9a-tetrahydro-2-phenyl-10 methyl-lH-[l,4]benzodioxino[2,3-c]pyrrol-5-carbonitril i 30 ml IMS blev hydrogeneret over 0,2 g 10%'s palladium/kul. Efter endt hydrogenoptagelse blev katalysatoren frafiltreret og vasket med IMS, og filtratet blev koncentreret til et volumen på ca. 20 ml. 5 dråber koncentreret saltsyre blev tilsat, og et fast stof krystalliserede.

15 Efter modning i 1 time i kulden blev produktet isoleret, vasket med IMS og tørret, hvorved man fik titelforbindelsen i form af 0,25 g hvidt fast stof, smeltepunkt 249-254°C.

NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): τ (ppm) =2,53 (IH, dd, J=8 og 2Hz, 6-H), 2,60 (IH, dd, J=8 og 2Hz, 8-H), 2,84 (IH, t, J»8Hz, 7-H), 20 5,44 (2H, m, 3a-H, 9a-H), 6,0-6,3 og 6,4-7,0 (4H, multipletter, 1-H2, 3-H2).

EKSEMPEL 18 (±)-(Trans)-2,3,3a,9a-tetrahydro-IH-[1,4]benzodioxino[2,3 -c]pyrrol-5-ol-hydrochlorid 25 En opløsning af 0,11 g (±)-(trans)-2,3,3a,9a-tetrahydro-5-methoxy-lH-[l,4]benzodioxino[2,3-c]pyrrol i 5 ml 48%'s brombrintesyre blev opvarmet ved 100°C i 4,5 timer. Den resulterende opløsning blev ! inddampet til tørhed, natriumcarbonatopløsning tilsat og blandingen i i

DK 160556 B

32 mættet med salt og ekstraheret i 20 timer med ethylacetat i et kontinuerligt arbejdende ekstraktionsapparat. Den organiske opløsning blev inddampet til tørhed og råproduktet renset ved præparativ TLC på silicagel. Den ønskede komponent blev elueret med varmt methanol, 5 opløsningsmidlet afdampet og remanensen opløst i 2M saltsyre. Afdampning af opløsningsmidlet og krystallisation af det resulterende faste stof af 2M saltsyre gav 0,35 mg af titelforbindelsen.

NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): r (ppm) = -0,22 (2H, s, NH2+), 0,46 (IH, s, OH), 3,26 (IH, t, J=8Hz, 7H), 3,41 (IH, dd, J=8 og 2Hz, 10 8H), 3,51 (IH, dd, J=8 og 2Hz, 6H), 5,5-5,8 (2H, m, 3a-H, 9a-H), 6,1- 6,3, 6,6-6,8 (4H, multipletter, 1-¾. 3-¾).

EKSEMPEL 19 (±)-(Trans)-5-fluor-2,3,3a,9a-tetrahydro-2-methyl-lH[l,4]benzodioxi-no[2,3-c]pyrrol-hydrochlorid 15 En opløsning af (±)-(trans)-5-fluor-2,3,3a,9a-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]-benzodioxino[2,3-c]pyrrol-hydrochlorid i 10 ml vand blev indstillet på basisk reaktion med 50%'s natriumhydroxid og ekstraheret med ethylacetat (1 x 20 ml, 1 x 10 ml og 1 x 5 ml). De kombinerede ekstrakter blev inddampet i vakuum til en olie, genopløst i 25 ml di-20 chlormethan og dekanteret til fjernelse af noget fast stof. Afdampning af opløsningsmidlet i vakuum gav 0,52 g af et fast stof, smeltepunkt 92°C, som blev opvarmet i 2 timer på dampbad med en blanding af 5 ml vand, 0,5 ml 98%'s myresyre og 1,12 ml 40%'s formaldehydopløsning. Den klare opløsning blev fortyndet med 20 ml vand, indstillet 25 på basisk reaktion med 50%'s natriumhydroxid og ekstraheret tre gange med hver gang 10 ml dichlormethan. De samlede ekstrakter blev inddampet, hvorved man fik 0,55 g af den frie base af titelforbindelsen i form af et fast stof, smeltepunkt 78-79°C. Den frie base blev opløst i 10 ml varm IMS, 0,3 ml koncentreret saltsyre tilsat og 30 opløsningen inddampet, hvorved man fik et fast stof. Det faste stof blev genopløst i 10 ml IMS og opløsningsmidlet afdampet i vakuum, hvorved man fik 0,65 g af et fast stof, smeltepunkt 263-265°C (søn-

DK 160556 B

33 derdeling). Omkrystallisation af IMS/ether gav titelforbindelsen, smeltepunkt 260-262°C (sønderdeling).

NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): r (ppm) = 2,94-3,18 (3H, m, aromatisk), 5,41 (2H, bred, 3a-H, 9a-H), 5,9-6,6 (4H, multipletter, 5 1-H2, 3-H2), 7,02 (3H, s, N(7tf3).

FARMACEUTISKE EKSEMPLER

I nedenstående eksempler angiver "aktiv bestanddel" (±)-trans-5-fluor-2,3,3a,9a-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodioxino[2,3-c]pyrrol-hydro-chlorid. Andre forbindelser ifølge opfindelsen kan formuleres på 10 lignende måde.

1. Kapsel til oral anvendelse pr. kapsel

Aktiv bestanddel 50 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg 15 Vandfri lactose 50 mg

Den aktive bestanddel blandes med lactosen og magnesiumstearatet.

Blandingen fyldes i hårde gelatinekapsler af passende størrelse (selvlåsende type) på en automatisk kapselfyldemaskine.

2. Sirup til oral anvendelse pr. dosis å 5 ml 20 - -

Aktiv bestanddel 50 mg

Natriumcitrat 25 mg

Citronsyre ad pH 4,5

Sunset yellow FCF (farvestof) 0,25 mg 25 Methylhydroxybenzoat-natrium 5,0 mg

Propylhydroxybenzoat-natrium 2,0 mg

Flydende orangearomastof q.s.

Saccharose 3,25 g

Renset vand ad 5,0 ml i

DK 160556 B

34

Saccharosen opløses i den mindst mulige mængde vand. En koncentreret opløsning af natriumcitrat tilsættes under omrøring, og pH-værdien indstilles på 4,5 med citronsyre. Under fortsat omrøring tilsættes en 10%'s vandig opløsning af den aktive bestanddel efterfulgt af en 5 opløsning af farvestoffet, en opløsning af hydroxybenzoaterne og til sidst aromastoffet. Volumenet indstilles næsten med vand, og der omrøres. pH-Værdien kontrolleres og indstilles på 4,5 med citronsyre om nødvendigt. Der fyldes op til volumenet med vand.

3. Tablet til oral anvendelse pr. tablet 10 - -

Aktiv bestanddel 50 mg

Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg

Natriumstivelse-glycollat 10,0 mg

Magnesiumstearat 2,0 mg 15 Lactose til en tabletkernevægt på 200 mg

Den aktive bestanddel blandes med lactosen. En tilstrækkelig mængde polyvinylpyrrolidonopløsning tilsættes til at danne en fugtig masse, der er egnet til granulering. Granulerne fremstilles og tørres under anvendelse af en bakke eller fluid-bed-tørrer. Blandingen passeres 20 gennem en sigte, de øvrige bestanddele iblandes, og blandingen presses til tabletter med en diameter på 8 mm på en tabletmaskine.

Tabletkernerne overtrækkes med en film af hydroxypropylmethylcellu-lose eller et lignende filmdannende stof, idet der anvendes enten et vandigt eller et ikke-vandigt opløsningsmiddelsystem. En blødgører og 25 passende farvestof kan inkorporeres i den filmdannende opløsning.

Claims

1. Benzodioxinopyrrolderivater med den almene formel I R1 I N-R Τ' s . hvor R betegner et hydrogenatom eller en gruppe valgt blandt g- alkyl (der eventuelt er substitueret med ^-cycloalkyl), ^-alkenyl, g-alkynyl, ^-cycloalkyl, aralkyl (hvor 10 alkyldelen indeholder 1-5 carbonatomer) og -CHO; Ri betegner et halogenatom eller en gruppe valgt blandt ^- alkyl, ^-alkoxy, hydroxyl, cyano, nitro og -NR^R^, hvor R·^ og R^ hver for sig betegner hydrogen eller ^-alkyl; og R^ betegner et hydrogenatom, et halogenatom eller en gruppe som 15 defineret for R^-; og enantiomerer deraf og blandinger af disse enantiomerer og fysiologisk tolerable salte deraf.

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R i den almene formel I betegner et 20 hydrogenatom.

3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R i den almene formel I betegner alkyl.

4. Forbindelse ifølge krav 1, 25 kendetegnet ved, at R^- i den almene formel I betegner halogen, ^-alkyl eller ^-alkoxy. DK 160556 B

5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^ i den almene formel I betegner et hydrogen- eller fluoratom.

6. Forbindelse ifølge krav 1, 5 kendetegnet ved, at R·*- i den almene formel I betegner halogen, alkyl eller hydroxyl; og R^ betegner hydrogen, halogen, ^-alkyl eller hydroxyl.

7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R i den almene formel I betegner 10 hydrogen, methyl eller ethyl; R^- betegner chlor, fluor, methyl eller methoxy; og R^ betegner hydrogen eller fluor.

8. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er valgt blandt (±)-trans-2,3,3a,9a-tetrahydro-5-methyl-lH-[l,4]benzodioxino[2,3-c]-15 pyrrol; (±)-trans-5-chlor-2,3,3a,9a-tetrahydro-lH-[l,4]benzodioxino[2,3-c]-pyrrol; (±)-trans-5,8-difluor-2,3,3a,9a-tetrahydro-lH-[l,4]benzodioxino-[2,3-c]pyrrol; 20 og de fysiologisk tolerable salte deraf.

9. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er valgt blandt (±)-trans-5-fluor-2,3,3a,9a-tetrahydro-lH-[l,4]benzodioxino[2,3-c]pyrrol og denne forbindelses 3aS- og 3aR-isomerer og de fysiologisk tolerable salte 25 deraf. 10. (±)-Trans-5-fluor-2,3,3a,9a-tetrahydro-IH-[1,4]benzodioxino-[2,3-c]pyrrol-hydrochlorid og denne forbindelses 3aS- og 3aR-isomer.

11. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder en 30 forbindelse med den almene formel I og/eller et fysiologisk tolerabelt salt deraf ifølge et hvilket som helst af kravene 1-10 sammen med en fysiologisk tolerabel bærer eller excipiens. DK 160556B

12. Farmaceutisk præparat ifølge krav 11, kendetegnet ved, at det også omfatter et kendt antide-pressivt middel.

13. Forbindelse med den almene formel I eller et fysiologisk tole-5 rabelt salt deraf ifølge et hvilket som helst af kravene 1-10 til anvendelse til terapi eller profylakse af depression, migræne, thrombose, diabetes, obesitas, hypertension, forstoppelse, paralytisk ileus eller senil demens.

14. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene 10 formel I som defineret i krav 1 eller fysiologisk tolerable salte deraf, kendetegnet ved, at A) en forbindelse med den almene formel II R1 « CHjX 15. i i 11 Sp"« =" hvor R·*· og har den i forbindelse med den almene formel I anførte betydning, og X betegner en fraspaltelig enhed, amineres med ammoniak, vandigt ammoniak eller en amin med den almene 20 formel RNH2, hvor R har den i forbindelse med den almene formel I angivne betydning, bortset fra hydrogen og -CHO; eller B) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor R betegner hydrogen, en tilsvarende forbindelse, hvor R betegner en beskyttelsesgruppe, afbeskyttes; eller 1 C) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor R DK 160556 B betegner alkyl, en tilsvarende forbindelse, hvor R betegner acyl, reduceres; og en således vunden forbindelse om ønsket underkastes ét eller to yderligere reaktionstrin, som omfatter:

5 D) i) omdannelse af den resulterende forbindelse med den almene formel I eller et salt deraf til en anden forbindelse med den almene formel I, og/eller D) ii) omdannelse af en forbindelse med den almene formel I eller et salt deraf til et fysiologisk tolerabelt salt deraf.