JPH02270878A - 複素環式アミノ化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

複素環式アミノ化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

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JPH02270878A
JPH02270878A JP2073144A JP7314490A JPH02270878A JP H02270878 A JPH02270878 A JP H02270878A JP 2073144 A JP2073144 A JP 2073144A JP 7314490 A JP7314490 A JP 7314490A JP H02270878 A JPH02270878 A JP H02270878A
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ジョン、キッチン
Peter C Cherry
ピーター、クライブ、チェリー
Adrian J Pipe
アドリアン、ジョン、パイプ
Andrew J Crame
アンドリュー、ジェイムズ、クラム
Alan D Borthwick
アラン、デイビド、ボースウイク
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 （イ）産業上の利用分野 本発明は複素環式アミノ化合物に関する。更に詳しくは
本発明はベンゾジオキシノビロール誘導体に、その製造
方法に、それらを含有する医薬製剤に、そして医薬にお
けるそれらの使用に関する。
（ロ）従来の技術 交感神経系のアルファ（α）−アドレルセブタ−（アド
レナリン作動性受体）は薬理学的に２種の下位概念区分
、すなわち、α　及びＣ２に分類される。α２型はノル
アドレナリン性ノイロンの前シナプス性末端に主として
存在しており、放出されたニューロトランスミツター（
ノイロン伝構体）により活性化される。このような活性
化はその後のノイロンの刺激の際のノルアドレナリンの
放出の低下を持たらし、Ｃ２−アドレルセブターはかく
してニューロトランスミツターのシナプス性濃度を調整
するための自動抑制フィードバック機構の一部をなす。
選択的α２アドレルセブターアンタゴニスト（拮抗体）
は自動抑制フィードバック機構を遮断することにょリノ
ルアドレナリンのシナプス性濃度の増加を生じさせるこ
とが期待され、従って、後シナプス性アドレルセブター
におけるノルアドレナリンの不足に関連するウラ病のよ
うな障害の治療のため人間医学において潜在的価値があ
ると考えられる。
Ｃ２−アドレルセブターはまた非ノイロン性部位、例え
ば血小板上、膵臓小鳥細胞中、脂肪細胞上及び腎臓の隣
接小管中にも存在する。これらの部位におけるＣ２−ア
ドレルセプターの活性化は各々血小板の凝集、インシュ
リンの放出の抑制、脂肪分解の抑制及びナトリウムの滞
留を持たらす。
（ハ）発明が解決しようとする問題点 従って、選択的α２−アドレルセブターアンタゴニスト
は単独でまたは確立された抗つッ剤と補足的に組合せて
、片頭痛、血栓症、糖尿病、肥満症、高血圧、便秘、麻
痺性腸閉塞症及び老人性痴呆のような症状を治療または
Ｔ防するにおける抗つツ剤としての潜在的治療的用途を
有する。
本発明者らは下記式（Ｉ）で表わされる化合物及びそれ
らの生理学的に許容される塩が選択的α２−アドレルセ
ブター拮抗作用があることを見出した。
〔発明の構成〕
（イ）問題を解決するための手段 従って、本発明は一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒは水素原子または（Ｃ３−７シクロアルキル
で置換されていてもよい”Ｃｌ−０アルキル、Ｃアルケ
ニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、
アルアルキル（アルキル部分が１〜５個の炭素原子を含
有する）及び−ＣＨｏから選択された基であり、 Ｒはハロゲン原子またはＣ１−４アルキル、Ｃｌ−４ア
ルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニド０及び−ＮＲＲ
（式中、Ｒ及びＲ４は各々水素原子またはＣ１−４アル
キル基である）から選択された基であり、そして Ｒは水素原子またはＲ１と同一の意義を有する置換基で
ある。
但し、Ｒ及びＲが共に水素であるときはＲ１は弗素原子
ではない。〕 で表わされる化合物及び生理学的に許容されるそれらの
塩及び水和物を提供する。
（ロ）作用、効果 一般式（Ｉ）において、Ｒ，Ｒ１及びＲ２で示されるア
ルキル、アルケニル及びアルキニル基は直鎖または分枝
状基であってよい。
Ｒが−Ｃ−Ｃ−または−Ｃ−Ｃ−結合を含有するとき、
これは窒素原子に直接結合していない。
Ｒがアルキルであるとき、これは例えばメチル、エチル
またはプロピルであってよく、メチルが好ましい。Ｒが
０３−７シクロアルキル基で置換されたアルキル基であ
るとき、これは例えば、シクロプロピルメチルのような
シクロプロピルＣ１−３アルキルであってよい。Ｒがア
ルケニルであるとき、これは例えばアリルであってよく
、またＲがアルキニルであるとき、これは例えばプロピ
ニルであってよい。Ｒがシクロアルキルであるとき、こ
れは例えばシクロプロピルであってよい。Ｒがアラルキ
ル基であるとき、これは例えば、ベンジルのようなフェ
ンＣ１−５アルキルであってよい。
Ｒ１及びＲ２で示される・・ロゲン原子は弗素、塩素、
臭素またはヨウ素原子であってよい。Ｒ１及びＲ２で示
されるアルキル及びアルコキシ基の例はメチル、エチル
、メトキシ及びエトキシ基である。基−ＮＲ３Ｒ４は例
えばアミ八メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミ
ノまたはジエチルアミノ基であってもよい。
好適な生理学的に許容される塩は無機酸と形成した酸付
加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、燐酸塩、及び硫酸
塩、及び有機酸とのもの、例えばクエン酸塩、酒石酸塩
、酢酸塩、マレイン酸塩及びコハク酸塩である。塩酸塩
は特に有用である。
一般式（Ｉ）で表わされる各化合物はトランス異性体で
あり、２種のエナンチオマーとして存在することが理解
されよう。本明細書にて記載した構造式は、開示した正
確な構造が１種のエナンチオマーにのみ関連するだけで
あるが、各化合物のいずれかのエナンチオマー並びにラ
セミ体も含めてエナンチオマーの混合物を意味すると解
釈されるものとする。
一般式（Ｉ）で表わされる化合物の好ましい一群はＲが
水素原子であるものである。一般式（Ｉ）で表わされる
化合物の他の好ましい一群はＲがＣｌ−３アルキル基、
特にメチルまたはエチル基であるものである。
式（Ｉ）で表わされる化合物の他の好ましい一群におい
て、Ｒはハロゲン原子またはＣ１−４アルキルもしくは
Ｃｌ−４アルコキシ基、特に塩素もしくは弗素原子また
はメチルもしくはメトキシ基である。
式（Ｉ）で表わされる化合物の他の好ましい群はＲ２は
水素または弗素原子、特に水素原子であるものである。
式（Ｉ）で表わされる特に重要な化合物はＲが水素原子
またはメチルもしくはエチル基、特に水素原子であり、
Ｒ１は塩素もしくは弗素原子またはメチルもしくはメト
キシ基、特に塩素もしくは弗素原子、殊に弗素原子であ
り、そしてＲ２が水素もしくは弗素原子、特に水素原子
であるものである。
重要な化合物は（±）−トランス−２，３゜３ａ、９ａ
−テトラヒドロ−５−メチル−ＩＨ−（Ｉ，４）ペンゾ
ジオキシノ　〔シ、３−ｃ）ピロール及びその３ａＳ−
及び３ａＲ−異性体、（±）−トランスー５−クロル−
２，３，３ａ、９ａ−テトラヒドロ−ＩＨ−［１，４３
ペンゾジオキシノＣ２，３−Ｃ）ピロール及びその３ａ
Ｓ−及び３ａＲ−異性体、（±）−トランス−５，８−
ジフルオルー２．３．３ａ、９ａ−テトラヒドロ−ＩＨ
−［１，４）ペンゾジオキシノ　（２，３−ｃ）ピロー
ル及びその３ａＳ−及び３ａＲ−異性体及びそれらの生
理学的に許容される塩及び水和物、特に塩酸塩である。
本発明化合物は選択的α２−アドレルセプター拮抗作用
を有する。Ｃ２−アドレルセプター拮抗作用を決定する
試験はラット野外刺激輸精管標本に対するクロニジンま
たは５−ブロム−Ｎ−（４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イミ
ダゾルー２−イル）−６−キラオキサリンアミン、［Ｒ
−（Ｒ＊。
Ｒ＊））−２，３−ジヒドロオキシブタンジオニー）　
（ＬＩＫ１４３０４−１８）のような選択的α２−アド
レルセプターアゴニスト（鋤体）の作用を防止する能力
に基ずく。
クロニジン及びＵＫ１４３０４−１８は低周波運動性神
経刺激に対するラット単離輸精管の学縮応答を抑制する
。この抑制はα２型の前シナプス性アドレルセブターの
活性化の結果である。クロニジンまたはＵＫ１４８０４
−１１１の効果の拮抗は増加する濃度のアンタゴニスト
の存在下において抑制性α２−アドレルセプターアゴニ
ストＬｏｇｌＯ（濃度）／応答曲線の右側への平行移動
を測定することにより定量できる。拮抗の効力及び競争
性はＡｒｕｎｌ−ａｋｓｈａｎａ　＆　５ｃｈｉｌｄ（
Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ、、１９５９．１４．４８−
５８）の方法により決定される。
一般式（Ｉ）で表わされる化合物のα−アドレルセブタ
ー型選択性は同様にα１−アドレルセプターアゴニスト
フェニルエフリンのｉｏｇｌＯ（濃度）／応答曲線を右
側へ平行移動させる能力を測定することにより評価され
る。測定されたフェニルエフリンのα１−アドレルセプ
ター中介応答はラット単離肛門筋の収縮である（Ｌｅｉ
ｇｈｔｏｎ。
Ｂｕｔｚ　＆　Ｐａｒａｍｅｔｅｒ、Ｅｕｒｊ、Ｐｈａ
ｒｍａｃ、、１９７９．５８．２７−３８）。
従って、本発明の化合物は片頭痛、血栓症、糖尿病、肥
満症、高血圧、便秘、麻痺性腸閉塞症または老人性痴呆
の治療または予防に、特にウラ病の治療に利点がある。
別の観点によれば、本発明は片頭痛、血栓症、糖尿病、
肥満症、高血圧、便秘、麻痺性腸閉塞症または老人性痴
呆、特にウラ病、の治療及び予防に使用するための一般
式（Ｉ）で表わされる化合物及びそれらの生理学的に許
容される塩を提供する。本発明の化合物は単独でまたは
追加の活性成分と共に使用できる。かくして、例えば、
ウラ病の治療において、本発明の化合物は単独で使用で
き、あるいは確立された抗つッ剤（例えばデスメチルイ
ミブラミン、イミブラミンまたはアミトリブチリン）と
共に単一処方としてまたは別個の処方として共投与する
こともできる。確立された抗つツ剤は常法に従って使用
できる。
本発明による化合物は通常の方法で、所望ならば１種以
上の活性成分と共に、任意の好便な経路による投与、例
えば、経口、直腸、静脈内または筋肉的投与のために処
方できる。経口投与が好ましい。
かくして、他の観点によれば、本発明は一般式（Ｉ）で
表わされる化合物及び／または生理学的に許容されるそ
の塩を生理学的に許容される担体または賦形薬と共に含
んでなる医薬組成物を提供する。組成物は追加の活性成
分、例えば、デスメチルイミプラミン、イミプラミンま
たはアミトリブナリンのような抗つツ剤を含有していて
もよい。
経口投与の場合、医薬組成物は生理学的に許容される賦
形薬を用いて常法により製造した。例えば、錠剤、カプ
セル剤、粉末剤、溶液、シロップ剤または懸濁液の剤型
をとることができる。
直腸投与用組成物は通常の座薬賦形薬を用いる座薬の剤
型を取ることができる。
化合物は使用前に液剤を再調製するための乾燥剤型とし
て静脈内または筋肉内投与用に、あるいは滅菌溶液また
は懸濁液として処方できる。
人間に対する提案される日宛の投与量は０、０１〜１０
ｎ＋ｇ／ｋｇ、例えば０．０５〜３ｍｇ／ｋｇであり、
これは１０当り１〜３回の投与量に分けて好便に投与さ
れる。正確な投与量は勿論患者の年令及び症状により異
なる。］］宛の投与量は各単位が例えば０．０１〜３ｒ
Ｉ１ｇ／ｋｇの活性成分を含有している投与量単位の剤
型として好便に投与できる。
本発明による化合物は多数の方法により製造できる。以
下の記載において、基、Ｒ，Ｒ１及びＲ２は特に他に記
載しない限り、一般式（Ｉ）について上で定義した通り
である。
以下に記載する反応のあるものは目的生成物中にて望ま
しい出発物質中の他の基（例えばニトロ、シアノ）に影
響を及ぼす能力があることが理解されよう。従って、常
法に従って、このような基が実質的に不活性でいられる
反応条件を使用するか、あるいはこのような基が出発物
質中に存在するときはその使用を避ける順路の一部とし
て反応を行なうという慎重さが必要である。
第一の例（Ａ）によれば、一般式（Ｉ）で表わされる化
合物は一般式（ｎ） ＝　１８− またはヨウ素）またはヒドロカルビルスルホニルオキシ
基（例えば、メチルスルホニルオキシ）のような離脱基
である〕で表わされる化合物をアンモニア、アンモニア
水または式ＲＮＨ２（式中、Ｒは上記と同一の意義を有
する。但し、Ｒは水素原子または基−ＣＨ０ではない）
で表わされるアミンによりアミノ化することにより製造
できる。
この方法の特定な実施態様において、アミノ化反応の後
、得られた一般式（Ｉ）で表わされる化合物またはその
塩は一般式（Ｉ）で表わされる他の化合物に転換できる
。かくして、例えば、Ｒがアリールメチルであるとき、
アミノ化反応の後、所望ならば、アリールメチル基の除
去を行なってもよく、式（Ｉ）で表わされ式中Ｒが水素
原子である化合物が得られる。
アミノ化反応は加熱温度で、例えば還流下または例えば
、１１０℃で密閉管中で、好ましくは適当な塩基、例え
ば、水素化ナトリウム、または水酸化ナトリウムのよう
なアルカリ金属水酸化物の存在下、または過剰のアミン
ＲＮＨ２の存在下、所望ならば溶媒、例えば、塩素化炭
化水素（例えばクロロホルム）、またはエーテル（例え
ばジオキサン）またはアルコール（例えばエタノール）
の存在下で好便に行なわれる。実施任意のアリールメチ
ル基は除去は例えば水添分解により、または適切な場合
、以下に記載するように酸性条件下で行なうことができ
る。
他の例（Ｂ）によれば、一般式（Ｉ）で表わされ式中Ｒ
が水素原子である化合物はＲが保護基を示す対応する化
合物の脱保護により製造できる。
好適な保護基には、例えば、アリールメチル及びアシル
基が含まれる。通常の脱保護方法が使用できる。例えば
、適切な場合、アリ−メチル基（例えばベンジル）は、
例えば水素を用いて、触媒、例えば担体（例えば木炭）
上の白金またはパラジウムの存在下、溶媒、例えばアル
コール（例えばメタノール）中で水添分解することによ
り除去できる。あるいは、適切な場合、アリールメチル
基（例えばトリチルまたはビス（４−メトキシフェニル
）メチル）は酸性条件下で、例えばトリフルオル酢酸、
蟻酸、塩酸または臭化水素酸のような酸を用いて除去で
きる。アシル基は適宜鉱酸のような酸またはアルカリ金
属水酸化物のような塩基を用いる加水分解により除去で
きる。この方法のための保護された出発物質は例えばＭ
ｃＯｌｅにより記載されたように（下記参照）、アミン
の標準的保護方法を用いて製造できる。
別の例（Ｃ）によれば、一般式（Ｉ）で表わされ式中Ｒ
がアルキル基を示す化合物はＲがアシル基を示す対応す
る化合物を、水素化リチウムアルミニウムまたはジボラ
ンのような還元剤を使用してエーテルまたはテトラヒド
ロフランのような適当な溶媒中で加熱温度で、例えば還
流下で還元することにより製造できる。適当なアシル基
は、例えば、ホルミル、アセチル、またはカルボニルオ
キシアルキル、例えばカルボニルオキシメチルである。
この反応のための中間体出発物質は通常の方法を用いて
、例えば式（Ｉ）で表わされ式中Ｒは水素原子を示す化
合物を酸クロリド、酸無水物またはエステルと反応させ
ることにより製造できる。
式（Ｉ）で表わされ式中Ｒ１及び／またはＲ２がシアノ
である化合物は対応するカルボキサミドを五酸化燐（Ｐ
２Ｏ３）のような脱水剤と共に加熱することにより製造
できる。カルボキサミドは式（Ｔ）で表わされる化合物
について本明細書中に記載したものと同様な方法により
製造できる。
上記した方法（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）のいずれかの生
成物は （Ｄ）（Ｉ）得られた一般式（Ｉ）で表わされる化合物
またはその塩を一般式（Ｉ）で表わされる他の化合物に
転換し、及び／または （Ｄ）（ｉｉ）一般式（Ｉ）で表わされる化合物または
その塩を生理学的に許容されるその塩に転換する　　　
　・ ことからなる一つまたは二つの追加の反応にかけること
ができる。
かくして、一般式（Ｉ）で表わされる他の化合物の相互
変換からなる方法により一般式（Ｉ）で表わされる化合
物を製造することもできる。
例えば、−綴代（Ｉ）で表わされ式中Ｒが水素原子であ
る化合物はアルキル化により一般式（Ｉ）で表わされ式
中Ｒがアルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニ
ルまたはアルアルキル基である化合物に転換できる。通
常のアルキル化方法、例えば適当なアルデヒド及び錯体
金属水素化物、例えばホウ水素化ナトリウムもしくはカ
リウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムを用いる適当
な溶媒、例えばアルコール（例えばメタノール）中の還
元的アルキル化、が使用できる。メチル化は蟻酸／ホル
ムアミド試薬系を用いて達成できる。
あるいは、アルキル化はアルキル化剤ＲＸ（式中Ｒはア
ルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニルまたは
アルアルキル基であり、そしてＸは離脱基、例えば塩素
もしくは臭素のようなハロゲン原子またはｐ−）ルエン
スルホニルオキシのようなヒドロカルビルスルホニルオ
キシ基である）により、好ましくは塩基、例えば炭酸カ
リウム、の存在下、所望ならば、溶媒、例えばエタノー
ルのようなアルコール中で達成できる。
この実施態様の他の例は一般式（Ｉ）で表わされ式中Ｒ
が基−ＣＨ０である化合物の製造であり、これは式（Ｉ
）で表わされ式中Ｒが水素原子である対応する化合物を
適当なホルミル化剤、例えばホルミルエステル、例えば
蟻酸メチルのような蟻酸アルキルを用いてホルミル化す
ることにより製造できる。
別の例において、式（Ｉ）で表わされ式中Ｒ１及び／ま
たはＲ２がアミノ基である化合物は式（Ｉ）で表わされ
式中Ｒ及び／またはＲ２がニトロ基である対応する化合
物の還元により製造できる。好適な還元剤には加熱温度
におけるエーテルまたはテトラヒドロフランのような溶
媒中の水素化リチウムアルミニウムまたは溶媒、例えば
メタノールのようなアルコール中の触媒、例えば担体（
例えば木炭）上の白金またはパラジウム、の存在下の水
素が含まれる。
更に他の例においては、式（Ｉ）で表わされ式中Ｒ及び
／またはＲ２がヒドロキシルである化合物は式（Ｉ）で
表わされ式中Ｒ１及び／または−ｌコ　　− Ｒ２がアルコキシ基である対応する化合物の０−脱アル
キル化により製造できる。例えば、〇−説メチル化は適
当なチオール例えばメチル、エチルまたはプロピルメル
カプタンを用いて水素化ナトリウムのような強アルカリ
金属塩基の存在下で行なうことができる。反応は好便に
は還流溶媒（例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキシドまたはジメチルホルムアミド）中で好便に
行なわれる。あるいは、〇−説アルキル化反応はルイス
酸、例えば三臭化ホウ素または三塩化ホウ素を用いてハ
ロ炭化水素溶媒（例えば、ジクロルメタン）中で、ある
いはピリジニウム塩酸塩または臭化水素酸塩を溶融また
は水性臭化水素として用いて行なうことができる。
一般式（Ｉ）で表わされる化合物の生理学的に許容され
る塩は式（Ｉ）で表わされる遊離塩基またはその塩を適
当な酸、例えば塩化水素と、適当な溶媒、例えば酢酸エ
チルエーテルまたはＣＨ２Ｃｌ２の存在下で、あるいは
塩酸と溶媒、例えば、メタノール中で反応させることに
より製造でき、所望の生理学的に許容される塩が得られ
る。
特定の反応または一連の反応のための出発物質中の各種
反応性置換基を保護し、次いで反応または一連の反応の
完結後保護基を除去することが望ましいであろう。この
ような保護及びその後の脱保護はＲ１及び／またはＲ２
がヒドロキシまたはアミノ置換基であるとき特に関係す
る。通常の保護及び脱保護方法が使用できる。「有機化
学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐ
ｓ　Ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈ−ａｍｌｓｔｒｙ）Ｊ
　　、　Ｊ、Ｐ、Ｗ、ＭｃＯｍｉｅ編　（Ｐｌｃｎｕｍ
　　Ｐｒｅｓｓ。
１９７３）参照。かくして、例えば、第一アミンはフタ
ルイミド基の形成により保護でき、これはその後ヒドラ
ジン、例えばヒドラジン水和物または第一アミン、例え
ばメチルアミンで処理することにより裂開でき、そして
、フェノール性ヒドロキシル基はエーテル、例えば、２
−テトラヒドロピラニルまたはメチルエーテルとして保
護でき、これは次いでルイス酸、例えば三臭化ホウ素ま
たは水性臭化水素により裂開できる。
−綴代（ＩＩ）で表わされる中間体化合物は式（■） で表わされる対応するジオールを式ＸＩＡ（式中、Ｘｌ
はヒドロアルビルスルホニル基、例えばメチルスルホニ
ルであり、そしてＡはハロゲン原子、例えば塩素原子で
ある）で表わされるハライドと塩基、例えばトリエチル
アミンの存在下、ジクロルメタンのような溶媒中で、あ
るいは塩化チオニル、三臭化燐またはヨウ化水素のよう
なハロゲン化剤と反応させることにより製造できる。
ジオール（ｍ）は式（ＩＶ） （式中Ｂｚはベンジルを示す）で表わされる対応するジ
ベンジルエーテルを、水素及びパラジウム担持木炭並び
に溶媒、例えばエタノールを用いて還元することにより
製造できる。
あるいは、式（ＩＶ）で表わされるエーテルはルイス酸
、例えば塩化アルミニウムで、トルエンのような溶媒中
で処理でき、式（ｍ）で表わされるジオールが生成され
る。
式（ＩＶ）で表わされる化合物はビストシレート（Ｖ） を式（ＶＩ） で表わされるカテコールと共に、弗化セシウムまたは炭
酸セシウムを含有するアセトニトリルまたはジメチルホ
ルムアミド中で加熱することにより製造できる。
式（Ｖｌ）で表わされる中間体は公知化合物であり、ベ
ンゼン環置換の標準的方法により製造できる（例えばＢ
ａｒｔｏｎ、Ｌｉｎｎｅｌｌ　＆　５ｃｎｉｏｒ、Ｑｕ
ａｔ、Ｊ、Ｐｈ−ａｒＩｌａｃｙ　＆　Ｐｈａｒｒａａ
ｃ、１９４５．１８．４１−４７及びＬａｄｄ　＆　Ｗ
ｅ−ｉｎｓｔｏｃｋ、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１９ｇ１
．４６．２’０３−２０６参照）。
式（Ｖ）で表わされるビストシレートは式（■）で表わ
される公知のジベンジルスレイトールを４−トルエンス
ルホニルクロリドとピリジン中で反応させることにより
製造できる。
式（Ｉ）で表わされる特定のエナンチオマーを得るため
には必要な立体配置（ｃｈｌｒａｌｉｔｙ）を有する式
（ｍ）で表わされるジオールを上記方法において使用し
なければならない。エナンチオマー性ジオール出発物質
は上記したように式（■）または（■） で表わされる適当なジベンジルスレイトールから製造で
きる。
一般式（Ｉ）で表わされる特定のエナンチオマーはまた
式（Ｉ）で表わされるエナチオマー混合物を常法により
分割することにより、例えば、光学的に活性な酸による
塩形成、次いで得られたジアステレオマー異性体塩を例
えば分別晶析により分離することによっても製造できる
。あるいは、分割は任意の適当な中間体段階で達成でき
る。
（ハ）実験例 以下、実験例により本発明を例示する。全ての温度は摂
氏（’Ｃ）による。以下の記載中、ＥＲはエーテルを示
し、ＩＭＳは工業用メチル化酒精剤を示しＭ　ｅ　ＯＨ
はメタノールを示し、ＥｔＯＨはエタノールを示し、「
軽油」は沸点６０〜８０℃の留分を示す。「乾燥させた
」ということは他に特記しない限り硫酸マグネシウムで
乾燥させることを意味する。
中間体１ （±）＝（トランス）−５−フルオル−２，３−ジヒド
ロ−２，３−ビス［（フェニルメトキシ）メチル］−１
，４−ベンゾジオキシン ３−フルオルベンゼン−１，２−ジオール（５，１２ｇ
）及び（Ｒ＊、Ｒ”）−（±）−１゜４−ビス（フェニ
ルメトキシ）−２，３−ブタンジオール、ビス（４−メ
チルベンゼンスルホネート）（２４，４ｇ）の混合物を
ジメチルホルムアミド（Ｄ、Ｍ、Ｐ、）　　（Ｉ６０ｍ
ｌ　）と共に窒素気流中４５分間攪拌した。無水炭酸セ
シウム（Ｉ３，０ｇ）を添加し、混合物を１８時間還流
下で１５０℃に加熱した。暗褐色混合物を３０℃に冷却
し、ジイソプロピルエーテル（３７０ｍｌ）及び水（３
２０ｍｌ）で希釈した。相分離し、水性相をジイソプロ
ピルエーテル（Ｉ５０ｍｌ、次いで１００ｍ１）で再抽
出した。抽出物を順次Ｍ塩酸（３００ｍｌ）、３０％塩
化ナトリウム水溶液（Ｉ００ｍｌ）で洗浄し、合せ、真
空下で蒸発させることにより暗褐色油状物質（Ｉ２，６
ｇ）を得、これを軽油−ジクロルメタン（３：１）（４
０ｍｌ）に溶解し、５ｏｒｂｓ１１　（Ｉ２６ｇ）で徐
々に極性を増す軽油−ジクロルメタン混合物を用いるク
ロマトグラフィーにかけた。活性画分を合せ、溶媒を蒸
発させることにより表題化合物を黄色油状物質（７，Ｏ
ｒ）として得た。
ＮＭＲτ（ＣＤ０１３）２．６−２．８　（Ｉ０Ｈ，ｍ
、ｐｈ）　、３．１８−３．３８　（３Ｈ，ｍ。
６−Ｈ，７−Ｈ，８−Ｈ）　、５．３２−５．５８（４
Ｈ，ｍ、９且２　　ｐｈ）　、５．　６４　（２Ｈ。
ｍ、２−Ｈ，３−Ｈ）　、６．０６−６．３２　（４Ｈ
，ｍ、ＣＨ２０）。
中間体２−８ 第１表に示した中間体２−８は適当なカテコール及び（
Ｒ＊、Ｒ＊）−（±）−１，４−ビス（フェニルメトキ
シ）−２，３−ブタンジオール、ビス（４−メチルベン
ゼンスルホネート）から同様な方法で製造した。
中間体９ （±）−トランス−５−クロル−２，３−ジヒドロ−１
，４−ベンゾジオキシン−２，３−ジメタツール （トランス）−（±）−５−クロル−２，３−ビス〔（
フェニルメトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジオキシン（２，２ｇ）のトリフルオル酢酸
（Ｔ、Ｆ、Ａ、）中溶液を１０％パラジウム担持木炭（
０，２２ｇ）を用いて水添した。固体を濾取し、クロロ
ホルムで洗浄し、溶液を蒸発乾燥面させることによりジ
オールを無色液体１．２ｇとして得た。
ＮＭＲτ（ＣＤＣｌ２）２．９−３．３　（３Ｈ。
ｍ、芳香族）　、７．　７２　（２Ｈ，ｓ、　ＯＨ）、
５、　７−６、　２　（６Ｈ，ｍ、　　２−Ｈ，３−Ｈ
。
ＣＨ２０）。
中間体１１−１５ 第２表に示した中間体１１−１５は同様な方法により製
造した。
中間体１１　　　中間体２から 中間体１２　　　中間体３から 中間体１３　　　中間体６から 中間体１４　　　中間体７から 中間体１５　　　中間体８から 中間体１０ （±）−（トランス）−５−フルオル−２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン−２，３−ジメタツール 中間体１　（７，Ｏｇ）をトルエン（７０ｎｎｌ）及び
アニソール（７，８ｍ１）の混合物に溶解し、溶液を緩
和な窒素気流中で０℃に冷却し、攪拌した。
無水塩化アルミニウム（２，４ｇ）を添加し、温度を０
〜５℃に２０分間保持した。更に無水塩化アルミニウム
（２，４ｇ）を添加し、０〜５℃で２０分後、混合物を
攪拌を続けながら２０℃まで戻した。２０℃で２０分後
、これを０℃に再び冷却し、水（２５ｍｌ）を添加し、
２０℃で５分間攪拌した後、混合物を酢酸エチル（７５
ｍｌ）で希釈し、層分離した。水性（下）層を酢酸エチ
ル（２Ｘ５０ｍｌ）で再抽出し、有機溶液を３０％塩化
すトリウム水溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、合せ、真空下
で３６ｇまで濃縮することにより、わずかに紫色の結晶
の濃厚スラリーを得た。２０°Ｃて３０分後、結晶を集
め、トルエン（Ｉ０ｒｎｌ）、軽油（２０ｍｌ）及びジ
イソプロピルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ
ることにより表題化合物（２，９３ｇ）、融点１２２〜
１２４℃を得た。
母液を濃縮することにより、表題化合物の粗製第二収穫
（０，３２ｇ）が得られ、これをクロマトグラフィーに
かけることにより追加量の純粋な表題化合物（０，２４
ｇ）　、融点１２１〜１２３℃が得られた。
ＮＭＲτ（ＤＭＳＯ−６６）３．１−３．３（３Ｈ，ｍ
、芳香族）　、４．８５−５．０　（２Ｈ。
ｍ、　ＯＨ）　、５．８−５．　９　（２Ｈ，ｍ、　　
２−Ｈ。
３Ｈ）　、６．１−６．４　（４Ｈ，ｍ、旦）１２０）
。
中間体１６ 第２表に示した中間体１６は中間体５から同様な方法に
より製造した。
中間体１７ （±）−（トランス）−５−フルオル−２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン−２，３−ジメタノール
、ビスメタンスルホネート中間体、］、０　（３，１０
ｇ）のジクロルメタン（３０ｍｌ）及びトリエチルアミ
ン（６、４ｍｌ　）中溶液を水浴冷却で１０分間攪拌し
た。メタンスルホニルクロリド（３、２ｍｌ　）のジク
ロルメタン（Ｉ０ｎｎｌ）中溶液を１０分間で添加し、
得られた懸濁液を３０分間攪拌した。水（２５ｍｌ）を
添加し、混合物を２０分間攪拌し、次いて層分離し、水
性相をジクロルメタン（２５ｍｌ）で再抽出した。
有機溶液を水（２５ｍｌ）で洗浄し、合せ、蒸発させる
ことにより油状物質を得、これをＳｏｒｂｓｊｌ（４０
ｇ）のクロマトグラフィーにかけ、９；１ジクロルメタ
ン−酢酸エチルで溶離した。活性画分を合せ、蒸発させ
ることにより薄黄色油状物質（５，９ｇ）を得、このも
のをゆっくり酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから
結晶化することにより表題化合物をプリズム品（４，１
，５ｇ）として得た。融点６５．５〜６７．５℃。
ＮＭＲτ（ＣＤＣｌ２）３．１−３．３５　（３Ｈ，ｍ
、芳香族）　、５．　３−５．　５　（４Ｈ，ｍ。
ＣＨ２０）　、５．　５　　５．　６５　　（２Ｈ，ｍ
、　　２−Ｈ，３−Ｈ）　、６．８９．　６．９１　（
６Ｈ，単項。
見Ｈ３Ｓ　Ｏ３）。
中間体１８−２４ 第３表に示した中間体１８−２４は同様な方法で製造し
た。
中間体１８　　　中間体１１から 中間体１９　　　中間体］２から 中間体２０　　　中間体９から 中間体２１　　　中間体１６から 中間体２２　　　中間体］３から 中間体２３　　　中間体］４から 中間体２４　　　中間体１５から 例１ （±）−（トランス）−５−フルオル−２，３゜３ａ、
９ａ−テトラヒドロ−２−（フェニルメチル）−１Ｈ−
（Ｉ，４）ペンゾジオキシノ〔２゜３−ｃ〕ピロール フェニルメタンアミン（８ｍｌ　）及び中間体１７（５
，３ｇ）の均質化混合物を１５分間１３０℃に加熱し、
次いで２５℃に冷却した。この一部結晶性混合物をジイ
ソプロピルエーテル（８０ｍｌ）及び水（８０ｍｌ）間
で分配した。水性相をジイソプロピルエーテル（Ｉ００
ｍｌ）で再抽出し、有機層を順次２．５％酢酸水溶液（
２Ｘ５０ｍｌ）及び炭酸水素ナトリウム（５ｇ）含有１
５％塩化ナトリウム水溶液（Ｉ００ｍｌ）で洗浄した。
次いで、これらを合せ、真空下で蒸発させることにより
橙褐色油状物質（３，８ｇ）が得られ、これらは自然に
結晶化した。このものをジイソプロピルエーテル−軽油
（Ｉ：　１）から結晶化することによりピンク色結晶の
表題化合物を２回の収穫として、すなわち（Ｉ）１．、
　５ｇ、融点７９〜８　］−”Ｃ及び（２）１．４ｇ、
融点７９．５〜８１℃として得た。母液をクロマトグラ
フィーにかけることにより第三の収穫（０，６ｇ）があ
った。再結晶試料、融点８０〜８１℃は下記の分析値を
有していた。
実験値：Ｃ，７１，７；Ｈ，５，６５；Ｎ、４．９５．
Ｆ、６．８ ＣＨＦＮＯ２の理論値：Ｃ，７１，６；Ｈ，５，６５、
Ｎ、　４．　９　。
Ｆ、６．６５％ ＮＭＲτ（ＣＤＣｌ２）２．６−２．８　（５Ｈ。
広い単項、ｐｈ）　、３．１−３．３５　（３Ｈ，ｍ。
芳香族）　、５．６　５．８　（２Ｈ，ｍ、　　３ａ−
Ｈ。
９ａ−Ｈ）　、６．０９及び６．　１９　（２Ｈ。
ＡＢｑ、ｐｈ　　ＣＨ２）、６．６５　６．８５及び６
．９−７．　１　（４Ｈ，多重項、　　１−Ｈ２，３−
Ｈ２）。
例２〜７ 例２〜７の化合物を例］の化合物と同様な方法で製造し
た。
例２　　　中間体１８から 例３　　　中間体１９から 例４　　　中間体２０から 例５　　　中間体２２から 例６　　　中間体２３から 例７　　　中間体２４から 例８（参考例） （±）−（トランス）−５−フルオル−２，３゜３ｇ、
９ｇ−テトラヒトｏ　−Ｉ　Ｈ−ＣＩ、　４）ペンゾジ
オキシノ（２，３−ｃ）　ピロール塩酸塩例１　（２，
３ｇ）の化合物のＩ　ＭＳ　（Ｉ１０ｍ１）中溶液を水
素雰囲気中５％パラジウム担持木炭（Ｉ，１５ｇ）と共
に約２５℃で吸収が停止するまで（２７０ｍｌ）攪拌し
た。触媒はＫｌｅｓｃ１ｇｕｈｒパッドを用いて濾過に
より除去し、濾過器をＩＭＳ（３Ｘ２０ｍｌ）で洗い流
し、合せた濾液を真空下で蒸発させることにより薄ピン
ク色油状物質（Ｉ，６ｇ）を得た。このものをＩＭＳ（
Ｉ０ｍｌ）に溶解し、１０Ｍ塩酸（Ｉｍｌ）を添加した
。２０℃で３０分後、得られた白色結晶を収穫し、ＩＭ
Ｓ　（３＋ｎｌ）　、１　：　１１Ｍ５−ジイソプロピ
ルエーテル（４ｍｌ）及びジイソプロピルエーテル（２
Ｘ５ｍｌ）で洗浄することにより表題化合物を半水和物
（Ｉ，０９ｇ）として得た。融点的２４５℃（２１０℃
を越すとＨ華）。
ＮＭＲτ（ＤＭＳＯ−ｄ６）−０，２５（２Ｈ。
広いｓ、Ｎｌ２”　）　、２．９　３．２　（３Ｈ，ｍ
。
６−Ｈ，７−Ｈ及び８−Ｈ）　、５．１−５．６５　　
（２Ｈ，ｍ、３ａ−Ｈ，９ａ−Ｈ）、６．０−６．３，
６．６−６．８　　（４Ｈ，ＡＢｑ。
１−Ｈ３−Ｈ２）。
２″ 例９〜１４ 例９〜１４の化合物を例２〜７の化合物から例８の化合
物と同様な方法で製造した。
例９ （±）−（トランス）−２，３，３ａ、９ａ−テトラヒ
ドロ−５−メチル−１，Ｈ−［１，４）ベンゾジオキシ
ン（２，３−ｃ）ピロール塩酸塩例１０ （±）−（トランス）−２，３，３ａ、９ａ−テトラヒ
ドロ−５−メトキシ−ＩＨ−［１’、４）ベンゾジオキ
シン［２，３−Ｃ］ピロール塩酸塩　″例１１ （±）−（トランス）−５−クロル−２，３゜３ａ、９
ａ−テトラヒトｏ　−Ｉ　Ｈ−（Ｉ，４）ベンゾジオキ
シン　（２，３−ｃ）ピロール塩酸塩例１２ （±）−（トランス）−２，３，３ａ、９ａ−テトラヒ
ドロ−５，８−ジメチル−ＩＨ−（Ｉ，４）ベンゾジオ
キシン（２，３−ｃｌ　ピロール塩酸塩例１３ （±）−（トランス）−５，８−ジクロル−２゜３．３
ａ、９ａ−テトラヒト０−ＩＨ−（Ｉ，４）ベンゾジオ
キシン（２，３−ｃ）ピロール塩酸塩例１４ （±）＝（トランス）−５，８−ジフルオル−２゜３．
３ａ、９ａ−テトラヒドロ−ＩＨ−［１，４）ベンゾジ
オキシン（２，３−ｃ）ピロール塩酸塩例１５ （±）−（トランス）−２，３，３ａ、９ａ−テトラヒ
ドロ−５−ニトロ−ＩＨ−（Ｉ，４）ベンゾジオキシン
（２，３−ｃ）ピロール塩酸塩（ａ）（±）−（トラン
ス）−２−（ビス（４−メトキシフェニル）メチル）−
２，３，３ａ。
９ａ−テトラヒドロ−５−二トローＩＨ−（Ｉ゜４〕ベ
ンゾジオキシノ（２，３−ｃ）ピロール中間体２１　（
２，０ｇ）及び〔ビス（４−メトキシフェニル）〕メタ
ンアミン（３，７ｇ）の１゜４−ジオキサン（Ｉ０ｍｌ
）中温液を窒素雰囲気中で６５時間約９０℃に加熱した
。混合物は一部結晶化しており、これを２５℃に冷却し
、酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈した。結晶を濾取し、
酢酸エチル（３Ｘ１０ｍｌ）を洗浄した。合せた濾液を
氷酢酸（２ｍｌ）を含有する３％塩化ナトリウム水溶−
４ソ　− 液（６０ｍｌ）、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（５０ｍｌ）で洗浄した。洗浄液を酢酸エチル（２５ｍ
ｌ）で再抽出した。合せた抽出物を蒸発させて薄黄色油
状物質（４，６ｇ）を得た。このものを５ｏｒｂｓｌｌ
　（３０ｇ）のクロマトグラフィーにかけジイソプロピ
ルエーテル、次いで酢酸エチルで溶離することにより不
純な表題化合物（２，１ｇ）を得た。これを５ｏｒｂｓ
＋Ｉ　（４０ｇ）で再びクロマトグラフィーにかけ５：
１ジイソプロピルエーテル−ジクロルメタンで溶離する
ことにより純粋な表題化合物を得た。これはジイソプロ
ピルエーテルから２回の収穫として結晶化した（Ｉ．２
３ｇ、融点１３９〜１４０．５℃及び０．４７ｇ、融点
１３６〜１３９℃）。
（ｂ）（±）−（トランス）−２，３，３ａ。
９ａ−テトラヒトｏ−５−＝トｏ−ＩＨ−［１゜４〕　
−ベンゾジオキシン（２，３−ｃ）ピロール塩酸塩 （±）−（トランス）−２−［ビス（４−メトキシフェ
ニル）メチル］−２，３，３ａ、９ａ−−　フＵ　− テトラヒドロ−５−二トローＩＨ−（Ｉ，４）ベンゾジ
オキシン（２，３−ｃ）ピロール（Ｉ，１２ｇ）の蟻酸
（Ｉ０ｍｌ）中温液を１０Ｍ塩酸（０，５ｍ１）　、水
（Ｉｍｌ）及びクロロホルム（５ｍｌ　）と共に７０分
間還流加熱した。栗色混合物を冷却し、クロロホルム（
２Ｏｎ＋Ｉ）及び水（Ｉ０ｍｌ）間で分配した。クロロ
ホルム層を水（Ｉ０ｍｌ）で再抽出し、水溶液を順次ク
ロロホルム（２０ｍｌ）で洗浄し、合せ、約２ｍｌまで
蒸発させ、ここで結晶が生成した。これらを温プロパン
−１−オール（５ｍｌ）で粉末化し、１時間２０℃に冷
却し、集めることにより表題化合物の第一の収穫（０，
５８ｇ）が得られた。母液を濃縮することにより少量の
第二の収穫（０，０３ｇ）を得た。第一の収穫をわずか
に水を含むプロパン−１−オールから再結晶することに
よりより純粋な表題化合物（０，５４ｇ）を得た。融点
的２８０℃（分解）。
例１６ （±）−（トランス）−２，３，３ａ、９ａ−テトラヒ
ドロ−２−（フェニルメチル）−］Ｈ−［１，４）　　
−ベンゾジオキシン（２，３−ｃ）ビロール−５−カル
ボニトリル （ａ）（±）−（トランス）−２，３−ジヒドロ−２，
３−ビス〔（フェニルメトキシ）メチルクー１，４−ベ
ンゾジオキシン−５−カルボン酸ベンゼンメタンアミン
（塩）（化合物Ａ）２．３−’；ヒドロキシ安息香酸メ
チル（３０ｇ）、炭酸セシウム（５８，１ｇ）及び（Ｒ
＊、Ｒ＊）−（±）−１，４−ビス（フェニルメトキシ
）−２，３−ブタンジオール、ビス（４−メチルベンゼ
ンスルホネート）（Ｉ０６，３ｇ）のアセトニトリル（
Ｉ４００＋ｎｌ）中温合物を５日間攪拌還流加熱し、そ
のうち最初の２時間で約８０ｍ１のアセトニトリルを除
去することにより共沸乾燥を達成した。固体を冷却した
混合物がら濾取し、濾液を蒸発乾固させ、残渣をジエチ
ルエーテルに懸濁し、水を添加した。暗色の粘着性残渣
を捨て、水性相をエーテルで逆抽出した。合せたエーテ
ル層を冷２Ｍ水酸化ナトリウム溶液及び食塩水で抽出し
、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。
得られた油状物質（６５，３ｇ）を水酸化カリウム（３
０ｇ）含有水（３００ｍｌ）中で２時間還流加熱し、冷
却し、ジクロルメタンで希釈した。有機層を２Ｍ塩酸及
び３０％食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発させることにより油状物質（６１ｇ）を得これをジ
エチルエーテル（約１５０ｍ１）中に取った。この攪拌
溶液にベンジルアミン（７，５ｍ１）を添加し、１晩冷
却後、沈殿した固体を集め、エーテルで洗浄し、乾燥さ
せることにより表題化合物を帯黄白色固体として得た。
３８．２ｇ。
ＮＭＲτ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．０−３．４（２１Ｈ，
ｍ、芳香族及びＮＨ３＋）　、５．２−６、　６　（Ｉ
２Ｈ，多重項、ベンジルＣＨ２，２−Ｈ，３−Ｈ，及び
ＣＨ２０）。
（ｂ）（±）−（トランス）−２，３−ジヒドロ−２，
３−ビス（ヒドロキシメチル）−１，４−ベンゾジオキ
シン−５−カルボン酸（化合物Ｂ）化合物Ａ　（３６，
９３ｇ）　のエーテル（５００ｍ＋）中溶液を２Ｍ塩酸
（４００ｍｌ、　］　ＯＯｍ＋）で２回抽出し、水性相
をエーテル（５０ｍｌ）で逆抽出した。合せたエーテル
層を３０％塩化ナトリウム溶液で洗浄し、溶媒を除去す
ることにより油状物質（３２ｇ）を得、これをＩ　ＭＳ
　（３５０ｍ１）中に取った。この溶液を４５℃で５％
パラジウム担持木炭（Ｉ６ｇ）の存在下で吸収が完了す
るまで水添した。触媒を濾過により除去し、ＩＭＳで洗
浄し、濾液を蒸発乾固させた。生成物を酢酸エチルから
結晶化することにより表題化合物を白色固体１４．５ｇ
　（２回の収穫）として得た。融点１２３〜１２５℃。
（Ｃ）（±）−（トランス）−２，３−ジヒドロ−２，
３−ビス〔〔（メチルスルホニル）オキシコメチル）−
１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボン酸無水物（化
合物Ｃ） トリエチルアミン（３４，８ｍ１）を化合物Ｂ（Ｉ７，
０４ｇ）の塩化メチレン（３００［１１１）中攪拌冷却
溶液に添加した。０〜５℃で、メタンスルホニルクロリ
ド（Ｉ，３ｍ１）の塩化メチレン（５０ｍｌ）中溶液を
約５分間で添加した。１時間後、温度が周囲温度に戻っ
た時、水を添加し、層分離した。有機層を２Ｍ塩酸溶液
で２回洗浄し、水性相を塩化メチレンで逆抽出した。合
せた有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、脱色性木炭（Ｉｇ）と共に攪拌し、蒸発乾固
させることにより表題化合物を白色泡状物質として得た
。２４．１ｇ。
ＮＭＲτ（ＣＤ０１３）２．４０，２．８２及び３．　
０５　（３Ｈ，多重項、芳香族）、５．１−５、　９　
（６Ｈ，ｂｒ、　　２−Ｈ，３−Ｈ及びＣＨ２０）　、
６．９２及び６．９６（各３Ｈ，ｓ。
ＣＨ３５ｏ、）。
（ｄ）（±）−（トランス）−２，３−ジヒドロ−２，
３−ビス〔〔（メチルスルホニル）オキシ〕メチル］−
１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボキサミド（化合
物Ｄ） 化合物Ｃ（Ｉ８，０ｇ）の酢酸エチル（Ｉ５０ｍｌ）中
溶液を室温で攪拌し、アンモニア溶液（ＳＧｏ、　８８
　；　４５ｍ１）を添加した。１０分後、　５６一 水（Ｉ，５０ｎｎｌ）を入れ、層分離した。水性相を酢
酸エチルで逆抽出し、合せた有機層を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発
させることにより半円体残渣を得た。
酢酸エチル（約５０ｍ１）から結晶化することにより表
題化合物を淡黄色高密度固体として得た、７．１２ｇｏ
融点１４４〜１４６℃。
（ｅ）（±）−（トランス）−２，３，３ａ、９ａ−テ
トラヒドロ−２−（フェニルメチル）−１Ｈ−（Ｉ，４
）ベンゾジオキシン　［２，３−ｃ）ビロール−５−カ
ルボキサミド（化合物Ｅ）化合物Ｄ　（６，７６ｇ）の
ベンジルアミン（Ｉ０ｍｌ）中溶液を１０分間１２０℃
に加熱した。
この熱（８５℃）溶液を室温で攪拌蒸留水（３００ｍｌ
）に注加した。油状物質が堆積し、速かに固化した。１
時間活発に攪拌した後、淡黄色粒状固体を集め、水洗し
、乾燥させることにより表題化合物（５，０３ｇ）を得
た。融点１５５〜１６５℃。
（ｒ）（±）−（トランス）−２，３，３ａ。
９ａ−テトラヒドロ−２−（フェニルメチル）−ＩＨ−
［１，４）ベンゾジオキシン　［２，３−ｃ）ビロール
−５−カルボニトリル 化合物Ｅ　（Ｉ，２４ｇ）及び五酸化燐（０，６ｇ）の
均質混合物を１６５°Ｃに加熱した。追加の２回分の五
酸化燐（各０．６ｇ）を１０分間隔で添加し、充分混合
し、その間温度を１６５〜１８０℃に保持した。最後の
添加から１０分後、固体塊を水酸化カリウム水溶液及び
酢酸エチル混合物で粉末化し、固体がなくなるまで充分
攪拌した。有機層を蒸発させると褐色油状物質を得、こ
れをシリカゲル（５０ｇ）のクロマトグラフィーにかけ
た。酢酸エチル：石油、融点６０〜８０℃（Ｉ：　１）
で溶離することにより油状物質（０，８ｇ）を得、これ
を石油、沸点６０〜８０℃による粉末化により固化させ
た。生成物を集め、石油で洗浄し、乾燥させることによ
り表題化合物を淡黄色固体（０，５７ｇ）、融点１０１
〜１０３℃として得た。
ＮＭＲｒ　（ＣＤＣ１３）２．７４　（５Ｈ，ｓ。
Ｐｈ）　、２．　５−３．４　（３Ｈ，ｍ、芳香族）、
５．４−６．　１　　（２Ｈ，ｍ、３ａ−Ｈ，９ａ−Ｈ
）、６、１．８　　（２Ｈ，ｓ、ＣＨ２Ｐｈ）　、６．
　５−７、４　（４Ｈ，ｍ、　　１．　　Ｈ３Ｈ２）。
２′ 例１７ （±）−（トランス）−２，３，３ａ、９ａ−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−（Ｉ，４）ベンゾジオキシンＣ２，３−Ｃ
〕ピロール−５−カルボニトリル塩酸塩 （±）−（トランス）−２，３，３ａ、９ａ−テトラヒ
ドロ−２−フェニルメチル−ＩＨ−［’ｌ。
４〕ペンゾジオキシノ［２，３−ｃ）ビロール−５−カ
ルボニトリル（０，５５ｇ）のＩＭＳ（３０ｍｌ）中溶
液を１０％パラジウム担持木炭（０，２ｇ）で水添した
。吸収が停止１−シた後、触媒を濾取し、ＩＭＳで洗浄
し、濾液を約２０ｍ１の容積まで濃縮した。濃塩酸（５
滴）を添加し、固体を結晶化した。冷所て１時間熟成し
た後、生成物を集め、ＩＭＳで洗浄し、乾燥させること
により表題化合物を白色固体（０，２５ｇ）として得−
５９＝ た。融点２４９〜２５４℃。
ＮＭＲｒ（ＤＭＳＣ）−ｄ６）２．５３　（ＩＨ。
ｄｄ、Ｊ８及び２．６Ｈ）　、２．　６０　（ＬＨ。
ｄｄ、Ｊ８及び２．８−Ｈ）　、２．８４　（ＩＨ。
ｔ、　　Ｊ８．　７−Ｈ）　　、５．４４　　（２Ｈ，
ｍ、　　３ａ−Ｈ，９ａ　−Ｈ）　、６．０−６．３及
び６．４−７、　０　（４Ｈ，多重項、１−Ｈ３−Ｈ２
）。
２′ 例１８ （±）−（トランス）−２，３，３ａ、９ａ−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−（Ｉ，４）ベンゾジオキシン（２，３−ｃ
）ビロール−５−オール塩酸塩（±）−（トランス）−
２，３，３ａ、９ａ−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｉ
Ｈ−［：１．．４］ペンゾジオキシノ　（２，３−ｃ）
ビロール（０，１１ｇ）の４８％臭化水素酸’（５ｍｌ
　）中溶液を４．５時間１００℃に加熱した。得られた
溶液を蒸発乾固し、炭酸ナトリウム溶液を添加した。
混合物を塩で飽和し、連続抽出装置中で２０時間酢酸エ
チルで抽出した。有機溶液を蒸発乾固し、粗生成物をシ
リカゲル使用用調製用ＴＬＣにより精製した。必要な成
分を熱メタノールで溶離し、溶媒を蒸発させ、残渣を２
Ｍ塩酸に溶解した。溶媒を蒸発させ、得られた固体を２
Ｍ塩酸から結晶化することにより表題化合物（３５ｍｇ
）を得た。
ＮＭＲｒ　（ＤＭＳ　Ｏｄ　６）　　０．２２　（２Ｈ
。
ｓ、　ＮＨ２＋）　、０．４６　（ＩＨ，ｓ、　ＯＨ）
、３．２６　（ＩＨ，ｔ、Ｊ８Ｈｚ、７Ｈ）、３．４１
　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ８，２Ｈｚ、８Ｈ）、３．５１　（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ８，２Ｈｚ、６Ｈ）、５．５−５．８　
（２Ｈ，ｍ、３ａ−Ｈ，９ａ−Ｈ）、６、　１−６．　
３．　６．６−６、８　（４Ｈ，多重項。
１−Ｈ２，３−Ｈ２）。
例１９ （±）−（トランス）−５−フルオル−２，３゜３ａ、
９ｇ−テトラヒドロ−２−メチル−ＩＨ−（Ｉ，４）ペ
ンゾジオキシノ　（２，３−ｃ）ピロール塩酸塩 （±）−（トランス）−５−フルオル−２，３１３ａ、
９ａ−テトラヒドロ−ＩＨ−［１，４）ペンゾジオキシ
ノ［２，３−ｃ］ピロール塩酸塩の水溶液（Ｉ０ｍｇ）
を５０％水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチル（
ＩＸ２０ｍｌ、］Ｘ］Ｏｍｌ及びｌｘ５＋ｍｌ）で抽出
した。合せた抽出物を真空下で蒸発させることにより油
状物質を得、ジクロルメタン（２５ｍｇ）に再溶解し、
デカンテーションにより、いくらかの固体物質を除去し
た。溶媒を真空下で蒸発させることにより固体（０，５
２ｇ）、融点９２℃を得、このものを２時間水蒸気浴上
で水（５ｍｌ）、９８％蟻酸（０，５ｍ１）及び４０％
ホルムアルデヒド（Ｉ，１２ｍ１）の混合物と加熱した
。透明な溶液を水（２０ｍｇ）で希釈し、５０％水酸化
ナトリウムで塩基性化し、ジクロルメタン（３Ｘ１０ｍ
ｌ）で抽出した。合せた抽出物を蒸発させることにより
表題化合物の遊離塩基を固体（０，５５ｇ）として得た
。融点７８〜７９℃。この遊離塩基を熱Ｉ　ＭＳ　（Ｉ
０ｍ１）に溶解し、濃塩酸（０、３ｍｌ　）を添加し、
溶液を蒸発させることにより固体を得た。固体をＩ　Ｍ
Ｓ　（Ｉ０ｍ１）に再溶解し、溶媒を真空下で蒸発させ
ることにより固体（０，６５ｇ）を得た。融点２６３〜
２６５℃（分解）。これを１ＭＳ／エーテルから再結晶
することにより表題化合物を得た。融点２６０〜２６２
℃（分解）。
ＮＭＲτ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．９４−３、　１．８　
（３Ｈ，ｍ、芳香族）　、５．４１　　（２Ｈ。
ｂｒ、　　３ａ　−Ｈ，９ａ−Ｈ）　、５．　９−６．
　６（４Ｈ１多重項、１＝Ｈ３−Ｈ２）、 ２″ ７．０２　（３Ｈ，ｓ、ＮＣＨ３）。
医薬処方例 以下の例において、「活性成分」とは本発明による化合
物を意味する。
１、経口カプセル剤 カプセル１錠中 活性成分　　　　５０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　　　　０．　５ｎ＋ｇ無水
乳糖　　　　５０ｍｇ 活性成分を乳糖及びステアリン酸マグネシウムと配合す
る。この配合物を適当な大きさの硬質ゼラチンカプセル
（ロックフィツト型）中に自動力プセル充填機で充填す
る。
２、経口シロップ剤 ５ｍｌの投与量当り 活性成分　　　　　　　５０ｍｇ クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　２５
ｍｇクエン酸　　　　　　　ｐＩ＋４．５までサンセッ
トイエローＦＣＦ　（色素）　　　　　　　　０．２５
■ヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム　　　　　５．
　０ｍｇヒドロキシ安息香酸プロピルナトリウム　　　
　２．０■液状オレンジ香料　　　　　　　　　　　　
　　適　　量シ　　　ヨ　　　糖　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　３．２５ｇ精　　製　　水　　
　　　　　　　　　　　　　５．　０ｍｌまでショ糖を
最小量の水に溶解する。攪拌下でクエン酸ナトリウム濃
溶液を添加し、クエン酸でｐｌ＋４．５に調整する。攪
拌を続けながら、活性成分１０％水溶液、次いて色素溶
液、ヒドロキシ安息香酸塩溶液、そして最後に香料を添
加する。水で規定容積近くまで調整し、攪拌する。ｐＨ
を調べ、必要ならばクエン酸で４．５に調整する。水で
規定容積まで満す。
３．経口錠剤 １錠当り 活性成分　　　　　５０ｍｇ ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　４．　０ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム　　１０．０＋＋＋ｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　２．　０ｍｇ錠
剤芯重量への乳糖　　　　　　　　２００ｍｇまで活性
成分を乳糖と配合する。充分な量のポリビニルピロリド
ン溶液を添加して造粒に適した湿潤塊を製造する。顆粒
を製造し、トレイまたは流動床乾燥器を用いて乾燥する
。篩に通し、残りの成分と配合し、打錠機で圧縮打錠し
て直径８ｖｎの錠剤を得る。
水性または非水性溶媒系を用いて、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースまたは同様の薄膜形成剤で錠剤芯をコ
ーチングする。可塑剤及び適当な着色剤を薄膜コーチン
グ溶液に含有させてもよい。
活　　性 例９．１１及び１４の生成物の選択的α２−アドレルセ
プター拮抗作用を下記の試験を用いて立証した。
（Ｉ）α２−アドレルセプター拮抗作用ラット野外刺激
輸精管製剤に対する選択的α２−アドレルセプターアゴ
ニストクロニジンの作用を防止する能力について化合物
を試験した。クロニジンの効果の拮抗は増加する濃度の
試験化合物の存在下にて抑制性クロニジンＬｏｇＩＯ（
濃度）／応答曲線の右側への平行移動を測定することに
より定量した。
（２）α１−アドレルセプター拮抗作用うット単離肛門
筋におけるα１−アドレルセブターアゴニストフェニル
エフリンの作用を防止する能力について化合物を試験し
た（Ｌｅｉｇｈｔｏｎ。
Ｂｕｔｚ　＆　Ｐａｒｍｅｔｅｒ、Ｅｕｒ　　Ｊ、Ｐｈ
ａｒｍａｃ、、ｌ９７９，５８．２７　〜８８）。フェ
ニルエフリンの効果の拮抗は増加する濃度の試験化合物
の存在下におけるフェニルエフリンのＬｏｇＩＯ（濃度
）／応答曲線の右側への平行移動を測定することにより
定量した。
（Ｉ）及び（２）において、（＾抗の効力及び競争性は
Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ　＆　Ｓｃｌ＋ｉ　Ｉｄ（Ｂ
ｒ、Ｊ、Ｐｂａｒｉｌａｃ。
１９５９、貝、４ｇ−５８）の方法により決定した。
これらの試験において、α２−アドレルセプターにおけ
る例９．１１及び１４の生成物のＫＢ値は０．１μＭ未
満であり、α１−アドレルセブターにおいては１０μＭ
より高かった。（ＫＢはアゴニストのＬｏｇｌＯ（濃度
）／応答曲線を２の階乗倍右へ移動させるのに必要な試
験化合物の濃度と定義する） 毒　　性 本発明の化合物は治療に有用な投与、量で一般的に非毒
性である。かくして、実験例の化合物は経口で５０＋ｎ
ｇ／ｋｇまでの濃度ではマウスで試験したとき何ら悪影
響を及ぼさなかった。
出願人代理人　　佐　　藤　　−雄

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは水素原子または（Ｃ＿３＿−＿７シクロア
    ルキルで置換されていてもよい）Ｃ＿１＿−＿６アルキ
    ル、Ｃ＿３＿−＿６アルケニル、Ｃ＿３＿−＿６アルキ
    ニル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、アルアルキル（
    アルキル部分は１〜５個の炭素原子を含有する）及び−
    ＣＨＯから選択された基であり、 Ｒ＾１はハロゲン原子またはＣ＿１＿−＿４アルキル、
    Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニ
    トロ及び−ＮＲ＾３Ｒ＾４（式中、Ｒ＾３及びＲ＾４は
    、各々水素原子またはＣ＿１＿−＿４アルキル基である
    ）から選択された基であり、そして Ｒ＾２は水素原子またはＲ＾１と同一の意義を有する置
    換基である。 但し、Ｒ及びＲ＾２が共に水素であるときはＲ＾１は弗
    素原子ではない。〕 で表わされる化合物および生理学的に許容されるその塩
    。 ２、一般式（ I ）において、Ｒが水素原子である特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、一般式（ I ）において、ＲがＣ＿１＿−＿３アル
    キル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、一般式（ I ）において、Ｒ＾１がハロゲン原子ま
    たはＣ＿１＿−＿４アルキルもしくはＣ＿１＿−＿４ア
    ルコキシ基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、一般式（ I ）において、Ｒ＾２が水素または弗素
    原子である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、一般式（ I ）において、Ｒは水素原子またはメチ
    ルもしくはエチル基であり、Ｒ＾１は塩素もしくは弗素
    原子またはメチルもしくはメトキシ基であり、そしてＲ
    ＾２は水素または弗素原子である特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 ７、（±）−トランス−２，３，３ａ，９ａ−テトラヒ
    ドロ−５−メチル−１Ｈ−〔１，４〕ベンゾジオキシノ
    〔２，３−ｃ〕ピロール及びその３ａＳ−及び３ａＲ−
    異性体、（±）−トランス−５−クロル−２，３，３ａ
    ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１，４〕ベンゾジオキ
    シノ〔２，３−ｃ〕ピロール及びその３ａＳ−及び３ａ
    Ｒ−異性体、（±）−トランス−５，８−ジフルオル−
    ２，３，３ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１，４〕
    ベンゾジオキシノ〔２，３−ｃ〕ピロール及びその３ａ
    Ｓ−および３ａＲ−異性体及び生理学的に許容されるそ
    れらの塩から選択された特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ８、特許請求の範囲第１〜７項のいずれか１項に記載の
    一般式（ I ）で表わされる化合物及び／または生理学
    的に許容されるその塩を生理学的に許容される担体また
    は賦形薬と共に含んでなる医薬組成物。 ９、確立された抗ウツ剤も含有する特許請求の範囲第８
    項記載の医薬組成物。 １０、ウツ病、片頭痛、血栓症、糖尿病、肥満症、高血
    圧、便秘、麻痺性膓閉塞症または老人性痴呆の治療また
    は予防に使用するための特許請求の範囲第１〜７項のい
    ずれか１項に記載の一般式（ I ）で表わされる化合物
    または生理学的に許容されるその塩。 １１、（Ａ）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は一般式（ I ）におけると
    同一の意義を有し、そしてＸは離脱基である）で表わさ
    れる化合物をアンモニア、アンモニア水または式ＲＮＨ
    ＿２（式中、Ｒは一般式（ I ）におけると同一の意義
    を有し、但しＲは水素原子または基−ＣＨＯではない）
    で表わされるアミンによりアミノ化し、 （Ｂ）一般式（ I ）で表わされる式中Ｒ が水素原子を示す化合物を製造するためにＲが保護基を
    示す対応する化合物を脱保護し、または（Ｃ）一般式（
    I ）で表わされる式中Ｒが アルキル基を示す化合物を製造するために、Ｒがアシル
    基を示す対応する化合物を還元し、 そして、所望ならば、かくして得られた化合物を （Ｄ）（ｉ）得られた一般式（ I ）で表わされる化合
    物またはその塩を一般式（ I ）で表わされる他の化合
    物に転換し、および／または （Ｄ）（ｉｉ）一般式（ I ）で表わされる化合物また
    はその塩を生理学的に許容されるその塩に転換する ことからなる一つまたは二つの追加の反応にかけること
    を特徴とする一般式（ I ）で表わされる化合物または
    生理学的に許容されるその塩の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは水素原子または（Ｃ＿３＿−＿７シクロア
    ルキルで置換されていてもよい）Ｃ＿１＿−＿６アルキ
    ル、Ｃ＿３＿−＿６アルケニル、Ｃ＿３＿−＿６アルキ
    ニル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、アルアルキル（
    アルキル部分は１〜５個の炭素原子を含有する）及び−
    ＣＨＯから選択された基であり、 Ｒ＾１はハロゲン原子またはＣ＿１＿−＿４アルキル、
    Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニ
    トロ及び−ＮＲ＾３Ｒ＾４（式中、Ｒ＾３及びＲ＾４は
    、各々水素原子またはＣ＿１＿−＿４アルキル基である
    ）から選択された基であり、そして Ｒ＾２は水素原子またはＲ＾１と同一の意義を有する置
    換基である。 但し、Ｒ及びＲ＾２が共に水素であるときはＲ＾１は弗
    素原子ではない。〕
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