DK163993B - 5,7,8-substituerede 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner, fremstilling af disse, samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse - Google Patents

Description

i

DK 163993 B

Nærværende opfindelse angår hidtil ukendte 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf, en fremgangsmåde til fremstilling af disse, farmaceutiske præparater indeholden-5 de forbindelserne, samt deres anvendelse til fremstilling af farmaceutiske præparater til behandling af sygdomme i centralnervesystemet der er følsomme over for dopamin Dl receptoren.

10 I det sidste årti er der foregået intensiv farmakologisk forskning omkring benzazepiner. De farmakologiske egenskaber hos benzazepiner afhænger i høj grad af sub-stituenterne. For eksempel kendes substituerede benzazepiner med neuroleptisk, antiaggressiv, antiparkinson 15 og visse vaskulære virkninger.

I US patentskrift Nr. 3.393.192 (Schering) beskrives derivater af 5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro~lH-3-benzaze-pin, der inter alia har hydroxy, lavere alkoxy eller 20 halogen i 7- og/eller 8-stillingen. j I Europæisk patentansøgning Nr. 5.298 og 5.299 (ScherΙσο) beskrives de tilsvarende 7-hydroxy derivater.

25 I Europæisk patentansøgning Nr. 200.455 (NOVO) (US patent 4.751.222) beskrives 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benz- j azepiner, med et heterocyclisk eller et ortho-kondense- j ret heterocyklisk ringsystem i 5-stillingen. Disse for- j bindeiser siges at udvise antidopaminerg aktivitet.

30 Forbindelserne ifølge opfindelsen, der især adskiller sig-fra de kendte forbindelser ved nitrosubstitutionen i 8-stillingen, har overraskende vist sig at have en, i forhold til de kendte forbindelser, særdeles gunstig biotilgængelighed efter oral indgivelse, hvilket vil 35 fremgå af de i Tabel II og III anførte data.

Fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 26 29 887 kendes 2

DK 163993 B

substituerede 5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzaze-piner, med stimulerende virkning på perifere dopamin receptorer. I modsætning til de kendte forbindelser bærer forbindelserne ifølge opfindelsen en nitrogruppe i 5 8- stillingen, hvilken substituent ikke er omfattet af det tyske skrift. De i skriftet angivne, kemisk set nærmest beslægtede forbindelser (eksemplerne 5-10 og 18) adskiller sig yderligere fra forbindelserne ifølge opfindelsen ved manglende methylsubstitution i 3-stil-10 lingen.

Fra dansk patentansøgning nr. 4790/87 kendes trans-6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-2-hydroxy-7-methyl-5H-benzo- [d]naphtho[2,l-b]azepin og den tilsvarende 2-methoxy-15 forbindelse. Forbindelserne angives at have analgetis-ke, anticholinerge og antiagressive egenskaber. Hos de kendte forbindelser findes der, til forskel fra forbindelserne ifølge opfindelsen, ingen nitrogruppe i 8-stillingen, og der antydes på ingen måde, at de med 20 ovennævnte egenskaber kendte forbindelser kan omfatte en sådan substituent i 8-stillingen.

Videre rapporteres det i Eur.J♦Pharmacol. 91 (1983) 153 et seq., at (R)-8-chlor-7-hydroxy-2,3,4,5-tetrahy-25 dro-3-methyl-5-phenyl-lH-3-benzazepin (betegnet SCH 23390) er en selektiv Dl dopamin antagonist (se også Europæisk patentansøgning Nr. 5.300 (Scherico)).

En generel ulempe, som i høj grad begrænser anvendel-30 sen af ovennævnte, kendte benzazepiner er deres, i sammenligning med de her omhandlede forbindelser, lave biotilgængelighed efter oral indgivelse.

Et formål med nærværende opfindelse er således at til-35 vejebringe forbindelser som er dopamin antagonister.

Et andet formål med nærværende opfindelse er at tilveje- 3

DK 163993 B

bringe forbindelser, som er nyttige som neuroleptika.

Et tredie formål med nærværende opfindelse er at tilvejebringe forbindelser, som kan anvendes i behandlingen 5 af diverse mentale sygdomme, f.eks. manio-depressive tilstande.

Et fjerde formål med nærværende opfindelse er at tilvejebringe substituerede benzazepiner med gunstig bio-10 tilgængelighed efter oral indtagelse.

Man har nu fundet at de hidtil ukendte 2,3,4,5-tetra-hydro- ΙΗ-3-benzazepiner ifølge opfindelsen med den generelle formel I 15 3 jfoT r fl0/^rv (I) 20 »10 hvor 25 R3 er C13-alkyl, 4 10 R er hydrogen eller sammen med R danner en bro, som 4 10 forbinder de positioner, hvortil R og R er bundet, 30 og hvor denne bro er -CE^-CH^- eller -CH=CH-, la 11 12 R , R og R hver for sig er hydrogen, halogen, eller alkyl, eller R1 er trifluormethyl, eller hvor R1® sammen med R4 danner en bro, som beskrevet i forbindel- 4 10 35 se med definitionen af R , eller hvor R sammen med 11 12 R danner en bro, eller hvor R sammen med R dan- 4

DK 163993 B

ner en bro, hvor broen i begge tilfælde udvælges blandt -0-CH2-CH2- og -CH2-CH2-CH2- 5 samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af disse, udviser nyttige farmakologiske egenskaber, specielt på centralnervesystemet, og at de, i modsætning til de kendte forbindelser, har en overraskende gunstig biotilgængelighed efter oral indgivelse, hvilket vil fremgå 10 af de nedenfor anførte farmakologiske forsøg.

Den kendte teknik antyder på ingen måde, at man kan forvente en særlig farmakologisk fordel som resultat af det specifikke subs ti tionsmønster i strukturerne på benz-15 azepinerne ifølge nærværende opfindelse.

Forbindelserne med formel I udviser stærk antidopaminer-gisk virkning. De hæmmer derfor i høj grad stereotyp gnaveri hos mus, der har fået methylphenidat (forsøg 20 udført som beskrevet i Acta Pharmacol. Toxicol. 31 (1972) 488), og de hæmmer også betinget flugtreaktion og amphetaminophobning hos rotter.

Benzazepinderivatet SCH 23390 rapporteres at udvise 25 dårlig biotilgængelighed efter oral indgivelse og en kort virkningsperiode (vide Life Sci. 34 (1984) 1529). Forbindelserne med formel I udviser gunstig biotilgængelighed.

30 Forbindelserne med formel I kan foreligge som en blanding af optiske isomerer, som kan resolveres i de forskellige rene isomerer. Denne resolvering kan bekvemt opnås ved fraktioneret krystallisation, af passende opløsningsmidler, af salte af forbindelserne med formel 35 I med optisk aktive syrer. Når de optiske isomerer er resolveret vil den ønskede farmakologiske virkning sædvanligvis forefindes stærkest i en af dem. Derfor om- 5

DK 163993 B

fatter nærværende opfindelse alle isomere, hvadenten de er resolverede eller foreligger som blandinger.

I den foreliggende beskrivelse, hvor betegnelsen alkyl 5 anvendes, enten alene eller i en forbindelse såsom al-koxy, er denne en lige eller forgrenet kæde med ikke mere end fire kulstofatomer, f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl og tert-butyl. Halogen er fluor, chlor, brom og jod, fortrinsvis fluor og chlor.

10

Ifølge ovennævnte definitioner kan substituenterne be-

A ΊΑ 11 1 O

nævnt R , Rx , Rx , og RA indgå i dannelsen af broer.

Således får man, når R danner en bro sammen med R , et tetracyclisk, ortho-kondenseret ringsystem, undtagen 11 12 15 når R samtidig danner en bro sammen med R således at der opstår et pentacyklisk system af ortho-kondense- rede ringe.

Særligt fordelagtige er non-toxiske, farmaceutisk accep-20 table syreadditionssalte af benzazepiner med formel I.

Sådanne salte omfatter de fra uorganiske og organiske syrer afledte, såsom salt-, brombrinte-, svovl-, fosfor-, methansulfon-, eddike-, mælke-, malein-, phthal-og vinsyre. De kan fremstilles ved standard fremgangs-25 måder, såsom blanding af en opløsning af basen i acetone eller i en lavere alkohol med den støkiometriske mængde af syren i et opløsningsmiddel, såsom acetone eller en lavere alkohol, og inddampning af opløsningsmidlet, hvilket giver det ønskede salt som £t remanens.

30 I

I en gruppe af foretrukne benzazepiner med formlen I, 3 er R methyl.

I en anden gruppe af foretrukne benzazepiner med form- 4 10 35 len I, er R hydrogen eller danner sammen med R en bro med formlen 6

DK 163993 B

I en fjerde gruppe af foretrukne benzazepiner med formlen I, danner R1® sammen med R11 en bro med formlen -O-CI^-CE^-, hvor gruppen omfatter begge mulige orienteringer af broerne.

5 I en femte gruppe af foretrukne benzazepiner med formlen I, er sammen med R11 en bro med formlen -ch2-ch2-ch2-.

10 I en sjette gruppe af foretrukne benzazepiner med formil len I, er R hydrogen.

I en syvende gruppe af foretrukne benzazepiner med form-12 len I, er R hydrogen.

15 I en ottende gruppe af foretrukne benzazepiner med formli 12 len I, danner R sammen med R en bro med formlen -O-CI^-CEL-,-, eller -CE^-CI^-CEL^-, hvor gruppen omfatter begge mulige orienteringer af de asymmetriske broer.

20

Fremgangsmaden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I er ejendommelig ved det i krav 9*s kendetegnende del angivne.

25 2,3,4,5-tetrahydrobenzazepinerne med den generelle formel I kan iøvrigt fremstilles efter en eller flere af følgende fremgangsmåder A-D.

Udgangsforbindelserne, hvis fremstilling ikke er beskre-30 vet her, er enten kendte forbindelser eller forbindelser,' som kan fremstilles i overensstemmelse med fremstilling af kendte forbindelser eller analogt med kendte fremgangsmåder.

35 Fremgangsmåde A

7

DK 163993 B

Forbindelser med den generelle formel III

« foT-*10 (iii) io l12

O Λ IO *| i *IO

hvor R , R , R , Rj"l og Rx er som defineret for for- 7' bindeiserne ifølge den generelle formel I og R er al-8v 15 koxy og R er hydrogen eller chlor eller brom, kan omformes til benzazepiner med formlen IV ved ringlukning i et surt medium, såsom svovlsyre, blandinger af tri-fluoreddikesyre og svovlsyre (1-10%) eller methansul-fonsyre ved temperaturer fra -10°C til 50°C afhængigt 20 af reaktionsmediet.

/"Vi—*10 (IV) (oT^ I» 30

Denne metode er analog til den i Europæisk patentansøgning nr. 200.455 beskrevne. Alle forbindelser med formlen IV kan anvendes som mellemprodukter ved syntesen 35 af benzazepiner med formel I.

8

DK 163993 B

Fremgangsmåde B

8 *

Forbindelser med den generelle formel IV hvor R er 7' halogen og R er hydroxy eller alkoxy og de øvrige sub-5 stituenter er som defineret ovenfor, kan dehalogeneres i 8- stillingen ved katalytisk hydrogenering f.eks. palladium på kul, både ved atmosfærisk tryk og ved forhøjet tryk. Andre halogener, der eventuelt er tilstede i udgangsmaterialet, kan samtidig, afhængigt af den en-10 kelte forbindelse og af reaktionsbetingelserne, udskiftes med hydrogen.

Foretrukne opløsningsmidler er vand med høj pH (pH 9- 13), dimethylformamid eller eddikesyre og natriumacetat,

15 men andre opløsningsmidler kan også bruges. De dehalo-generede forbindelser har den generelle formel V

rof^?*r3 20 , (V) i12"

25 R

3 4 7' hvor substituenterne R , R og R er som defineret 10»· ii» i 12' ' ovenfor og substituenterne R , R og R hver er identiske og uafhængigt er hydrogen, alkyl eller al-30 koxy, bortset fra, at hvor et eventuelt yderligere halogenatom i udgangsmaterialet er blevet udskiftet med hydrogen, angiver den tilsvarende dobbeltmærkede substituent i formel V hydrogen.

35 Fremgangsmåde C

7 ’

Forbindelser med den generelle formel V hvor R er hy- 9

DK 163993 B

droxy eller alkoxy, kan nitreres efter almindeligt kendte metoder (se, for eksempel, Jerry March; Advanced Organic Chemistry 3rd ed., McGraw-Hill, New York, 1985) f.eks. ved at behandle en opløsning af en forbindelse 5 med den generelle formel V i eddikesyre eller i en blanding af eddikesyre og methylenchlorid med rygende salpetersyre ved temperaturer fra -10°C til 10°C. De fremkomne produkter vil overvejende være mononitreret med nitrogruppen i 8-stillingen.

10

De nitrerede forbindelser kan bruges som sådanne til terapeutiske formål eller som mellemprodukter ved syntese af andre benzazepiner.

15 Metode D

Forbindelser med den generelle formel IV eller V hvor 7' substituenten R er alkoxy, kan 0-dealkyleres efter almindeligt kendte metoder til opnåelse af de tilsvarende 20 7-hydroxyforbindelser, for eksempel ved at behandle en opløsning af substratet i methylenchlorid med bortribro-mid ved lav temperatur, f.eks. -70°C til 30°C, fortrinsvis -25°C til 0°C (se for eksempel, Theodora W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley, New 25 York, 1981).

I nogle tilfælde kan rækkefølgen af reaktioner være forskellige fra den her beskrevne. For eksempel kan 0-de-alkyleringen udføres før nitreringen.

30

Benzazepinerne med formel I er nyttige på grund af deres farmakologiske virkning. Især kan forbindelser med formlen I være nyttige som antipsychotika. Benzazepiner med formlen I indgives i en effektiv mængde til et in-35 divid, der har behov for behandling.

Forbindelser med formlen I blev testet for deres bin- 10

DK 163993 B

ding til doparain Dl receptor i homogenater fra rotte striatum ved anvendelse af den i Life Science vol. 37, p. 1971 (1985) af P. Andersen et.al. beskrevne metode, og resultaterne fremgår af tabel I, hvor de testede for-5 bindeiser med formlen I er ( + ) enantiomere eller race-miske blandinger. er de testede forbindelsers affinitet for dopamin Dl receptoren.

10 TABEL I

Testforbindelse nM

Dopamin Dl receptor 15

Eksempel 1 42

Eksempel 3 28

Eksempel 4 13

Eksempel 5 11 20 Eksempel 6 88

Eksempel 7 169

Som allerede nævnt har de kendte benzazepiner med den 25 generelle formel I hvor 8-stillingen omfatter halogen, en lav oral biotilgængelighed. De her omhandlede benz-azepiners øgede biotilgængelighed kan, sammenholdt med de tilsvarende benzazepiner hvor 8-stillingen omfatter halogen, vises enten ved at sammenligne foijiold mellem 30 ED5o vec* Peroral °9 intravenøs indgivelse i hæmmende amfetamin i rotter, eller ved at sammenligne den absolutte orale biotilgængelighed for de aktuelle forbindelser målt på bastardhunde. Nogle testresultater er angivet i det følgende.

35 11

DK 163993 B

FARMAKOLOGISKE EKSPERIMENTER

Ved at bruge metoden ifølge Pedersen, V. og Christensen, A.V.: "Antagonism of methylphenidate-induced ste-5 reotyped gnawing in mice”, Acta Pharmacol, et Toxicol.

31: 488-496, 1972, blev antagonisme af dopamin-afhængig, methyl-phenidate-forstærket gnaveadfærd hos mus brugt til at bestemme virkningerne af de omtalte D-l antagonister. Videre blev forholdet mellem ED^Q-værdier op-10 nået ved h.h.v. i.v. indgivelse og oral indgivelse taget som et index for testforbindelsernes biotilgængelighed. Det viste sig, at tilstedeværelsen af en nitrogruppe i 8- stillingen spiller en vigtig rolle for p.o./i.v.-virkningsforholdet og dermed for biotilgæn-15 geligheden.

Følgende værdier blev opnået: 20 25 .

30 35 12

DK 163993 B

TABEL II

X^0“CH3

5 J

R

10 ED^q-værdier (mg/kg) Ratio p.o. i.v. p.o./i.v.

15 X=C1 R= 0,14 6,5 0,017 382 (1) X=N02 R= /?% 13 11,9 5,4 2,2 (2) 20 X-Cl R- (^)0,2 4,5 0,06 75 (3) 25 x=no2 R- όώ 4,6 1,9 0,11 17,3 (4) 30 (1) Referencestof SCH 23390 (2) Forbindelse ifølge eksempel 4 (3) Referencestof, forbindelse g) i eksempel 5 35 i US patent 4.751.222 (NOVO) (4) Forbindelse ifølge eksempel 5 13

DK 163993 B

Undersøgelse af absolut bio-tilgængelighed

Benzazepinerne indgives oralt til hunde hvorefter prøver af deres blodplasma analyseres for forbindelsen 5 ved en speciel HPLC-metode. Arealet under kurven, der viser den orale plasmakoncentration versus tid, beregnes. Dette areal betegnes AUC i.v.

Den absolutte orale biotilgængelighed, F, beregnes som 10 forholdet mellem det areal der repræsenterer den orale dosis og arealet med den intravenøse dosis ifølge formlen AUC p.o./dosis p.o. x 100 15 F « - AUC i.v./dosis i.v.

Resultaterne er vist i Tabel III.

20

TABEL III

Absolut biotilgængelighed, F (%) 25 Forbindelse F (%) 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-( 2,3-dihydro- benzofuran-7-yl )-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3- benzazepin (note 1) a 5.5 30 - (+) ^7-hydroxy-3-methyl-8-nitro-5-( 2,3-dihydro- benzofuran-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3- benzazepin (note 2) 65 note 1: referencestof, forbindelse g) i eksempel 5 i US patent 4.751.222 (NOVO) 35 14

DK 163993 B

note 2: forbindelsen ifølge eksempel 5 i nærværende beskrivelse 5 De testede forbindelsers akutte toxicitet er lav.

Dosis af forbindelserne ifølge opfindelsen vil, når disse anvendes i terapi, afhænge af den særlige benzazepin med formel I, af indgivelsesmåden og af den ønskede 10 terapi. Men generelt kan tilfredsstillende resultater opnås med en dagsdosis på fra 0,005 mg til omkring 5 mg per kg kropsvægt, hensigtsmæssigt i enkelte doser 2 til 5 gange dagligt, eller i form af retardtabletter. Sædvanligvis ligger passende dosisenheder ved oral ind-15 givelse fra omkring 0,5 mg til omkring 250 mg af benz-azepinerne med formel I blandet med et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel.

Benzazepineme med formel I kan indgives i form af et 20 farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt. Opfindelsen angår også farmaceutiske præparater indeholdende en benzazepin med formel I eller et farmace_utisk acceptabelt salt heraf, især i en mængde på 0,1 mg - 250 mg per enhedsdosis. Sædvanligvis indeholder sådanne præ-25 parater også et farmaceutisk bærestof eller fortyndingsmiddel. Præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse kan fremstilles ved konventionelle teknikker i kendte former, f.eks. kapsler eller tabletter.

>_ 30 De farmaceutiske bærestoffer der anvendes, kan være konventionelle faste eller flydende bærestoffer. Eksempler på faste bærestoffer er laktose, terra alba, sucrose, talkum, gelatine, agar, pectin, acacia, mag-nesiumstearat og stearinsyre. Eksempler på flydende 35 bærestoffer er sirup, jordnøddeolie, olivenolie og vand. Ligeledes kan bærestoffet eller fortyndingsmidlet indeholde ethvert kendt materiale med forsinket frigivelse, 15

DK 163993 B

såsom glycerylmonostearat eller glyceryldistearat, alene eller sammen med en voks.

Hvis der anvendes et fast bærestof til oral indgivelse, 5 kan præparatet tabletteres, anbringes i en hård gelatinekapsel i pulver- eller pellet-form eller foreligge i form af en dulcibletta eller en pastil. Mængden af fast bærestof vil variere meget, men vil sædvanligvis være fra omkring 25 mg til omkring 1 g. Hvis der anvendes 10 et flydende bærestof kan præparatet for eksempel være i form af en sirup, en emulsion, en blød gelatinekapsel, en steril, injicerbar opløsning eller en vandig eller ikke-vandig suspension.

15 De farmaceutiske præparater ifølge nærværende opfindelse kan fremstilles efter konventionelle teknikker indenfor farmacien omfattende blanding, granulering og komprimering eller på forskellig måde blanding og opløsning af bedst egnede ingredienser for at opnå det ønske-20 de slutprodukt.

Indgivelsesmåde kan være enhver måde, der effektivt transporterer den aktive forbindelse til det ønskede sted, f.eks. oralt eller parenteralt, hvor den orale 25 vej foretrækkes.

Den her anvendte nomenklatur stemmer i det store og hele overens med IUPAC nomenklaturen, men en af de væsentligste afvigelser er, at man, i et forsøg Rå at lette 30 læsningen af nærværende beskrivelse, altid betegner benz-azepinkærnens position, hvortil phenylgruppen der bærer substituenterne R^-R^ er bundet, som nummer 5. Ifølge IUPAC nomenklaturen har denne position nummeret 1 eller 5, afhængigt af de øvrige substituenter i benzazepin-35 kærnen. Desuden er substituenterne ikke altid arrangeret alfabetisk i forbindelsernes navne, hvilket skulle lette sammenligningen af de forskellige serier af sub- 16

DK 163993 B

stitutionsmønstre.

Opfindelsen er yderligere illustreret ved nedenstående eksempler.

5

Udgangsmateriale, for hvilke fremstilling ikke er beskrevet her, er beskrevet i Europæisk Patentansøgning nr. 200.455 (NOVO) og i Europæisk Patentansøgning Nr.

023 0270.

10 EKSEMPEL 1 5-(2-fluorphenyl)-7-hydroxy-3-methyl-8-nitro-2,3,4,5-15 tetrahydro-IH-3-benzazepin A) 5-(2-fluorphenyl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4-5-tetra- hydro-1H-3-benzazepin: 20 10,0 g 8-chlor-5-(2-fluorphenyl)-7-hydroxy-3-methyl- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-benzazepin opløstes i 500 ml eddikesyre indeholdende natriumacetat. Palladium-på-trækul tilsattes og opløsningen opvarmedes til 60°C.

25 Under kraftig omrøring ledtes hydrogen gennem opløsningen, hvilket efter 48 timer gav 7,9 g krystallinsk forbindelse. Udbytte 72%.

NMR: >CH-0H: 4,45 dd, CgH: 5,95 d, CgH: 6,4j> d, C?0H: 30 8,75 s ppm. hhv.

Denne forbindelse anvendtes i det næste trin uden yderligere rensning.

35 B) 5-(2-fluorphenyl)-7-hydroxy-3-methyl-8-nitro- 2.3.4.5- tetrahydro-IH-5-benzazepin: 17

DK 163993 B

5,0 g 5-(2-fluorphenyl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-te-trahydro-lH-3-benzazepln opløstes i 90 ml af en blanding af eddikesyre og 10% vand og afkøledes i et isvandbad 0°C. Under omrøring tilsattes 1,7 ml rygende salpe-5 tersyre og blandingen rørtes koldt i 1 time. Reaktionsblandingen neutraliseredes (pH 7,9) og bundfaldet eks-traheredes med ethylacetat, tørredes og inddampedes.

Efter kolonnechromatografi (kieselgel/C^C^ : CHgOH 95:5) isoleredes gule krystaller. Smp. 90-94°C (sønder-10 deling). NMR: CgH: 4,61 d; CgH: C[ 41% 6 s og CgH: 7,88 s ppm. hhv.

EKSEMPEL 2 15 7-hydroxy-3-methyl-8-nitro-5-(3-trifluormethylphenyl)- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-benzazepin A) 7-hydroxy-3-methyl-5-(3-trif luorme thylphenyl) - 20 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin blev fremstillet analogt med metode A i eksempel 1. Udbytte 2,5 g, 81%.

NMR: CgH: 4,25 dd, CgH: 5,9 d, CgH: 6,5 dd, CgH: 7,0 d ppm. hhv.

25 Denne forbindelse anvendtes i næste trin uden yderligere rensning.

B) 7-hydroxy-3-methyl-8-nitro- (3-trifluormethylphenyl)- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-benzazepin fremstilles analogt 30 med metode B i eksempel 1 og giver 0,4 g (14%). Smp.

205- 210°C (sønderdeling). NMR: CgH: 5,08 d, CgH: 6,5 s, CgH: 7,88 s ppm. hhv.

35

DK 163993 B

18 EKSEMPEL 3 7-hydroxy-3-methyl-8-nitro-5( 2-methylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin 5 --- A) 1 g 7-methoxy-3-methyl-5-(2-methylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin opløstes i en blanding af eddikesyre (5 ml) og eddikeanhydrid (5 ml). Denne blan- 10 ding tilsattes rygende salpetersyre og reaktionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur i 2 timer. Knust is tilsattes reaktionsblandingen og natriumhydroxidopløsning (6 N) tilsattes langsomt til pH 7,5. Denne blanding extraheredes med ethylacetat, det organiske lag 15 tørredes og inddampedes, hvilket gav et faststof som rensedes ved kolonnechromatografi (kieselgel: CH30H 98/2). Udbytte: 300 mg (27%). NMR: CgH: 4,58 d,

CgH: 6,11 s, CgH: 7,64 s ppm. hhv.

20 Denne forbindelse blev brugt direkte i næste trin.

B) 300 mg 7-methoxy-3-methyl-8-nitro-5(2 i-methylphe-nyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin opløstes i MeOH og afkøledes til -70°C. 1 g BBr^ tilsattes lang- 25 somt og blandingen omrørtes i 1 time ved -70°C, og omrøring fortsattes i 1 time. Methanol tilsattes langsomt for at ødelægge overskydende BBr^ og blandingen inddampedes til tørhed. Råproduktet rensedes ved kolonnechromatografi (kieselgel, C^C^/CHgOH: 98/2) hvilket gav 30 110 mg af den ønskede forbindelse. Smp. 59-61°C. NMR:

CgH: 5,10 d, CgH: 6,20 s, CgH: 8,05 s ppm. hhv.

35 19

DK 163993 B

EKSEMPEL 4 (R)-7-hydroxy-3-methyl-8-nitro-5-phenyl-2,3,4,5-tetra-hydro-IH-3-benzazepin 5 -:- (R) -7-hydroxy-3-methyl-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-3-benzazepin fremstilledes analogt med den i eksempel IB beskrevne metode, hvilket gav 1,5 g (42%). Smp.

10 90-92 °C. NMR: CgH: 4,37 d, CgH: 6,46 s, CgH: 7,88 s ppm. hhv.

EKSEMPEL 5 15 ( + )-5- (2,3-dihydrobenzof uran-7-yl) -7-hydroxy-3-methyl- 8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin A) (+)-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3- 20 methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin 6,55 g, (0,020 mol) (+)-5-(benzofuran-7-yl)-8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin opløstes i 1,0 N natriumhydroxid (100 ml, 0,100 mol) og 25 vand (100 ml). 10% palladium-på-trækul (3,0 g) tilsattes, og den fremkomne opløsning omrørtes under hydrogen ved 20°C og 100 kPa i 5 dage. Reaktionsblandingen filtreredes og filterkagen vaskedes omhyggeligt med 0,3 N saltsyre (70 ml) og methanol (135 ml). pH for 3r, 30 det samlede filtrat og vaskninger blev justeret til 8,0 og den fremkomne opløsning filtreredes. Filterkagen vaskedes med vand/methanol (1/1) og tørredes in vacuo ved 40°C hvilket gav 3,45 g (76% af det teoretiske udbytte) af den ønskede forbindelse som hvide krys-35 taller). Smp. 227-30°C.

20

DK 163993 B

B) 3,0 g (3,03 mmol) (+ )-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin 5 opløstes i en blanding af methylenchlorid (25 ml) og eddikesyre (75 ml) ved 10°C og rygende salpetersyre (0,5 ml) tilsattes. Reaktionsblandingen omrørtes i 2 timer ved 10- 15°C. Derefter inddampedes reaktionsblandingen til ca. 20 ml og fortyndedes med vand (100 ml).

10 pH justeredes til 8,5 og vandfasen extraheredes to gange med methylenchlorid. De samlede organiske faser tørredes og inddampedes, hvilket gav 2,1 g af råproduktet.

Rensning ved kolonnechromatografi (methylenchlorid/me-15 thanol 9/1) gav 1,9 g (+)-5-(2,3-dihydrobenzo£uran-7-yl )-7-hydroxy-3-methyl-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 3-benzazepin som hvide krystaller. Smp. 122-3°C.

Beregnet: 67,0% C, 5,9% H, 8,2% N 20 Fundet: 66,8% C, 6,1% H, 8,1% N

EKSEMPEL 6 7-hydroxy-5-(5-indanyl)-3-methyl-8-nitro-2,3,4,5-te-25 trahydro-lH-3-benzazepin A) 7-hydroxy-5- (5-indanyl) -3-methyl-2,3,4,5-tetrahy-dro-lH-3-benzazepin fremstilledes analogt med eksem- 30 pel 1 A. Udbytte: 1,05 g (92%). Smp. 213-22°C (sønderdeling). NMR: CgH: 4,6 d, CgH: 5,65 d, CgH: 6,4 dd,

CgH: 6,9 d ppm. hhv.

B) 7-hydroxy-5- (5-indanyl) -3-methyl-8-nitro-2,3,4,5-35 tetrahydro-lH-3-benzazepin fremstilledes analogt med eksempel IB. Udbytte: 0,45 g (39%). Smp. 58-63°C. NMR:

CgH: 4,66 d, CgH: 6,06 s, CgH: 7,8 s ppm. hhv.

21

DK 163993 B

Beregnet: 70,99% C, 6,55% H, 7,67% N Fundet: 70,43% C, 6,94% H, 7,77% N

EKSEMPEL 7 5 trans- [ 6,7,7a, 8,9,13b] -hexahydro-2-hydroxy-7-methyl- 3-nitro-5H-benz[d]naphto[2, l-b]azepin 10 trans- [6,7,7a, 8,9,13b] -hexahydro~2-hydroxy-7-methyl- 5H- benzo[d]naphto[2,l-b]azepin (642 mg) opløstes i en blanding af 40 ml eddikesyre og 4 ml vand, afkøledes til ca 5°C og behandledes med 0,5 ml koncentreret salpetersyre. Efter 1 time blev reaktionsblandingen neu-15 traliseret til pH 7,8. Bundfaldet opsamledes og rensedes ved kolonnechromatografi (silicagel; THF + 1% TEA) hvilket gav 95 mg (15% th). Smp. 115-20°C. NMR: CjH: 6,06 s, C^H: 7,8 s, C^^H: 4,75 d ppm. hhv.

20 EKSEMPEL 8

Fremstilling af kapsler

Ingredienser mg per kapsel 25 - (+)-7-hydroxy-3-methyl-8-nitro-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin hydrobromid a 125 30 magnesiumstearat 2 lactose 200 35 Ovennævnte ingredienser blev grundigt blandet og anbragt i hårde gelatinekapsler. Sådanne kapsler blev indgivet oralt én eller flere gange dagligt til individer der 22

DK 163993 B

havde behov for behandling.

EKSEMPEL 9 5 Fremstilling af tabletter

Ingredienser mg per tablet (+)-7-hydroxy-3-methyl-8-nitro-δ-ΙΟ (2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin hydrobromid 200 majsstivelse 46 15 polyvinylpyrrolidon 12 magnesiumstearat 1 20

Benzazepinen blandedes grundigt med to trediedele af majsstivelsen og granuleredes. Det fremkomne granulat tørredes, blandedes med de øvrige ingredienser og kom-primeredes til tabletter.

25 30 35

Claims (8)

1. 23 DK 163993 B 1. 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner med den almene formel I 5 TqT n-r3 10 (I) (or*10 i12 15 hvor R3 er C1_3-alkyl,
2. 20 R^ er hydrogen eller sammen med R1® danner en bro, som 4 10 forbinder de positioner, hvortil R og R er bundet, og hvor denne bro er -CH2-CH2- eller -CH=CH-, R1®, R11 og R12 hver for sig er hydrogen, halogen el-25 ler alkyl, eller R1* er trifluormethyl, eller hvor R*® 4 sammen med R danner en bro, som beskrevet i forbindel- 4 10 se med definitionen af R , eller hvor R sammen med 11 11 12 R danner en bro, eller hvor R sammen med R danner en bro, hvor broen i begge tilfælde udvælges blandt 30 -0-CH2-CH2- og -CH2-CH2-CH2- samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af disse. 35 24 DK 163993 B
3. 2. Benzazepiner ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at R4 sammen med R1 2 3 danner en bro, hvor broen er -CH2-CH2-eller -CH-CH-. 5 3^ Benzazepiner ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at R4 er hydrogen og R1^ og R4 danner en bro, hvor broen er -0-CH2-CH2- eller -CH2-CH2-CH2-.
4. 4. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den 10 er (+)-7-hydroxy- 3-methyl-8-nitro-5-(2,3-dihydro-benzo- furan- 7-yl)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepin.
5. 5. Farmaceutisk præparat, KENDETEGNET VED, at det indeholder en benzazepin ifølge krav 1-4 eller et farma- 15 ceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf.
6. 6. Farmaceutisk præparat ifølge krav 5, KENDETEGNET VED at det indeholder mellem 0,1 mg og 250 mg af det aktive stof eller et farmaceutisk acceptabelt syreaddi- 20 tionssalt heraf per enhedsdosis.
7. 7. Farmaceutisk præparat til behandling af en centralnervesystemssygdom, der er følsom overfor dopamin Dl receptoren,især schizofreni eller en maniodepressiv 25 tilstand, KENDETEGNET VED, at det indeholder en effektiv mængde af en benzazepin ifølge krav 1-4 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf. 35 Anvendelse af en benzazepin ifølge krav 1-4 eller 30 et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf 2 til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behand 3 ling af centralnervesystemssygdomme, der er følsomme 4 over for dopamin Dl receptoren. 25 DK 163993 B
8. 9. Fremgangsmåde til fremstilling af benzazepinerne ifølge krav 1-4, KENDETEGNET VED nitrering af en forbindelse med formel II 5 __ j@C /r3 —(4 (oT~r1° (ii) 10 y\n l12 15 hvor R3, R4, R10, R11 og R12 har de i krav 1 definerede betydninger. 20 25 30 35