DK157925B - 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse - Google Patents
2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK157925B DK157925B DK178086A DK178086A DK157925B DK 157925 B DK157925 B DK 157925B DK 178086 A DK178086 A DK 178086A DK 178086 A DK178086 A DK 178086A DK 157925 B DK157925 B DK 157925B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- benzazepine
- chloro
- tetrahydro
- methyl
- hydroxy
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
, DK 157925B .
Denne opfindelse angår hidtil ukendte 2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepinderivater eller salte deraf, som kan anvendes til behandlingen af sindssygdomme.
Inden for de sidste 10 år er der foregået en intensiv 5 farmakologisk forskning vedrørende benzazepiner. Benzazepiners farmakologiske egenskaber afhænger i høj grad af karakteren af substituenterne. Der kendes f.eks. substituerede benzazepiner med neuroleptisk, antiaggresive, antiparkinson og vaskuløs virkninger.
10 I USA-patentskrift nr. 3.393.192 (Schering) er der beskrevet derivater af l-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benza-zepin med bl.a. hydroxy, lavere alkoxy eller halogen i 7-og/eller 8-stillingen. I europæiske patentansøgninger med pub-likationsnr. 5.298 og 5.299 er der beskrevet tilsvarende 15 7-hydroxyderivater. Det er anført, at disse forbindelser har antipsykotiske og antidepressive virkninger.
Ifølge Life Sci. 31 (1982), 637 ff, er 2,3,4,5-tetra-hydro-7,8-dihydroxy-l-phenyl-lH-3-benzazepin (betegnet SKF 38393) og 2,3,4,5-tetrahydro-9-chlor-7,8-dihydroxy-l-(4-hy-20 droxyphenyl)-lH-3-benzazepin (betegnet SKF 82526) selektive men partielle Dl-dopaminagonister, mens 2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dihydroxy-6-thiophenyl-lH-3-benzazepin (betegnet SKF 83742) er en selektiv Dl-dopaminantagonist. Yderligere er det angivet i Eur. J. Pharmacol. 91. (1983), 153 ff, at R-8-chlor-7-hydroxy-25 2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-5-phenyl-lH-3-benzazepin (betegnet SCH 23390) er en selektiv Dl-dopaminantagonist (se også europæisk patentansøgning med publiceringsnr. 5300).
I USA-patentskrift nr. 4.187.314 (Smith Kline) er der beskrevet 1-thienyl- eller l-furyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-ben-30 zazepiner, der bl.a. indeholder hydroxy, lavere alkoxy eller lavere alkanoyloxy i 7- og 8-stillingen. I de specifikke eksempler deri på sådanne benzazepiner er de to substituenter i 7- og 8-stillingen identiske. Disse benzazepiner angives at have perifer og centraldopaminerg virkning.
2 DK 157925 B
Det har nu vist sig, at hidtil ukendte 2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepiner med den almene formel I
CHV
5 2 / X^CH2"CH2x R -C Z \ „ II I n-r' (I)
r -c S
10 |_ 2 R5 2 3 hvori R betegner halogen, R betegner hydroxy eller alkoxy med ikke over 4 kulstofatomer, R^ betegner thienyl eller ringsystemer bestående af phenyl, som er orthokondenseret med en 15 benzen-, cyclohexan-, cyclohexen-, cyclopentan- eller cyclo-pentenring, i hvilke ringe et af kulstofatomerne kan være erstattet af oxygen, og hver af disse ringsystemer kan være substitueret én gang med halogen, hydroxy eller alkoxy med ikke 7 over 4 kulstofatomer, og R betegner hydrogen eller alkyl med 20 ikke over 4 kulstofatomer, eller salte deraf, har nyttige farmakologiske egenskaber, i særdeleshed virkninger på centralnervesystemet, der overraskende er bedre end virkningerne af de kendte forbindelser. Benzazepiner med formel I kan anvendes som lægemiddel, f.eks. til behandling af skizofreni og maniodepres-25 sive forstyrrelser.
I denne beskrivelse angiver betegnelsen ''alkyl med ikke over 4 kulstof atomer'', både når den bruges alene eller i kombinationer, f.eks. alkoxy, en forgrenet eller ligekædet alkylgruppe, f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl og 30 tert.butyl. Med betegnelsen "alkoxy" menes fortrinsvis methoxy og ethoxy. Halogen er chlor, brom, fluor, og iod, fortrinsvis chlor og fluor.
I henhold til ovenstående definition kan substituen-ten betegnet R5 bl.a. være et ringsystem bestående af phenyl, 35 der er orthokondenseret med en anden ring, nemlig med en benzenring, med en cyclohexanring, med en cyclohexenring, med en
3 DK 157925B
cyclopentanring eller med en cyclopentenring, og i hver af disse ringe kan et af kulstofatomerne være erstattet af et oxygenatom, og hver af disse ringsystemer kan være substitueret én gang med halogen, hydroxy eller alkoxy med ikke over 4 kulstof-5 atomer. Heri betyder betegnelsen "orthokondenseret", at den pågældende phenylring har en af sine sider fælles med en anden af 5 de ovenfor anførte specifikke ringe. Substituenten R er fortrinsvis phenyl, som er er orthokondenseret med en af de oven for anførte ringe.
10 Specifikke eksempler på substituenten betegnet R~* er thienyl, naphthyl, benzofuranyl, dihydrobenzofuranyl, chroma-nyl, chromenyl, indanyl, indenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl og dihydronaphthyl, der hver kan være substitueret én gang med halogen, hydroxy eller alkoxy med ikke over 4 kulstofatomer, 15 f.eks. chlorchromanyl, methoxychromanyl, hydroxychromanyl og hydroxybenzofurany1.
Det er aldrig før beskrevet, at der er en speciel biologisk fordel ved det specifikke substitutionsmønster i strukturerne af benzazepinerne ifølge denne opfindelse.
20 Forbindelser med formel I udviser en kraftig anti- dopaminerg effekt. Således hæmmer de kraftigt stereotype bid hos mus, fremkaldt af methylphenidat (f.eks. ved at bruge 60 mg/kg legemesvægt, subkutant, en time før observationen, der blev udført analogt med den i Acta Pharmacol. Toxicol. 31.
25 (1972), 488, beskrevne metode). Desuden hæmmer forbindelser med formel I det betingede afværgningsrespons og ophobningen af amphetamin i rotter.
Forbindelser med formel I virker overraskende meget
*D
stærkere på dopamin Dl-receptorer, der er mærket med H-SCH 30 23390 end på dopamin D2-receptorer, der er mærket med ^H-spiperon.
Forbindelser med formel I er overraskende bedre end de tidligere beskrevet dopamin Dl-antagonister, især SCH 23390. Således hæmmer forbindelser med formel I bedre dopamin-stimule-35 ret adenylatcyclase i homogenater fra rottestriatum end SCH 23390, se eksempel 7.
4 DK 157925 B
Det er endvidere rapporteret, at SCH 23390 har en ringe, peroral absorption og en kort virkning (jfr. Life Sci.
34 (1984), 1529). Forbindelser med formel I udviser bedre egenskaber end SCH 23390 gør, jfr. nedenstående tabel I i eksempel 5 7.
Forbindelser med formel I blokerede desuden den dopa-minergmedierede adfærd (f.eks. stereotype bid hos gnavere, som skyldes dopaminfrigørende midler).
Forbindelserne med formel I kan være til stede som 10 enantiomere former, der kan opspaltes i R- eller S-former. Denne opspaltning kan hensigtsmæssigt opnås ved fraktioneret krystallisation fra relevante opløsninger af saltene af forbindelserne med formel I med optisk aktive syrer. Når enantiomerne opspaltes, vil den ønskede farmakologiske aktivitet være domi-15 nerende i en af de enantiomere former, for det meste i R-for-men. Derfor indbefatter denne opfindelse alle isomere, hvad enten de er opspaltede eller er blandinger deraf.
Særligt værdifulde udførelsesformer for denne opfindelse er ikke-toksiske, farmaceutisk acceptable salte af 20 benzazepiner med formel I. Sådanne salte indbefatter salte af uorganiske og organiske syrer såsom salt-, brombrinte-, svovl-, phosphor-, methansulfon-, eddike-, mælke-, malein-, phthal- og vinsyre. Disse kan fremstilles ved hjælp af standardprocedurer, såsom ved at blande en acetoneopløsning af basen med den 25 støkiometriske mængde af syren i en opløsning, såsom acetone, og afdampning af opløsningsmidlet for at udfælde det ønskede salt som remanens.
I en første gruppe af foretrukne benzazepiner med 2 formel I er R chlor eller fluor.
5
30 I en anden gruppe af benzazepiner med formel I er R
phenyl, som er orthokondenseret med en benzen-, cyclohexan-, cyclohexen-, cyclopentan- eller cyclopentenring, der kan være substitueret én gang med halogen, hydroxy eller methoxy.
I en tredie gruppe af foretrukne benzazepiner med 5 35 formel i er R benzofuranyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, thienyl eller chromanyl.
5 DK 157925B
.1 en fjerde gruppe af foretrukne benzazepiner med 7 formel I er R hydrogen eller methyl.
Eksempler på repræsentative og foretrukne benzazepiner med formel I er følgende: 5 1) 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-(l-naphthyl)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin, 2) 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-(2-naphthyl)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin, 3) 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-(3-thienyl)-2,3,4,5-tetra-10 hydro-lH-3-benzazepin, 4) 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-benzazepin, 5) 8-chlor-7-hydroxy-5-(3-thienyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, 15 6) 8-chlor-7-hydroxy-5-(1-naphthyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, 7) 8-chlor-7-methoxy-5-(2-naphthyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, 8) 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-(5-indanyl)-2,3,4,5-tetra- 20 hydro-lH-3-benzazepin, 9) 8-chlor-7-methoxy-3-methyl-5-(5-indanyl)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin, 10) 8-chlor-7-hydroxy-5-(4-benzofuranyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, 25 11) 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-(5-indenyl)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin, 12) 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-(7-chromanyl)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin, 13) 8-chlor-7-hydroxy-5-(1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl)- 30 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, 14) 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-(2,3-dihydronaphth-4-yl)- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-benzazepin, 15) 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-(7-benzothienyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin.
6 DK 157925 B
16) 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5- (7-benzofuranyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, 17) 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-(2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-benzazepin, 5 18) 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-benzazepin, 19) 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-(2,3-dihydrobenzothien-7-yl)- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-benzazepin, 20) 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-(5-chlorchroman-8-yl)- 10 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, 21) 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-(8-chromanyl)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin, 22) 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-(6-hydroxychroman-8-yl)- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-benzazepin, 15 23) 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-(5-hydroxybenzofuran-7-yl)- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-benzazepin, 24) 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-(4-hydroxybenzofuran-6-yl)- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-benzazepin, 25) 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-(4-hydroxybenzothien-6-yl)- 20 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, og fysiologisk acceptable salte deraf.
Generelt kan de omhandlede 5-substituerede 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner med formel I fremstilles ud fra 2-(phenethylamino)ethanoler med den almene formel IV
25 . CH.
2 / X
R' -C C-CH--CH_-N-CH -CH-OH (IV) 3 II I 1 I 7 I 5 R' -C CH R' R' \ /
30 CH
7 DK 157925 B
2 3 5 7 hvori R1 , R' , R' og R' hver er identiske med henholdsvis 2 3 5 7
R , R , R r og R eller repræsenterer grupper, der kan omdannes dertil. Disse alkoholmellemprodukter med formel IV kan fremstilles ved at opvarme ækvimolære mængder af en oxiran med den 5 almene formel III
0 /Λ 5 H2C-CH-R,J (III) 5
hvori R' er som beskrevet ovenfor, med en β-phenethylamin med 10 den almene formel II
2 /CH\ R' -C C-CH0-CH -NH-R' 3 II I 2 2 (II) 15 R' -C CH 1 3 7 hvori R' , R' og R' hver er som beskrevet ovenfor. Kondensationen udføres fortrinsvis ved temperaturer på ca. 100°C.
20 Reaktionen kan imidlertid foregå inden for intervallet mellem stuetemperatur og ca. 105°C. Alkoholmellemprodukterne med formel IV kan isoleres ved almindelige operationer såsom krystallisation eller destillation.
2-(phenethylamino)ethanoler med formel IV omdannes 25 til de ønskede benzazepiner med formel I ved hjælp af en intra-molekylær cyklisering, som opnås ved at reagere 2-(phenethyl-amino)ethanolen med formel IV med reagenser såsom polyphosphor-syre, svovlsyre, trifluoreddikesyre eller blandinger deraf eller andre reagenser med tilsvarende virkning. Cykliseringen 30 udføres fortrinsvis i svovlsyre eller i en blanding af svovlsyre (1 - 20%) og trifluoreddikesyre ved temperaturer mellem ca. -10 og +20°C.
8 DK 157925B
Benzazepiner, der er substitueret i 3-stillingen, kan let dannes, enten ved anvendelse af egnede N-substituerede phenethylaminer eller fortrinsvis ved alkylering af benzazepi- 7 nen med formel I, x hvilken R betegner hydrogen.
5 Ovennævnte betegnelse "gruppe, der kan omdannes der til", betegner f.eks. de tilsvarende beskyttede grupper såsom beskyttet hydroxy, f.eks. beskyttet med lavere alkyl, f.eks. methoxy eller ethoxy, eller benzyloxy. Beskyttelsesgrupperne kan fjernes på i og for sig kendt måde, f.eks. ved hydrolyse 10 eller hydrogenering.
De udgangsmaterialer, for hvilke fremstillingen ikke er beskrevet heri, er enten kendte forbindelser eller forbindelser, der kan laves analogt med fremstillingen af kendte forbindelser eller analogt med kendte metoder.
15 Benzazepiner med formel I er nyttige, fordi de har farmakologisk virkning på dyr, f.eks. på mennesker. Specielt kan forbindelser med formel I være nyttige som psykofarmaka. Benzazepiner med formel I administreres i en effektiv mængde til den vært, som har brug for behandling.
20 Til ovennævnte anvendelse vil doseringen variere af hængigt af, hvilket benzazepin med formel I, der anvendes, af hvordan administreringen foregår og af den ønskede terapi. I almindelighed kan der dog opnås tilfredsstillende resultater med en daglig dosis på fra 0,005 mg til ca. 2 mg pr. kg legems-25 vægt, der passende kan gives i deldoser fra 2 til 5 gange om dagen eller i retarderet form. Almindeligvis indeholder dosisformerne, der er anvendelige til oral administrering, fra ca.
0,5 mg til ca. 150 mg benzazepin med formel I blandet med en farmaceutisk bærer eller et fortyndingsmiddel.
30 Benzazepiner med formel I kan administreres i form af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt. Denne opfindelse angår også farmaceutiske præparater indeholdende et benzazepin-derivat med formel I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, og sædvanligvis indeholder sådanne præparater også en 35 farmaceutisk bærer eller et. fortyndingsmiddel. Præparaterne
9 DK 157925B
ifølge denne opfindelse kan frems'tilles ved hjælp af konventionelle metoder i konventionelle former, f.eks. kapsler eller tabletter.
Den anvendte farmaceutiske bærer kan være konventio-5 nelle, faste eller flydende bærere. Eksempler på faste bærere er lactose, terra alba, sucrose, talkum, gelatine, agar, pectin, acacia, magnesiumstearat og stearinsyre. Eksempler på flydende bærere er sirup, jordnøddeolie, olivenolie og vand. Ligeledes kan bæreren eller fortyndingsmidlet indeholde et 10 hvilket som helst, kendt materiale, der forsinker optagelsen, såsom glycerylmonostearat eller glyceryldistearat alene eller sammen med et voks.
Hvis der bruges en fast bærer til oral administrering, kan præparatet være i tabletform, anbragt i en hårdgela-15 tinekapslen i pulverform eller som små kugler eller i form af en pastil eller et bolsje. Mængden af fast bærer kan variere betydeligt, men almindeligvis vil den være fra ca. 25 mg til ca. 1 g. Hvis der bruges en flydende bærer, kan præparatet være i form af en sirup, emulsion, blødgelatinekapsel, steril inji-20 cerbar væske såsom en ampul eller en vandig eller ikke-vandig, flydende suspension.
De farmaceutiske præparater ifølge denne opfindelse kan fremstilles ved hjælp af konventionelle metoder af en farmaceut, hvilket indbefatter blanding, granulering og sammen-25 presning eller afvekslende blanding og opløsning af de bestanddele, der er hensigtsmæssig for at give det ønskede slutprodukt.
Administreringsmåden kan være enhver måde, på hvilken den aktive forbindelse effektivt transporteres til det hen-30 sigtsmæssige eller ønskede sted, såsom oral eller parenteral administration, idet oral administration foretrækkes.
Den heri anvendte nomenklatur er i overensstemmelse med IUPAC-nomenklaturen, med det forbehold, at i et forsøg på at lette læsningen af denne beskrivelse er positionen for sub- 5
i° DK 157925 B
stituenten betegnet R altid nummer 5. Ifølge IUPAC-nomen-klaturen er denne stilling nummer 1 eller 5, afhængigt af hvordan benzazepinet er substitueret.
De karakteristika, som er angivet i ovenstående be-5 skrivelse og i de følgende eksempler og krav, kan både hver for sig og i en hvilken som helst kombination deraf være af betydning for udførelsen af opfindelsen på forskellige måder.
Opfindelsen belyses yderligere i de følgende eksempler. Eksempel 1 og 2 belyser fremstillingen af udgangsmateriale) ler, der kan anvendes til fremstilling af de omhandlede forbindelser med formel I, eksempel 3-6 belyser fremstillingen af de omhandlede forbindelser, eksempel 7 og 8 belyser de omhandlede forbindelsers virkning, og eksempel 9 og 10 belyser fremstillingen af farmaceutiske præparater indeholdende de omhand-15 lede forbindelser.
Eksempel 1
Til en opløsning af 4,9 g natriumhydrid i 115 ml dimethylsulfoxid blev der tilsat 26,2 g trimethyl-sulfoxonium-iodid over en periode på ca. 30 minutter. 15,0 g 5-indanyl-20 carboxaldehyd blev derefter tilsat over en periode på 5 minutter, og reaktionsblandingen blev omrørt i 15 minutter ved stuetemperatur og derefter i 30 minutter ved 50°C. Reaktionsblandingen blev hældt i isvand og ekstraheret to gange med 200 ml æter. De blandede ekstrakter blev vasket med vand og tørret 25 over Na2S0^ (vandfri).
Afdampning af opløsningsmidlet gav en olie, der blev fraktioneret i vakuum, hvilket gav en farveløs væske, nemlig 5-indanyloxiran med kogepunkt (herefter kp.) på 66°C ved 0,3 mm Hg.
30 Analogt med den ovenfor beskrevne metode blev der fremstillet følgende forbindelser:
DK 157925B
11 b) (5-chlorchroman-8-yl)oxiran, kp. 114°C ved 0,3 mm Hg, c) (3-thienyl)oxiran, kp. 218°C, d) (7-benzofuranyl)oxiran, kp. 76 - 78°C ved 0,1 mm Hg, e) (2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)oxiran, kp. 78°C ved 0,4 mm Hg 5 og f) (l,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl)oxiran, kp. 83°C ved 0,1 mm Hg.
Eksempel 2 a) En blanding af 3,0 g a-3-chlor-4-methoxyphenethyl-10 amin og 2,5 g 5-indanyloxiran blev omrørt ved 100°C i 18 timer.
Der blev tilsat 20 ml acetonitril til den stadig varme reak-tionsblanding^ og krystallisation startede straks. Krystallisationen blev afsluttet ved at afkøle blandingen i isvand. Produktet blev isoleret ved filtrering, vasket med koldt 15 acetonitril og tørret. Omkrystallisation fra acetonitril gav N-(a-(3-chlor-4-methoxyphenethyl))-1-(5-indanyl)-2-aminoethanol med et smeltepunkt (herefter betegnet smp.) på 138 - 139°C.
Analogt med den ovenfor beskrevne metode blev der fremstillet følgende forbindelser: 20 b) N-(a-(3-chlor-4-methoxyphenethyl))-l-(2-naphthyl)-2-amino-ethanol, smp. 150,5 - 151°C, c) N-(a-(3-chlor-4-methoxyphenethyl))-1-(1-naphthyl)-2-amino-ethanol, smp. 121,5 - 124,5°C.
d) N-(a-(3-chlor-4-methoxyphenethyl))-1-(1,2,3,4-tetrahydro-25 naphth-6-yl)-2-aminoethanol, smp. 148 - 150°C.
e) N-(a-(3-chlor-4-methoxyphenethyl))-1-(3-thienyl)-2-amino-ethanol, smp. 68 - 71°C.
Ved en analog kondensering af N-methyl-3-chlor-4- methoxyphenethylamin og oxiran blev der fremstillet følgende forbindelser:
12 DK 157925 B
f) N-methyl-N-(a-(3-chlor-4-methoxyphenethyl))-1-(7-benzo-5 furanyl)-2-aminoethanol, smp. 89°C, g) N-methyl-N-(a-(3-chlor-4-methoxyphenethyl))-1-(2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-2-aminoethanol, olie, renset ved søjle-chromatografi på silicagel, h) N-methyl-N-(a-(3-chlor-4-methoxyphenethyl))-1-(5-chlor- 10 chroman-8-yl)-2-aminoethanol, olie, renset ved søjlechroma- tografi på silicagel, j) N-(a-(3-chlor-4-methoxyphenethyl))-1-(8-chromanyl)-2-amino-ethanol, k) N-(a-(3-chlor-4-methoxyphenethyl))-1-(6-methoxychroman-8- 15 yl)-2-aminoethanol og l) N-(a-(3-chlor-4-methoxyphenethyl))-1-(5-methoxybenzofuran-7-yl)-2-aminoethanol.
Eksempel 3 a) 2,7 g N-(ot-(3-chlor-4-methoxyphenethyl) )-1-(5-20 indanyl)-2-aminoethanol blev opløst i en blanding af 100 ml trifluoreddikesyre (TFA) og 2,5 ml koncentreret E^SO^. Reaktionsblandingen henstod i 1 time ved stuetemperatur. Det meste TFA blev fjernet ved afdampning i vakuum (ca. 10 mm Hg), og remanensen blev blandet med et overskud af fortyndet NaOH (2 25 N). Den således opnåede basiske suspension blev ekstraheret to gange med 50 ml dichlormethan. Den organiske ekstrakt blev vasket med en mættet saltvandsopløsning og tørret over Na2S0^
13 DK 157925B
(vandfri). Afdampning af dichlormethanet gav det ønskede produkt i form af en olie. Denne olie blev opløst i æter og udfældet som hydrochloridsalt ved tilsætning af HC1. Efter filtrering og omkrystallisering fra methanol/vand var der dannet 5 8-chlor-7-methoxy-5-(5-indanyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benza-zepinhydrochlorid, smp. 150 - 146°C.
Analogt med den ovenfor beskrevne metode blev der fremstillet følgende forbindelser: b) 8-chlor-7-methoxy-5-(2-naphthyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3- 10 benzazepinhydrochlorid, smp. 245,5 - 248,5°C, c) 8-chlor-7-methoxy-5~(1-naphthyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhydrochlorid, smp. 200°C.
d) 8-chlor-7-methoxy-5-(1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl)- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-benzazepin, smp. 185 - 195°C (søn- 15 derdeling), e) 8-chlor-7-methoxy-5-(3-thienyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-ben- zazepin, olie, renset ved søjlechromatografi på silicagel, NMR: CKH: 4,32; C.H: 6,42; C.H: 7,12; C_H-thienyl: 7,34; C.H j o y 2. 4 og C^H-thienyl: 6,95 ppm (CDCl^), 20 f) 8-chlor-7-methoxy-5-(7-benzofuranyl)-3-methyl-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin, smp. 141 - 142°C, g) 8-chlor-7-methoxy-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-methyl- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-benzazepin, olie, renset ved søjle-chromatografi på silicagel, NMR: C5H: 4,74; CgH: 6,32; CgH: 25 7,20; C2H-dihydrobenzofuran: 4,52; C^H-dihydrobenzofuran: 3,24 ppm (CDCl^Jr h) 8-chlor-7-methoxy-5-(5-chlorchroman-8-yl)-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhydrochlorid, smp. 181°C,
14 DK 157925B
j) 8-chlor-7-methoxy-5-(3-thienyl)-3-methyl-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin, olie, og k) 8-chlor-7-methoxy-3-methyl-5-(8-chromanyl)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepinhydrochlorid, smp. 165°C.
5 Eksempel 4 a) Til en blanding af 40 ml myresyre og 30 ml 35% formaldehyd sættes 2,0 g 8-chlor-7-methoxy-5-(5-indanyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin. Reaktionsblandingen tilbagesvales i 4 timer, og opløsningsmidlet afdampes. Til den rå 10 remanens sættes en fortyndet natriumhydroxidopløsning (2 N) i overskud, og blandingen ekstraheres med æter. Den organiske fase vaskes med vand og med saltvand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Æteret afdampes i vacuum, hvorved det ønskede produkt fås som en sirup. Den fri base opløses i tørt æter ved 15 tilsætning af en opløsning af brombrintesyre i æter, og hydro-bromidsaltet fælder ud. Dette omkrystalliseres af trifluor-eddike-syre/æter, hvorved fås 8-chlor-7-methoxy-3-methyl-5-(5-indanyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhydrobromid med smp.
217 - 222°C (sønderdeling).
20 Følgende forbindelser fremstilles analogt med den ovenfor beskrevne metode: b) 8-chlor-7-methoxy-3-methyl-5-(2-naphthyl)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepinhydrobromid, smp. 251 - 253°C, og c) 8-chlor-7-methoxy-3-methyl-5-(1-naphthyl)-2,3,4,5-tetra-25 hydro-lH-3-benzazepinhydrochlorid, smp. 200°C (sønderdeling) .
Eksempel 5
15 DK 157925 B
a) 1,1 g 8-chlor-7-methoxy-3-methyl-5-(5-indanyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin opløses i 10 ml dichlor-methan. Opløsningen afkøles til -10°C, og der tilsættes 5 ml 5 bortribromid. Reaktionsblandingen omrøres, mens den opvarmes til stuetemperatur. Efter henstand i 4 timer fjernes de flygtige bestanddele ved inddampning i vacuum, og remanensen fortyndes med methanol ved -10°C. Stripning med methanol giver 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-(5-indanyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-10 3-benzazepinhydrobromid, smp. 190 - 200°C (sønderdeling).
Følgende forbindelser fremstilles analogt med den ovenfor beskrevne metode: b) 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-(1-naphthyl)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepinhydrobromid, smp. 260°C (sønderdeling).
15 c) 8-chlor-7-hydroxy-5-(2-naphthyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhydrochlorid, smp. 180°C (sønderdeling).
d) 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-(3-thienyl)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin, smp. 200 - 209°C, e) 8-chlor-7-hydroxy-5-(3-thienyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-ben- 20 zazepinhydrobromid, smp. 190°C (sønderdeling), f) 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-(5-chlorchroman-8-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, smp. 230 - 232°C, g) 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, smp. 225°C (sønderde- 25 ling), h) 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-(7-benzofuranyl)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin, smp. 245°C,
16 DK 157925 B
j) 8-chlor-7-hydroxy-5-(l,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl)-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhydrochlorid, smp.
195 - 200°C (sønderdeling), k) 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-(5-hydroxychroman-8-yl)- 5 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhemimaleat, l) 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-(5-hydroxybenzofuran-7-yl)- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhemimaleat og m) 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-(8-chromanyl)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin, smp. 190 - 200°C (sønderdeling).
10 Eksempel 6 a) 0,4 g 8-chlor-7-methoxy-3-methyl-5-(2-naphthyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin opløses i 20 ml 47% brom-brintesyre, og opløsningen tilbagesvales i 1 time. Reaktionsblandingen fortyndes med vand og neutraliseres til en pH-værdi 15 på 8,5 ved tilsætning af natriumhydrogencarbonat. Den vundne suspension ekstraheres med ethylacetat og tørres med vandfrit natriumsulfat. Ved afdampning af opløsningsmidlet fås produktet i form af en olie. Denne opløses i tørt æter og efter tilsætning af luftformigt brombrintesyre isoleres 8-chlor-7-hydroxy-20 3-methyl-5-(2-naphthyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid med smp. 260°C (sønderdeling).
Følgende forbindelse fremstilles analogt med den ovenfor beskrevne metode: b) 8-chlor-7-hydroxy-5-(5-indanyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-ben-25 zazepinhydrobromid.
17 DK 157925B
Eksempel 7
Forbindelser med formel I og SCH 23390 blev testet for deres evne til at hæmme dopaminstimuleret adenylatcyclase i homogenater fra rottestriatum ved brug af den i Life Sci. 37 5 (1985), 1971 f.f., beskrevne metode, og resultatet fremgår af tabel I, hvori de afprøvede forbindelser med formel I er race-miske blandinger, hvorimod SCH 23390 blev testet som den rene R-(+)-isomere. er de testede forbindelsers affinitet for dopamine Dl-receptorer, bestemt ved Schildanalysen.
10 Tabel I _ Κ± (nM)
Test forbindelse_dopaminstimuleret adenylatcyclase
Eksempel nr. 5j 21
Eksempel nr. 5h 6 15 Eksempel nr. 5f 10 SCH 23390_40_
Eksempel 8 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-(5-indanyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin er atoksisk, når den gives til rot-20 ter og mus i en dosis på 100 mg/kg intraperitonealt.
Eksempel 9
18 DK 157925 B
Fremstilling af kapsler_
Bestanddele_ mg pr. kapsel 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-(5-indanyl)-5 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-HBr 125
Magnesiumstearat 2
Lactose_ 200_
Ovenstående bestanddele blandes grundigt og anbringes i hårdgelatinekapsler. Sådanne kapsler administreres oralt til 10 individer, som har brug for behandling, 1-5 gange daglig for at give dopaminerg aktivitet.
Eksempel 10
Fremstilling af tabletter_
Bestanddele_mg pr. tablet 15 8-chlor-7“hydroxy-3-methyl-5-(5-indanyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-HBr 200
Maj sstivelse 46
Polyvinylpyrrolidon 12
Magnesiumstearat_1_ 20 Benzazepinen blandes grundigt med to trediedele af majsstivelsen og granuleres. De vundne granuller tørres, blandes med de resterende bestanddele og slås til tabletter. De på denne måde fremstillede kapsler eller tabletter kan administreres oralt. På tilsvarende måde kan der anvendes andre benzaze-25 piner med formel I.
Claims (7)
19 DK 157925B 1. 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinderivater med den almene formel I CHV 5 Η*-«/ \--CH2-CX ? ? II I n-r' (I) R -C C. S \ X ^ch-ch /
10 CE \c R° 2 3 hvori R betegner halogen, R betegner hydroxy eller alkoxy med ikke over 4 kulstofatomer, R betegner thienyl eller ringsyste-15 mer bestående af phenyl, som er orthokondenseret med en benzen-, cyclohexan-, cyclohexen-, cyclopentan- eller cyclopen-tenring, i hvilke ringe et af kulstofatomerne kan være erstattet af oxygen, og hver af disse ringsystemer kan være substitueret én gang med halogen, hydroxy eller alkoxy med ikke over 4 7 20 kulstofatomer, og R betegner hydrogen eller alkyl med ikke over 4 kulstofatomer, eller salte deraf, fortrinsvis fysiologisk tolerable salte deraf.
2. Benzazepinderivater ifølge krav 1, kendetegnet 2 ved, at R er chlor eller fluor.
3. Benzazepinderivater ifølge krav 1 eller 2, kende- 5 tegnet ved, at R er phenyl, som er orthokondenseret med en benzen-, cyclohexan-, cyclohexen-, cyclopentan- eller cyclopen-tenring, som kan være substitueret én gang med halogen, hydroxy eller methoxy.
4. Benzazepinderivater ifølge krav 1 eller 2, kende- 5 tegnet ved, at R er benzofuranyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, thienyl eller chromanyl.
20 DK 157925 B
5. Benzazepinderivater ifølge et hvilket som helst af 7 de foregående krav, kendetegnet ved, at R er hydrogen eller methyl.
6. Benzazepinderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, 5 at det er 8-chlor-7-methoxy-5-(5-indanyl)-2,3,4,5-tetrahydro- lH-3-benzazepinhydrochlorid, 8-chlor-7-methoxy-5-(2-naphthyl)- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-benzazepinhydrochlorid, 8-chlor-7-methoxy-5-(1-naphthyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhydro-chlorid, 8-chlor-7-methoxy-5-(1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl)- 10 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, 8-chlor-7-methoxy-5-(3-thienyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, 8-chlor-7-methoxy-5-(7-benzofurany1)-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, 8-chlor-7-methoxy-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin, 8-chlor-7-15 methoxy-5-(5-chlorchroman-8-yl)-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-3-benzazepinhydrochlorid, 8-chlor-7-methoxy-5-(3-thienyl)-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, 8-chlor-7-methoxy-3-methyl-5-(8-chromanyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhydrochlorid, 8-chlor-7-methoxy-3-methyl-5-(5-inda-20 nyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhydrobromid, 8-chlor-7-methoxy-3-methyl-5-(2-naphthyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benza-zepinhydrobromid, 8-chlor-7-methoxy-3-methyl-5-(1-naphthyl)- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-benzazepinhydrochlorid, 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-(5-indanyl)-2,3,4,5-tetrahydrο-ΙΗ-3-benza- 25 zepinhydrobromid, 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-(1-naphthyl)- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-benzazepinhydrobromid, 8-chlor-7-hy-droxy-5-(2-naphthyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrochlorid, 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-(3-thienyl)- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-benzazepin, 8-chlor-7-hydroxy-5-(3-30 thienyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhydrobromid, 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-(5-chlorchroman-8-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-(7-benzofuranyl)-2,3,4,5-tetra-35 hydro-lH-3-benzazepin, 8-chlor-7-hydroxy-5-(l,2,3,4-tetra-
21 DK 157925 B hydronaphth-6-yl)-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benza-zepinhydrochlorid, 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-(5-hydroxy-chroman-8-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhemimaleat, 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-(5-hydroxybenzofuran-7-yl)-5 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhemimaleat, 8-chlor-7- hydroxy-3-methyl-5-(8-chromanyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benza-zepin, 8-chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-(2-naphthyl)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepinhydrobromid eller 8-chlor-7-hydroxy-5-(5-indanyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhydrobromid.
7. Farmaceutisk præparat kendetegnet ved, at det indeholder et benzazepinderivat med formel I ifølge et hvilket som helst af de foregående krav eller et fysiologisk tolerabelt salt deraf.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK178086A DK157925C (da) | 1985-04-22 | 1986-04-18 | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK180485 | 1985-04-22 | ||
| DK180485A DK180485D0 (da) | 1985-04-22 | 1985-04-22 | Nitrogenholdige forbindelser |
| DK178086A DK157925C (da) | 1985-04-22 | 1986-04-18 | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
| DK178086 | 1986-04-18 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK178086D0 DK178086D0 (da) | 1986-04-18 |
| DK178086A DK178086A (da) | 1986-10-23 |
| DK157925B true DK157925B (da) | 1990-03-05 |
| DK157925C DK157925C (da) | 1990-08-27 |
Family
ID=26066110
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK178086A DK157925C (da) | 1985-04-22 | 1986-04-18 | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK157925C (da) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994020472A1 (en) * | 1993-03-10 | 1994-09-15 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds, their use and preparation |
-
1986
- 1986-04-18 DK DK178086A patent/DK157925C/da not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994020472A1 (en) * | 1993-03-10 | 1994-09-15 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds, their use and preparation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK157925C (da) | 1990-08-27 |
| DK178086A (da) | 1986-10-23 |
| DK178086D0 (da) | 1986-04-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL192451C (nl) | Werkwijze voor de bereiding van ftalanderivaten en werkwijze voor de bereiding van farmaceutische preparaten die een ftalanderivaat bevatten. | |
| NZ212856A (en) | Glutarimide derivatives and pharmaceutical compositions | |
| HU176709B (en) | Process for preparing new trisubstituted 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine derivatives | |
| US4086350A (en) | Pharmaceutical compositions and method of producing anti-psychotic activity without extrapyramidal symptoms | |
| WO1996034863A1 (en) | Novel heterocyclic chemistry | |
| FI84173B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinderivat. | |
| JPS6033409B2 (ja) | ベンズアゼピン誘導体を含む医薬組成物 | |
| NO146359B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyproheptadinderivater | |
| HU199805B (en) | Process for producing condensed benzazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| NL193541C (nl) | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. | |
| CZ224098A3 (cs) | Derivát chinolin-2-(1H)-onu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CA1255685A (en) | Process for preparing 7-¬2-(dialkylamino)ethyl|-4- hydroxy-1,3-benzimidazol-2-ones | |
| US5025009A (en) | Novel benzazepine derivatives | |
| US4769368A (en) | 2,3,4,8,9,9A-Hexahydro-4-aryl-1H-indeno(1,7-CD)azepines | |
| US4073912A (en) | Piperidylidene derivatives of benzo-fused xanthenes, thioxanthenes and dibenzoxepins and antipsychotic use thereof | |
| US4237135A (en) | 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof | |
| DK157925B (da) | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| US4052506A (en) | Pharmaceutical compositions and method of producing anti-parkinsonism activity | |
| US4089861A (en) | (+)-(S)-Enantiomer of 3-{2-[4-(8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-ethyl}-2-oxazolidinone | |
| DE60002292T2 (de) | (3,4-dihydro-2h-benzo[1,4]oxazinyl-methyl)-3-(1h-indol-3-yl)-alkylamine | |
| FI113770B (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 5-(2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-7-hydroksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiinien valmistamiseksi | |
| NO177264B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, kondenserte benzazepiner, samt forbindelser for anvendelse som mellomprodukter ved analogifremgangsmåten | |
| AU615657B2 (en) | N-{(5R,8S,10R)-2,6-dimethyl-ergoline-8-yl}-2-ethyl-2-methyl- butan-amide, its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| DK163993B (da) | 5,7,8-substituerede 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner, fremstilling af disse, samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| JPH07103097B2 (ja) | オキシサリチルアミド誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |