FI84173B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84173B FI84173B FI861416A FI861416A FI84173B FI 84173 B FI84173 B FI 84173B FI 861416 A FI861416 A FI 861416A FI 861416 A FI861416 A FI 861416A FI 84173 B FI84173 B FI 84173B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tetrahydro
- benzazepine
- chloro
- hydroxy
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
! 84173
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi, jotka ovat hyödyllisiä mielenterveydellisten häiriöiden hoidossa.
Viime vuosikymmenen aikana on bentsatsepiineihin kohdistunut intensiivinen farmakologinen tutkimus. Bentsatsepiinien farmakologiset ominaisuudet riippuvat suuressa määrin niiden substituenttien luonteesta. Substituoiduilla bentsatsepii-neilla on esim. neuroleptisiä, aggressiivisuutta vähentäviä, parkinsonoireita lievittäviä ja verisuonivaikutuksia.
US-patenttijulkaisussa 3 393 192 selostetaan 1-fenyyli- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinijohdannaisia, joissa on mm. hydroksi, alempi alkyyli tai halogeeni 7- ja/tai 8-asemassa. EP-patenttihakemusjulkaisuissa 5298 ja 5299 selostetaan vastaavia 7-hydroksijohdannaisia. Mainitaan, että näillä yhdisteillä on antipsykoottisia ja antidepressiivisiä vaikutuksia.
Julkaisun Life Sei. .31 (1982), 637 et seq., 2,3,4,5-tet-rahydro-7,8-dihydroksi-l-fenyyli-lH-3-bentsatsepiini (koodi SKF 38393) ja 2,3,4,5-tetrahydro~9-kloori-7,8-dihydroksi-l-(4-hydroksifenyyli)-lH-3-bentsatsepiini (koodi SKF 82526) ovat selektiivisiä, mutta osittaisia dopamiini-Dl-agoniste-ja, kun taas 2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dihydroksi-6-tiofenyyli-lH-3-bentsatsepiini (koodi SKF 83742) on selektiivinen dopamiini-Dl:n antagonisti. Edelleen julkaisussa Eur. J. Pharmacol. 9JL (1983), 153 et seq. on mainittu, että R-8-kloori-7-hydroksi-2,3,4,5-tetrahydro-3-metyyli-5-fenyyli-lH-3-bentsatsepiini (koodi SCH 23390) on selektiivinen dopamiini-Dl:n antagonisti (ks. myös EP-patenttihakemusjulkaisu 5300).
2 84173 US-patenttijvilkaisussa 4 187 314 on selostettu 1-tienyyli-tai l-furyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinit, jotka sisältävät mm. hydroksi-, alempi alkoksi- tai alempi alkano-yylioksiryhmän 7- ja 8-asemissa. Tuossa julkaisussa mainituissa esimerkeissä ovat tällaisissa bentsatsepiineissa kyseiset kaksi asemissa 7 ja 8 olevaa substitutenttia identtiset. Mainituilla bentsatsepiineilla on perifeerinen ja sentraalinen dopaminerginen aktiivisuus.
Nyt on havaittu, että uusilla yleisen kaavan I mukaisilla 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinijohdannaisilla CH, -CHo-CHo r2_c^ 2 2\
Il | n-r7 (I)
Rd-C /
^CH ^ ^CH-CHo X
is jossa on halogeeni, R^ on hydroksi tai korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, R^ on tienyyli tai rengas-systeemi, joka muodostuu fenyylistä, joka on ortokondensoi-tunut bentseeni-, sykloheksaani-, syklohekseeni-, syklopen-taani- tai syklopenteenirenkaaseen, joissa renkaissa yksi hiiliatomi voi olla vaihdettu happeen, ja kukin näistä rengassysteemeistä voi olla substituoitu halogeenilla, hydroksilla tai korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävällä alkoksilla, ja on vety tai korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, sekä näiden yhdisteiden suoloilla on hyödyllisiä farmakologisia ominaisuuksia, jotka kohdistuvat erityisesti keskushermostoon, ja jotka yllättäen ovat parempia kuin ennestään tunnettujen yhdisteiden vaikutukset. Kaavan I mukaisia bentsatsepiineja voidaan käyttää lääkkeinä esim. skitsofrenian ja maanisdepressiivisten häiriöiden hoidossa.
84173
Koko tässä selostuksessa tarkoitetaan termillä "korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli" joko yksin käytettynä tai yhdistelmässä, esim. alkoksi, käytettynä suora- tai haara-ketjuista alkyyliryhmää, kuten esim. metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä tai tert.-butyyliä. Termillä "alkoksi" tarkoitetaan ensi sijassa metoksia ja etoksia. Halogeeni on kloori, bromi, fluori tai jodi, mielellään kloori tai fluori.
Edellä olevan määritelmän mukaan voi substituentti R^ olla mm. rengassysteemi, joka muodostuu fenyylistä, joka on ortokondensoitunut toiseen renkaaseen eli bentseenirenkaa-seen, sykloheksaanirenkaaseen, syklohekseenirenkaaseen, syklopentaanirenkaaseen tai syklopenteenirenkaaseen, joissa kussakin näistä renkaista yksi hiiliatomi voi olla vaihdettu happeen, ja kukin näistä rengassysteemeistä voi olla substituoitu halogeenilla, hydroksilla tai korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävällä alkoksilla. Tässä tarkoitetaan termillä "ortokondensoitunut" sitä, että kyseisellä fenyyli-renkaalla on yksi yhteinen sivu toisen renkaan kanssa, joka on yksi edellä mainituista. Substituentti on mielellään fenyyli, joka on ortokondensoitunut jonkin edellä mainitun renkaan kanssa.
Erityisesimerkkejä substituentista R^ ovat tienyyli, naftyyli, bentsofuranyyli, dihydrobentsofuranyyli, kromanyyli, kromenyyli, 4 84173 indanyyli, indenyyli, 1,2,3,4-tetrahydronaftyyli ja dihydronaf-tyyli, joista kukin voi olla substituoitunut halogeenilla, hydrok-silla tai korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävällä alkoksilla, jolloin esimerkkinä voidaan mainita kloorikromanyyli, metoksi-kromanyyli, hydroksikromanyyli ja hydroksibentsofuranyyli.
Ennestään tunnetuissa tapauksissa ei mainita mitään erityistä biologista etua, joka liittyisi nyt esillä olevan keksinnön mukaisten bentsatsepiinien substituutiorakenteeseen.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on voimakas antidopaminergi-nen vaikutus. Niinpä ne inhiboivat hiirten voimakkaasti stereotyyppistä jyrsimiskäyttäytyrnistä, joka on indusoitu antamalla metyylifenidaattia _/esim. 60 mg per kilo ruumiinpainoa subku-taanisti tuntia ennen havainnointia), kun koe suoritetaan julkaisussa Acta Pharmacol. Toxicol. 31^ (1972) 488/ kuvatulla tavalla. Lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet inhiboivat valmennettua välttämiskäyttäytymistä ja amfetamiinimielialaa (amphetamine cue) rotilla.
Yllättäen kaavan I mukaiset yhdisteet vaikuttavat paljon voimak- 3 kaammin dopamiini-Dl-reseptoreihin, jotka on merkitty H -SCH 23390:llä, kuin dopamiini-D2-reseptoreihin, jotka on merkitty o JH-spiperonilla.
Yllättäen kaavan I mukaiset yhdisteet ovat parempia kuin ennestään tunnetut dopamiini-Dl:n antagonistit, erityisesti SCH 23390. Näin ollen kaavan I mukaiset yhdisteet inhiboivat dopamiinin stimuloimaa rotan striatum-homogenaattien adeny-laattisyklaasia voimakkaammin kuin SCH 23390, ks. esimerkki 7.
Lisäksi mainitaan, että SCH 23390 imeytyy huonosti suun kautta annettuna, ja että sillä on lyhyt vaikutusaika /ks. Life Sei.
34 (1984), 1529/. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on paremmat ominaisuudet kuin SCH 23390:llä* vrt. jäljempänä esitetty taulukko I esimerkissä 7.
5 84173
Lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet salpasivat dopaminergi-sesti välittynyttä käyttäytymistä (esimerkiksi stereotyyppinen purenta jyrsijöillä dopamiinia vapauttavien aineiden indusoimana).
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla läsnä enantiomeeri-sina muotoina, jotka voidaan erottaa R- ja S-muodoiksi. Tämä erottaminen voidaan suorittaa kiteyttämällä sopivista liuoksista fraktionaalisesti kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat, jotka on muodostettu optisesti aktiivisten happojen kanssa. Kun enantiomeerit on erotettu toisistaan, haluttu farmakologinen aktiivisuus on tavallisesti vallitseva yhdessä enantiomeerissä, useimmiten R-muodossa. Näin ollen tämä keksintö kattaa kaikki isomeerit, olivatpa ne sitten erotettuja tai seoksia.
Erittäin edullisia tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden edustajia ovat kaavan I mukaisten bentsatsepiinien myrkky-vaikutuksettomat, farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Tällaisia suoloja ovat mm. epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, kuten suolahapon, bromivetyhapon, rikkihapon, fosforihapon, metaanisulfonihapon, etikkahapon, maitohapon, maleiinihapon, ftaalihapon tai viinihapon kanssa muodostuneet suolat. Ne voidaan valmistaa tavalliseen tapaan, kuten sekoittamalla emäksen asetoniliuokseen stökiometrinen määrä happoa liuottimessa, kuten asetonissa, ja haihduttamalla liuotin, jolloin jäljelle jää haluttu suola.
Ensimmäisessä ryhmässä etusijalle asetettavia kaavan I mukaisia 2 bentsatsepiineja R on kloori tai fluori.
6 84173
Toisessa ryhmässä etusijalle asetettavia kaavan I mukaisia bentsatsepiineja R5 on fenyyli, joka on orto-kondensoitunut bentseeni-, sykloheksaani-, sykloheksee-ni-, syklopentaani- tai syklopenteenirengas, jotka rengassysteemit voivat olla substituoituneita halogeenilla, hydroksilla tai nietoksilla.
Kolmannessa ryhmässä etusijalle asetettavia kaavan I mukaisia bentsatsepiineja R5 on bentsofuranyyli, 2,3-dihydrobentsofuranyyli, tienyyli tai kromanyyli.
Neljännessä ryhmässä etusijalle asetettavia kaavan I mukaisia bentsatsepiineja R^ on vety tai metyyli.
Seuraavassa luetellaan esimerkkejä edullisista kaavan I mukaisista bentsatsepiineista: 7 84173 1) 8-kloori-7-hydroksi-3-metyyli-5-(1-naftyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, 2) 8-kloori-7-hydroksi-3-metyyli-S-(2-naftyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, 3) 8-kloori-7-hydroksi-3-metyyli-5-(3-tienyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, 4) 8-kloori-7-hydroksi-3-metyyli-5-(2,3-dihydrobentsofuran-4-yyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, 5) 8-kloori-7-hydroksi-5-(3-tienyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, 6) 8-kloori-7-hydroksi-5-(1-naftyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-3-bentsatsepiini, 7) 8-kloori-7-metoksi-5-(2-naftyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, 8) 8-kloori-7-hydroksi-3-metyyli-5-(5-indanyyli)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiini, 9) 8-kloori-7-metoksi-3-metyyli-5-(5-indanyyli)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiini, 10) 8-kloori-7-hydroksi-5-(4-bentsofuranyyli)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiini, 11) 8-kloori-7-hydroksi-3-metyyli-5-(5-indenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, 12) 8-kloori-7-hydroksi-3-metyyli-5-(7-kromanyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, 13) 8-kloori-7-hydroksi-5-(1,2,3,4-tetrahydronaft-6-yyli)- 2.3.4.5- tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini, 14) 8-kloori-7-hydroksi-3-metyyli-5-(2,3-dihydronaft-4-yyli)- 2.3.4.5- tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini, 8 84173 15) 8-kloori-7-hydroksi-3-metyyli-5-(7-bentsofuranyyli)- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, 16) 8-kloori-7-hydroksi-3-metyyli-5-(2,3-dihydrobentsofu-ran-6-yyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, 17) 8-kloori-7-hydroksi-3-metyyli-5-(2,3-dihydrobentsofu-ran-7-yyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, 18) 8-kloori-7-hydroksi-3-metyyli-5-(5-kloorikroman-8-yyli)- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, 19) 8-kloori-7-hydroksi-3-metyyli-5-(8-kromanyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, 20) 8-kloori-7-hydroksi-3-metyyli-5-(6-hydroksikroman-8-yyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, 21) 8-kloori-7-hydroksi-3-metyyli-5-(5-hydroksibentsofu-ran-7-yyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinl, 22) 8-kloori-7-hydroksi-3-metyyli-5-(4-hydroksibentsofu-ran-6-yyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, ja näiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat.
Yleisesti ottaen voidaan edellä esitetyt kaavan I mukaiset
5-substituoidut 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinit valmistaa siten, että syklisoidaan 2-(fenetyyliamino)etanoli, jolla on yleinen kaava IV
r,2-c^ ^c-ch2-ch2-n-ch2-ch-oh - II I I 7 I - UV) R,J-C ^CH R' ' R° tai sen suola, jossa kaavassa kukin ryhmistä R'2, R'2, r'5 ja R'7 on vastaavasti sama kuin kukin ryhmistä R2, R2, R2 ja R7 tai näiksi muunnettavissa oleva ryhmä, ja tarvittaessa muunnetaan yksi tai useampi ryhmistä R'2, R'2^ R'2 ja R'7 vastaavaksi ryhmäksi R2, R2, R2 tai R7, ja haluttaessa muunnetaan kaavan I mukainen bentsatsepiini suolakseen tai vapautetaan kaavan I mukainen bentsatsepiini suolamuodos-taan.
9 84173
Yleisen kaavan IV mukaiset välituotealkoholit voidaan valmistaa kuumentamalla ekvimolaarinen määrä yleisen kaavan III mukaista oksiraania /°\ 5 H2C - CH - R,b (III) jossa R'5 on edellä määritelty, yleisen kaavan II mukaisen β-fenetyyliamiinin kanssa R,2-C C-CH^-CHo-NH-R’7 , Il I (11)
R'd-C XH
jossa kukin ryhmistä R'2, R'^ ja R'? on edellä määritelty. Kondensointi on edullista suorittaa noin 100eC:ssa. Reaktio voi kuitenkin tapahtua huoneen lämpötilan ja noin 105eC:n välillä. Kaavan IV mukaiset välituotealkoholit voidaan eristää tavalliseen tapaan, kuten kiteyttämällä tai tislaamalla.
Kaavan IV mukaiset 2-(fenetyyliamino)etanolit muunnetaan halutuiksi kaavan I mukaisiksi bentsatsepiineiksi molekyy-linsisäisellä renkaanmuodostuksella saattamalla kaavan IV mukainen 2-(fenetyyliamino)etanoli reagoimaan polyfosforiha-pon, rikkihapon, trifluorietikkahapon tai jonkin näiden seoksen tai vastaavasti reagoivan reagenssin kanssa. Ren-kaanmuodostus on edullista suorittaa rikkihapossa tai rikkihapon (1-20 %) ja trifluorietikkahapon seoksessa lämpötila-alueella noin -10 - +20°C.
84173 ίο 3-asemastaan substituoidut bentsatsepiinit on edullista muodostaa joko käyttämällä vastaavasti N-substituoituja
fenetyyliamiineja tai mielellään alkyloimalla kaavan I
. 7 mukainen bentsatsepiini, jossa R on vety.
Termillä "näiksi muunnettavissa oleva ryhmä" tarkoitetaan tässä esimerkiksi vastaavia suojattuja ryhmiä, kuten suojattua hydroksiryhmää, joka voi olla suojattu alemmalla alkyylillä, kuten metoksia tai etoksia, tai bentsyylioksia. Suojatuista ryhmistä voidaan poistaa suojaus sinänsä tunnetulla tavalla, esim. hydrolyysillä tai hydraamalla.
Lähtöaineet, joiden valmistusta ei tässä ole selostettu, ovat joko ennestään tunnettuja yhdisteitä tai yhdisteitä, jotka voidaan valmistaa samoin kuin ennestään tunnetut yhdisteet tai noudattamalla ennestään tunnettuja menetelmiä.
Kaavan I mukaiset bentsatsepiinit ovat hyödyllisiä , koska ne osoittavat farmakologista aktiivisuutta eläimissä, esimerkiksi ihmisessä. Erityisesti voivat kaavan I mukaiset yhdisteet olla hyödyllisiä psykoosilääkkeinä. Kaavan I mukaisia yhdisteitä annetaan tehokas määrä hoidon tarpeessa olevalle.
Edellä mainitussa tarkoituksessa annostus vaihtelee riippuen käytetystä kaavan I mukaisesta bentsatsepiinista, antotavasta ja hoitotarkoituksesta. Kuitenkin yleensä saavutetaan tyydyttäviä tuloksia vuorokausiannoksilla, jotka ovat 0,005 - noin 2 mg ruumiinpainon kiloa kohti, mielellään siten,että annokset on jaettu 2-5 kertaa vuorokaudessa annettaviin osiin tai ne ovat pitkitetyn vaikutuksen omaavia. Tavallisesti suun kautta annettaviksi tarkoitetut annosmuodot sisältävät noin 0,5-150 mg kaavan I mukaista bentsatsepiinia farmaseuttiseen kantaja-aineeseen tai laimennusaineeseen sekoitettuna.
Kaavan I mukaiset bentsatsepiinit voidaan antaa farmaseuttisesti hyväksyttävässä happoadditiosuolamuod-ossa. Farmaseuttiset seokset, jotka koostuvat 11 84173 kaavan I mukaisesta bentsatsepiinista tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävästä suolasta ja tavallisesti myös farmaseuttisesti hyväksyttävästä kantaja-aineesta tai laimennus-aineesta, voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä ja muotoilla esim. kapseleiksi tai tableteiksi.
Käytetyt farmaseuttiset kantaja-aineet voivat olla tavanomaisia kiinteitä tai nestemäisiä kantaja-aineita. Esimerkkejä kiinteistä kantaja-aineista ovat laktoosi, terra alba, sakkaroosi, talkki, liivate, agar, pektiini, arabikumi, magnesium-stearaatti ja steariinihappo. Esimerkkejä nestemäisistä kantaja-aineista ovat siirappi, maapähkinäöljy, oliiviöljy ja vesi. Vastaavasti voi kantaja-aine tai laimennusaine sisältää mitä tahansa alalla tunnettua viivytysainetta, kuten glyseryylimonostearaattia tai glyseryylidistearaattia joko yksin tai vahan kanssa.
Jos käytetään kiinteää kantaja-ainetta suun kautta tapahtuvaa antoa varten, voidaan valmiste tabletoida tai sijoittaa kova-liivatekapseleihin jauhe- tai pellettimuodossa tai se voidaan muotoilla pastilleiksi. Kiinteän kantaja-aineen määrä voi vaihdella suuresti, mutta tavallisesti se on noin 25 mg - 1 g. Jos käytetään nestemäistä kantaja-ainetta, valmiste voi olla siirapin, emulsion, pehmeäliivatekapselin tai steriilin injektioliuoksen muodossa, esim. ampullissa, tai veteen tai muuhun nesteeseen tehtynä suspensiona.
Farmaseuttiset seokset voidaan valmistaa tavallisilla alan menetelmillä, joihin kuuluu sekoitus, rakeistus ja puristaminen tai aineosien sekoittaminen ja liuottaminen tarpeen mukaan niin, että saadaan haluttu lopputuote.
Antotapa voi olla mikä tahansa sellainen, joka kuljettaa vaikuttavan aineosan haluttuun kohtaan, kuten oraalinen tai paren-teraalinen, joista oraalinen asetetaan etusijalle.
84173 12 Tässä käytetyt nimitykset noudattavat IUPAC-nimistöä paitsi sikäli, että yritettäessä helpottaa tämän selostuksen lukemista, on symbolilla R^ merkityn substituentin numero aina 5. IUPAC-nimistön mukaan aseman numero on 1 tai 5 riippuen siitä, miten bentsatsepiini on substituoitu.
Edellä olevassa selostuksessa ja seuraavissa esimerkeissä ja patenttivaatimuksissa esitettyjä yksityiskohtia voidaan käyttää joko yksin tai yhdistelminä tämän keksinnön eri muotojen toteuttamisessa.
Keksintöä valaistaan tarkemmin seuraavilla esimerkeillä. Esimerkit 1 ja 2 kuvaavat kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettyjen lähtöaineiden valmistusta. Esimerkit 3-6 kuvaavat kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta. Esimerkit 7-9 kuvaavat kaavan I mukaisten yhdisteiden farmakologisia vaikutuksia. Esimerkit 10 ja 11 kuvaavat kaavan I mukaisia yhdisteitä sisältävien farmaseuttisten valmisteiden valmistusta.
Esimerkki 1 a) Liuokseen, jossa oli 4,9 g natriumhydridiä 115 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisättiin 26,2 g trimetyylisulfok-soniumjodidia noin 30 minuutin kuluessa. Sen jälkeen lisättiin 15,0 g 5-indanyylikarboksialdehydiä 3 minuutin kuluessa ja saatua reaktioseosta sekoitettiin 15 minuuttia huoneen lämpötilassa ja 30 minuuttia 50°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja uutettiin kahdesti 200 ml:11a eetteriä. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla.
Kun liuotin haihdutettiin, saatiin jäännökseksi öljy, joka fraktioitiin vakuumissa niin, että saatiin väritön neste eli 5-indanyylioksiraani, jonka kiehumispiste (käytetään jäljempänä lyhennettä kp.) oli 66°C (0,3 mm Hg).
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla: 13 84173 b) (5-kloorikroman-8-yyli)oksiraani, kp. 114°C, 0,3 mm Hg, c) (3-tienyyli)oksiraani, kp. 2180C, d) (7-bentsofuranyyli)oksiraani, kp. 76-78°C, 0,1 mm Hg, e) (2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)oksiraani, kp. 78°C, 0,4 mm Hg, ja f) (1,2,3,4-tetrahydronaft-6-yyli)oksiraani, kp. 83°C, 0,1 mm Hg.
Esimerkki 2 a) Seosta, jossa oli 3,0 g a-3-kloori-4-metoksifenetyyliamii-nia ja 2,5 g 5-indanyylioksiraania, sekoitettiin 18 tuntia 100°C:ssa. Vielä lämpimään reaktioseokseen lisättiin 20 ml asetonitriiliä, jolloin kiteytyminen alkoi välittömästi. Kiteytyminen saatettiin loppuun jäähdyttämällä seosta jäävedessä. Tuote erotettiin suodattamalla, pestiin kylmällä asetonitrii-lillä ja kuivattiin. Kun uudelleenkiteytettiin asetonitriilis-tä, saatiin N-(a-(3-kloori-4-metoksifenetyyli))-1-(5-indanyyli)- 2-aminoetanoli, jonka sulamispiste oli 138-139°C.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla: 0 b) H-(a-(3-kloori-4-metoksifenetyyli))-1-(2-naftyyli)-2-aminoetanoli, sp. 150,5-151°C, c) N-(a-(3-kloori-4-metoksifenetyyli))-1-(1-naftyyli)-2-aminoetanoli, sp. 121,5-124,5°C, d) N-(a-(3-kloori-4-metoksifenetyyli))-1-(1,2,3,4-tetrahydro-naft-6-yyli)-2-aminoetanoli, sp. 138-150°C, ja e) N-(a-(3-kloori-4-metoksifenetyyli))-1-(3-tienyyli)-2-aminoetanoli, sp. 68-71°C.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin kondensoimalla keskenään N-metyyli-3-kloori-4-metoksifenetyyliamiini ja vastaava oksiraani: 14 84173 f) N-metyyli-N-(a-(3-kloori-4-metoksifenetyyli))-1-(7-bentsofuranyyli)-2-aminoetanoli, sp. 89 C, g) N-metyyli-N-(a-(3-kloori-4-metoksifenetyyli))-1-(2,3- dihvdrobentsofuran-7-yyli)-2-aminoetanoli, öljy, puhdistettu pyl-väskromatografisesti silikageelillä h) N-metyyli-N-(a-(3-kloori-4-metoksifenetyyli))-1- (5-kloorikraman-8-yyli) -2-aminoetanoli, öljy, puhdistettu pylväs-kromatografisesti silikageelillä, j ) N- (a- (3-kloori-4-meLoksifenetyyli) ) -1- (8-kromanyyli) -2-aminoetanoli, k) N-(a-(3-kloori-4-metoksifenetyyli))-1-(6-metoksikronan-e-yylih^-aminoetanoli ja l) N-(a-(3-kloori-4-metoksifenetyyli))-1-(5-metoksibentso-furan-7-yyli)-2-aminoetanoli.
Esimerkki 3 a) 2,7 g N-(a-(3-klocri-4-metoksifenetyyli))-1-(5-indanyyli)-2-aminoetanolia liuotettiin seokseen, jossa oli 100 ml tri-fluorietikkahappoa ja 2,5 ml väkevää rikkihappoa. Reaktioseos jätettiin 1 tunniksi huoneen lämpötilaan. Suurin osa trifluori-etikkahaposta poistettiin tyhjöhaihdutuksella (noin 10 mm Hg) ja jäännös kaadettiin ylimäärään laimennettua natriumhydroksidi-liuosta (2 N). Näin saatu alkalinen suspensio uutettiin kahdesti 50 ml:11a dikloorimetaania. Orgaaninen uute pestiin kyllästetyllä ruokasuolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kun dikloorimetaani haihdutettiin, saatiin jäännökseksi haluttu tuote öljynä. Tämä liuotettiin eetteriin ja saostettiin hydrokloridisuolana lisäämällä suolahappoa. Kun suodatettiin ja uudelleenkitevtettiin metanolin ja veden seoksesta, saatiin 8-kloori-7-»netoksi-5- (5-indanyyli) - 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinihydrokloridi, sp. 140-146°C.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla: 15 84173 b) 8-kloori-7-metoksi-5-(2-naftyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 3-bentsatsepiinihydrokloridi, sp. 245,5-248,5 C, c) 8-kloori-7-metoksi-5-(1-naftyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 3-bentsatsepiinihydrokloridi, sp. 200°C, d) 8-kloori-7-metoksi-5-(1,2,3,4-tetrahydronaft-6-yyli)- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, sp. 185-195°C (hajoaa), e) 8-kloori-7-metoksi-5-(3-tienyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 3-bentsatsepiini, öljy, puhdistettu pylväskromatografisesti silikageelillä, f) 8-kloori-7-metoksi-5-(7-bentsofuranyyli)-3-metyvli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, sp. 141-142°C, g) 8-kloori-7-metoksi-5-(2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-3-metvyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, öljy, puhdistettu pylväskromatografisesti silikageelillä, h) 8-kloori-7-metoksi-5-(5-kloorikroman-8-yyli)-3-metyyli- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinihydrokloridi, sp.
181°C, j) 8-kloori-7-metoksi-5-(3-tienyyli)-3-metyyli-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiini, öljy, k) 8-kloori-7-metoksi-3-metyyli-5-(6-metoksikroman-8-yyli)- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, l) 8-klocri-7-metoksi-3-metyyli-5-(8-kromanyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinihydrokloridi, sp. 165°C, ja m) 8-kloori-7-metoksi-3-metyyli-5-(5-metoksibentsofuran-7-yyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini.
Esimerkki 4 a) Seokseen, jossa oli 40 ml muurahaishappoa ja 30 ml 35 % formaldehydiä, lisättiin 2,0 g 8-kloori-7-metoksi-5-(5-indanyy-li)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiiniä. Reaktioseosta palautettiin 4 tuntia ja liuotin haihdutettiin. Epäpuhtaaseen 16 84173 jäännökseen lisättiin laimennettua natriumhydroksidiliuosta (2N) ylimäärin ja saatu seos uutettiin eetterillä. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kyllästetyllä ruokasuolaliuok-sella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Eetteri haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin jäännökseksi haluttu tuote siirappimaisena. Vapaa emäs liuotettiin kuivaan eetteriin lisäämällä bromivetyhapon eetteriliuosta, jonka seurauksena hydrobromidisuola saostui. Tämä uudelleenkiteytettiin trifluorietikkahapon ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin 8-kloori-7-metoksi-3-metyyli-b-(5-indanyyli)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiinihydrobromidi, sp. 217-222°C (hajoaa).
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla: b) 8-kloori-7-metoksi-3-metyyli-5-(2-naftyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinihydrobromidi, sp. 251-253°C, ja c) 8-kloori-7-metoksi-3-metyyli-5-(1-raftyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinihydrokloridi, sp. 200°C (hajoaa).
Esimerkki 5 a) 1,1 g 8-kloori-7-metoksi-3-metyyli-5-(5-indanyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia liuotettiin 10 ml:aan dikloori-metaania. Liuos jäähdytettiin -10°C:een ja lisättiin 5 ml booritribromidia. Reaktioseosta sekoitettiin ja samalla sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Seoksen annettiin seisoa 4 tuntia ja sen jälkeen haihtuvat aineosat poistettiin vakuumissa ja jäännös laimennettiin metanolilla -10°C:ssa.
Kun metanoli haihdutettiin, saatiin 8-kloori-7-hydroksi-3-metyyli-5-(5-indanyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini-hydrobromidi, sp. 190-200°C (hajoaa).
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla: b) 8-kloori-7-hydroksi-3-metyyli-5-(1-naftyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinihydrobromidi, sp. 260°C (hajoaa), 17 84173 c) 8-kloori-7-hydroksi-5-(2-naftyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-3-bentsatsepiinihydrokloridi, sp. 180°C (hajoaa), d) 8-kloori-7-hydroksi-3-metyyli-5-(3-tienyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, sp. 20O-209°C, e) 8-kloori-7-hydrcksi-5- (3-tienyyli) -2,3,4,5-tetr.ahydro-ΙΗ-3-bentsatsepiinihydrobromidi, sp. 190°C (hajoaa), f) 8-kloori-7-hydroksi-3-metyyli-5-(5-kloorikroman-8-yyli)- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, sp. 230-232°C, g) 8-kloori-7-hydroksi-3-metyyli-5-(2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lII-3-bentsatsepiini, sp. 225°C (hajoaa) , h) 8-kloori-7-hydroksi-3-metyyli-5-(7-bentsofuranyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, sp. 245°C, j) 8-kloori-7-hydroksi-5-(1,2,3,4-tetrahydronaft-6-yyli)-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinihydrokloridi, sp. 195-200°C (hajoaa), k) 8-kloori-7-hydroksi-3-metyyli-5-(5-hydroksikroman-8-yyli)- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-bertsatsepiinihemimaleaatti, l) 8-kloori-7-hydroksi-3-metyyli-5-(5-hydroksibentsofuran-7-yyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinihemimaleaatti,ja m) 8-kloori-7-hydx o): si-3-metyyli-5- (8-kromanyyli) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, sp. 190°“200 C (hajoaa).
Esimerkki 6 a) 20 ml:aan 47 % bromivetyhappoa liuotettiin 0,4 g 8-kloori- 7-metoksi-3-metyyli-5-(2-naftyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia ja saatua liuosta palautettiin 1 tunti. Reaktioseos laimennettiin vedellä ja neutraloitiin pH-arvoon 8,5 lisäämällä natriumvetykarbonaattia. Saatu suspensio uutettiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin vedettömällä nat-riumsulfaatilla. Kun liuotin haihdutettiin, saatiin tuote ιβ 84173 öljynä. Tämä öljy liuotettiin kuivaan eetteriin ja kun lisättiin kaasumaista bromivetyhappoa, saatiin 8-kloori-7-hydroksi- 3-metyyli-5-(2-naftyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepii-nihydrobromidi, sp. 260°C (hajoaa).
Vastaavalla tavalla saatiin seuraava yhdiste: b) 8-kloori-7-hydroksi-5-(5-indanyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-3-bentsatsepiinihydrobromidi.
Esimerkki 7
Kaavan I mukaisten yhdisteiden sekä SCH 23390:n kyky estää dopamiinin stimuloimaa adenvlaattisyklaasia rotan striatum-homogenaateissa testattiin julkaisussa Life Sei. 21_ (1985), 1971 et seq. kuvatulla tavalla ja saadut tulokset on esitetty taulukossa I. Kaavan I mukaiset yhdisteet olivat raseemisia seoksia, kun taas käytetty SCH 23390 oli R-(+)-isomeeri.
K± on tutkitun yhdisteen affiniteetti dopamiini-Dl-resepto-riin Schildin analyysillä arvioituna.
Taulukko I
Koeyhdiste (nM) __ dopamiinin stimuloima adenvlaattisyklaasi
Esimerkki 5j 21
Esimerkki 5h 6
Esimerkki 5f 10 SCH 23390 40
Esimerkki 8 8-kloori-7-hydroksi-3-metyyli-5-(5-indanyyli)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiini ja useat muut kaavan I mukaiset yhdisteet olivat myrkkyvaikutuksettomia, kun niitä annettiin rotille ja hiirille vatsaontelonsisäisesti annoksena 100 mg/kg.
ig 84173
Esimerkki 9
Keksinnön mukaisten yhdisteiden sitomisvakio, K£ (nM), verrattuna läheistä rakennetta olevan tunnetun yhdisteen, SCH 23390, sitomisvakioon, on esitetty taulukossa II. Testi-menetelmä on kuvattu julkaisussa J. Neurochem. 47 (1986), 1823.
Taulukko II
Koeyhdiste Sitomisvakio ΚΊ· (nM)
Esimerkki 5d 1,0
Esimerkki 5e 11 SCH 23390 0,2
Claims (6)
1. Analogiamenetelmä farmakologisesti aktiivisten 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I 2 ^CH2-CH2 R^-C C \ Il | N-r7 (I) RJ-C .C ^ / ^CH-CHo Is jossa R^ on halogeeni, R^ on hydroksi tai korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, R^ on tienyyli tai rengassys-teemi, joka muodostuu fenyylistä, joka on ortokondensoitunut bentseeni-, sykloheksaani-, syklohekseeni-, syklopentaani-tai syklopenteenirenkaaseen, joissa renkaissa yksi hiiliatomi voi olla vaihdettu happeen, ja kukin näistä rengassys-teemeistä voi olla substituoitu halogeenilla, hydroksilla tai korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävällä alkoksilla, ja R7 on vety tai korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, tai niiden suolojen, edullisesti fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että syk-lisoidaan yhdiste, jolla on yleinen kaava IV r ’ c-ch2-ch2-n-ch2-ch-oh o I I I, I , (iv) R'J-C R'7 R’5 ^ CH tai sen suola, jossa kaavassa kukin ryhmistä R'^, R’^, r'5 ja R'7 on vastaavasti sama kuin kukin ryhmistä R^, R^, R^ ja R7 tai näiksi muunnettavissa oleva ryhmä, ja tarvittaessa muunnetaan yksi tai useampi ryhmistä R,^/. r'3, r'5 ja r»7 vastaavaksi ryhmäksi R^, R^, R5 tai R7, ja haluttaessa muunnetaan kaavan I mukainen bentsatsepiini suolakseen tai vapautetaan kaavan I mukainen bentsatsepiini suolamuodos-taan. 84173
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on kloori.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa on fenyyli, joka on ortokondensoitunut bentseeni-, syklo-heksaani-, syklohekseeni-, syklopentaani- tai syklopenteeni-renkaaseen, jotka rengassysteemit voivat olla substituoituja halogeenilla tai hydroksilla.
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on bentsofuranyyli, 2,3-dihydrobentsofuranyyli, tienyyli tai kromanyyli.
5. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on vety tai metyyli.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 8-kloori-7-hydroksi-3-metyyli-5- (5-indanyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinihydro-bromidi, 8-kloori-7-hydroksi-3-metyyli-5-(1-naftyyli)- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinihydrobromidi, 8-kloo-ri-7-hydroksi-5-(2-naftyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bents-atsepiinihydrokloridi, 8-kloori-7-hydroksi-3-metyyli-5-(3-tienyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, 8-kloori- 7- hydroksi-5-(3-tienyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsat-sepiinihydrobromidi, 8-kloori-7-hydroksi-3-metyyli-5-(5-kloorikroman-8-yyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, 8- kloori-7-hydroksi-3-metyyli-5-(2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, 8-kloori-7-hydroksi-3-metyyli-5-(7-bentsofuranyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-3-bentsatsepiini, 8-kloori-7-hydroksi-5-(1,2,3,4-tetra-hydronaft-6-yyli)-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsat-sepiinihydrokloridi, 8-kloori-7-hydroksi-3-metyyli-5-(5-hydroksibentsofuran-7-yyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsat- 22 841 73 sepiinihemimaleaatti, 8-kloori-7-hydroksi-3-metyyli-5-(8-kromanyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini tai 8-kloori-7-hydroksi-5-(5-indanyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinihydrobroraidi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK180485 | 1985-04-22 | ||
| DK180485A DK180485D0 (da) | 1985-04-22 | 1985-04-22 | Nitrogenholdige forbindelser |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI861416A0 FI861416A0 (fi) | 1986-04-01 |
| FI861416A FI861416A (fi) | 1986-10-23 |
| FI84173B true FI84173B (fi) | 1991-07-15 |
| FI84173C FI84173C (fi) | 1991-10-25 |
Family
ID=8108174
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI861416A FI84173C (fi) | 1985-04-22 | 1986-04-01 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinderivat. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4751222A (fi) |
| EP (1) | EP0200455B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0764821B2 (fi) |
| AT (1) | ATE60585T1 (fi) |
| AU (1) | AU586677B2 (fi) |
| CA (1) | CA1276634C (fi) |
| DE (1) | DE3677249D1 (fi) |
| DK (1) | DK180485D0 (fi) |
| ES (1) | ES8800163A1 (fi) |
| FI (1) | FI84173C (fi) |
| GR (1) | GR861045B (fi) |
| IE (1) | IE58883B1 (fi) |
| NO (1) | NO169386C (fi) |
| NZ (1) | NZ215896A (fi) |
| PT (1) | PT82434B (fi) |
| ZA (1) | ZA862802B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8707120D0 (en) * | 1987-03-25 | 1987-04-29 | Pfizer Ltd | Antiarrhythmic agents |
| PH27337A (en) * | 1987-03-27 | 1993-06-08 | Schering Corp | Substituted benzazepines their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5015639A (en) * | 1987-03-27 | 1991-05-14 | Schering Corporation | Substituted benzazepines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB8800891D0 (en) * | 1988-01-15 | 1988-02-17 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| DK107688D0 (da) * | 1988-03-01 | 1988-03-01 | Novo Industri As | Carbaminsyreestere af substituerede 7-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner |
| DK325188D0 (da) * | 1988-06-15 | 1988-06-15 | Novo Industri As | Hidtil ukendte benzazepinderivater |
| DK67489D0 (da) * | 1989-02-14 | 1989-02-14 | Novo Industri As | Nye benzazepinderivater |
| GB8909132D0 (en) * | 1989-04-21 | 1989-06-07 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB9025890D0 (en) * | 1990-11-28 | 1991-01-09 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| DK23392D0 (da) * | 1992-02-24 | 1992-02-24 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser, deres anvendelse og fremstilling |
| US5470850A (en) * | 1992-02-24 | 1995-11-28 | Novo Nordisk A/S | 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
| DK26793D0 (da) * | 1993-03-10 | 1993-03-10 | Novo Nordisk As | Benzofuranyl- eller dihydrobenzofuranyl-substituerede tricycliske benzazepiner, der anvendelse og fremstilling |
| FR2745815B1 (fr) * | 1996-03-08 | 1998-06-26 | Synthelabo | Derives de benzofurane, leur preparations et compositions pharmaceutiques les comprenant |
| WO2024067463A1 (zh) * | 2022-09-27 | 2024-04-04 | 苏州阿尔脉生物科技有限公司 | 苯并[7]环烯类衍生物、包含其的药物组合物及其医药用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3393192A (en) * | 1965-04-26 | 1968-07-16 | Schering Corp | Novel benzazepines |
| US4111957A (en) * | 1977-02-02 | 1978-09-05 | Smithkline Corporation | Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds |
| US4187314A (en) * | 1977-02-02 | 1980-02-05 | Smithkline Corporation | Substituted furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds and pharmaceutical use |
| US4284555A (en) * | 1979-04-27 | 1981-08-18 | Schering Corporation | 7-Chloro-8(substituted amino carbonyloxy)-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
| CA1234110A (en) * | 1983-08-12 | 1988-03-15 | Joel G. Berger | Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and processes for the preparation of such compounds and compositions |
-
1985
- 1985-04-22 DK DK180485A patent/DK180485D0/da not_active Application Discontinuation
-
1986
- 1986-04-01 FI FI861416A patent/FI84173C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-04-15 ZA ZA862802A patent/ZA862802B/xx unknown
- 1986-04-21 ES ES554204A patent/ES8800163A1/es not_active Expired
- 1986-04-21 US US06/853,891 patent/US4751222A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-21 IE IE104386A patent/IE58883B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-21 NO NO861568A patent/NO169386C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-04-21 AU AU56426/86A patent/AU586677B2/en not_active Ceased
- 1986-04-21 JP JP61090176A patent/JPH0764821B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-21 CA CA000507113A patent/CA1276634C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-21 GR GR861045A patent/GR861045B/el unknown
- 1986-04-21 PT PT82434A patent/PT82434B/pt unknown
- 1986-04-21 NZ NZ215896A patent/NZ215896A/xx unknown
- 1986-04-21 DE DE8686303001T patent/DE3677249D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-21 EP EP86303001A patent/EP0200455B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-21 AT AT86303001T patent/ATE60585T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8800163A1 (es) | 1987-11-01 |
| EP0200455B1 (en) | 1991-01-30 |
| NZ215896A (en) | 1989-01-27 |
| AU586677B2 (en) | 1989-07-20 |
| IE58883B1 (en) | 1993-12-01 |
| EP0200455A3 (en) | 1987-07-29 |
| ZA862802B (en) | 1986-12-30 |
| IE861043L (en) | 1986-10-22 |
| DE3677249D1 (de) | 1991-03-07 |
| JPH0764821B2 (ja) | 1995-07-12 |
| PT82434A (en) | 1986-05-01 |
| FI861416A (fi) | 1986-10-23 |
| EP0200455A2 (en) | 1986-11-05 |
| JPS61249966A (ja) | 1986-11-07 |
| AU5642686A (en) | 1986-10-30 |
| CA1276634C (en) | 1990-11-20 |
| PT82434B (pt) | 1988-08-17 |
| FI861416A0 (fi) | 1986-04-01 |
| NO169386C (no) | 1992-06-24 |
| ES554204A0 (es) | 1987-11-01 |
| US4751222A (en) | 1988-06-14 |
| FI84173C (fi) | 1991-10-25 |
| ATE60585T1 (de) | 1991-02-15 |
| NO169386B (no) | 1992-03-09 |
| GR861045B (en) | 1986-08-12 |
| NO861568L (no) | 1986-10-23 |
| DK180485D0 (da) | 1985-04-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI84173B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinderivat. | |
| US5639778A (en) | Indoletetralins having dopaminergic activity | |
| US6469007B2 (en) | Serotonergic agents | |
| SK10302001A3 (sk) | Piperidínové, tetrahydropyridínové a piperazínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| HU211460A9 (en) | New enantiomers and their isolation | |
| WO2002074746A1 (fr) | Derives de benzazepine | |
| KR20010022229A (ko) | 인돌 및 2,3-디히드로인돌 유도체, 그들의 제조방법 및 사용 | |
| US5342845A (en) | Indole derivatives and drugs | |
| WO2013026455A1 (en) | Permanently positively charged antidepressants | |
| HU199805B (en) | Process for producing condensed benzazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| SK93198A3 (en) | Quinoline-2-(1h)-one derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| CH661046A5 (fr) | Derives de benzodioxinopyrrole et procedes de preparation. | |
| IE61006B1 (en) | New tricyclic amines derived from 2,3,5,6,7,8-hexahydronaphto (2,3-b) furan and from 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5H-benzocyclohepta (2,3-b) furan, the processes for preparing them and the pharmaceutical compositions which contain them | |
| FI93354B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsoatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPH08507498A (ja) | 複素環式化合物、それらの使用および製法 | |
| JP4608160B2 (ja) | 新規なフッ素化ベンゾジオキサンイミダゾリン誘導体、それらの製造方法およびそれらの治療用途 | |
| CA1225089A (en) | Indole derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them | |
| FI113770B (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 5-(2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-7-hydroksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiinien valmistamiseksi | |
| JP2002537288A (ja) | ドーパミンｄ１受容体アゴニスト化合物 | |
| JP3761796B2 (ja) | 新規ヘテロシクロアルキルベンゾシクロブタン及びヘテロアリールベンゾシクロブタン化合物、その製造法、並びにそれを含有する医薬組成物 | |
| DK157925B (da) | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| KR820002297B1 (ko) | 염소환된 테트라히드로-2-벤즈아제핀류의 제조방법 | |
| KR100642844B1 (ko) | 이미다졸린 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물 | |
| DK159116B (da) | 2h-(1)benzoxepino(5,4-b)-1,4-oxazinderivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CENES LIMITED |